ES2227875T3 - Procedimiento de cristalizacion de compuestos estericamente bloqueados. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para la cristalización de un compuesto orgánico estéricamente bloqueado a partir de una solución saturada o supersaturada de dicho compuesto en un solvente para el mismo, caracterizado por efectuar la cristalización a elevada presión y a una temperatura por encima del punto de ebullición de dicha solución a presión atmosférica y hasta el punto de ebullición de dicha solución a dicha elevada presión.

Description

Procedimiento de cristalización de compuestos estéricamente bloqueados.

Esta invención se relaciona con un procedimiento para la cristalización a partir de una solución de una especie química que tiene múltiples conformaciones con bloqueo estérico a transiciones entre dichas conformaciones.

La inmensa mayoría de los compuestos orgánicos son capaces de adoptar diferentes conformaciones, generalmente como resultados de rotaciones alrededor de los enlaces sigma. Cuando los compuestos contienen grupos voluminosos, sin embargo, existe un bloqueo estérico significativo a dichas rotaciones y, como resultado, las transiciones entre conformaciones estables (o metaestables) se producen con relativa lentitud.

Para que se produzca la cristalización de una substancia, la substancia debe adoptar la conformación requerida por la estructura cristalina. En consecuencia, la cristalización de compuestos estéricamente bloqueados puede tener lugar con relativa lentitud. Normalmente, se requiere un alto grado de supersaturación para la aceleración de la cristalización, dando origen a una pureza limitada en el producto cristalino.

EP-AI-747.344 describe la purificación y cristalización de lopamidol sometiendo a reflujo una solución de dicho agente de contraste de rayos X a presión atmosférica.

US-4.250.113 describe compuestos de triyodofenilo. La purificación de los compuestos es realizada usando n-butanol por debajo de su punto de ebullición.

GB-A-2.280.436 describe un procedimiento para la cristalización del lopamidol. Se usa la destilación en el procedimiento de cristalización para eliminar solventes y hacer que la solución de lopamidol se supersature.

DE-AI-44.25.340 describe aminas estéricamente bloqueadas. La cristalización de dichas aminas es llevada a cabo en condiciones de ebullición.

Éste es, por ejemplo, el caso de los compuestos de yodofenilo comúnmente usados como agentes de contraste para rayos X y es particularmente cierto para los así llamados compuestos diméricos que contienen dos grupos yodofenilo por molécula, por ejemplo, compuestos tales como el yodixanol y el yotrolán, que pueden tardar días en cristalizar.

Como resultado de ello, la fabricación de tales compuestos es extremadamente exigente en términos de tiempo y de equipo.

Hemos visto ahora que la cristalización de dichos compuestos estéricamente bloqueados a partir de una solución puede ser acelerada y/o que se puede reducir la necesidad de un alto grado de supersaturación mediante cristalización con alta energía térmica. La energía térmica necesaria puede ser conseguida usando un solvente en ebullición (o mezcla de solventes en ebullición) o por cristalización bajo presión.

La cristalización bajo presión es realizada a una temperatura superior al punto de ebullición (a presión atmosférica) de la solución.

La invención proporciona, por lo tanto, un método que ahorra tiempo y/o un método que mejorará la pureza del producto.

Así, vista desde un aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la cristalización de un compuesto orgánico estéricamente bloqueado a partir de una solución saturada, o más preferiblemente supersaturada, de dicho compuesto en un solvente para el mismo, caracterizado por efectuar la cristalización a presión elevada y a una temperatura superior al punto de ebullición de dicha solución a presión atmosférica (es decir, a presión ambiente, por ejemplo 1 bar) y de hasta el punto de ebullición de dicha solución a dicha elevada presión.

Así, un aspecto preferido de la invención proporciona un procedimiento para la cristalización de un compuesto orgánico estéricamente bloqueado a partir de una solución saturada, o más preferiblemente supersaturada, de dicho compuesto en un solvente para el mismo, caracterizado por efectuar la cristalización al punto de ebullición del solvente o mezcla de solventes usados.

En los procedimientos de la invención, la solución supersaturada puede ser, por ejemplo, producida a partir de una solución no saturada (por ejemplo, por evaporación de un solvente o por enfriamiento), o disolviendo material amorfo a elevadas temperaturas, o mediante adición de un material (por ejemplo, un antisolvente) que reduzca la solubilidad en el sistema solvente de la substancia que se ha de cristalizar.

La cristalización a partir de la solución supersaturada puede ser iniciada usando un iniciador de la cristalización, por ejemplo, cristales semilla del compuesto estéricamente bloqueado. Éstos pueden ser añadidos a la solución supersaturada antes, durante o después de elevar la temperatura y la presión.

El solvente usado en los procedimientos de la invención puede ser un solvente simple o una mezcla de solventes. Se puede usar cualquier solvente o mezcla de solventes capaz de formar una solución líquida del compuesto estéricamente bloqueado, aunque se prefieren solventes tales como agua, alcoholes, cetonas, ésteres, éteres e hidrocarburos, especialmente agua, alcoholes, alcoholes-éteres, éteres y cetonas, por ejemplo, alcoholes C_{1-4}.

Como ejemplos de solventes adecuados, se incluyen agua, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, i-butanol, sec-butanol, t-butanol, pentanoles, incluyendo alcohol isoamílico, metoxietanol, etilenglicol, propilenglicol, acetona, etilmetilcetona, formaldehído, acetaldehído, éter dimetílico, éter dietílico, metil etil éter, tetrahidrofurano, acetato de etilo, cianuro de metilo, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, benceno, tolueno, xileno, n-hexano, ciclohexano, n-heptano, etc.

Con especial preferencia, el solvente consiste en uno o más alcanoles C_{1-6}, alcoxialcanoles y éteres lineales o cíclicos, eventualmente junto con una cantidad menor (por ejemplo, hasta un 10% en peso) de agua.

Con especial preferencia, el solvente o mezcla de solventes usados es un material de punto de ebullición bajo o de punto de ebullición moderado, por ejemplo, con un punto de ebullición de -10 a +100ºC a presión ambiente, especialmente de 30 a 80ºC, particularmente de 40 a 70ºC. El solvente o mezcla de solventes, sin embargo, debe ser estable a las condiciones de temperatura y de presión usadas. También se prefiere efectuar la cristalización a una temperatura por debajo de los 200ºC, especialmente por debajo de los 150ºC y más preferiblemente por debajo de los 120ºC, y, para la cristalización bajo presión, que ésta sea una temperatura de al menos 10º, particularmente de al menos 15ºC, por encima del punto de ebullición de la solución a presión ambiente.

Una ventaja añadida del aspecto de cristalización bajo presión de la invención es que la solubilidad del compuesto estéricamente bloqueado es mayor a las temperaturas usadas que a temperaturas por debajo del punto de ebullición de la solución a presión ambiente. Como resultado de ello, se puede reducir la cantidad de solvente usado, al igual que el volumen del recipiente cristalizador. Más aún, se pueden utilizar solventes en los que el compuesto estéricamente bloqueado tenga una solubilidad sólo relativamente pobre en condiciones ambientales y, como resultado, puede ser factible usar sistemas solventes más amistosos para el ambiente para la cristalización (o para la recristalización).

El compuesto estéricamente bloqueado cristalizado según los procedimientos de la invención será preferiblemente un compuesto que tenga a temperatura ambiente en solución (por ejemplo, en agua, alcohol C_{1-4} o éter C_{1-4}) al menos dos conformaciones estables con una energía de activación en condiciones ambientales de al menos 50 kJ/mol, preferiblemente al menos 80 kJ/mol y preferiblemente no más de 200 kJ/mol, para la transición entre estas conformaciones. Esta energía de activación puede ser calculada por técnicas estándar de química cuántica, etc.

En general, los procedimientos de la invención son adecuados para compuestos que tengan una alta energía de activación para el crecimiento del cristal, por ejemplo mayor de 50 kJ/mol.

Como ejemplos de compuestos adecuados, se incluyen derivados hidroxialquilo y/o acilamino y/o alquilaminocarbonilo de monómeros y dímeros de 2,4,6-triyodofenilo, tales como los propuestos o usados como agentes de contraste para rayos X (y, en particular, los agentes no iónicos), por ejemplo, diatrizoato, yobenzamato, yocarmato, yocetamato, yodamida, yodipamida, yodixanol, yohexol, yopentol, yoversol, yopamidol, yotrolán, yodoxamato, yoglicato, yoglicamato, yomeprol, yopanoato, yofenilato, yopromida, yopronato, yoserato, yosimida, yotasul, yotalamato, yotroxato, yoxaglato, yoxitalamato, metrizamida y metrizoato, así como los monómeros y dímeros de WO96/09285 y WO96/09282.

Además de dichos agentes de contraste para rayos X yodados, los procedimientos de la invención son también aplicables a la cristalización de otros compuestos estéricamente bloqueados, en particular compuestos farmacéuticos, especialmente substancias que tienen rotaciones de cadena lateral altamente restringidas u otros cambios conformacionales. Dichas substancias deben ser, por supuesto, cristalizadas a temperaturas a las que sean estables. Más aún, los procedimientos son aplicables a toda substancia con baja solubilidad en un solvente de bajo punto de ebullición seleccionado independientemente de la energía de activación de los cambios estéricos.

La presión aplicada en el aspecto de cristalización bajo presión de la invención será convenientemente tal que se asegure que el punto de ebullición de la solución saturada o supersaturada se eleve en relación al punto de ebullición a presión ambiente en al menos 10ºC, especialmente en al menos 15ºC y más especialmente en al menos 20ºC. La presión máxima vendrá generalmente dictada por las restricciones de diseño del aparato usado, pero, en general, se puede usar una sobrepresión de 0,05 a 20 bares, particularmente de 0,2 a 10 bares, especialmente de 1,5 a 6 bares.

La cristalización debe ser, por lo tanto, realizada en un recipiente capaz de soportar las condiciones de temperatura y de presión usadas. En general, se puede usar un reactor de lotes o continuo de acero inoxidable equipado para agitación y calentamiento y provisto de medios para aplicar y liberar presión.

En el aspecto del "punto de ebullición" de la invención, la elección de solvente reflejará no sólo la capacidad para formar una mezcla líquida, sino también la necesidad de energía térmica para conseguir un proceso de cristalización efectivo. El procedimiento es especialmente adecuado para la cristalización de yodixanol con metanol o una mezcla de metanol (0-100% en volumen), propan-2-ol (0-80% en volumen) y agua (0-10% en volumen) como solvente.

La invención será ahora descrita en relación a los siguientes Ejemplos no limitativos:

Ejemplo 1

Se disolvieron 80 g de yodixanol sólido que contenía un 3% en peso de agua en 374 ml de metanol a reflujo bajo presión ambiente. Se añadieron 48 ml de propan-2-ol y se sembró la solución con 1,6 g de cristales de yodixanol. Se mantuvo la mezcla a reflujo y se siguió la cristalización por monitorización del contenido en yodixanol del licor madre. Cuando éste se hubo estabilizado al cabo de 24 horas, se retiró el yodixanol cristalino. Rendimiento: 89% (24 horas).

Ejemplo 2

Se puso una solución de yodixanol preparada y sembrada como en el Ejemplo 1 en un autoclave y se agitó durante 5 horas a 90ºC bajo una sobrepresión de aproximadamente 2 bares. Se enfrió el autoclave y se recuperó el yodixanol cristalino.

Rendimiento: 91%.

Ejemplo 3

Se disolvieron 150 g de yohexol bruto seco en 50 ml de 2-metoxietanol en un autoclave. Se sembraron 1,5 g de semillas de yohexol y se calentó la solución hasta 100ºC. Se creó un gradiente de solubilidad por adición controlada de 150 ml de 2-propanol (p.e. 82,4ºC) durante un período de 5 horas a temperatura constante de 100ºC, seguido de refrigeración controlada hasta los 70ºC en 3 horas. Después de 3 horas más de equilibración, se filtraron los cristales y se lavaron con 2-metoxietanol/2-propanol y finalmente se secaron.

Rendimiento: 90%.

Pureza: 99,1%.

Un experimento de referencia conducido a reflujo dio una pureza del 98,6%.

Claims (8)

1. Un procedimiento para la cristalización de un compuesto orgánico estéricamente bloqueado a partir de una solución saturada o supersaturada de dicho compuesto en un solvente para el mismo, caracterizado por efectuar la cristalización a elevada presión y a una temperatura por encima del punto de ebullición de dicha solución a presión atmosférica y hasta el punto de ebullición de dicha solución a dicha elevada presión.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, donde dicho compuesto estéricamente bloqueado es un compuesto que contiene grupos triyodofenilo.

3. Un procedimiento según se reivindica en la reivindicación 1 ó en la reivindicación 2, donde dicho solvente tiene un punto de ebullición a presión atmosférica (1 bar) de -10 a +100ºC.

4. Un procedimiento según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha elevada presión es una sobrepresión de 0,05 a 20 bares.

5. Un procedimiento según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la cristalización es efectuada a una temperatura al menos 10ºC por encima del punto de ebullición de la solución a presión atmosférica (1 bar).

6. Un procedimiento según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el solvente consiste en uno o más alcanoles C_{1-6}, alcoxialcanoles o éteres lineales o cíclicos, eventualmente junto con hasta un 10% en peso de agua.

7. Un procedimiento según se reivindica en la reivindicación 6, donde dicho compuesto es yodixanol y dicho solvente es metanol o una mezcla de metanol (0-100% en volumen), propan-2-ol (0-80% en volumen) y agua (0-10% en volumen).

8. Un procedimiento según se reivindica en la reivindicación 1 ó 2, donde dicho compuesto estéricamente bloqueado es yodixanol y yohexol.