DE814149B - Verfahien zur Herstellung von 2-Teitiaramino-6 (di alkylammoalkoxy)-benzothiazolen - Google Patents

Description

Erteilt auf Grund des Ersten Uberleitungsgesetzes vom 8. Juli 1949

(WiGBl. S. 175)

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 20. SEPTEMBER 1951

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12p GRUPPE 4

H 1258 IVcI 12p

Dr. Norbert Steiger, Nutley, New Jersey, und Dr. Oscar Keller, Clifton, New Jersey (V. St. A.)

sind als Erfinder genannt worden

F. Hoffmann-La Roche & Co. A.G., Basel (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von 2-Tertiäramino-6-(dialkylaminoalkoxy)-benzothiazolen

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 15. Januar 1950 an

Patenterteilung bekanntgemacht am 26. Juli 1951 Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 2. März 1949 ist in Anspruch genommen

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von 2-Tertiäramino-6- (dialkylaminoalkoxy) -benzothiazolen und deren Salzen. Die neuen Basen besitzen die folgende allgemeine Formel:

0-C_nH_2n-N(AIkVl).,

I! g

N C-Z

In dieser Formel bedeuten Z den Rest eines sekundären Amins und η eine Zahl von 2 bis 5.

Die neuen Verbindungen sind durch ihre Wirkung gegen Pilze, insbesondere gegen pathogene und Pflanzenpilze gekennzeichnet.

Gemäß der Erfindung werden die 2-Tertiäramino-6-(dialkylaminoalkoxy)-benzothiazole dadurch hergestellt, daß ein Alkalisalz eines a-Tertiäramino-o-oxybenzothiazols mit einem Dialkylaminoalkylhalogenid umgesetzt wird. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Chlorbenzol, Toluol, Xylol und ähnlichen, durchgeführt. Um die 2-Tertiäramino-6- (dialkylaminoalkoxy) -ben- »5 zothiazole in Form der freien Base zu gewinnen, wird das organische Lösungsmittel aus dem Reaktionsmedium in geeigneter Weise entfernt. Um sie dagegen als Hydrochlorid oder Hydrobromid zu erhalten, wird Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff in das Reaktionsmedium eingeführt. Die freien Basen sind öle, welche in den üblichen organischen Lösungsmitteln sowie in verdünnten Säuren löslich sind; in Wasser dagegen sind sie unlöslich. Die Hydrochloride sind in Wasser, Methanol und Äthanol löslich.

Die freien Basen bilden Salze mit organischen und anorganischen Säuren. Solche Salze sind beispielsweise das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Sulfat,

das Phosphat, das Nitrat, das Acetat, das Propionat, das Caprylat, das Undecylenat, das Tartrat und das Citrat.

Die a-Tertiäramino-o-oxybenzothiazole, welche als Ausgangsmaterial verwendet werden, können leicht aus dem entsprechenden 2-Tertiäramino-6-alkoxybenzothiazol durch Verseifung mit wäßriger Bromwasserstoffsäure oder durch Einwirkung von Aluminiumchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie ίο Chlorbenzol, gewonnen werden.

Beispiel ι

2-Dimethylamino-6-(/3-diäthylaminoäthoxy)-benzothiazoldihydrochlorid

*5 3⁰S o-Äthoxy-a-dimethylaminobenzothiazol werden 24 Stunden mit 300 ecm 48%iger Bromwasserstoffsäure auf dem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt. Die noch heiße Reaktionsmischung wird mit 1000 ecm Wasser verdünnt. Die Lösung wird mittels 4o°/₀igen Natriumhydroxyds phenolphthaleinalkalisch gemacht und nach ^stündigem Rühren mit Tierkohle filtriert. Das Filtrat wird mittels konzentrierter Chlorwasserstoffsäure congosauer gemacht und auf 4⁰ abgekühlt. Der sich abscheidende Niederschlag wird abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das erhaltene 2-Dimethylamino-6-oxybenzothiazolhydrobromid weist nach Umkristallisieren aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 245 bis 246 ° auf.

Durch Aufschlämmen des Hydrobromids in überschüssiger Natriumacetatlösung bei 60°, bis Congopapier nicht mehr gebläut wird, Filtrieren und Trocknen des Rückstandes, erhält man die 2-Dimethylamino-6-oxybenzothiazolbase.

19,4 g 2 - Dimethylamine - 6 - oxybenzothiazol (Schmelzpunkt 245 °) werden in einem 500 ecm Dreihalskolben mit 250 ecm Chlorbenzol auf geschlämmt, worauf 4,4 g Natriumhydroxydspäne zugesetzt werden und die Mischung unter Rühren auf 90 ° erwärmt wird.

4 ecm Wasser werden zugetropft, und die Mischung wird sodann langsam bis zum Sieden erhitzt, bis etwa 50 ecm des feuchten Chlorbenzols abdestilliert sind. Man setzt 50 ecm trockenes Chlorbenzol zu, und die Destillation wird fortgesetzt, bis weitere 30 ecm Chlorbenzol abdestilliert sind. Der Rückstand besteht aus dem Natriumsalz des Thiazols in Chlorbenzol. Man setzt 15 g frisch destilliertes i-Diäthylamino-2-chloräthan bei 90 ° zu. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluß bei 133° gehalten und sodann auf 35 ° abgekühlt. 75 ecm Wasser und 5 ecm 40°/₀iger Natriumhydroxydlösung werden beigefügt, und die Mischung wird eine Stunde gerührt. Die das Reaktionsprodukt enthaltende Chlorbenzolschicht wird in einem Scheidetrichter von der wässerigen Schicht getrennt. Die Chlorbenzollösung wird 12 Stunden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit Chlorwasserstoff gas bis zur Sättigung begast, wobei gekühlt und gerührt wird. Das Dihydrochlorid scheidet sich als ein weißes, kristallines, sandiges Pulver ab. Es wird abfiltriert, mit Benzol und schließlich mit Äther gewaschen. Der Filterkuchen wird bei 80 bis 90 ° getrocknet. Das erhaltene 2-Dimethylamino-6-(/?-diäthylaminoäthoxy)-benzothiazoldihydrochlorid ist ein weißes, kristallines Pulver, das bei 240 bis 243 ° schmilzt. Es kann aus Methanol und Äther oder aus Methanol und Aceton umkristallisiert werden.

Die ölige freie Base wird aus der wässerigen Lösung des Dihydrochlorids durch Behandlung mit verdünnter Natriumhydroxyd- oder Natriumcarbonatlösung erhalten. Die Base ist löslich in Äther, Methanol, Äthanol und Benzol, aber nur schwach löslich in Wasser.

Beispiel 2

2-Dimethylamino-6-(/?-dirnethylaminoäthoxy)-

benzo thiazoldihydrochlorid

Wird im Verfahren gemäß Beispiel 1 das i-Diäthylamino-2-chloräthan durch i-Dimethylamino-2-chloräthan ersetzt, so wird das 2-Dimethylamino-6-(/S-dimethylaminoäthoxy) -benzothiazoldihydrochlorid in Form von weißen, sandigen Kristallen vom Schmelzpunkt 228 bis 231 ° erhalten. Dieses Dihydrochlorid ist sehr leicht löslich in Wasser, löslich in Äthanol und Methanol, aber unlöslich in Aceton.

Beispiel 3 ■>

2-Dimethylamino-6-(/?-dimethylaminoisopropoxy)-

benzothiazoldihydrochlorid

10 g 2-Dimethylamino-6-oxybenzothiazol, hergestellt gemäß Beispiel 1, werden mit 200 ecm Chlorbenzol und 2,3 g Natriumhydroxydspänen aufgeschlämmt. Bei 90° werden 2 ecm Wasser zugesetzt, und das ganze wird azeotropisch destilliert. Auf diese Weise wird das trockene Natriumsalz des 2-Dimethylamino-6-oxybenzothiazols erhalten. Dieses Natriumsalz wird 3 Stunden mit 7 g i-Dimethylamino-2-chlorpropan bei 130 bis 133° umgesetzt, wie dies im Beispiel ι beschrieben ist. Das erhaltene 2-Dimethylamino -6-(ß- dimethylaminoisopropoxy) - benzothiazoldihydrochlorid bildet weiße Kristalle, welche nach Umkristallisieren aus Äthanol-Aceton bei 124° schmelzen. Es ist sehr gut löslich in Wasser und löslich in Äthanol und Methanol. Die freie Base wird durch Behandeln des Dihydrochlorids mit verdünnter Natriumhydroxydoder Natriumcarbonatlösung gewonnen.

Beispiel 4

2-Dimethylamino-6-(3'-diäthylamino-2', 2'-dimethylpropoxy)-benzothiazoldihydrochlorid

Das gemäß Beispiel 3 hergestellte Natriumsalz des 2-Dimethylamino-6-oxybenzothiazols wird 4 Stunden mit 8 g i-Chlor-2,2-dimethyl-3-diäthylaminopropan bei 133 °, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt. Das gebildete 2-Dimethylamino-6-(3'-diäthylamino-2', 2'-dimethylpropoxy)-benzothiazoldihydrochlorid besteht aus weißen Kristallen, die nach Umkristallisieren aus Methanol-Aceton den Schmelzpunkt 131 bis 133 ° aufweisen. Das Dihydrochlorid ist in Wasser, Methanol und Äthanol leicht löslich, in Aceton dagegen unlöslich.

Beispiel 5

2-Dibutylamino-6-(/?-diäthylarninoäthoxy)-benzo-

thiazoldihydrochlorid

36 g 2-Dibutylamino-6-äthoxybenzothiazol werden in 200 ecm Chlorbenzol suspendiert und mit 34 g

Aluminiumchlorid portionsweise versetzt. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rückfluß auf 130 bis 135 ° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird sie langsam auf 25 ecm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und Eis gegossen, wobei gekühlt wird. Das Chlorbenzol wird mit Wasserdampf destilliert und der wässerige Rückstand mit 200 g Natriumchlorid versetzt. Nach dem Abkühlen auf 4° wird die feste Substanz in verdünntem Alkali aufgelöst, die Lösung mittels Chlorwasserstoff säure angesäuert und mit Natriumacetat zur Abscheidung der freien Base behandelt. Das Produkt wird aus verdünntem Alkohol umkristallisiert.

11,2 g 2-Dibutylamino-6-oxybenzothiazol, 1,75 g Natriumhydroxyd, 2 ecm Wasser und 175 ecm Chlorbenzol werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, miteinander umgesetzt. Das so gebildete trockene Natriumsalz des Thiazols wird mit 7 g i-Diäthylamino-2-chloräthan kondensiert und das Kondensationsprodukt durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas in Form des Dihydrochloride gefällt, wie im Beispiel 1 beschrieben wird. Das erhaltene 2-Dibutylamino-6- (ß - diäthylaminoäthoxy) - benzothiazoldihydrochlorid schmilzt bei 105 ° und löst sich leicht in Wasser und Alkohol.

Beispiel 6

2-Morpholino-6-(/3-diäthylaminoäthoxy)-benzothiazol 66 g 2-Morpholino-6-äthoxybenzothiazol werden in

375 ecm Chlorbenzol suspendiert und mit 70 g Aluminiumchlorid portionsweise unter Rühren versetzt. Daraufhin wird die Mischung 3 Stunden auf 130 bis 135 ° unter Rückfluß erhitzt. Die Chlorbenzolschicht wird abdekantiert und der Rückstand mittels Eis hydrolysiert. 15 ecm konzentrierte 37%ige Chlorwasserstoffsäure werden zugefügt. Das Chlorbenzol wird wieder zugesetzt und das ganze mit Wasserdampf destilliert. Der wässerige Rückstand wird auf 4⁰ abgekühlt, wobei ein Niederschlag entsteht. Dieser wird durch Auflösen in heißem Wasser und Wiederausfällung mit Natriumacetat gereinigt. Das 2-Morpholino-6-oxybenzothiazol schmilzt nach Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol bei 192 bis 194⁰.

10 g 2-Morpholino-6-oxybenzothiazol, 1,9 g Natriumhydroxydspäne, 2 ecm Wasser und 200 ecm Xylol werden so lange zum Sieden erhitzt, bis 50 ecm Xylolwassermischung abdestilliert sind. Der Rückstand, der das Natriumsalz des Thiazols im Xylol enthält, wird 3 Stunden mit 7,5 g i-Diäthylamino-2-chloräthan bei 130° umgesetzt. Das Xylol wird mit Wasserdampf abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird umkristallisiert aus Methanol, wobei das 2-Morpholino-6-(/9-diäthylaminoäthoxy)-benzothiazol als freie Base vom Schmelzpunkt 76 ° gewonnen wird. Diese Base bildet ein in Wasser und Alkohol sehr lösliches Hydrochlorid.

Beispiel 7

2-Piperidino-6-(jS-diäthylaminoäthoxy)-benzothiazol In ähnlicher Weise wie in Beispiel 6 für die Morpholinoverbindung beschrieben, wird, ausgehend von 2-Piperidino-6-äthoxybenzothiazol und i-Diäthylamino-2-chloräthan, 2-Piperidino-6-(/3-diäthylaminoäthoxy)-benzothiazol in Form von weißen Nadeln vom Schmelzpunkt 68° erhalten. Diese Base ist sehr leicht löslich in verdünnter Salzsäure.

Beispiele

2-Tetrahydrochinolino-6-(jS-diäthylaminoäthoxy)-benzothiazoldihydrochlorid

19,5 g p-Äthoxyphenylisothiocyanat werden in 100 ecm Ligroin mit 14 g 1, 2, 3, 4-Tetrahydrochinolin durch 3 stündiges Erwärmen auf dem Dampfbad unter Rückfluß kondensiert. Das gebildete i-(p-Aethoxyphenylthiocarbamyl)-i, 2,3,4-tetrahydrochinolin wird mit 16 g Brom in 125 ecm Chloroform 3 Stunden auf dem Dampfbad bromiert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird das erhaltene 2-(i, 2, 3, 4-Tetrahydrochinolino) - 6-äthoxybenzothiazolhydrobromid aus Alkohol umkristallisiert; es schmilzt bei 208 bis 2io°. Durch Auflösen des Hydrobromids in heißer verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Fällung mit festem Natriumacetat wird die freie Base gewonnen. Nach Umkristallisieren aus Äthanol weist sie einen Schmelzpunkt von 143 bis 145 ° auf.

19 g 2-(i, 2, 3, 4-Tetrahydrochinolino)-6-äthoxybenzothiazol werden in 150 ecm Chlorbenzol aufgeschlämmt und mit 20 g Aluminiumchlorid portionsweise versetzt. Die Mischung wird 4 Stunden bei 130 bis 135 ° unter Rückfluß erhitzt. Das Chlorbenzol wird abdekantiert und der Rückstand mit Eis und 20 ecm konzentrierter Salzsäure zersetzt. Das Chlorbenzol wird der Mischung wieder zugefügt und das ganze mit Wasserdampf destilliert. Der wässerige Rückstand wird mit 100 g Natriumchlorid versetzt und auf 4⁰ abgekühlt. Der sich abscheidende gelbe Niederschlag wird abfiltriert, in verdünntem Alkali aufgelöst und mittels Salzsäure und Natriumacetat wiedergefällt. Das so gebildete 2-(i, 2, 3, 4-Tetrahydrochinolino)-6-oxybenzothiazol weist nach Umkristallisieren aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 218 bis 220° auf.

In ähnlicher Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, werden 8,5 g 2-Tetrahydrochinolino-6-oxybenzothiazol, 1,35 g Natriumhydroxyd, 1,5 ecm Wasser und 200 ecm Chlorbenzol miteinander umgesetzt, wobei das Natriumsalz des Thiazols entsteht. Dieses wird mit 4,5 g i-Diäthylamino-2-chloräthan zur Reaktion gebracht. Das Kondensationsprodukt wird als weißes, kristallines Pulver isoliert. Das gewonnene 2-Tetrahydrochinolino -6-(ß- diäthylaminoäthoxy) -benzothiazoldihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol-Äther, unter Zersetzung, bei 150°. Es ist in Wasser und Alkohol löslich.

Beispiel 9

2-N-Methyl-N-phenylamino-6-(/3-diäthylaminoäthoxy)-benzothiazolmonohydrochlorid

54 g p-Äthoxyphenylisothiocyanat werden mit 36 g Methylanilin in 200 ecm Ligroin durch Erhitzen unter Rückfluß auf dem Dampfbad kondensiert. Der erhaltene ρ - Äthoxyphenylmethylphenylthioharnstoff wird durch Konzentrieren der Reaktionsmischung und anschließendes Verdünnen mit Äther erhalten. 75,5 g dieses Thioharnstofies werden mit 24 g Brom in 350 ecm Chloroform durch Erhitzen auf dem Dampfbad 4 Stunden bromiert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Äther

verdünnt. Das. gebildete 2-N-Methyl-N-phenylamino-6-äthoxybenzothiazolhydrobromid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äther bei 184 bis 186 °. Das Hydrobromid wird durch Extraktion mit verdünnter Salzsäure und Ausfällen mit Natriumacetat in die freie Base vom Schmelzpunkt 118 bis 120 ° umgewandelt.

Durch Behandeln von 30 g dieser freien Base mit 32 g Aluminiumchlorid, wie im Beispiel 6 für die Morpholinoverbindung beschrieben ist, erhält man das 2-N-Methyl-N-phenylamino-6-oxybenzothiazol vom Schmelzpunkt 171 bis 174°.

Hg a-N-Methyl-N-phenylamino-o-oxybenzothiazol, 1,85 g Natriumhydroxydspäne, 2 ecm Wasser und 200 ecm Chlorbenzol werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, zur Herstellung des Natriumsalzes des Thiazole miteinander umgesetzt. Das gebildete Salz wird sodann mit 9 g i-Diäthylamino-2-chloräthan behandelt. Das Kondensationsprodukt wird in der Form seines Hydrochloride vom Schmelzpunkt 161 ° isoliert. Wenn das gewonnene 2-N-Methyl-N-phenylamino -6-(ß- diäthylaminoäthoxy) - benzothiazolmonohydrochlorid aus Methanol-Äther umkristallisiert wird, bildet es weiße, in Wasser und Alkohol lösliche Kristalle.

Beispiel 10

2-N-Benzyl-N-methylamino-6-(/?-diäthylaminoäthoxy)-benzothiazoldihydrochlorid

141 g 6-äthoxybenzothiazol-2-sulfonsaures Natrium werden in einem Druckgefäß bei 135 ° mit 200 g Methylbenzylamin, 500 g Alkohol und 225 ecm Wasser in Gegenwart von 30 g Zinkchlorid erhitzt. Durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser wird 2-N-Methyl-N-benzylamino-6-äthoxybenzothiazol erhalten. Nach Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol weist es einen Schmelzpunkt von 76 bis 80 ° auf.

25 g 2-N-Methyl-N-benzylamino-6-äthoxybenzothiazol werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 100 ecm 48°/_oiger Bromwasserstoffsäure behandelt, wobei man schließlich 2-N-Methyl-N-benzylamino-6-oxybenzothiazol vom Schmelzpunkt 169° gewinnt.

ng 2-N-Benzyl-N-methylamino-6-oxybenzothiazol, 1,8 g Natriumhydroxydspäne, 2 ecm Wasser und 200 ecm Chlorbenzol werden zur Herstellung des Natriumsalzes des Thiazols nach dem Verfahren von Beispiel 1 miteinander zur Reaktion gebracht. Das gebildete Salz wird sodann mit i-Diäthylamino-2-chloräthan umgesetzt. Das Kondensationsprodukt wird durch Behandeln mit Chlorwasserstoff in Form des Hydrochloride isoliert. Das Hydrochlorid ist ein kristallines gräuliches Pulver, welches in Wasser sehr leicht löslich ist und nach Umkristallisieren aus Methanol-Aceton bei 116 ° schmilzt.

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Tertiäramino-6-(dialkylaminoalkoxy)-benzothiazol, dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkalisalz eines 2-Tertiäramino-6-oxybenzothiazols mit einem Dialkylaminoalkylhalogenid umgesetzt wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

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