DE69823650T2

DE69823650T2 - Azasteroidverbindung zur behandlung oder vorbeugung von prostatakrebs

Info

Publication number: DE69823650T2
Application number: DE69823650T
Authority: DE
Inventors: Koichi Kojima; Tomowo Kobayashi
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1997-02-26
Filing date: 1998-02-26
Publication date: 2004-12-09
Anticipated expiration: 2018-02-27
Also published as: NO994107L; HK1023576A1; HUP0001441A3; RU2196582C2; CN1252805A; ID22762A; NZ337048A; KR20000075651A; EP0963998A4; ATE265854T1; DE69823650D1; AU6115998A; PT963998E; CA2282836A1; EP0963998A1; NO994107D0; ES2221703T3; HUP0001441A2; CN1131239C; AU739308B2

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung oder Vorbeugung von Prostatakrebs.
Stand der Technik
Testosteron-5-α-Reduktaseinhibitor ist als therapeutisches Mittel für eine benigne Prostatahypertrophie bekannt, welches die Prostatagröße durch einen Wirkmechanismus verhindert, bei dem das Prostatazellwachstum, das durch überschüssige männliche Hormone verursacht wird (hauptsächlich Dihydrotestosteron) gehemmt wird. Weiterhin werden Testosteron-5α-Reduktaseinhibitoren wie Finasterid als therapeutische Mittel für die benigne Prostatahypertrophie in den Vereinigten Staaten von Amerika und Europa verkauft. Es gibt einige Testosteron-5α-Reduktaseinhibitoren, mit denen klinische Studien durchgeführt werden, um diese als therapeutische Mittel für Prostatakrebs zu entwickeln.
Die vermindernden Wirkungen auf die Prostata entsprechen der Potenz der Testosteron-5α-Reduktase-Hemmwirkung. Im Unterschied der benignen Prostatahypertrophie entsprechen die therapeutischen Wirksamkeiten gegenüber Prostatakrebs jedoch nicht der Potenz der Testosteron-5α-Reduktase-Hemmwirkung allein, da eine größere Anzahl von Faktoren bezüglich der Proliferation von Prostatakrebs beteiligt ist.
Die japanische Patentanmeldung (Kokai) Nr. Hei 8-73492 offenbart eine Anzahl von Azasteroidverbindungen, welche 5α-Reduktase-Hemmwirkungen aufweisen.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendete Verbindung ist auch in JP Hei 5-032693, EP 0 484 094 und EP 0 998 930 verwendet worden.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung führten über viele Jahre ernsthafte Forschungen zur Synthese von Derivaten mit Testosteron-5α-Reduktase-Hemmwirkung und deren pharmakologischer Wirksamkeit durch. Die Erfinder ermittelten, dass die in der vorliegenden Erfindung verwendete Verbindung eine hervorragende Prostatakrebstherapiewirksamkeit oder eine vorbeugende Wirkung hierfür aufweist, und stellten so die vorliegende Erfindung fertig.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine Verwendung der oben erwähnten Verbindung zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Prostatakrebs bereitzustellen.
Das heißt, die Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von Prostatakrebs, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, enthält als aktiven Bestandteil N-[1-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein anderes Derivat davon und wird vorzugsweise oral eingenommen.
Durch die vorliegende Erfindung wird somit die Verwendung von N-[1-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid, von pharmakologisch akzeptablen Salzen davon oder einem anderen Derivat davon zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Prostatakrebs bereitgestellt, wobei dieses bevorzugt oral eingenommen wird.
Der Begriff „pharmakologisch akzeptable beziehungsweise geeignete Salze davon" meint die Salze der in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindung, die in deren Salze umgewandelt werden kann, wobei Beispiele solcher Salze bevorzugt Alkalimetallsalze wie ein Natriumsalz, ein Kaliumsalz und ein Lithiumsalz, Erdalkalimetallsalze wie ein Calciumsalz und ein Magnesiumsalz und Metallsalze wie ein Aluminiumsalz, ein Eisensalz und ein Zinksalz beinhalten.
Weiterhin kann die in der vorliegenden Erfindung verwendete Verbindung bei Stehenlassen an der Atmosphäre etwas Feuchtigkeit absorbieren und kann als Ergebnis mit Absorptionswasser assoziiert sein oder kann in ein entsprechendes Hydrat umgewandelt werden. Solche Verbindungen sind in der vorliegenden Erfindung ebenfalls beinhaltet.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendete Verbindung kann gemäß dem unten gezeigten Verfahren hergestellt werden. Verfahren A
worin R¹ H darstellt, und R² eine para-Methoxygruppe darstellt.
Verfahren A ist ein Verfahren zur Herstellung der gewünschten Verbindung (I) durch Kondensieren eines Carbonsäurederivats (II) mit einem Aminderivat (III).
Schritt A1 dient zur Herstellung der Verbindung (I) durch eine Umsetzung von Verbindung (II) oder eines reaktiven Derivats davon mit einer Verbindung (III). Die Reaktion wird gemäß herkömmlicher Verfahren der Peptidsynthese durchgeführt, beispielsweise durch ein Azidverfahren, ein Aktivesterverfahren, ein gemischtes Säureanhydridverfahren oder ein Kondensationsverfahren.
In den obigen Verfahren wird das Azidverfahren wie folgt durchgeführt: Die Verbindung (II) oder ein Ester davon wird mit Hydrazin in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel Dimethylformamid) bei etwa Raumtemperatur umgesetzt, um ein Aminosäurehydrazid herzustellen. Das Aminosäurehydrazid wird mit einer salpetriger Säure-Verbindung umgesetzt, um ein Azidderivat zu erhalten, gefolgt von einer Behandlung des Azidderivats mit einem Aminderivat (III).
Die hier anwendbare Verbindung einer salpetrigen Säure kann beispielsweise Alkalimetallnitrite wie Natriumnitrit oder Alkylnitrite wie Isoamylnitrit beinhalten.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, wobei das hier einsetzbare Lösungsmittel beispielsweise Amide wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid und Pyrrolidone wie N-Methylpyrrolidon beinhalten kann. Zwei Reaktionsschritte [Herstellung von Azid- und Amidderivat (I)] werden allgemein in einer Eintopfreaktion durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt –50°C bis 0°C für die erstgenannte Reaktion und –10°C bis 10°C für die letztgenannte Reaktion, wobei die Reaktionszeit 5 Minuten bis 1 Stunde für die erstgenannte Reaktion und 10 Stunden bis 5 Tage für die letztgenannte Reaktion beträgt.
Das Aktivesterverfahren wird durch eine Umsetzung der Verbindung (II) mit einem aktiven Veresterungsmittel durchgeführt, um einen aktiven Ester zu erhalten, gefolgt von einer Umsetzung des aktiven Esters mit einem Aminderivat (III).
Beide Umsetzungen werden bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, wobei das hier einsetzbare Lösungsmittel beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und Chloroform, Ether wie Diethylether und Tetrahydrofuran, Amide wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid und Nitrile wie Acetonitril beinhalten kann.
Das hier verwendbare aktive Veresterungsmittel kann beispielsweise N-Hydroxyverbindungen wie N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol und N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid oder Disulfidverbindungen wie Dipyridyldisulfid enthalten, wobei die aktive Veresterungsreaktion bevorzugt in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol und Triphenylphosphin durchgeführt wird.
Die Reaktionstemperatur beträgt bei der aktiven Veresterungsreaktion –10°C bis 100°C und etwa Raumtemperatur bei der Umsetzung der Aktivesterverbindung mit dem Aminderivat (III), und die Reaktionszeit beträgt für beide Reaktionen 30 Minuten bis 80 Stunden.
Bei der Umsetzung des aktiven Esters mit dem Amin kann 4-Dimethylaminopyridin dem Reaktionssystem zugegeben werden.
Das gemischte Säureanhydridverfahren wird durchgeführt, indem ein gemischtes Säureanhydrid der Verbindung (II) hergestellt wird, gefolgt von der Umsetzung des gemischten Säureanhydrids mit einem Aminderivat.
Die Reaktion zur Herstellung des gemischten Säureanhydridderivats wird durch eine Umsetzung der Verbindung (II) mit einem Mittel zur Bildung eines gemischten Säureanhydridderivats durchgeführt [beispielsweise niedere (C₁-C₄)-alkylhalogenierte Kohlensäuren wie Ethylchlorcarbonat und Isobutylchlorcarbonat, Niederalkanoylhalogenide wie Pivaloylchlorid, Niederalkyl- oder Diarylcyanophosphorsäuren wie Diethylcyanophosphat und Diphenylcyanophosphat oder Sulfonylhalogenide wie 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonyl chlorid, Paratoluolsulfonylchlorid und Methansulfonylchlorid] in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise die oben beschriebenen halogenierten Kohlenwasserstoffe, Amide und Ether). Die Umsetzung wird bevorzugt in Gegenwart organischer Amine wie bspw. Triethylamin und N-Methylmorpholin durchgeführt, wobei die Reaktionstemperatur –10°C bis 50°C beträgt und die Reaktionszeit 30 Minuten bis 20 Stunden beträgt.
Die Umsetzung des gemischten Säureanhydridderivat mit dem Aminderivat (III) wird bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt (beispielsweise die oben beschriebenen halogenierten Kohlenwasserstoffe, Amide und Ether) in Gegenwart der organischen Amine. Die Reaktionstemperatur beträgt 0°C bis 80°C, und die für die Umsetzung benötigte Zeit beträgt 1 Stunde bis 48 Stunden.
Die Umsetzung wird bei Koexistenz der Verbindung (II), der Verbindung (III) und eines Mittels zur Bildung eines gemischten Säureanhydridderivats ohne Isolierung eines gemischten Säureanhydridderivats durchgeführt.
Das Kondensationsverfahren wird durch eine Umsetzung der Verbindung (II) mit dem Aminderivat (III) direkt in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol oder 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid/Triethylamin durchgeführt. Die vorliegende Reaktion wird auf ähnliche Weise zu der bei der Herstellung des aktiven Esters beschriebenen Weise durchgeführt.
In dem Fall, wo eine geschützte Hydroxygruppe in R¹ und R² vorliegt, kann die Schutzgruppe gemäß herkömmlicher Verfahren entfernt werden.
Die Ausgangsmaterialverbindung (II) oder der aktive Ester davon ist bekannt oder wird gemäß bekannten Verfahren hergestellt [beispielsweise J. Med. Chem., 27, 1690 (1984); J. Med. Chem., 29, 2298 (1986)].
Weiterhin ist die Verbindung (III) bekannt oder wird gemäß bekannten Verfahren hergestellt [zum Beispiel:
Synthesis, 593 (1976);
J. Org. Chem., 36, 305 (1971);
Angew. Chem., 82, 138 (1970);
Synthesis, 24 (1978);
Synthetic Commun., 18, 777 (1988);
Synthetic Commun., 18, 783 (1988);
Organic Reaction, 3, 337 (1946);
Org. Synthesis, 51, 48 (1971);
Tetrahedron. 30, 2151 (1974); und
J. Org Chem., 37, 188 (1972)], und es wird beispielsweise eine Ausgangsmaterialverbindung der vorliegenden Erfindung mit einem H₂N-C(Me)(Me)-Ph(R¹)(R²)-Rest gemäß dem Verfahren hergestellt, das in Synthesis, P. 24 (1978) beschrieben ist. Das Reaktionsschema ist unten gezeigt:
(worin R¹ und R² die gleichen Bedeutungen wie oben definiert aufweisen, Me eine Methylgruppe darstellt und Ph eine Phenylgruppe darstellt), und umfasst eine Grignard-Reaktion, eine Azidierungsreaktion der Hydroxylgruppe und eine Reduktionsreaktion.
Kurze Beschreibung der Figur

1 zeigt eine Antitumorwirkung gegen einen humanen Prostatakrebs in Beispiel 1.

Vertikale Achse:	Relativverhältnis des Tumorvolumens (logarithmisch ausgedrückt)
Horizontale Achse:	Zahl der Tage nach anfänglicher Verabreichung
Kreuzpunkte:	Kontrollgruppe
Schwarze Punkte:	Gruppe mit Finasteridverabreichung
Kreispunkte:	Gruppe mit Verabreichung der Verbindung 1

Verbindung 1; N-[1-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid
Beste Ausführungsform der Erfindung
Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung ausführlicher mit Bezug auf Beispiele und Referenzbeispiele beschrieben. Der Umfang der vorliegenden Erfindung ist jedoch nicht darauf beschränkt.
Beispiel 1 Antitumorwirksamkeitstest 1
Ein fester Tumor, der zuverlässig unter die Haut gebracht wurde, wurde durch subkutanes Subkultivieren eines humanen Prostatakrebsstamms LNCaP eines Kulturzellsystems, das von der American Type Culture Collection (ATCC) bezogen wurde, fünf bis sechs mal in männlichen und weiblichen nackten Mäusen, erhalten. Dieser humane Prostatakrebsstamm wurde in dem Test verwendet. Ein festes Krebsfragment dieses Stamms mit 3 mm im Quadrat wurde unter die Haut des Achselbereichs von nackten BALB/cA Jc1-nu Mäusen (Nippon Clea, männlich, 8 Wochen alt) transplantiert. Mäuse, in welchen der Tumor zuverlässig ungefähr 20 Tage später entnommen wurde, wurden zufällig zu jeweils Gruppen von 8 bis 10 Tieren zugeordnet. N-[1-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3-oxo-4-aza-5αandrost-1-en-17β-carboxamid (Verbindung 1, 100 mg/kg) oder Finasterid (100 mg/kg) wurden den Mäusen mit einer Rate von 0,1 ml/10 g Körpergewicht einmal am Tag am Morgen für 28 aufeinanderfolgende Tage oral verabreicht. Der Tumordurchmesser wurde zweimal pro Woche gemessen, und das Tumorvolumen V (V = ab²/2) wurde aus der Hauptachse (a) und der kürzesten Achse (b) berechnet. Das relative Volumenverhältnis für jede Maus wurde als Vn/Vo dargestellt. Die Tumorwachstumshemmrate (%) wurde aus dem relativen Volumenverhältnis für jede Maus bestimmt. Tumorwachstumshemmrate (%) = (1 – Vn/Vo) × 100Vn: Tumorvolumen am n-ten Tag
Vo: Tumorvolumen am ersten Tag der Verabreichung
Ergebnisse
Die Daten zum relativen Volumenverhältnis sind in 1 gezeigt.
Finasterid wird in den Vereinigten Staaten von Amerika und Europa als Arzneimittel für die Behandlung von benigner Prostatahypertrophie verkauft, und klinische Studien für dessen Verwendung als Arzneimittel für die Behandlung von Prostatakrebs werden gegenwärtig durchgeführt.
1 zeigt, dass Finasterid keinerlei Tumorwachstumshemmwirksamkeit aufweist, jedoch die Verbindung (I) eine Tumorwachstumshemmwirksamkeit aufweist, wobei die maximale Tumorhemmrate für 28 Tage 30% betrug. Demgemäß ist Verbindung (I) als therapeutisches Mittel für Prostatakrebs geeignet.
Beispiel 2 Antitumoraktivitätstest 2
In dem Test wurden männliche nackte Mäuse (Alter 4–5 Wochen) ohne Thymusdrüse verwendet. Die nackten Mäuse wurden in aseptischen Bedingungen gezüchtet.
Humane Prostatakrebs LNCaP-Zellen wurden von der American Type Culture Collection (ATCC) bezogen. LNCaP-Zellen (5 × 10⁶) wurden den nackten Mäusen subkutan transplantiert, um einen festen Tumor auszubilden und dann in dem Test verwendet.
Die Unterbäuche der nackten Mäuse wurden unter Anästhesie ungefähr 2 cm eingeschnitten, um die Prostata zu exponieren. Die Prostatamembran wurde vorsichtig geöffnet, und ein LNCaP- Tumorfragment wurde innen eingesetzt. Die Öffnung in der Prostatamembran wurde mit einer absorbierbaren Naht verschlossen. Die Prostata wurde in die Bauchhöhle zurückgeführt, und der Schnitt im Unterbauch wurde mit einer absorbierbaren Naht genäht. Diese Mäuse wurden zufällig zu Gruppen von jeweils 20 Tieren zugeordnet. Diese Gruppen wurden als Verbindung 1-Gruppe bezeichnet, denen Verbindung 1 (20 mg/kg) verabreicht wurde, Finasterid-Gruppe, denen Finasterid (20 mg/kg) verabreicht wurde, und einer Kontrollgruppe ohne Dosierung.
Es wurde bestätigt, dass der transplantierte Tumor in der Maus aufgenommen wurde, wenn der Tumor wuchs, bis er von der Außenseite des Mauskörpers gemessen werden konnte, und dann wurde mit der Verabreichung von Verbindung (1) und Finasterid begonnen. Die Verbindung 1 und Finasterid wurden täglich oral bei den oben beschriebenen Dosiswerten verabreicht. Das Volumen des transplantierten Tumors wurde gemäß der in Beispiel 1 gezeigten Formel berechnet. Weiterhin wurden die Mäuse sofort einer Nekropsie unterzogen, wenn sie aufgrund des Krebses starben, und der Tumor wurde gewogen. Das Vorliegen von Metastasen wurde ebenfalls gleichzeitig bestätigt. Ein Gewebeschnitt von Metastasen wurde durch Einbetten in Päraffin nach Fixieren mit 10% Formalin hergestellt. Die Gewebeschnitte wurden mit Hematoxylin und Eosin gefärbt, wonach eine Untersuchung der Metastase folgte.
Ein t-Test nach Student wurde an den transplantierten Tumorgewichten bei allen Gruppen durchgeführt. Weiterhin wurde ein Fishertest bei Metastasefällen in jeder der Gruppen durchgeführt. Der Mann-Whitney U-Test und der t-Test nach Student wurden an zwei Gruppen durchgeführt, die zum Vergleich bezüglich des Lebensverlängernden Effekts genommen wurden. Der chi-Quadrat (χ²)-Test nach Pearson wurde bezüglich der Überlebensrate am Tag 63 nach der Tumortransplantation insbesondere durchgeführt. Eine Risikorate von weniger als 5% wurde für diese Tests als signifikant erachtet.
Ergebnisse Tabelle 1
Wie anhand von Tabelle 1 klar ist, wies die Verbindung 1-Gruppe eine viel bessere Überlebensrate im Vergleich mit der Finasterid-Gruppe auf.
Referenzbeispiel 1
N-[1-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid
1,0 g 3-Oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carbonsäure, 1,6 g Triphenylphosphin und 1,4 g 2,2'-Dipyridyldisulfid wurden aufeinanderfolgend zu 30 ml trockenem Toluol gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch als solches wurde einer Säulenchromatographie auf 35 g Silicagel unterzogen und mit Aceton/Methylenchlorid (1 : 9 bis 1 : 1) eluiert, wobei 1,11 g 2-Pydridylthioesterderivat erhalten wurden.
5,0 g eines auf gleiche Weise wie oben beschrieben synthetisierten 2-Pyridylthioesterderivats und 5,0 g (1-(4-Methoxyphenyl)-1-methylethylamin wurden nacheinander zu 30 ml trockenem Methylenchlorid gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 1N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten Kochsalzlösung nacheinander gewaschen. Die Methylenchloridschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf 15 g Silicagel unterzogen und mit Aceton/Methylenchlorid (1 : 9 bis 1 : 1) eluiert, wobei 5,2 g der Titelverbindung erhalten wurden.
NMR-Spektren (CDCl₃)δ ppm: 0.68 (3H, s), 0.98 (3H, s), 0.90–2.20 (16H, m), 1.70 (3H, s), 1.72 (3H, s), 3.35 (1H, t, J = 9 Hz), 3.80 (3H, s), 5.48 (1H, br.), 5.76 (1H, br.), 5.83 (1H, d, J = 10 Hz), 6.82(1H, d, J = 10 Hz), 6.88(2H, d, J = 9 Hz), 7.32(2H, d, J = 9 Hz)
IR-Spektren ν_max cm^–1 (KBr) : 2969, 2938, 1672, 1599, 1514, 1455, 1248, 1181, 1035, 825
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die in der vorliegenden Erfindung verwendete Verbindung weist eine hervorragende Antitumorwirksamkeit auf und besitzt eine schwache Toxizität. Sie ist daher als Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von Prostatakrebs geeignet.
Die Verbindung oder pharmakologisch akzeptable Salze davon, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, werden als Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von Prostatakrebs verwendet. Die Verbindung selbst oder Gemische der Verbindung mit geeigneten pharmakologisch akzeptablen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und dergleichen können oral als Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver oder Sirupe verabreicht werden.
Diese pharmazeutischen Zubereitungen werden durch Standardverfahren hergestellt, die dem Fachmann bekannt sind, wobei Additive verwendet werden. Die Additive sind Trägerstoffe (beispielsweise organische Trägerstoffe wie Zuckerderivate, z. B. Lactose, Saccharose, Glukose, Mannitol und Sorbitol; Stärkederivate wie Maisstärke, Kartoffelstärke, α-Stärke, Dextrin und Carboxymethylstärke; Cellulosederivate wie kristalline Cellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose und intern verbrückte Natriumcarboxymethylcellulose; Gummi Arabicum, Dextran und Pullulan; sowie anorganische Trägerstoffe beziehungsweise Exzipienten wie Silicatderivate, z. B. leichtes Kieselsäureanhydrid, synthetisches Aluminiumsilicat und Magnesium-meta-kieselsäurealuminat; Phosphate, z. B. Calciumphosphat; Carbonate, z. B. Calciumcarbonat und Sulfate, z. B. Calciumsulfat); Gleitmittel (beispielsweise Stearinsäure; Metallsalze von Stearinsäure wie Calciumstearat und Magensiumstearat; Talk; kolloidales Siliciumdioxid; Wachse wie Bienenwachs und Walrat; Borsäure; Adipinsäure; Sulfate wie Natriumsulfat; Glykol; Fumarsäure; Natriumbenzoat; DL-Leucin; Natriumsalze einer aliphatischen Säure; Laurylsulfate wie Natriumlaurylsulfat und Magnesiumlaurylsulfat; Kieselsäuren, wie Kieselsäureanhydrid und Kieselsäurehydrat; sowie die oben erwähnten Stärkederivate); Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon; Macrogol und die gleichen Verbindungen, die bei den obigen Trägerstoffen beschrieben wurden); Desintegrationsmittel (beispielsweise die gleichen Verbindungen, die oben bei den Trägerstoffen beschrieben wurden; sowie chemisch modifizierte Stärken und Cellulosen wie Natrium-Crosscarmelose, Natriumcarboxymethylstärke und verbrücktes Polyvinylpyrrolidon); Stabilisatoren (beispielsweise para-Oxybenzoate wie Methylparaben und Propylparaben; Alkohole wie Chlorbutanol, Benzylalkohol und Phenylethylalkohol; Benzalkoniumchlorid; Phenole wie Phenol und Cresol; Thimerosal, Dehydroessigsäure und Sorbinsäure); ein Korrigens (beispielsweise Süßmittel, Säuerungsmittel und Aromachemikalien, die üblicherweise verwendet werden) sowie Verdünnungsmittel.
Die Dosis variiert in Abhängigkeit des Zustands und des Alters des Patienten. Beispielsweise ist es wünschenswert, 0,001 mg/kg Körpergewicht zu verabreichen (bevorzugt 0,01 mg/kg Körpergewicht) als untere Grenze und 20 mg/kg Körpergewicht (bevorzugt 1 mg/kg Körpergewicht) als obere Grenze einmal bis mehrere Male am Tag, abhängig von den Symptomen, zu verabreichen.
Zubereitungsbeispiele sind die Folgenden. Der Umfang der Erfindung ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt. Zubereitungsbeispiel 1 Kapseln

Verbindung aus Referenzbeispiel 1 20,0 mg

Lactose 158,7

Maisstärke 70,0

Magnesiumstearat 1,3

250 mg
Die oben beschriebenen Pulver wurden vermischt und durch ein 60 mesh-Sieb gesiebt und die erhaltenen Pulver wurden dann in eine Gelatinkapsel Nr. 3 von 250 mg verkapselt, um eine Kapsel zu erhalten. Zubereitungsbeispiel 2 Tabletten

Verbindung aus Referenzbeispiel 1 20,0 mg

Lactose 154,0

Maisstärke 25,0

Magnesiumstearat 1,0

200 mg
Die oben beschriebenen Pulver wurden vermischt und unter Verwendung einer Tablettenherstellungsmaschine zu Tabletten geformt, wobei eine Tablette von 200 mg erhalten wurde.
Die Tablette kann wenn erwünscht mit Zucker beschichtet werden.

Claims

Verwendung von N-[1-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon oder eines anderen Derivats davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung oder Vorbeugung von Prostatakrebs.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die pharmazeutische Zubereitung in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form vorliegt.