DE839802C

DE839802C - Verfahren zur Herstellung von Salzen der Heparinsaeure

Info

Publication number: DE839802C
Application number: DEH511A
Authority: DE
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1948-10-01
Filing date: 1949-11-16
Publication date: 1952-05-26

Description

Verfahren zur Herstellung von Salzen der Heparinsäure Zur Verhinderung von Thrombosen werden sowohl blutzirkulationsanregende als auch blutgerinnungsheinmende Mittel verwendet. Unter den Mitteln zur Stützung des Kreislaufes haben sich eine Reibe von Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher Ri und R, = OH, N H2 oder H, I23 = 11 oder Oll, R4 = H oder CH., R, und 1Z6 = A1kyl oder H sind, Eingang in den Arzneimittelschatz verschafft. Als blutgerinnungshemmender Stoff' dient heute vorzugsweise das Heparin, ein \lucoitinpolyschwefelsäureester.
E: wurde nun gefunden, daß Salze der Heparins:itire mit gewissen lasen, die der oben angeführten allgemeinen Formel entsprechen, sowohl eine die Blutzirkulation anregende als auch eine blutgerintiungshemmende Wirkung aufweisen. Zur Herstellung dieser Salze wird die Heparinsäure auf Basen der allgemeinen Formel worin R, und R2 = OH, NH2 oder H, R3 = H oder O H, R4 = H oder C H3, R5 und R6 = Alkyl oder H sind, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels einwirken gelassen. Durch Eindampfen der entstandenen Salzlösung werden mehr oder weniger feinkörnige Pulver erhalten.
Die Heparinsäure läßt sich aus dem Natriumsalz durch Behandlung mit einem geeigneten Ionenaustatischer gewinnen. Bei intravenöser Verabreichung der neuen Salze beobachtet man neben der starken blutgerinnungshemmenden Wirkung des Heparins gleichzeitig eine Verbesserung der Blutzirkulation. Bei intramuskulärer Zufuhr sind diese beiden Effekte ebenfalls festzustellen. In diesem Falle tritt gleichzeitig infolge der kapillarverengenden Wirkung der basischen Komponente eine protrahierte Heparinwirkung auf.
Beispiel i Zu einer wässerigen Lösung von Heparinsäure, die durch Auflösung von 2.g Heparin in 2o ccm Wasser,* Durchflie$enlassen dieser Lösung durch einen Ionenaustauscher und Auswaschen des letzteren mit Wasser, bis das PH der abfließenden Lösung, das anfänglich 1,9 betrug, auf 4,5 angestiegen ist, hergestellt wird, werden 1,3 g p-Oxyphenyläthylamin gelöst in 2o ccm Alkohol gegeben. Das PH der so erhaltenen Lösung beträgt 6. Man verdampft im Vakuum zur Trockne, wobei 2,8 g Salz erhalten werden. Die Verbindung ist sehr leicht löslich in Wasser, unlöslich in organischen Lösungsmitteln.
Beispiel e Eine gemäß Beispiel i hergestellte Heparinsäurelösung wird mit einer Lösung von 1,4 g i-(p-Oxyphenyl)-2-dimethylaminoäthan-i-ol versetzt. Das PH der Lösung beträgt 4. Man verdampft im Vakuum zur Trockne und verreibt den harzigen Rückstand mit Aceton, wobei das Heparinsalz in körniger Form erhalten wird.
Beispiel 3 Eine gemäß Beispiel i aus i g Heparin hergestellte Heparinsäurelösung (2o ccm) wird mit einer Lösung von 5o mg 1-(3, 4-Dioxyphenyl)-2-methylamino-äthanol in 5 ccm Wasser versetzt und das PH der Lösung durch Zusatz von verdünnter Natronlauge auf 3,8 gebracht. Man verdampft unter Luftausschluß im Vakuum zur Trockne und digeriert mit Aceton, wobei das Salz als schwach bräunlich gefärbtes Pulver erhalten wird.
Beispiel 4 2 g Heparin werden in 20 ccm Wasser gelöst und die Lösung mit einem geeigneten Ionenaustauscher behandelt, wobei man eine Lösung von Heparinsäure vom PH 2 erhält. Nun versetzt man mit einer Lösung von 1,5 g i-(3'-Amino-4 -oxy-phenyl)-2-methylaminoäthanol in 20 ccm Alkohol. Das PH steigt hierbei auf 5. Nach dem Eindampfen im. Vakuum bis zur Trockne erhält man das Salz als wasserlösliches Pulver.
Beispiel s i Gewichtsteil Heparin wird in 2o Gewichtsteilen Wasser gelöst und die Lösung durch eine Säule mit 2o Gewichtsteilen eines mit Salzsäure behandelten sauren Ionenaustauschers fließen gelassen.
Man wäscht zweimal mit ioo Gewichtsteilen Wasser nach und versetzt die erhaltene wässerige Heparinsäurelösung mit einer Lösung von 1,5 Gewichtsteilen Ephedrinbase in 2o Gewichtsteilen Äthylalkohol.
Nun wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und die überschüssige Ephedrinbase durch Auswaschen des Rückstandes mit Aceton und Äther entfernt. Nach 8stündigem Trocknen im Vakuum bei 8o° erhält man 1,5 Gewichtsteile des Ephedrinsalzes der Heparinsäure. Die neue Verbindung enthält 51,5°/o Ephedrin und ist leicht löslich in Wasser, schwer löslich in organischen Lösungsmitteln.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Salzen der Heparinsäure, dadurch gekennzeichnet, daß Heparinsäure mit Basen der allgemeinen Formel worin R1 und R2 = OH, N H2 oder H, R3 = H oder O H, R4 = H oder C H3, R8 und Re = Alkyl oder H sind, in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß nur ein Teil der Sulfonsäurereste der Heparinsäure durch die Basen neutralisiert wird.