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Diese
Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Kristallisation einer
chemischen Spezies, die mehrfache Konformationen mit sterischer
Hinderung bezüglich Übergängen zwischen
derartigen Konformationen besitzt, aus einer Lösung.
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Die
umfangreiche Mehrzahl organischer Verbindungen ist fähig, verschiedene
Konformationen anzunehmen, im Allgemeinen als eine Folge von Rotationen
um Sigmabindungen. Wo die Verbindungen voluminöse Gruppen enthalten, gibt
es jedoch eine signifikante sterische Hinderung bezüglich derartiger Rotationen
und als eine Folge treten Übergänge zwischen
stabilen (oder metastabilen) Konformationen relativ langsam auf.
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Damit
die Kristallisation einer Substanz auftritt, muss die Substanz die
Konformation annehmen, die durch die kristalline Struktur erforderlich
ist. Demgemäß kann die
Kristallisation sterisch gehinderter Verbindungen relativ langsam
stattfinden. Ein hoher Grad der Übersättigung
ist normalerweise für
die Beschleunigung der Kristallisation erforderlich, was zu einer
begrenzten Reinheit im kristallinen Produkt führt.
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EP-A1-747
344 offenbart die Reinigung und Kristallisation von Lopamidol durch
Kochen einer Lösung
des Röntgenstrahlungskontrastmittels
unter Rückfluss
bei atmosphärischem
Druck.
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US-4
250 113 offenbart Triiodphenylverbindungen. Die Reinigung der Verbindungen
wird durch die Verwendung von n-Butanol unterhalb seines Siedepunktes
durchgeführt.
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GB-A-2
280 436 offenbart ein Verfahren zur Kristallisation von Lopamidol.
Eine Destillierung wird im Kristallisationsverfahren eingesetzt,
um Lösungsmittel
zu entfernen und die Lösung
des Lopamidols zu übersättigen.
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DE-A1-44
25 340 offenbart sterisch gehinderte Amine. Die Kristallisation
der Amine wird unter Siedebedingungen ausgeführt.
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Dies
ist der Fall zum Beispiel mit den Iodphenylverbindungen, die allgemein
als Röntgenstrahlungskontrastmittel
verwendet werden, und trifft speziell auf die sogenannten dimeren
Verbindungen zu, die zwei Iodphenylgruppen pro Molekül enthalten, z.B.
Verbindungen, wie Iodixanol und Iotrolan, die Tage brauchen können, um
zu kristallisieren.
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Als
eine Folge ist die Herstellung derartiger Verbindungen unter den
Aspekten der Zeit und der Ausrüstung
extrem anspruchsvoll.
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Wir
haben nun gefunden, dass die Kristallisation derartiger sterisch
gehinderter Verbindungen aus der Lösung beschleunigt werden kann,
und/oder die Notwendigkeit eines hohen Grades der Übersättigung
verringert werden kann, durch Kristallisation mit hoher thermischer
Energie. Die notwendige thermische Energie kann erreicht werden
durch Verwendung eines siedenden Lösungsmittels (oder einer siedenden
Lösungsmittelmischung)
oder Kristallisation unter Druck.
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Die
Kristallisation unter Druck wird bei Temperaturen oberhalb des Siedepunktes
(bei atmosphärischem
Druck) der Lösung
ausgeführt.
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Die
Erfindung stellt daher ein zeitsparendes Verfahren und/oder ein
Verfahren bereit, dass die Reinheit des Produktes verbessern wird.
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Daher
stellt die Erfindung von einem Aspekt aus gesehen ein Verfahren
zur Kristallisation einer sterisch gehinderten organischen Verbindung
aus einer gesättigten
oder bevorzugter übersättigten
(supergesättigten)
Lösung
der Verbindung in einem Lösungsmittel
hierfür
bereit, dadurch gekennzeichnet, dass die Kristallisation unter erhöhtem Druck
bei einer Temperatur oberhalb des Siedepunktes der Lösung bei
atmosphärischem
Druck (d.h. Umgebungsdruck, z.B. 1 bar) und bis zum Siedepunkt der
Lösung bei
dem erhöhten
Druck bewirkt wird.
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Daher
stellt ein bevorzugter Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Kristallisation
einer sterisch gehinderten organischen Verbindung aus einer gesättigten
oder bevorzugter übersättigten
Lösung
der Verbindung in einem Lösungsmittel
hierfür
bereit, dadurch gekennzeichnet, dass die Kristallisation beim Siedepunkt
des/der verwendeten Lösungsmittels oder
Lösungsmittelmischung
bewirkt wird.
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In
den Verfahren der Erfindung kann die übersättigte Lösung zum Beispiel erzeugt werden aus
einer nicht-gesättigten
Lösung
(z.B. durch Verdampfen eines Lösungsmittels
oder durch Kühlen), oder
durch Auflösen
eines amorphen Materials bei erhöhten
Temperaturen, oder durch die Zugabe eines Materials (z.B. eines
Antisolvens), das die Löslichkeit
im Lösungsmittelsystem
der zu kristallisierenden Substanz verringert.
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Die
Kristallisation aus der übersättigten
Lösung
kann begonnen werden durch die Verwendung eines Kristallisationsinitiators,
z.B. Impfkristalle der sterisch gehinderen Verbindung. Diese können zu der übersättigten
Lösung
gegeben werden bevor, während
oder nachdem die Temperatur und der Druck angehoben werden.
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Das
in den Verfahren der Erfindung verwendete Lösungsmittel kann ein einzelnes
Lösungsmittel oder
eine Lösungsmittelmischung
sein. Jedes Lösungsmittel
oder jede Lösungsmittelmischung, das/die
fähig ist,
eine flüssige
Lösung
der sterisch gehinderten Verbindung zu bilden, kann verwendet werden,
obwohl Lösungsmittel,
wie Wasser, Alkohole, Ketone, Ester, Ether und Kohlenwasserstoffe
bevorzugt sind, insbesondere Wasser, Alkohole, Alkoholether, Ether
und Ketone, z.B. C1-4Alkohole.
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Beispiele
geeigneter Lösungsmittel
umfassen Wasser, Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol,
i-Butanol, sec-Butanol, t-Butanol, Pentanole einschließlich Isoamylalkohol,
Methoxyethanol, Ethylenglykol, Propylenglykol, Aceton, Ethylmethylketon,
Formaldehyd, Acetaldehyd, Dimethylether, Diethylether, Methylethylether,
Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Methylcyanid, Dimethylsulphoxid, Dimethylformamid,
Benzol, Toluol, Xylol, n-Hexan,
Cyclohexan, n-Heptan, etc.
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Besonders
bevorzugt umfasst das Lösungsmittel
einen oder mehrere C1-6Alkanole, Alkoxyalkanole,
lineare oder cyclische Ether, optional zusammen mit einer geringeren
Menge (z.B. bis zu 10 Gew.%) Wasser.
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Besonders
bevorzugt ist das/die verwendete Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischung
ein niedrig siedendes oder einen moderaten Siedepunkt besitzendes
Material, z.B. mit einem Siedepunkt von –10 bis +100°C bei Umgebungsdruck,
insbesondere 30 bis 80°C,
speziell 40 bis 70°C.
Das Lösungsmittel oder
die Lösungsmittelmischung
sollte jedoch bei den verwendeten Temperatur- und Druckbedingungen
stabil sein. Es ist auch bevorzugt, dass die Kristallisation bei
einer Temperatur unter 200°C
bewirkt wird, insbesondere unter 150°C und am meisten bevorzugt unter
120°C, und
für eine
Kristallisation unter Druck, dass dies eine Temperatur mindestens
10°, speziell
mindestens 15°C
oberhalb des Siedepunktes der Lösung
unter Umgebungsdruck ist.
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Ein
zusätzlicher
Vorteil des Druckkristallisationsaspektes der Erfindung ist, dass
die Löslichkeit der
sterisch gehinderten Verbindung höher ist bei den eingesetzten
Temperaturen als bei Temperaturen unter dem Siedepunkt der Lösung bei
Umgebungsdruck. Als eine Folge kann die Menge des verwendeten Lösungsmittels
verringert werden, wie auch das Volumen des Kristallisatorgefäßes. Außerdem können Lösungsmittel,
in denen die sterisch gehinderte Verbindung unter Umgebungsbedingungen
nur relativ schlecht löslich
ist, verwendbar sein, und als eine Folge kann es machbar sein, umgebungsfreundlichere
Lösungsmittelsysteme
für die
Kristallisation (oder Rekristallisation) zu verwenden.
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Die
sterisch gehinderte Verbindung, die gemäß den Verfahren der Erfindung
kristallisiert wird, wird bevorzugt eine Verbindung sein, die bei
Umgebungstemperatur in Lösung
(z.B. Wasser, C1-4Alkohol oder C1-4Ether) mindestens zwei stabile Konformationen
mit einer Aktivierungsenergie bei Umgebungsbedingungen von mindestens
50 kJ/mol, bevorzugt mindestens 80 kJ/mol, und bevorzugter nicht
mehr als 200 kJ/mol, für
den Übergang
zwischen diesen Konformationen besitzt. Diese Aktivierungsenergie kann
durch Standardtechniken der Quantenchemie, etc., berechnet werden.
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Im
Allgemeinen sind die Verfahren der Erfindung geeignet für Verbindungen,
die eine hohe Aktivierungsenergie für das Kristallwachstum, z.B.
höher als
50 kJ/mol, besitzen.
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Beispiele
geeigneter Verbindungen umfassen Hydroxyalkyl- und/oder Acylamino-
und/oder Alkylaminocarbonylderivate von 2,4,6-Triiodphenylmonomeren
und -dimeren, wie jene, die als Röntgenstrahlungskontrastmittel
(und speziell die nicht-ionischen Mittel) vorgeschlagen oder verwendet
werden, z.B. Diatrizoat, Iobenzamat, Iocarmat, Iocetamat, Iodamid,
Iodipamid, Iodixanol, Iohexol, Iopentol, Ioversol, Iopamidol, Iotrolan,
Iodoxamat, Ioglicat, Ioglycamat, Iomeprol, Iopanoat, Iophenylat,
Iopromid, Iopronat, Ioserat, Iosimid, Iotasul, Iothalamat, Iotroxat,
Ioxaglat, Ioxitalamat, Metrizamid und Metrizoat, wie auch die Monomeren
und Dimeren von WO 96/09285 und WO 96/09282.
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Neben
derartigen iodierten Röntgenstrahlungskontrastmitteln,
sind die Verfahren der Erfindung auch anwendbar auf die Kristallisation
anderer sterisch gehinderter Verbindungen, speziell pharmazeutischer
Verbindungen, insbesondere Substanzen mit stark beschränkten Seitenkettenrotationen
oder anderen Konformationsänderungen.
Derartige Substanzen sollten natürlich
bei Temperaturen, bei denen sie stabil sind, kristallisiert werden.
Die Verfahren sind außerdem
anwendbar auf alle Substanzen mit geringer Löslichkeit in einem ausgewählten niedrig-siedenden
Lösungsmittel
ungeachtet der Aktivierungsenergie der sterischen Änderungen.
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Der
Druck, der beim Druckkristallisationsaspekt der Erfindung angewandt
wird, wird günstigerweise
derart sein, dass gesichert wird, dass der Siedepunkt der gesättigten
oder übersättigten
Lösung relativ
zu dem Siedepunkt bei Umgebungstemperatur um mindestens 10°C, insbesondere
mindestens 15°C
und mehr insbesondere mindestens 20°C angehoben wird. Der maximale
Druck wird im Allgemeinen durch Designzwänge für die verwendete Vorrichtung
diktiert sein, aber im Allgemeinen kann ein Überdruck von 0,05 bis 20 bar,
speziell 0,2 bis 10 bar, insbesondere 1,5 bis 6 bar verwendet werden.
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Die
Kristallisation sollte deshalb in einem Gefäß ausgeführt werden, das fähig ist,
den verwendeten Temperatur- und Druckbedingungen zu widerstehen.
Im Allgemeinen kann ein diskontinuierlicher oder kontinuierlicher
Reaktor aus rostfreiem Stahl verwendet werden, der für Rühren, Heizen
ausgerüstet
ist und mit Mitteln zum Anlegen und Abbauen von Druck versehen ist.
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Im „Siedepunkt"-Aspekt der Erfindung
wird die Wahl des Lösungsmittels
nicht nur die Fähigkeit zum
Bilden einer flüssigen
Mischung reflektieren, sondern auch die Notwendigkeit für eine thermische Energie,
um ein wirksames Kristallisationsverfahren zu erreichen. Das Verfahren
ist insbesondere geeignet für
die Kristallisation von Iodixanol, wobei das Lösungsmittel Methanol oder eine
Mischung aus Methanol (0-100 Vol.%), Propan-2-ol (0-80 Vol.%) und Wasser
(0-10 Vol.%) ist.
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Die
Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden nicht-beschränkenden
Beispiele beschrieben werden.
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Beispiel 1
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80
g festes Iodixanol, das 3 Gew.% Wasser enthält, wurde in 374 ml Methanol
unter Rückfluss und
unter Umgebungsdruck aufgelöst.
48 ml Propan-2-ol wurden zugegeben und die Lösung wurde mit 1,6 g Iodixanolkristallen
angeimpft. Die Mischung wurde unter Rückfluss gehalten und der Kristallisation
folgte eine Überwachung
des Iodixanolgehaltes der Mutterlösung. Wenn sich diese nach
24 Stunden stabilisiert hatte, wurde das kristalline Iodixanol entfernt.
Ausbeute: 89% (24 Stunden).
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Beispiel 2
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Eine
Iodixanollösung,
die wie in Beispiel 1 hergestellt und angeimpft war, wurde in einen
Autoklaven gebracht und 5 Stunden lang bei 90°C unter einem Überdruck
von ungefähr
2 bar gerührt.
Der Autoklav wurde abgekühlt
und das kristalline Iodixanol wiedergewonnen.
Ausbeute: 91%.
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Beispiel 3
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150
g trockenes rohes Iohexol wurde in 50 ml 2-Methoxyethanol in einem
Autoklaven aufgelöst.
1,5 g Iohexol-Impfkristalle wurden zugegeben und die Lösung bis
auf 100°C
geheizt. Ein Löslichkeitsgradient
wurde durch eine geregelte Zugabe von 150 ml 2-Propanol (Sdp: 82,4°C) während einer
5-stündigen Zeitdauer
bei einer konstanten Temperatur von 100°C erzeugt, gefolgt von einem
gesteuerten Kühlen
auf 70°C
in 3 Stunden. Nach zusätzlichen
3 Stunden Herstellung des Gleichgewichts wurden die Kristalle abgefiltert
und mit 2-Methoxyethanol/2-Propanol gewaschen und schließlich getrocknet.
Ausbeute:
90%.
Reinheit: 99,1%.
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Ein
Referenzexperiment, das unter Rückfluss
lief, lieferte eine Reinheit von 98,6%.