DE69836909T2 - Verfahren zur behandlung eines gmp enthaltenden milchprodukts - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung eines Glycomakropeptid oder Caseinoglycomakropeptid (im Nachstehenden GMP) enthaltenden Milchausgangsmaterials, um davon dieses GMP abzutrennen.
- GMP ist ein phosphoryliertes und teilweise sialyliertes Makropeptid, das durch die Einwirkung einer Protease, beispielsweise von Lab, auf das kappa-Casein der Milch von Säugern gebildet wird. Es stellt etwa 20 Gew.-% der Proteine der Süßmolke dar, die nach Abtrennung des Caseins bei der Käseherstellung erhalten wird.
- Man kennt ein Verfahren zur Herstellung von GMP auf Laborebene, das darin besteht, dass ein von Milch stammendes Ausgangsmaterial, wie z.B. saures Casein oder Caseinat, die durch Lab hydrolysiert wurden, oder entmineralisierte und von Lactose befreite Käserei-Süßmolke mit Trichloressigsäure so behandelt wird, dass die Proteine ausgefällt werden, dann der Überstand gewonnen wird, dialysiert wird und schließlich das Dialysat getrocknet wird. Ein solches Verfahren ist nicht industriell.
- Ein Verfahren zur Herstellung von GMP im industriellen Maßstab, das in EP-A-0488589 beschrieben wird, besteht darin, dass ein Molkeprodukt durch Ionenaustausch behandelt wird, die Fraktion, die nicht adsorbiert wurde, gewonnen wird, konzentriert wird und durch Ultrafiltration, Diafiltration und gegebenenfalls Umkehrosmose entmineralisiert wird und das GMP gewonnen wird.
- Ein Verfahren zur Herstellung einer Molkeproteinfraktion ist in UK-A-2188526 beschrieben. Dieses besteht darin, dass ein Milchprodukt mit einem stark anionischen Harz unter solchen Bedingungen behandelt wird, dass die Proteine und manche Peptide des behandelten Materials auf dem Harz nicht selektiv in Form von Komplexen, adsorbiert werden. Solche Komplexe sind dann aus dem Harz schwer zu eluieren. Das Eluat bildet nach Suspension in Wasser ein Gel, das bei einem pH unter 4,5 und bei Raumtemperatur fest ist. Die Proteinfraktion kann in Getränken vom Typ "Milk-Shake" und in Schaumdesserts verwendet werden.
- EP-A-0397571 lehrt die Verwendung von kappa-Caseinoglycopeptid für die Herstellung eines Medikaments zur Prävention und zur Behandlung von Thrombosen.
- In JP-A-07132049 wird die Verwendung eines schwach anionischen Ionenaustauschharzes, dessen Matrix hydrophil ist, zur Trennung der sialylierten Peptide von der Molke vorgeschlagen. Die verwendete Methode besteht darin, dass man das Ausgangsmaterial, dessen pH zuvor genau auf einen Wert von 4 bis 6 eingestellt wurde, über einen hydrophilen makromolekularen Träger leitet, der aus einem natürlichen Polysaccharid oder einem synthetischen Polyvinyl besteht, das mit basischen Austauschgruppen gepfropft ist. Die als Matrix verwendeten Träger sind industriell nicht leicht anwendbar.
- Ziel der vorliegenden Erfindung ist die selektive Trennung von GMP von den anderen Bestandteilen der Milchmaterialien in einem einfachen Arbeitsgang in industriellem Maßstab mit hoher Ausbeute.
- Zu diesem Zweck betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines GMP enthaltenden flüssigen Milchausgangsmaterials durch Ionenaustausch zur Gewinnung einerseits eines direkt als Proteinquelle verwendbaren Produkts und andererseits des GMP in gereinigter Form, dadurch gekennzeichnet, dass es die folgenden Schritte umfasst:
- i) Befreiung des flüssigen Ausgangsmaterials von Kationen so, dass der pH einen Wert von 1 bis 4,5 aufweist,
- ii) In-Kontakt-Bringen dieser Flüssigkeit mit einem schwach anionischen Harz mit hydrophober Matrix überwiegend in alkalischer Form bis zu einem stabilisierten pH,
- iii) Trennung des Harzes und des flüssigen Produkts, das man gewinnt, und
- iv) Desorption des GMP von dem Harz.
- Als Milchausgangsmaterial kann man in dem erfindungsgemäßen Verfahren jedes Produkt oder Unterprodukt, das GMP enthält, verwenden. Beispielsweise kann man nennen:
- – Süßmolke, die nach Abtrennung des durch Lab koagulierten Caseins erhalten wird,
- – Süßmolke oder eine solche Molke, die mehr oder weniger entmineralisiert wurde, und zwar beispielsweise durch Elektrodialyse, Ionenaustausch, Umkehrosmose, Elektroentionisierung oder eine Kombination dieser Verfahren,
- – ein Süßmolkekonzentrat,
- – ein Süßmolkekonzentrat, das beispielsweise durch Elektrodialyse, Ionenaustausch, Umkehrosmose, Elektroentionisierung oder eine Kombination dieser Verfahren mehr oder weniger entmineralisiert wurde,
- – ein stark von Lactose befreites Süßmolkeproteinkonzentrat, das beispielsweise durch Ultrafiltration und dann Diafiltration (Ultrafiltration mit Waschen) erhalten wurde,
- – Mutterlauge der Kristallisation von Lactose aus einer Süßmolke,
- – ein Ultrafiltrationspermeat einer Süßmolke,
- – das Produkt der mit einer Protease durchgeführten Hydrolyse von nativem Casein, das durch saure Ausfällung von entrahmter Milch durch eine mineralische Säure oder durch biologische Ansäuerung erhalten wurde, gegebenenfalls mit Zusatz von Calciumionen oder eines micellären Kaseins, das beispielsweise durch Mikrofiltration von entrahmter Milch enthalten wurde,
- – das Produkt der Hydrolyse eines Caseinats mit einer Protease.
- Ein bevorzugtes Ausgangsmaterial ist eine vorzugsweise auf 10– 23 Gew.-% vorkonzentrierte und von Kationen oder vollständig von Ionen befreite Käserei-Süßmolke.
- Ein anderes Material der Wahl ist ein von Lactose und von Kationen befreites Süßmolkeproteinkonzentrat.
- Diese Ausgangsmaterialien können in flüssiger Form oder in Pulverform vorliegen, und in diesem Fall dispergiert man sie in vorzugsweise entmineralisiertem Wasser zum Zweck ihrer späteren Verarbeitung.
- Diese Ausgangsmaterialien können von Milch von Wiederkäuern wie Kühen, Ziegen, Schafen oder Büffeln stammen.
- Gemäß einer ersten Ausführungsform des Verfahrens bringt man das flüssige Ausgangsmaterial mit schwach anionischem Harz in einem Reaktor unter moderatem Rühren bei einer Temperatur < 50°C, vorzugsweise zwischen 0 und 15°C, zusammen. Es muß so gerührt werden, wie es für die Fluidisierung des Harzbettes genau nötig ist. Gerührt kann beispielsweise mit einem Rührer oder vorzugsweise durch Einführung eines Fluidstroms werden, beispielsweise durch Einführung von Luft oder Stickstoff unter Druck in den Reaktor von unten werden.
- Man kann jedes Anionenaustauscherharz verwenden, dessen Matrix hydrophob ist und dessen Austauschgruppen schwach basisch sind, in Form von Gel, makroporös oder mikrovernetzt, vorzugsweise polystyrolisch oder polyacrylisch, insbesondere auf der Basis von Polystyrol-Divinylbenzol-Copolymer und vorzugsweise makrovernetzt aus Gründen der Festigkeit gegenüber osmotischen Stößen. Die aktiven Gruppen sind im Allgemeinen primäres bis tertiäres Amin. Ein solches Harz muss vorwiegend in alkalischer Form sein (im Nachstehenden mit Form OH–) bezeichnet, d.h. seine aktiven Stellen müssen vorzugsweise zum großen Teil unter dieser Form regeneriert worden sein.
- Während dieses In-Kontakt-Bringens werden die aktiven Stellen des Harzes gegen GMP-Moleküle ausgetauscht, was eine allmähliche Erhöhung des pH der behandelten Flüssigkeit bis zu einem stabilisierten Endwert erzeugt, beispielsweise von 4,5 bis 5,5 je nach dem eingesetzten Ausgangsmaterial. Die Dauer des Arbeitsgangs und die Mengen an Harz bzw. behandelter Flüssigkeit werden in Abhängigkeit von der Zusammensetzung des Ausgangsprodukts und von der gewünschten Menge an GMP gewählt. Dieser Arbeitsgang dauert 1 bis 10 h, beispielsweise 4 h. Die jeweiligen Anteile von Harz und zu behandelnder Flüssigkeit können stark variieren und betragen je nach dem gewünschten Grad der Abtrennung des GMP in Volumen 1:1 bis 1:30 und vorzugsweise 1:1 bis 1:10.
- Gemäß einer anderen Ausführungsform kann man die Flüssigkeit in einer mit dem Harz gefüllten Säule perkolieren, die behandelte Flüssigkeit sammeln und das auf dem Harz adsorbierte GMP durch Elution gewinnen. Man kann zu diesem Zweck kontinuierlich oder halbkontinuierlich vorgehen, indem man beispielsweise das gesättigte Harz der Säule im Gegenstrom extrahiert und es durch frisch regeneriertes Harz ersetzt.
- Man kann die oben beschriebenen Ausführungsformen kombinieren, also Reaktor und als Säule, indem man beispielsweise eine gemischte Vorrichtung verwendet, deren oberer Teil ein Reaktor mit Rühreinrichtungen oder Einrichtungen zur Erzeugung eines Wirbelbetts, das das Harz enthält, ist, und durch ein Gitter oder ein Filter von einem unteren Teil getrennt ist, der aus einer Säule besteht, in der man am Ende der Behandlung die Gewinnung des Harzes beispielsweise durch Dekantieren und Abziehen der behandelten Flüssigkeiten vornehmen kann.
- Die auf diese Weise behandelte Flüssigkeit kann beispielsweise durch Eindampfen konzentriert und dann beispielsweise in einem Trockenturm durch Sprühtrocknung getrocknet werden.
- Das auf diese Weise erhaltene Pulver dient in vorteilhafter Weise als Proteinausgangsmaterial bei der Herstellung von Kleinkindprodukten und ist hinsichtlich seines Profils an gewünschten Aminosäuren bemerkenswert, denn sein Aminogramm zeigt eine Gehaltsverringerung an Threonin und eine Anreicherung mit aromatischen Aminosäuren, wie Tryptophan.
- Um davon das GMP abzutrennen, behandelt man zunächst das Harz durch Waschen beispielsweise mit entmineralisiertem Wasser und dann gegebenenfalls mit einer salzhaltigen Lösung oder einer verdünnten sauren Lösung und spült es mit entmineralisiertem Wasser. Die eigentliche Desorption des GMP findet mit einer wässrigen Lösung einer Säure, einer Base oder eines Salzes statt, und zwar vorzugsweise mit einer basischen wässrigen Lösung, beispielsweise NaOH, KOH oder Ca(OH)2, vorteilhafterweise mit einer Konzentration < 8 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 3 %, worauf eine Waschung mit entmineralisiertem Wasser folgt. Auf diese Weise wird das Harz bei derselben Gelegenheit regeneriert. Man vereinigt dann das Eluat und das Waschwasser und entmineralisiert sie beispielsweise durch Ultrafiltration oder Nanofiltration über eine Membran mit einer mittleren Schnittzone von 3000 Dalton und trocknet das Retentat beispielsweise durch Lyophilisierung.
- Das auf diese Weise erhaltene GMP ist im Wesentlichen frei von Fett und Lactose und arm an Molkeproteinen.
- Es enthält vorzugsweise in Gewicht:
< 1 % Fett,
< 0,2 % Lactose und
< 3 % echte Molkeproteine. - Das GMP kann in seinen bekannten Anwendungen verwendet werden, beispielsweise aufgrund seiner biologischen Eigenschaften in oralen, parenteralen oder subkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen als antidiarrhöisches oder antibakterielles Mittel oder als Antiplaque- oder Antikariesmittel in Zahnhygienezusammensetzungen.
- Ein nicht vernachlässigbarer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, dass es zu keiner Abnahme der Leistung des Harzes und zu keiner Verschmuztung des Harzes kommt, und zwar auch nicht nach bis zu 150 Behandlungszyklen.
- Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, desgleichen die
1 der Zeichnung, die schematisch als Beispiel eine bevorzugte Vorrichtung zur Durchführung des Verfah rens zeigt. In den Beispielen beziehen sich die Anteile und Prozentsätze, sofern nicht anders angegeben, auf das Gewicht. - Beispiel 1
- Für die Behandlung verwendet man den Reaktor
1 , der in seinem oberen Teil aus einem Hauptbehälter2 besteht, der in seinem unteren Teil mit einer Kammer3 in Verbindung ist, deren Durchmesser kleiner als der des Behälters2 ist. Der Behälter2 ist mit einer Spülflüssigkeitszuleitung4 , mit einer Druckgaszuleitung5 , mit einem Sicherheitsventil6 versehen, das die Regulierung des Gasdrucks im Reaktor1 gestattet. In einer seiner Basis benachbarten Höhe ist der Behälter2 mit einem Filter bzw. Saugkorb7 und einer Flüssigkeitsabzugsleitung8 versehen. - Auf Höhe der Kammer
3 ist der Reaktor mit einem pH-Messer9 , einer Gaszufuhr10 versehen und ist über ein Dreiwegeventil11 mit einer Leitung12 zur Zufuhr der zu behandelnden Flüssigkeit und einer Ablassleitung13 für die behandelte Flüssigkeit verbunden. An der Basis ist die Kammer3 mit einem Rost oder einer perforierten Platte14 versehen, die die Aufgabe hat, die Harzkugeln15 zu sammeln. Unter dem Rost14 bringt eine Abzugsleitung16 die Flüssigkeit über die Pumpe17 zu dem Pufferbehälter, der mit einer Vorrichtung19 zur Flüssigkeitsstandregelung versehen ist, und von dort über die Pumpe21 zur Leitung20 . Die Leitung20 ist entweder mit der Leitung12 oder mit dem Austrittsüberlauf22 verbunden. - Man dispergiert ein Rinder-Süßmolkeproteinkonzentrat, das auf herkömmliche Weise durch Elektrodialyse behandelt wurde und auf stark kationischem Harz von Kationen befreit wurde, in entionisiertem Wasser, so dass die Lösung einen Trockenmassegehalt von 6,5 % hat.
-
- Über die Leitung
12 leitet man 127 kg der Dispersion mit einem Anfangs-pH von 4,25 und mit der Temperatur von 12°C in den Reaktor1 ein, indem man von unten auf Höhe der Kammer3 über die Zuführung10 und ein Rückschlagventil23 Luft einleitet, so dass ein Wirbelbett von Harzkugeln15 geschaffen wird, das 23 kg schwaches anionisches Harz mit hydrophober Matrix auf der Basis von Polystyrol umfasst (IMAC HP 661(R), Rohm & Haas, regeneriert in OH–-Form). Die Harzkugeln15 werden während 4 h im Kontakt mit der Dispersion infolge der durch die Fluidisierung erzeugten Turbulenz gerührt. Man kontrolliert ständig den pH-Wert mit Hilfe des pH-Messers9 . Die Stabilisierung des pH-Werts bei 5,08 gibt das Ende der Reaktion an. Man unterbricht nun die Luftzufuhr bei10 und führt Luft von oben in den Reaktor bei5 über den Flüssigkeitsspiegel24 ein, was bewirkt, dass auf die Flüssigkeit gedrückt wird und die Harzkugeln sich im unteren Teil3 des Reaktors2 absetzen, wo sie durch den Rost14 zurückgehalten werden. Man zieht die behandelte Flüssigkeit durch Schwerkraft über die Leitung8 und über die Leitung16 mittels der Pumpe17 zum Pufferbehälter18 ab und führt sie über die Leitung20 mittels der Pumpe21 und von dort über die Leitungen12 und13 zum Austritt ab. - Nach Konzentration der Flüssigkeit auf 28 % Trockenmasse durch Eindampfen trocknet man das Konzentrat durch Sprühtrocknung in einem Trockenturm (diese Arbeitsgänge sind nicht dargestellt).
- Eine Analyse des Konzentrats durch Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) zeigt, dass die Reaktion 91 % des Anfangs-GMP entfernt hat. Das Pulver enthält übrigens 95 % der Ausgangsmolkeproteine.
- Zur Gewinnung des GMP wäscht man den Reaktor und das Harz mit entionisiertem Wasser von der Leitung
25 und dem Ventil26 aus und dann die Leitung4 durch den Reaktor bis zum Austritt über die Leitungen12 und13 . Über denselben Kreis eluiert man das GMP mit zweimal 40 ml 2 %-iger wässriger NaOH-Lösung, die über die Leitung27 und das Ventil28 abgegeben wird, und spült mit 30 l entionisiertem Wasser. Nach Vereinigung der Eluat- und Spülvolumen konzentriert man das Ganze auf ein Volumen von 25 l durch Ultrafiltration oder Nanofiltration mit einer Membran mit einer Nennschnittzone von 3000 Dalton und trocknet dann das Retentat durch Lyophilisierung (diese Schritte sind nicht dargestellt) und erhält 750 g GMP, was einer Ausbeute von 82 %, bezogen auf das Ausgangs-GMP, entspricht. - Periodisch wird das Harz nach der alkalischen Regenerierung einer sauren Regenerierung unterzogen, und zwar nachdem das Äquivalent von 10 Harzbettvolumen behandelt wurde. Zu diesem Zweck führt man nach der Elution des GMP mit der alkalischen Lösung, wie oben beschrieben, eine konzentrierte wässrige HCl-Lösung über die Leitung
29 und das Ventil30 bzw. über die Leitung25 (Wasser) ein. Das Harz wird dann durch Durchgang einer konzentrierten wässrigen NaOH-Lösung aus den Leitungen27 bzw.25 (Wasser) und dann4 in OH–-Form gebracht und ver lässt dann den Reaktor1 über die Leitung16 , wird von der Pumpe17 zum Pufferbehälter18 befördert und dann von der Pumpe21 aufgenommen und über die Leitung20 und den Überlauf22 zur Behandlung der Abwässer abgeführt. Nach diesem Arbeitsgang ist das Harz für einen weiteren Behandlungszyklus bereit. - Beispiel 2
- Man verwendet eine Rindersüßmolke, die zuvor auf 17 % Trockenmasse konzentriert wurde, dann durch Elektrodialyse entmineralisiert wurde, auf einer Säule mit stark kationischem Harz von Kationen befreit wurde, auf einer Säule mit schwach anionischem Harz von Anionen befreit wurde und durch Sprühtrocknung im Trockenturm getrocknet wurde, mit der im Nachstehenden angegebenen Zusammensetzung:
- Man solubilisiert dieses entmineralisierte Molkepulver in entionisiertem Wasser. Nach Befreiung von Kationen hat die Lösung einen Anfangs-pH von 3,8. In der oben beschriebenen Anlage behandelt man 392 kg dieser Lösung bei der Temperatur von 8°C, indem man sie im Reaktor in Gegenwart von 23 kg schwach anionischem Harz mit hydrophober Matrix auf Polystyrolbasis (IMAC HP 661(R), Rohm & Haas, in OH–-Form regeneriert) während 4 h rührt. Die Stabilisierung des pH bei 4,89 zeigt das Ende der Reaktion an. Man zieht dann die Flüssigkeit ab und sammelt das Harz wie oben. Nach Konzentration der Flüssigkeit auf 45 % Trockenmasse durch Eindampfen trocknet man das Konzentrat durch Sprühtrocknung in einem Trockenturm.
- Eine Analyse des Konzentrats durch HPLC zeigt, dass die Reaktion 89 % des Ausgangs-GMP entfernt hat. Das Pulver enthält ferner 9,1 % Molkeproteine, was einer Ausbeute von 90 % der Molkeproteine entspricht.
- Zum Gewinnen des GMP wäscht man das Harz nacheinander mit entionisiertem Wasser, mit 30 l einer 0,5 %-igen wässrigen HCl-Lösung und mit 30 l entionisiertem Wasser, und dann verdünnt man das GMP mit zweimal 40 l 2 %-iger wässriger Ca(OH)2-Lösung und spült mit 30 l entionisiertem Wasser. Nach Vereinigung der Eluat- und Spülvolumen konzentriert man das Ganze auf ein Volumen von 25 l durch Ultrafiltration mit einer Membran mit einer nominalen Schnittzone von 3000 Dalton und trocknet dann das Retentat durch Lyophilisierung und erhält 900 g GMP, was einer Ausbeute von 80 % bezogen auf das Ausgangs-GMP entspricht.
- Beispiel 3
- Man geht von einer Süßmolke aus, die auf 18 % Trockenmasse vorkonzentriert wurde, und durch Behandlung auf einer Säule mit stark kationischem Harz, dessen Anfangs-pH 1,09 ist, von Kationen befreit wurde.
- In der oben beschriebenen Anlage behandelt man 70 kg dieser Molke bei einer Temperatur von 25°C, indem man sie im Reaktor in Gegenwart von 14 kg schwach anionischem Harz mit hydrophober Matrix auf Polystyrolbasis (IRA 96(R), Rohm & Haas, in OH–-Form regeneriert), während 4 h rührt. Das Rühren geschieht durch Erzeugung eines Wirbelbetts von Harzkugeln mit Stick stoffdurchleitung. Die Stabilisierung des pH auf 4,79 gibt das Ende der Reaktion an. Man trennt dann die Flüssigkeit von dem Harz wie oben. Nach Konzentration der Flüssigkeit auf 45 % Trockenmasse durch Eindampfen trocknet man das Konzentrat durch Sprühtrocknung in einem Trockenturm.
- Eine Analyse des Pulvers durch HPLC zeigt, dass die Reaktion 85 % des Ausgangs-GMP entfernt hat. Das Pulver enthält ferner 0,2 % der Molkeproteine, was einer Ausbeute von 90 % Molkeproteinen entspricht.
- Die Analyse des Aminogramms des Konzentrats zeigt ein Profil, das durch eine Abnahme des Threonins um 28 %, durch eine Zunahme des Arginins um 18 % und ein Zunahme des Tryptophans um 20 % gekennzeichnet ist.
- Zum Gewinnen des GMP wäscht man das Harz nacheinander mit entionisiertem Wasser, mit 50 l einer 0,05 %-igen wässrigen NaCl-Lösung und zweimal 50 l entionisiertem Wasser und eluiert dann das GMP mit zweimal 25 l einer 0,6 %-igen wässrigen KOH-Lösung und spült mit 10 l entionisiertem Wasser. Nach Vereinigung der Eluat- und Spülvolumen konzentriert man das Ganze auf ein Volumen von 25 l durch Ultrafiltration mit einer Membran mit einer nominalen Schnittzone von 3000 Dalton, trocknet dann das Retentat durch Lyophilisierung und erhält 175 g GMP, was einer Ausbeute von 80 %, bezogen auf das Ausgangs-GMP, entspricht.
- Beispiel 4
-
- Man löst dieses Pulver so in entmineralisiertem Wasser, dass die Lösung einen Trockenmassegehalt von 19,35 % hat. Man befreit diese Lösung durch Durchgang durch eine Säule mit stark kationischem Harz IR 120(R) (Rohm & Haas) von Kationen, was zu einer 18,73 % Trockenmasse enthaltenden Lösung mit einem pH von 2,77 führt.
- Man rührt 565 g dieser Lösung und 56,5 g schwach anionisches Harz mit hydrophober Matrix auf Polystyrolbasis (IMAC HP 661(R), Rohm & Haas, in OH–-Form regeneriert), während 3 h bei 10°C bis zur Stabilisierung des pH auf dem Endwert von 4,53. Man trennt dann das auf diese Weise behandelte Permeat von den Harzkugeln durch Filtration und trocknet es durch Lyophilisation.
- Das auf diese Weise behandelte Molkeproteinpermeat enthält 1,75 % Proteine. Die Analyse seines Aminogramms zeigt ein Profil, das durch eine Abnahme des Threonins um 20 % und durch eine Zunahme des Tryptophans um 50 % gekennzeichnet ist.
- Zum Gewinnen des GMP wäscht man das Harz mit 1 l entionisiertem Wasser und eluiert das GMP mit 50 ml einer 0,6 %-igen wässrigen NaOH-Lösung und spült dann mit 20 ml entionisiertem Wasser. Nach Vereinigung der Eluat- und Spülvolumen konzentriert man das Ganze durch Ultrafiltration mit einer Membran mit einer nominalen Schnittzone von 3000 Dalton und trocknet dann das Retentat durch Lyophilisierung und erhält 870 mg GMP.
- Beispiel 5
- Man perkoliert 3,5 l Süßmolke, die auf 20 % Trockenmasse vorkonzentriert wurde, auf einer Säule mit stark kationischem Harz mit einem pH von 1,09 durch eine Säule, die 450 ml schwach anionisches Harz mit hydrophober Matrix auf Polystyrolbasis (IMAC HP 661(R), Rohm & Haas) enthält, und zwar in einer Menge von 2 Bettvolumen/h.
- Man gewinnt das Äquivalent von 4 Bettvolumen, das 4 gleiche Fraktionen mit einem pH von 6 bis 3 bildet und dessen Menge an entferntem GMP von 50 bis 9 % geht (ermittelt durch HPLC). Nach Vereinigung der 4 Fraktionen erhält man eine Lösung mit pH 4,5, in der 25 % des GMP entfernt wurde, bezogen auf das Ausgangsmolkematerial).
- Zum Gewinnen des GMP geht man wie in Beispiel 1 vor und erhält gleichwertige Ergebnisse hinsichtlich der Reinheit des GMP.
Claims (11)
- Verfahren zur Behandlung eines GMP enthaltenden flüssigen Milchausgangsmaterials durch Ionenaustausch zur Gewinnung einerseits eines als Proteinquelle verwendbaren Produkts und andererseits von GMP in gereinigter Form, dadurch gekennzeichnet, dass es die folgenden Schritte umfasst: i) Befreiung des flüssigen Ausgangsmaterials von Kationen so, dass der pH einen Wert von 1 bis 4,5 aufweist, ii) In-Kontakt-Bringen dieser Flüssigkeit mit einem schwach anionischen Harz mit hydrophober Matrix überwiegend in alkalischer Form bis zu einem stabilisierten pH, iii) Trennung des Harzes und des flüssigen Proteinprodukts, das man gewinnt, und iv) Desorption des GMP von dem Harz.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgangsmaterial eine vorzugsweise auf 10–23 Gew.-% vorkonzentrierte und von Kationen oder vollständig von Ionen befreite Käserei-Süßmolke ist.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgangsmaterial ein von Lactose und von Kationen befreites Süßmolkeproteinkonzentrat ist.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgangsmaterial das Produkt der mit einer Protease durchgeführten Hydrolyse von nativem Casein, das durch saure Ausfäl lung von entrahmter Milch durch eine mineralische Säure oder durch biologische Ansäuerung erhalten wird, ggf. unter Zusatz von Calciumionen, das Produkt der mit einer Protease vorgenommenen Hydrolyse eines mizellären Caseins, das beispielsweise durch Mikrofiltration von entrahmter Milch erhalten wird, oder das Produkt der Hydrolyse eines Caseinats mit einer Protease ist.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgangsmaterial ein Süßmolke-Ultrafiltrationspermeat ist.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das flüssige Ausgangsmaterial mit schwach anionischem Harz vorwiegend in alkalischer Form in einem Reaktor unter moderatem Rühren bei einer Temperatur < 50°C, vorzugsweise zwischen 0 und 15°C, während einer oder mehrerer Stunden zusammenbringt, was eine allmähliche Erhöhung des pH-Werts der behandelten Flüssigkeit bis zur Stabilisierung bewirkt, und dass man dann die Flüssigkeit von dem Harz durch Filtration oder Zentrifugierung abtrennt.
- Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man jedes beliebige makroporöse oder makrovernetzte schwach basische Anionenaustauschharz in Form von Gel, dessen Matrix hydrophob ist, verwendet.
- Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die auf diese Weise behandelte Flüssigkeit insbesondere durch Eindampfen behandelt und sie dann insbesondere durch Sprühtrocknung in einem Trockenturm trocknet.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst das Harz, um das GMP in gereinigter Form von ihm ab zutrennen, durch Waschen behandelt, dann das GMP mit einer sauren, basischen oder salzhaltigen wässrigen Lösung, insbesondere NaOH, KOH oder Ca(OH)2, mit einer Konzentration < 8 % desorbiert, es mit entmineralisiertem Wasser spült, dann das Eluat und das Spülwasser vereinigt, sie insbesondere durch Ultrafiltration oder Nanofiltration über eine Membran mit einer mittleren Schnittzone von etwa 3000 Dalton entmineralisiert und dass man das Retentat insbesondere durch Lyophilisierung trocknet.
- Verwendung von GMP, das gereinigt werden kann und mit Hilfe des Verfahrens nach Anspruch 9 erhalten wird, für die Herstellung einer antidiarrhoeischen oder antibakteriellen pharmazeutischen Zusammensetzung.
- Verwendung von GMP, das gereinigt werden kann und mit Hilfe des Verfahrens nach Anspruch 9 erhalten wird, für die Herstellung einer Zahnhygienezusammensetzung gegen Plaque und Karies.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP97201607A EP0880902A1 (de) | 1997-05-27 | 1997-05-27 | Verfahren zur Behandlung eines Molkerohmaterials |
EP97201607 | 1997-05-27 | ||
PCT/EP1998/003176 WO1998053702A1 (fr) | 1997-05-27 | 1998-05-22 | Procede de traitement d'une matiere premiere lactique contenant du gmp |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
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