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Verfahren zur Darstellung von Ätiocholylglyoxalen Gegenstand der vorliegenden
Erfindung ist die Darstellung gesättigter und ungesättigter Ätiocholylglyoxale bzw.
ihrer Substitutionsprodukte.
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Es wurde nämlich gefunden, daß bei der Einwirkung von Oxydationsmitteln,
die fähig sind, eine Methylgruppe in eine Aldehydgruppe überzuführen, auf PregnanOn-2o-verbindungen
die Seitenkette des 5gliedrigen Ringes zur Glyoxalgruppe aboxydiert wird.
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Bei Verwendung ungesättigter Ausgangsstoffe empfiehlt es sich, für
einen Schutz der Doppelbindung durch Anlagerung von solchen Stoffen, die sich unter
Rückbildung der Doppelbindung wieder abspalten lassen, wie z: B. von Halogen, Hälogenwasserstoff
u. dgl., Sorge zu tragen, um einen Angriff des Oxydationsmittels auch an diesen
der Oxydation zugänglichen Stellen des Maleküls zu vorhindenn. Ebenso ist es vorteilhaft,
bei Anwendung Hydroxylgruppen enthaltender Pregnanone-2o diese durch Überführung
in Gruppen, die sich durch Hydrolyse wieder in die Hydroxylgruppe zurückverwandeln
lassen, z.B. in die Äther- oder Estergruppe o. dgl., zu schützen.
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Als Oxydationsmittel kommt besonders Selendioxyd in Betracht. Es können
,jedoch auch. ;andere bekannte Oxydationsmittel, die die obenerwähnten Eigenschaften
besitzen, 'Verwendung finden, wie z. B. Nitrite, Nitrosoverbiridungen u. dgl. Es
ist anzunehmen, daß auch Hypohalogenite als Oxydationsmittel Verwendung finden können.
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Nach diesem Verfahren entsteht z. B. aus Pregnanolonacetat das Acetat
des 3-Oxyätiocholylglyoxalz, aus dem man durch Verseifung das freie 3-Oxyätiocholylglyoxal
erhält. In derselben Weise läßt sich auch das isomere Alllopregnanolon zum entsprechenden
3-Oxyätioallocholylglyoxal oxydieren.
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Die erhaltenen Verbindungen sollen als Zwischenprodukte zur Herstellung
therapeutisch wertvoller Verbindungen Verwendung finden. Beispiel i ioo mg Allopregnanol-3-on-2o
C21 113,102 werden in 2 ccm reinem Alkohol gelöst und mit 5oo mg Selendioxyd (14facher
überschuB) 21/2 Stunden auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt. Aus der zuerst farblosen
Lösung scheidet sich nach und nach metallisches Selen ab, das sich am Boden als
Kruste absetzt, so daß es dekantiert werden kann. Es wird mit heißem Alkohol nachgewaschen,
mehrmals filtriert und die alkoholische Lösung mit Wasser gefällt und ausgeäthert.
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Die gelbe ätherische Lösung wird zur Entfernung saurer Bestandteile
zweimal mit i n-NaOH ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat
getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers hinterbleibt ein rotgelbes
öl,
das mit Ph.enylhydrazin ein nach mehrfacher Umkristallisation aus Alkohol in gelben
Drusen kristallisierendes Kondensationsprodukt vom F. 257 bis 26o° in eirx, Ausbeute
von 20 mg liefert.
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An Stelle von Allopregnanol-3-on-2o lla'r1n. man auch die entsprechenden
:Acylverbindttii^' gen, wie das Acetat, Benzoat und andere Ester oder Äther, oder
das isomere Pregnanol.-3-on-2o und dessen Ester oder Äther, oder auch die entsprechenden
ungesättigten Verbindungen, wie Pregneno1-3-on-2o und dessen Ester oder Äther, als
Ausgangsmaterialien verwenden, wobei man die entsprechenden Glyoxalverbindungen
erhält.
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Im Falle des Pregnenolons und seiner Derivate empfiehlt es sich, wie
oben beschrieben, die Doppelbindung vor dem Angriff des Oxydationsmittels durch
Anlagerung von Halogen oder Halogenwasserstoff zu schützen. Die Wiederherstellung
der Doppelbindung nach der Oxydation erfolgt in bekannter Weise, z. B. durch Behandlung
der Dihalogenide mit Zinkstaub in Eisessiglösung .oder im Falle der Halogenwasserstoffanlagerung
mit Pyridin und anderen bekannten Mitteln, wie sie z. B. im H,ouben-Weyl. »Die Methoden
der organischen Chemie«, Bd. 3, 2. Aufl. (1923),
S. gog ff., bzw. Bd. 2, 2.
Aufl. (i922), S. 74q.ff., beschrieben sind.
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Beispiel 2
300 mg Pregnanol-3-on-2o und 9oo mg Selendioxyd
«erden in io ccm Isoamylalkahol gelöst, und die Lösung wird 3i/, Stunden zum Sieden
erwärmt. Von ausgeschiedenem Selen wird filtriert und das Filtrat mit Wasser versetzt
und ausgeäthert. Durch Waschen mit i n-Natronlauge werden. der ätherischen Lösung
die sauren Anteile entzogen. Nach weiterem Waschen mit Salzsäure und Wasser und
Trocknen über Natriumsulfat wird die ätherische Lösung eingedampft, wobei man eine
Lösung des neutralen Oxydationsproduktes in Isoamylalkohol erhält. Diese wird mit
Hydroxylaminacetat in
15 ccm Alkohol versetzt und einige Zeit zum leichten
Sieden erhitzt. Darauf wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Alkohol aufgenommen.
Zur Entfernung des restlichen Selens wird bis zur Trübung mit einer iooIoigen wäßrigen
Kaliumcyanidlösung versetzt, die Lösung einige Zeit sich selbst überlassen und darauf
ausgeäthert. Der Ätherauszug wird dann mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Nach mehrmaligem Umkristallisieren des Rückstandes,
evtl. unter Zugabe von etwas Tierkohle, erhält man 40,6 mg-3-Oxyätiocholylglyoxaldioxim
in derben Blättchen, die um 227
' sintern und bis 2qo° unter Zersetzung schmelzen.
| Beispiel 3 |
| ioo mg Pregnanol-3-on-2o-acetat-3 werden |
| i o ccm Eisessig gelöst, und allmählich wird |
| e konzentrierte Lösung von ii/Q M01 Na- |
| der |
| 'Lösung setzt Gasentwicklung ein, und es ent- |
steht über die intermediär gebildete Isonitrosaverbindung der Ketoäldehyd. Es wird
im Vakuum eingedampft, der so erhaltene Rückstand mit Äther behandelt, die ätherische
Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Isolierung des Aldehyds,
das in einer Ausbeute von 9,7 mg erhalten wird, erfolgt über das Semicarbazon.
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Man kann auch andere Oxydationsmittel, wie z. B. Nitrosobenzol u.
dgl., anwenden, wie sie in der synthetischen Chemie an sich gebräuchlich sind.
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Beispiel q.
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300 mg Pregnenol-3-on-2o und goo mg Selendioxyd werden
in i o ccm Äthylalkohol gelöst, und die Lösung wird im Bombenrohr auf i 2o bis i
3o' C erhitzt. Von ausgeschiedenem Selen wird filtriert und das Filtrat mit Wasser
versetzt und ausgeäthert. Durch Waschen mit i n-Natronlauge werden der ätherischen
Lösung die sauren Anteile entzogen. Nach weiterem Waschen mit Salzsäure und Wasser
und Trocknen über Natriumsulfat wird die ätherische Lösung eingedampft, wobei man
eine Lösung des neutralen Oxydationsproduktes in Äthylalkohol erhält. Diese wird
mit Hydroxylaminoacetat in 15 ccm Alkohol versetzt und einige Zeit zum leichten
S:,eden erhitzt. Darauf wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Alkohol
aufgenommen. Zur Entfernung des restlichen Selens wird bis zur Trübung mit einer
io%ige-n wäßrigen Kaliumcyanidlösung versetzt, die Lösung einige Zeit sich selbst
überlassen und darauf ausgeäthert. Der Ätherauszug wird dann mehrmals mit Wasser
ausgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
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Das erhaltene Oxim wird aus Alkohol umkristallisiert und zeigt einen
Schmelzpunkt von 232° C. Die Ausbeute an Oxim beträgt 2o%.