DE804102C

DE804102C - Verfahren zur Darstellung wasserloeslicher Stilboestrolderivate

Info

Publication number: DE804102C
Application number: DEH634A
Authority: DE
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1949-02-04
Filing date: 1949-11-26
Publication date: 1951-04-16

Description

Verfahren zur Darstellung wasserlöslicher Stilboestrolderivate Das Diäthylstilboestrol ist in den meisten Lösungsmitteln kaum, in `'Wasser praktisch unlöslich. In der Regel gebraucht man bei parenteraler Verabreichung des Diäthylstilboestrols ölige Lösungen der Fettsäureester, wie des Dipropionats oder des Dipalmitats. Man injiziert das Diäthylstilboestrol auch in Form einer wässerigen Suspension. In beiden Fällen kommen nur intramuskuläre Injektionen in Betracht.
Um durch intravenöse Injektionen eine starke und schnelle Wirkung zu erzielen, ist eine gut wasserlösliche Verbindung erforderlich. Salze von Estern des Stilboestrols mit anorganischen Säuren, wie der Schwefelsäure oder der Phosphorsäure, sind bekannt (französische Patentschrift 86o 279; britische Patentschrift 577 666). Sie sind indessen nicht in den Arzneischatz eingeführt worden.
Wie nun gefunden wurde, bildet die Sulfoessigsäure mit Diäthylstilboestrol einen Ester, dessen Salze sich in Wasser besonders leicht lösen.
Gemäß der Erfindung wird der Diäthylstilboestrolbis- [sulfoessigsäureester] dadurch gewonnen, daß man Acetylchloridsulfonsäure (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Band 72 [i939], S.576) auf Diäthylstilboestrol in Pyridin bei 8o bis qo' einwirken läßt. Man erhält auf diese @l'eise das Dipyridiniumsalz des Diätliylstilboestrol-bis-[sulfoessigsäureesters] nach folgendem Reaktionsschema

Claims

Das Dipyridiniumsalz bildet gelbliche, unter Zersetzung bei 223 bis 225° schmelzende Kristalle. Das Dinatriumsalz des Esters, welches man zweckmäßigerweise durch Umsetzung des Dipyridiniumsalzes mit Natronlauge oder Natriumalkoholat gewinnt, bildet farblose, glänzende und leicht hygroskopische Kristalle, die unter Zersetzung bei 228 bis 23o° schmelzen. Seine wässerige Lösung weist ein pü von 6,6 auf. Diese Salze besitzen die volle oestrogene 1\"irkung des Diäthylstilboestrols und zeichnen sich durch ihre relativ geringe Toxizität und hohe Wasserlöslichkeit aus; so ist z. B. das Dinatriumsalz des Diäthylstilboestrol-bis-[sulfoessigsäureesters] in Wasser zu mehr als 200/0 löslich, und intravenöse Injektionen auch hoher Dosen desselben werden ohne Reiz- und Schmerzempfindung ertragen. Beispiel i -Man löst 12 Gewichtsteile Diäthylstilboestrol in 8o Gewichtsteilen Pyridin. Dieser Lösung werden unter Rühren i9 Gewichtsteile Acetylchloridsulfonsäure portionenweise zugegeben. Es geht alles in Lösung. Die Temperatur steigt dabei von selbst auf 8o bis 9o°. Man rührt bis zur Abkühlung auf Zimmertemperatur. Das Dipyridiniumsalz des Diätliylstilboestrol-bis-[sulfoessigsäureesters] scheidet sich kristallin ab. Es wird abgetrennt, mit wenig Pyridin gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhält 25 Gewichtsteile rohes Dipyridiniumsalz. Zur Reinigung wird aus Eisessig oder aus Methanol und Äther umkristallisiert. Rein bildet dieses Salz gelbliche Kristalle, die unter Zersetzung bei 223 bis 225° schmelzen. Das Dipyridiniumsalz löst sich zu 1,5 % in Wasser mit leicht saurer Reaktion (PH - q.). Es ist auch in Säuren und in Laugen löslich, doch wird es durch Laugen rasch verseift. Beispiel 2 Man löst 44 Gewichtsteile Dipyridiniumsalz des Diäthylstilboestrol-bis- [sulfoessigsäureesters] in 13oo Gewichtsteilen Methylalkohol und gibt eine aus 3 Gewichtsteilen Natrium und Zoo Gewichtsteilen Methylalkohol bereitete N atriummethylatlösung dazu. Durch Zugabe von 7ooo Gewichtsteilen Äther fällt man das Dinatriumsalz des Diäthylstilboestrol-bis-[sulfoessigsäureesters] aus. Es wird abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 26 Gewichtsteile rohes Dinatriumsalz. Durch Umkristallisieren entweder aus Alkohol und Äther oder aus @t'asser und Aceton wird das Salz gereinigt. Man trocknet es bis zur Gewichtskonstanz in einem Vakuumtrockenschrank bei ioo°. In reinem Zustand bildet das Dinatriumsalz farblose, glänzende Kristalle, die etwas hygroskopisch sind. Es löst sich sehr leicht in Wasser und bildet so klare bis 20%ige, praktisch neutrale Lösungen (pH = 6,6). Man kann das Dinatriumsalz auch gewinnen, indem man 67 Gewichtsteile Dipyridiniumsalz des Diäthylstilboestrol-bis- [sulfoessigsäureesters] in 67o Gewichtsteilen Wasser verrührt und dazu eine Lösung von 8 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in 6o Gewichtsteilen Wasser eintropft, so daß das pH der Lösung nie 6 überschreitet. Es werden dann io Gewichtsteile Entfärbungskohle zur Lösung gegeben und 1/z Stunde weitergerührt. Man trennt die Lösung ab und engt sie bei etwa 5o0 unter Vakuum zur Trockne ein. Das zurückbleibende Dinatriumsalz wird wie oben durch Umkristallisieren gereinigt. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung wasserlöslicher Stilboestrolderivate, dadurch gekennzeichnet, daß man Acetylchloridsulfonsäure auf Diäthylstilboestrol in Pyridin einwirken läßt und das erhaltene Dipyridiniumsalz des Diäthylstilboestrol-bis-[sulfoessigsäureesters] gegebenenfalls in die Alkalisalze überführt.