DE820004C

DE820004C - Verfahren zur Herstellung von Loesungen von Sulfonamiden

Info

Publication number: DE820004C
Application number: DEL632A
Authority: DE
Inventors: Robert Dr Behnisch; Joseph Dr Klarer
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1949-12-20
Filing date: 1949-12-20
Publication date: 1951-11-08

Description

Verfahren zur Herstellung von Lösungen von Sulfonamiden Verbindungen salzartigen Charakters, die aus einem sauer- oder basisch-substituierten Derivat der Sulfonamid- oder Sulfonreihe gebildet werden, haben sich bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen besonders bewährt, da die Wirksamkeit der Salze gegenüber der Summe der Wirksamkeiten der beiden Komponenten wesentlich gesteigert. er-. scheint. Derartige Salze sind in kaltem Wasser' meist wenig löslich, so daß sie für Injektionszwecke nicht ohne weiteres geeignet sind. Versucht man, sie durch Zugabe von Säuren oder Laugen in eine lösliche Form zu bringen, dann wird dabei gleichzeitig der salzartige Charakter aufgehoben, was sich u. a. durch eine wesentliche Minderung der Verträglichkeit bemerkbar macht.

Es wurde gefunden, daß man derartige Salze da- durch in Lösung bringen kann; daß man sie mit dem Kondensationsprodukt aus 2 Mol Alkalibisulfit und i Mol eines a, fl-ungesättigten Aldehydes um- setzt. Dabei entstehen in Wasser leicht lösliche Verbindungen, bei denen aber überraschenderweise der salzartige Charakter des Ausgangsstoffes un-

verändert ist. Die. neuen Verbindungen zeigen daher

bei unverminderter Verträglicbiwit die volle Wirk-

samkeit und haben sich fe Injektionszweckeher-

vorragend bewährt.

Als therapeutisch wirksan@t salzartige Verbin-

dungen kommen vorzugsweise solche in Betracbt-

die als Kation das- 4-Aminoniethylbsnzol-i 3ulfC0i--

ami'd, 4-a-Aminoäthylbenzol-z-sullonamid oder.ein

4-Aminomethylpäenyl-i-aleliulf@n, und als Anion

den, 4-Aminiobenzgl-i-sulfQeoharustoff, ein 2-.('=

Aminobenzol - i'- snIfonamido) -§ - alkylthiodiatol

oder ein 4-Aminobenzol-z-stdfonsäursacylamid ent-

halten. _

Als Aldehyde finden vorzugsweise Acrolein, frro-

tonaldehyd oder Zimtaldehyd Verwendung.

Die Umsetzung minn durch F-rhitzen, der Kom-

ponenten in Wasser oder einem arideren geeigneten

Lösemittel vorgenommen wez`deh,@kann aber auch

so erfolgen, daB man zunächst den anionischen oder

kationischen Bestandteil des Salzes mit der Aldehyd-

bisulfitverbindung umsetzt und nachträglich mit

dem anderen Bestandteil Salzbildtmg eintreten läßt:

Man kann aber auch so verfahren, daß man das Salz mit dem Aldehyd zu einer Azomethinverbindung umsetzt und diese anschließend mit Alkalibisulfit reagieren läßt oder zunächst nur eine Komponente des Salzes mit dem Aldehyd zum Azomethin reagieren läßt, -dann die Salzbildung mit der anderen Komponente vornimmt und zuletzt Alkalibisulfit anlagert.

Die Isolierung der neuen Substanzen kann in verschiedener Weise vorgenommen werden. Die erhaltenen Lösungen werden eingeengt, worauf beim Stehen die neue Verbindung langsam in derben Kristallen ausfällt und durch Absaugen oder Zentrifugieren abgetrennt werden 'kann: Die konzentrierte Lösung kann auch mit Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, beispielsweise Alkohol, Methanol, Aceton, behandelt werden, wobei die neuen Produkte in feinpulvriger Form anfallen.
Geht man von reinen Ausgangsstoffen aus und vermeidet jede Verunreinigung während des Umsetzungsprozesses, dann kann die entstehende Lösung nach Einstellung der gewünschten Konzentration und Filtration direkt für therapeutische Zwecke Anwendung finden.
Beispiel i Eine Lösung von 2o8 g Natriumbisulfit in 8oo ccm Wasser wird mit i32 g Zimtaldehyd versetzt und so lange unter Rühren im Wasserbad erhitzt, bis eine klare Lösung eingetreten und der Geruch nach Zimtaldehyd verschwunden ist. Man trägt 376 g -des Salzes aus 4-Aminobenzol-i-sulfothioharnstoff und 4-Aminamethylbenzol-i-sulfonamid ein und erwärmt i Stunde auf 8o bis 9o°. Die Lösung wird blank filtriert, im Vakuum stark eingeengt und im Eisschrank gekühlt, wobei sich lange, derbe Kristalle abscheiden, die die ganze Masse zum Erstarren bringen. Der Niederschlag wird abgepreßt, mit wenig verdünntem Alkohol nachgewaschen und getrocknet. Man erhält ein farbloses Kristallpulver, das in Wasser sehr leicht mit neutraler Reaktion löslich ist. Wäßrige Lösungen lassen sich ohne Zersetzung sterilisieren.
In entsprechender Weise kann man auch folgende Salze umsetzen: ' 4-Aminobenzol-i-suifonsäureacethylamid und 4-Aminomethylbenzol-i-sulfonsäureamid, 2-,(4 -Anhnobenzol-i'-sulfonamido)-5-methylthiodiazol und 4-Aminotrtethylbenzol-isulfonsäureamid, 2-(4'-Aminobenzol-i'-sulfonamido)-5-äthylthiodiazolund4=A,minomethylbenzoli-sulfoAsäureamid, 2-(4 -Aminobenzol-i-sulfotamido)-5-diäthylmethylthiodiazol und 4-Aminomethylbenzol-i-sulfonsäureamid (farblose Kristalle F. 156°), 4-Aminobenzol-i-sulfonsäurethiocarbamid und 4-Aminomethylbenzol-i-methylsulfon.
Beispiel 2 In eine Lösung, ;die .durch Umsetzung von 2o8 g Natriumbisulfit seit i32 g Zimtaldehyd in 5oo ccm Wasser hergestellt worden ist, werden unter Rühren und Erwärmen auf dem Wasserbad 270 g 2-(4 -Aminobenzol-i'-sulfonamido)-5-isopropylthiodiazol eingetragen und nach 30 Minuten weiterhin 167 g 4-Aminomethylbenzol-i-sulfonamid. Man erhitzt noch i Stunde auf 8o bis 9o°, filtriert die Lösung und verdünnt das Filtrat auf 2185 ccm. Die so erhaltene Lösung ist 2o7-oig bezogen auf Gesamtgehalt an Sulfonamiden.
Beispiel 3 46 g 4-Aminobenzol-i-sulfonsäurethiocarbamid und 26,5g Zimtaldehyd werden in 300 ccm Alkohol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Kondensationsprodukt scheidet sich nach kurzer Zeit als gelbes Harz, das beim Abkühlen kristallin erstarrt, aus. 34 g dieses Kondensationsproduktes werden mit 80 g 35Toiger Natriumbisulfitlösung und 200 ccm Wasser so lange gekocht, bis der Ausgangsstoff nahezu vollständig in Lösung gegangen ist. Man filtriert die gelbe Lösung blank und rührt langsam 36 g 4-Aminomethylbenzol-i-sulfonamid ein. Es tritt sofort Salzbildung ein, was man daran erkennen kann, daß die Reaktionslösung trotz Zugabe der starken Base nicht alkalisch reagiert. Erst ein Überschuß an Base bewirkt alkalische Reaktion. Die erhaltene Lösung wird aufgearbeitet wie in Beispiel i beschrieben ist.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Lösungen von Sulfonamiden, die aus einem Sulfonamid oder Sulfon mit sauren Eigenschaften und einem solchen mit basischen Eigenschaften bestehen, dadurch gekennzeichnet, daß diese Salze mit dem Umsetzungsprodukt aus i Mol eines a, ßungesättigten Aldehyds und 2 Mol eines Alkalibisulfits zur Umsetzung gebracht werden.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung stufenweise erfolgt, indem das Salz zuerst mit einem a, ß-ungesättigten Aldehyd und anschließend mit Alkalibisulfit umgesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß eine Komponente des Salzes zuerst mit dem Umsetzungsprodukt aus i Moi eines a, ß-ungesättigten Aldehyds und 2 Mal Alkalibisullat umgesetzt wird und anschließend die Salzbildung mit der zweiten Komponente vorgenommen wird.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine Komponente des Salzes mit einem a, ß-ungesättigten Aldehyd umgesetzt wird, anschließend die Salzbildung mit der zweiten Komponente und zum Schluß die Anlagerung von Alkalibisulfit vorgenommen wird.