DE722098C

DE722098C - Verfahren zur Herstellung von Dihydrofollikelhormonen, ihren Derivaten und wasserstoffaermeren Analogen

Info

Publication number: DE722098C
Application number: DESCH112094D
Authority: DE
Inventors: Dr Walter Schoeller
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1937-02-17
Filing date: 1937-02-17
Publication date: 1942-06-30
Also published as: DK60133C

Description

Verfahren zur Herstellung von Dihydrofollikelhormonen, ihren Derivaten und wasserstoffärmeren Analogen Es ist bekannt, daß durch Reduktion der Ketogruppe des Follikelhormons, seiner Derivate oder wasserstoffärmeren Analogen, wie Equilin, Equilenin, mit Hilfe chemischer Methoden, z. B. auf katalytischem Wege oder durch naszierenden Wasserstoff, ein Gemiscb isomerer, physiologisch hochwirksamer Dihydrofollikelhormone bzw. ihrer Derivate oder wasserstoffärmeren Analogen entsteht. Bei Anwendung dieser chemischen Methoden entsteht aber nicht nur ein Gemisch von Isomeren, die einen unterschiedlich physiologischen Wirkungswert besitzen, sondern es besteht auch die Gefahr, daß bei ungeeigneter Auswahl der Reduktionsbedingungen der aromatische Sechsring im Hormonmolekül hydriert wird und dadurch die Follikelhormonwirkung verlorengeht.
Es wurde nun gefunden, daß, bei Anwendung enzymatischer oder phytochemischer Reduktionsmethoden, wie sie z. B. im Oppenheimer, Die Methodik der Fermente (1929), S.1212 bis 1221 von Neuberg und Gorr zusammenfassend beschrieben sind, nicht nur die Gefahr einer Hydrierung des aromatischen Kernes vermieden wird, sondern auch durch den asymmetrischen Verlauf der phytochemischen Reduktion stets nur ein ganz bestimmtes physiologisch wirksames, optisches Isom,eres entsteht. .
Gemäß Erfindung erhält man nämlich durch die Reduktion des Follikelhormons im wesentlichen die hochwirksame trans-Form des Dihydrofollikelhormons, während die bislang bekannten Reduktionsmethoden im allgemeinen zu Gemischen von cis- und trans-Verbindungen führen.
In der Literatur (Chemisches Zentralblatt 19341, S.3077) ist zwar bereits die Einwirkung von Hefepräparaten auf ein bestimmtes Hormon, nämlich auf das oxytocische Hormon des Hypophysenhinterlappens beschrieben; doch" besteht der dort erzielte Effekt nicht, wie bei dem vorliegenden Verfahren, in der Lberführung dieses Hormons mittels Reduktion in ein stärker wirksames Hormon, sondern in seiner fast vollkommenen Zerstörung, wobei nicht ersichtlich ist. wie der Vorgang in seinen Einzelheiten sich abspielt.
Man hat auch bereits Dehydroandrosteron der Einwirkung gärender Hefe unterworfen und auf diese Weise das d-I-Androstendiol erhalten (vgl. Hoppe-Seylers Zeitschrift für physiologischeChemie 'L19371 245, S. 93 bis 95).
Es läßt sich dieser Arbeit aber nicht entnehmen, üaß, bei der Anwendung der reduzierenden Gärung beispielsweise auf Follikelhormon nicht ein Gemisch isomerer Dihydrofollikelhormone erhalten wird, wie es bei der Anwendung nicht enzymatischer Reduktionsmittel entsteht, sondern im wesentlichen die oestrogen stark wirksame trans-Form des Oestradiols.
Wenn also auch die Anwendung der phytochemischen Reduktionsmethoden für die überführung von Isetonen in Alkohole an sich nicht neu ist und die Einwirkung von Hefepräparaten auf ein bestimmtes Hormon auch bereits beschrieben wurde, so stellt doch im vorliegenden Fall ihre Verwendung für die Darstellung bestimmter physiologischer Wirkstoffe mit ganz bestimmten optischen Eigenschaften und von höchster Reinheit eine wertvolle chemische Errungenschaft dar. Beispiel .
t oo g Invertzucker, 6oo ccm Wasser und Sog Hefe werden gemischt. In die in lebhafte Gärung geratene Mischung läß.t man allmählich unter Umschütteln 330 mg in 4o ccm Alkohol gelöstes Follikelhormon tropfen. Nachdem alles eingetragen, läßt man die Mischung bei gewöhnlicher Temperatur (18 bis 2o') noch etwa 4o bis 45 Stunden weiter gären und fügt dann nochmals 2o g Invertzucker, Zoo ccm Wasser und 2o g liefe hinzu. Nach etwa 9o Stunden ist die Gärung vollendet, was durch das nur noch schwache Reduktionsvermögen der Lösung auf Fehlingsches Reagenz festzustellen ist: die Flüssigkeit wird dann von der Hefe abgegossen und beide mehrmals mit Äther ausgezogen. 'Die vereinigten Ätherlösungen werden eingedampft. der trockene Rückstand mit Alkohol aufgenommen und aus der alkoholischen Lösung etwa nicht in Reaktion getretenes Follikelhormon als Semicarbazon in bekannter Weise abgeschieden. Der nach dem Abdampfen der Semicarbazonmutterlauge verbleibende Rückstand wird durch Umkristallisation aus Alkohol, evtl. nach einer Hochvakuumdestillation, gereinigt und so das physiologisch hochwirksame Dibydrofollikelhormon vom Schmelzpunkt 1,"4- erhalten. Um eine raschere Entwicklung der Gärungsorganismen kann gegebenenfalls auch in Gegenwart üblicher Gärungsaktivatoren, z. B. von Salzen, wie primären oder sekundären Natriumphosphat, Calciumcarbonat oder stickstoffhaltigen Verbindungen, gearbeitet werden.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Dihydrofollikelhormonen, ihren Derivaten und wasserstoffärmeren Analogen, dadurch gekennzeichnet, daß, Follikelhormon, seine Derivate oder wasserstoffärmeren Analogen allmählich oder auf einmal in ein Substrat eingeführt werden, in welchem sich eine reduzierende Gärung abwickelt.