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Verfahren zur Darstellung von A 1, '#ungesättigten 3-,Alkoholen
der Cyklopentanophenanthrenreihe Die vorliegende Erfindung betrifft die Darstellung
a, ß-ungesättigter Alkohole aus «5 flungesättigten Ketonen der Sterin- und
Sexualhormanreihe und beruht auf der Möglichkeit, die Carbonylgruppeder genannten
Verbindungsklassen zu - -Enolv#rbindungen, wic die Ester und Äther, überzuführen,
das so entstandene System konjugierter Doppelbindungen partiell zu hydrieren und
die Ester oder Äther zu verseifen gemäß dern folgenden Formelschema:
Die Herstellung der Enolverbindungen kann in bekannter Weise nach
Ruzicka und Fischer, I-Telvetica chimica acta, Band ig, Seite 8o6 bis 8io (1936),
erfolgen.
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Die Reduktion wird zweckmäßig mit kata--Ivtisch erregtem Wasserstoff
vorgenommen. wobei als Hydrierungskatalysatoren sowohl Edelmetallkatalvsatoren,
wie Platin, Platinoxyd, Palladium u.dgl. oder Nickel bzw. ein Legierungsskelettkatalysator
von der Art des Raney-Katalvsators u. dgl. angewendet werden kann. Zur partiellen
Reduktion der konjugierten Doppelbindung kann jedoch auch naszierender Wasserstoff
benutzt werden, wie er u. a. bei der Einwirkung von Alkalimetallen auf Alkohole
aus Amalgatnen der Alkali-Erdalkalimetalle und des Aluminiums oderdurch Elektrolyse,
erhalten wird.
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Von Einfluß auf das jeweils erhältliche Red,-tiktionsprodukt sind
bei Anwendung katalytischer Methoden neben der Art des Katalvsators an sich auch
die Herstellungsweise desselben, die bei der Hydrierung angew, andte Temperatur,die
Wasserstoffmenge, der Wasserstoffdruck, die Dauer der Behandlun#g und das bei -der
Hydrierung verwendete Lösungsmittel; vgl. hierzu z. B. die Ausführungen im Houben-Weyl,
Methoden der organischen Ch#emie, 2. Bd., Aufl. 2-, 1933, S. 373 ff. Die
für den gewünschten Verlauf der Hydrierung geeigneten Beding un gen lassen sijh
danach z#I leicht (Itirdi entsprechende Vorversuche ermitte111 # -
Die Verseifung
der hydrierten Enolverbin-'rllti.il-e,ii wird in bekannter Weise durch-ez5 z21 fülirt.
Man kann hierfür sowohl saure als auch alkalische Mittel verwenden. Man kann abe-r
auch bei Verwendung geeig n eter Lösungsmittel, wie z. B'. höhersiedender Alkohole,
die Verseifung bei höherer Temperatur ohne- Verwendung besonderer Katalysatoren
durchführen.
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Besonders zweckmäßig hat sich erwiesen. wenn die Verseifung der Enolester
mit basisch reagierenden Stoffen, z. B. den Alkalien oder Erdalkalien in geeigneten
Lö-
sungsmitteln, wie z. B. den Alkoholen, vorgenommen wird.
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Das Verfahren gestattet somit die Reduktion 2, ß-ungesättigter Ketone
zu den entsprechenden Alkoholen in bedeutend einfacherer Weise, als es bisher durch
Redtiktion mit --\.lumin#iumalkohc>Iaten u. dgl. möglich war, und liefert bei Anwendung
von Verhindungen der Sterin- und Sexualhormonreihe z. B. die physiologisch wichtigen
ungesättigten Stoffe die eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und
5 enthalten und dem Typ des Allocholesterins entsprechen.
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Die Reaktion sei an Hand der folgenden Formelbilder erläutert.
Hierbei bedeutet R eine Hydroxylgruppe oder eine Sterinseitenkette. el Beispiel
i 300rngA,-Androstendion-(3,17)-3-e"01-butyrat werden mit Raney-Nickelkatalysator
in Essigester bei Raumtemperatur und gewöhnlichein Druck so lange hydriert. bis
el gerade i Mol Wasserstoff aufgenommen ist. Ausbeute: 298 ing eines schön
kristallisierenden Gemisches. Durch mehrfaches Urnlösen
aus Aceton/Was,ser
läßt sich hieraus ini Betrzige von 57 mg ein einheitlicher, konstant bei
129 bis 135' schmelzender Stoff isolieren, der schöne weiße Nadeln mit der spezifischen
Drehung (2D) = + 97,8- bildet und weder mit dem Ausgangsmaterial noch mit
dein ihm nach Schmelzpunkt und Drehung nahestehenden Androstandion identisch ist
(M. F.,
Analyse). Der so bereitete Stoff ist von hoher physiologischer -Aktivität;
seine Einheit liegt im Kapaunentest bei 2-5o"i, womit er an biologischer Wirksamkeit
dem Androstandion-(3,1:2), dein Androstendion-(3,I7) und dem Epi-Androsteron nahekommt,
deren Einheiten zwischen i5o y und 25o", liegen.
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.I Beispiel 2 i g An#dro:stendion-3-enoläthyläthe#r wird in
einem Gemisch von absolutem Alkohol und Essigester (130 ccm) gelöst und mit
Raney-Nickel hydriert; die i Mol H. entsprechende Wasserstoffinenge wird
in wenigen Minuten aufgenommen (78 ccm). Während das Ausgangsmaterial bei
15-.> bis 155' schmilzt und eine Drehung von 34' besitzt, schmilzt (las rohe Hydrierunggsprodukt
bei So bis io2' (Ausbeute: 1,024 9) und dreht bei = + 117 0.
Die Drehung hat also, entsprechend -der Umbildung des Enolsysterns in die stark
positiv drehende 4,5-ständige Doppelbindung, zugenommen. Durch mehrmaliges Umkristallisieren
aus Aceton/Wasser wird ein Produkt vomF.= io7bis iio'undderDrehting -1-77'
gewonnen.
Die Ausbeute beträgt etwa 700 mg, das andere Epimere des neugebildeten Andrc>ste-nol-(3)-on-(17)-3-ät,hyläth,ers
läßt sich aus den Mutterlaugen gewinnen. Beispiel 3
iooo mg Cholestenonenolacetat
werden wie im Beispiel 2 angegeben, katalytisch hydriert. Das relativ tief schmelzende
Ausgangsmaterial (F. = ungefähr So', bildet flüssige Kristalle) geht unter
langsamer, doch glatt-er Aufnahme von i Mol H. in ein nichtkristallisieren#des Gemischder
17eIden an C3 epimeren Allocholesterinacetate über, das in der Kälte ein
helles Glas bildet, beim Erwärmen ebenfalls das typische Farbspiel der flüssige#i
Kristalle aufzeigt. Ausbeute: 998 mg. Ein .\tistausch der Acetyl- gegen eine
Benzov!-(Truppe führt neben nichtkristallierendeni el Ül zu einem schön kristallisierten
Benzoat. Es ist bekannt, Equilin zu hydrieren. Der Bau des Equilins ist aber ein
ganz anderer a.ls der der Enolverbindungen, z. B. der AndrostenGrigruppe. Es enthält
einen arainatischen Kern, und die vierte vorhandene Doppelhindung befindet sich
nicht in Konjugation zu den aromatischen Doppelbindungen. Sie stellt demgemäß chemisch
einen anderen Typ
von Doppelbindungen dar als das Systern konjugierter Doppelbindungen
in den genannten Enolverbindungen.
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Gemäß der Erfindung wird:durch die Ein-I -'#tlir.u,n- des Enolsysterns
und Schaffune# 2n zw.eier miteinander konjugierter Doppelbindungen, die benachbart
in Ring A und B
liegen, von der großen Reaktionsfähigkeit solcher
Systeme Gebrauch gernacht, um die Einstellung einer Doppelbindung in Stellung 4,5
zu erzwingen; denn bisher sind die A4A1-ungesättigten Alkohole der Sexualhormonreihe
auf anderem Wege nicht rein darstellbar gewesen.