KR20000075651A

KR20000075651A - 전립선 암의 치료 또는 예방을 위한 조성물

Info

Publication number: KR20000075651A
Application number: KR1019997007716A
Authority: KR
Inventors: 고지마고이찌; 고바야시도모오
Original assignee: 가와무라 요시부미; 상꾜 가부시키가이샤
Priority date: 1997-02-26
Filing date: 1998-02-26
Publication date: 2000-12-26
Also published as: HUP0001441A2; WO1998038207A1; NZ337048A; EP0963998B1; EP0963998A4; PL335365A1; NO994107D0; CA2282836A1; EP0963998A1; IL131380A0; AU739308B2; HUP0001441A3; ES2221703T3; DE69823650T2; RU2196582C2; AU6115998A; DE69823650D1; NO994107L; BR9807767A; PT963998E

Abstract

전립선 암에대해 치료적 또는 예방적 효과를 갖는 신규 조성물의 유효성분으로서 유용한 하기 화학식 (Ⅰ) 로 표현되는 화합물:

[화학식 I]

[상기 식에서, R¹및 R²는 각각, 수소, 히드록시 또는 저급 알콕시를 나타낸다].

Description

전립선 암의 치료 또는 예방을 위한 조성물 {COMPOSITIONS FOR TREATING OR PREVENTING PROSTATIC CANCER}

테스토스테론 5α 환원효소 저해제는 양성 전립선 비대증의 치료제로서 알려져 있으며, 남성 호르몬류 (주로 디히드로테스토스테론) 과다에 의한 전립선 세포의 증식을 억제한다는 작용기전에 의해 전립선을 축소시켜 치료하는 것이다. 또, 피나스테라이드(Finasteride)와 같이 양성 전립선 비대의 치료제로서 구미에서 발매되고 있으면서, 전립선 암 치료제로서 개발하기 위한 임상시험이 실시되고 있는 테스토스테론 5α 환원효소 저해제도 있다.

그러나, 전립선의 축소효과는 테스토스테론 5α 환원효소 저해활성의 강도에 대응하는데, 전립선 암의 증식에 관해서는 양성 전립선 비대와 달리 보다 많은 증식인자가 관계하고 있으며, 따라서 전립선 암의 치료효과는 테스토스테론 5α 환원효소 저해활성의 강도에만 대응하는 것은 아니다.

본 발명은 전립선 암의 치료 또는 예방을 위한 신규 조성물, 전립선 암의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 화합물의 사용, 또는 화합물의 유효량을 온혈동물에 투여하는 전립선 암의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

도 1 은 실시예 1 에서의 인간 전립선 암에 대한 항종양 효과를 나타낸다.

부호의 설명

종축 : 상대 종양체적비 (대수 표시)

횡축 : 첫회 투여후의 일수

× 표시 : 대조군

검은 동그라미 : 피나스테라이드 투여군

흰 동그라미 : 화합물 1 투여군

화합물 1 ; N-[1-메틸-1-(4-메톡시페닐)에틸]-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트 -1-엔-17β-카르복사미드

발명의 개시

본원에 포함되는 화합물은 모두가 공지된 화합물은 아니지만, 예컨대 N-[1-메틸-1-(4-메톡시페닐)에틸]-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카르복사미드는 일본 공개특허공보 평8-73492 호, 일본 특허공보 평8-19151 호에 개시되어 있는 화합물이며, 테스토스테론 5α 환원효소 저해제이다.

본 발명자들은 테스토스테론 5α 환원효소 저해활성을 갖는 유도체의 합성과 그의 약리활성에 대하여 오랜기간에 걸쳐 예의 연구를 한 결과, 특이한 구조를 갖는 상기와 같은 화합물이 우수한 전립선 암의 치료 또는 예방 효과를 갖는 것을 새롭게 발견하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 전립선 암의 치료 또는 예방을 위한 조성물을 제공하는 것이다. 또, 본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 전립선 암의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위해 사용하는 것이며, 또한 상기 화합물의 유효량을 온혈동물에 투여하는 전립선 암의 치료 또는 예방의 방법을 제공하는 것이다.

즉, 본 발명의 전립선 암의 치료 또는 예방을 위한 신규 조성물은 하기 화학식 (Ⅰ) 로 나타나는 화합물, 그의 약리상 허용되는 염 또는 그 외의 유도체를 유효성분으로 함유하고, 바람직하게는 N-[1-메틸-1-(4-메톡시페닐)에틸]-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카르복사미드를 유효성분으로 함유하며, 더욱 바람직하게는 경구 복용하는 것을 특징으로 한다.

또, 본 발명의 신규 사용 방법은 하기 화학식 (Ⅰ) 로 나타나는 화합물, 그의 약리상 허용되는 염 또는 그 외의 유도체를 전립선 암의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위해 사용하는 것이고, 바람직하게는 N-[1-메틸-1-(4-메톡시페닐)에틸]-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카르복사미드를 전립선 암의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위해 사용하는 것이며, 더욱 바람직하게는 경구 복용하는 것을 특징으로 하는 이들 전립선 암의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 사용이다.

또한, 본 발명의 신규 치료 또는 예방의 방법은 하기 화학식 (Ⅰ) 로 나타나는 화합물, 그의 약리상 허용되는 염 또는 그 외의 유도체의 유효량을 온혈동물에 투여하는 전립선 암의 치료 또는 예방의 방법이고, 바람직하게는 N-[1-메틸-1-(4-메톡시페닐)에틸]-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카르복사미드의 유효량을 온혈동물에 투여하는 전립선 암의 치료 또는 예방의 방법이며, 더욱 바람직하게는 경구 복용하는 것을 특징으로 하는 상기 전립선 암의 치료 또는 예방의 방법이다:

[식중, R¹및 R²는 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 히드록실기 또는 저급 알콕시기를 나타낸다].

상기 화학식 (Ⅰ) 에서,

「저급 알콕시기」란, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 2-메틸부톡시, 네오펜톡시, n-헥실옥시, 4-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시와 같은 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기를 나타내고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 개의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.

「그의 약리상 허용되는 염」이란, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 염으로 할 수 있으므로 그 염을 말하며, 그와 같은 염으로서는 바람직하게는 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리토금속염, 알루미늄염, 철염, 아연염 등의 금속염을 들 수 있다.

또, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 대기중에 방치해 둠으로써 수분을 흡수하고, 흡착수가 붙거나 수화물이 되는 경우가 있으며, 그와 같은 것도 본 발명에 포함된다.

본원 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 다음에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.

[A 법]

[식중, R¹및 R²는 상술한 것과 동일한 의미를 갖는다].

A 법은 카르복실산과 아민을 축합시켜 목적 화합물 (Ⅰ) 을 제조하는 방법이다.

제 A1 공정은 화합물 (Ⅱ) 또는 그의 반응성 유도체와 화합물 (Ⅲ) 을 사용하여 화합물 (Ⅰ) 을 제조하는 공정으로, 펩티드 합성법에서의 통상법, 예컨대 아지드법, 활성 에스테르법, 혼합산 무수물법 또는 축합법에 의해 수행된다.

상기 방법에서, 아지드법은 화합물 (Ⅱ) 또는 그의 에스테르체를 히드라진과 불활성 용매 (예컨대 디메틸포름아미드) 중 실온 부근에서 반응시킴으로써 제조되는 아미노산 히드라지드를 아질산 화합물과 반응시키고, 아지드 화합물로 변환한 후, 아민 화합물 (Ⅲ) 로 처리함으로써 수행된다.

사용되는 아질산 화합물로서는, 예컨대 아질산 나트륨과 같은 알칼리금속 아질산염 또는 아질산 이소아밀과 같은 아질산 알킬을 들 수 있다.

반응은 바람직하게는 불활성 용매 중에서 수행되며, 사용되는 용매로서는, 예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류, 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류, N-메틸피롤리돈과 같은 피롤리돈류를 들 수 있다. 또, 본 방법의 2 개의 공정은 통상 하나의 반응액 중에서 수행되며, 반응 온도는 전단계가 - 50 ℃ 내지 0 ℃ 이고, 후단계가 - 10 ℃ 내지 10 ℃ 이며, 또 반응에 필요한 시간은 전단계가 5 분간 내지 1 시간이고, 후단계가 10 시간 내지 5 일간이다.

활성 에스테르법은 화합물 (Ⅱ) 를 활성 에스테르화제와 반응시켜 활성 에스테르를 제조한 후, 아민 화합물 (Ⅲ) 과 반응시킴으로써 수행된다.

양 반응은 바람직하게는 불활성 용매 중에서 수행되며, 사용되는 용매로서는, 예컨대 메틸렌클로리드, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란과 같은 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류, 아세토니트릴과 같은 니트릴류를 들 수 있다.

사용되는 활성 에스테르화제로서는, 예컨대 N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드와 같은 N-히드록시 화합물 또는 디피리딜디술피드와 같은 디술피드 화합물을 들 수 있으며, 활성 에스테르화 반응은 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀과 같은 축합제의 존재하에 바람직하게 수행된다.

반응 온도는 활성 에스테르화 반응에서는 - 10 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 활성 에스테르 화합물과 아민 (Ⅲ) 의 반응에서는 실온 부근이며, 반응에 필요한 시간은 양 반응 모두 30 분 내지 80 시간이다.

활성 에스테르와 아민의 반응에서는 4-디메틸아미노피리딘 등을 첨가할 수도 있다.

혼합산 무수물법은 화합물 (Ⅱ) 의 혼합산 무수물을 제조한 후, 아민과 반응시킴으로써 수행된다.

혼합산 무수물을 제조하는 반응은 불활성 용매 (예를 들면, 상기 할로겐화 탄화수소류, 아미드류, 에테르류) 중 혼합산 무수물화제 (예를 들면, 클로로탄산에틸, 클로로탄산이소부틸과 같은 할로겐화 탄산 저급 (C₁- C₄) 알킬, 피발로일클로리드와 같은 저급 알카노일할라이드, 디에틸시아노인산, 디페닐시아노인산과 같은 저급 알킬 또는 디아릴 시아노인산 또는 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐클로리드, 파라톨루엔술포닐클로리드, 메탄술포닐클로리드와 같은 할로겐화 술포닐류 등) 와 화합물 (Ⅱ) 를 반응시킴으로써 달성된다.

반응은 바람직하게는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린과 같은 유기아민의 존재하에 행해지고, 반응 온도는 - 10 ℃ 내지 50 ℃ 이며, 반응에 필요한 시간은 30 분간 내지 20 시간이다.

혼합산 무수물과 아민 (Ⅲ) 의 반응은 바람직하게는 불활성 용매 (예컨대, 상기 할로겐화 탄화수소, 아미드류, 에테르류) 중, 상기 유기아민의 존재하에 행해지고, 반응 온도는 0 ℃ 내지 80 ℃ 이며, 반응에 필요한 시간은 1 시간 내지 48 시간이다.

또, 본 반응은 혼합산 무수물을 단리하지 않고 화합물 (Ⅱ), 화합물 (Ⅲ) 및 혼합산 무수물화제의 공존하에도 수행된다.

축합법은 화합물 (Ⅱ) 와 아민 (Ⅲ) 을 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, 1-메틸-2-클로로-피리디늄요오디드/트리에틸아민과 같은 축합제의 존재하, 직접 반응시킴으로써 수행된다. 본 반응은 상기 활성 에스테르를 제조하는 반응과 동일하게 수행된다.

R¹, R²에 보호된 히드록실기가 존재하는 경우에는 통상법에 따라 보호기를 제거할 수 있다.

그리고, 원료 화합물 (Ⅱ) 또는 그의 활성 에스테르체는 공지되어 있거나 공지된 방법에 따라 제조된다 [예컨대, J. Med, Chem., 27, 1690 (1984) ; J. Med. Chem., 29, 2298 (1986)].

또, 화합물 (Ⅲ) 은 공지되어 있거나 공지된 방법 [예를 들면, Synthesis, 593 (1976); J. Org. Chem., 36, 305 (1971); Angew. Chem., 82, 138 (1970); Synthesis, 24 (1978); Synthetic Commun., 18, 777 (1988); Synthetic Commun., 18, 783 (1988); Organic Reaction, 3, 337 (1946); Org. Synthesis, 51, 48 (1971); Tetrahedron, 30, 2151 (1974); J. Org. Chem., 37, 188 (1972)] 에 따라 제조되며, 예를 들어, 본원 발명의 원료 화합물인 일반식 H₂N-C(Me)(Me)-Ph(R¹)(R²) 를 갖는 화합물은 하기 식과 같이, 그리냐아르 반응, 히드록실기의 아지드화 반응, 및 환원반응에 의해 [Synthesis, 제 24 페이지 (1978 년)] 에 기재된 방법에 따라 제조된다:

[상기 식 중, R¹및R²는 상기와 동일한 의미를 나타내며, Me 는 메틸기를, Ph 는 페닐기를 나타낸다].

발명을 실시하기 위한 최량의 형태

이하에 실시예 및 참고예를 나타내어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

항종양 활성 시험법 1

아메리칸 타입 컬처 컬렉션 (American Type Culture Collection (ATCC)) 으로부터 구입한 배양세포계 인간 전립선 암주(癌株) LNCaP 를 암컷 및 수컷 누드마우스(nude mouse) 피하에 5 ∼ 6 회에 걸쳐 이식계대(移植繼代)를 반복함으로써 피하에서 확실하게 생착(生着)하는 고형 암을 얻었다. 이하의 시험에는 본 인간 전립선 암주를 사용하였다. 본 주(株)의 3 ㎜ 사각의 고형 암 작은 조각을 BALB/cA Jcl-nu 누드마우스 (일본 클레어, 수컷, 8w) 의 겨드랑이부 피하에 이식하고, 약 20 일후에 생착이 확인된 마우스를 무작위로 1 군 8-10 마리로 군을 나누었다. N-[1-메틸-1-(4-메톡시페닐)에틸]-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카르복사미드 (화합물 1) 의 100 ㎎/㎏, 피나스테라이드의 100 ㎎/㎏ 을 1 일 1 회 오전중에 0.1 ㎖/10 g 체중의 비율로 연일 28 회 경구 투여하였다. 종양 직경은 주 2 회 측정하여 장경 (a), 단경 (b) 으로부터 종양체적 (V) (V = ab²/2) 을 산정하였다. 각각의 마우스의 상대 체적비는 Vn/Vo 로 나타냈다. 각각의 마우스의 상대 체적비로부터 종양증식 억제율 (%) 을 구하였다.

종양증식 억제율 (%) = (1-Vn/Vo) ×100

Vn ; n 일째의 종양체적

Vo ; 투여 첫날의 종양체적

결과

상대 체적비의 데이터는 도 1 에 나타냈다.

피나스테라이드는 양성 전립선 비대증의 치료약으로서 구미에서 발매되어 현재 전립선 암 치료약으로서 임상시험이 실시되고 있는 화합물이다.

항종양 활성 측정의 결과, 도 1 로부터 알 수 있듯이, 피나스테라이드는 전혀 증식억제활성이 관찰되지 않았지만, 화합물 1 은 28 일간의 최대종양억제율이 30 % 의 증식억제활성으로 관찰되었다. 따라서, 화합물 1 은 전립선 암 치료약으로서 유용하다.

실시예 2

항종양 활성 시험법 2

실험에는 4 ∼ 5 주령의 수컷 흉선 결손 누드마우스를 사용하였다. 또, 실험에 사용한 누드마우스는 무균 환경하에서 사육하였다.

인간 전립선 암 LNCaP 세포는 ATCC (American Type Culture Collection) 로부터 구입하였다. LNCaP 세포는 누드마우스의 피하에 5 ×10⁶개 이식하여 고형 종양화함으로써 이후의 실험에 사용하였다.

누드마우스를 마취후 하복부를 약 2 ㎝ 절개하여 전립선을 노출시켰다. 다음으로 전립선 피막을 주의 깊게 절개하고, LNCaP 종양 조각을 안에 삽입하였다. 전립선 피막의 절개부를 외과용 흡수실로 봉한 후 복강내로 되돌리고, 하복부의 절개부위를 외과용 흡수실로 봉합하였다. 이들 마우스를 무작위로 1 군 20 마리로 군을 나누고, 화합물 1 의 20 ㎎/㎏ 투여군, 피나스테라이드의 20 ㎎/㎏ 투여군, 비투여 대조군으로 하였다.

이식 종양을 마우스 체외에서 측정할 수 있을 때까지 증식된 시점에서 종양의 생착을 확인하고, 그 후 투여를 개시하였다. 화합물 1 및 피나스테라이드는 상기 투여량에 따라 연일 경구 투여를 행하였다. 이식 종양의 체적은 실시예 1 에 나타낸 식으로부터 산출하였다. 또, 암에 걸린 마우스가 사망했을 때에는 바로 마우스를 해부하고, 이식 종양의 중량을 측정하였다. 또 동시에 전이의 유무를 확인하였다. 전이조직은 10 % 포르말린으로 고정후, 파라핀 포매(包埋: embedding)를 행하여 조직절편을 제조하였다. 조직절편은 헤마톡실린과 에오신으로 염색하여 전이상을 검토하였다.

이식 종양의 중량은 전체 실험군에 대하여 스튜던트식 t 검정 (Student's t test) 을 행하였다. 또, 각 실험군에서의 전이예 수에 대하여 피셔(Fisher)식 검정을 행하였다. 연명(延命)효과에 대해서는 비교예 2 실험군에 대하여 만 위트니 (Mann-Whitney) 식 U 검정 및 스튜던트식 t 검정을 행하였다. 특히 종양 이식후 63 일째에 있어서의 생존율은 피아손 (Pearson) 에 의한 카이 (χ) 2 승 검정을 행하였다. 어느 검정법에서도 위험율 5 % 미만을 유의하다고 판단하였다.

결과

실험군	생존율 (%)
대조군	0
화합물 1	56
피나스테라이드	22

표 1 로부터 명확한 바와 같이, 화합물 1 은 피나스테라이드에 비해 훨씬 양호한 생존율을 나타냈다.

참고예 1

N-[1-메틸-1-(4-메톡시페닐)에틸]-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카르복사미드

건조 톨루엔 30 ㎖ 에 3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카르복실산 1.0 g, 트리페닐포스핀 1.6 g 및 2,2'-디피리딜디술피드 1.4 g 을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반 방치하였다. 반응액을 그대로 35 g 의 실리카겔을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 아세톤-염화메틸렌 (1:9 ∼ 1:1) 으로 용출하여 2-피리딜티오에스테르 1.11 g 을 얻었다. 건조 염화메틸렌 30 ㎖ 에 동일하게 합성한 2-피리딜티오에스테르 5.0 g 및 1-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸아민 5.0 g 을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 3 일간 교반 방치하였다. 반응액을 염화메틸렌 100 ㎖ 로 희석하여 1N-염산, 물, 중조수 및 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조후, 감압 농축하였다. 잔류물을 15 g 의 실리카겔을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 아세톤-염화메틸렌 (1:9 ∼ 1:1) 으로 용출하여 목적 화합물 5.2 g 을 얻었다.

본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 우수한 항종양 활성을 가지며, 또한 독성도 약하므로 전립선 암의 치료 또는 예방을 위한 조성물로서 유용하다.

본 발명의 화합물 (Ⅰ) 및 그의 약리상 허용되는 염류를 전립선 암의 치료 또는 예방을 위한 조성물로서 사용하는 경우에는 그 자체 또는 적당한 약리학적으로 허용되는 부형제, 희석제 등과 혼합하고, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제(散劑) 또는 시럽제 등에 의해 경구적으로 투여할 수 있다.

이들 제제는 부형제 (예로는 젖당, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨과 같은 당 유도체 ; 옥수수 전분, 감자 전분, α 전분, 덱스트린, 카르복시메틸 전분과 같은 전분 유도체 ; 결정 셀룰로스, 저치환 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 내부 가교 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨과 같은 셀룰로스 유도체 ; 아라비아 고무 ; 덱스트란 ; 풀룰란(Pullulan)과 같은 유기계 부형제 : 및 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 메타규산 알루민산 마그네슘과 같은 규산염 유도체 ; 인산 칼슘과 같은 인산염 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염 ; 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제를 들 수 있다), 활택제 (예로는 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘과 같은 스테아르산 금속염 ; 탈크 ; 콜로이드 실리카 ; 밀랍, 경랍과 같은 왁스류 ; 붕산 ; 아디프산 ; 황산 나트륨과 같은 황산염 ; 글리콜 ; 푸마르산 ; 벤조산 나트륨 ; DL 류신 ; 지방산 나트륨염 ; 라우릴황산 나트륨, 라우릴황산 마그네슘과 같은 라우릴황산염 ; 무수 규산, 규산 수화물과 같은 규산류 ; 및 상기 전분 유도체를 들 수 있다), 결합제 (예컨대, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 및 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있다), 붕해제 (예컨대, 상기 부형제와 동일한 화합물 및 크로스카르멜로스 나트륨, 카르복시메틸전분 나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학 수식된 전분ㆍ셀룰로스류를 들 수 있다), 안정화제 (메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시 벤조산 에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알콜, 페닐에틸알콜과 같은 알콜류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 데히드로 아세트산 ; 및 소르브산을 들 수 있다), 교미교취제 (예컨대, 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다), 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지의 방법으로 제조된다.

그 사용량은 증상, 연령 등에 따라 다르지만, 예컨대 1 회당, 하한으로서 0.001 ㎎/㎏ 체중 (바람직하게는 0.01 ㎎/㎏ 체중), 상한으로서 20 ㎎/㎏ 체중 (바람직하게는 1 ㎎/㎏ 체중) 을 1 일당 1 회 내지 수회 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.

이하에 제제예를 나타내는데, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다.

제제예 1

캡슐제

참고예 1 의 화합물 20.0 ㎎

젖당 158.7

옥수수 전분 70.0

스테아르산 마그네슘 1.3

250 ㎎

상기 처방의 분말을 혼합하여 60 메시의 체에 통과시킨 후, 이 분말을 250 ㎎ 의 3 호 젤라틴캡슐에 넣어 캡슐제로 한다.

제제예 2

정제

참고예 1 의 화합물 20.0 ㎎

젖당 154.0

옥수수 전분 25.0

스테아르산 마그네슘 1.0

200 ㎎

상기 처방의 분말을 혼합하고, 타정기에 의해 타정하여 1 정 200 ㎎ 의 정제로 한다.

이 정제는 필요에 따라 당의를 입힐 수 있다.

Claims

하기 화학식 (Ⅰ) 로 표현되는 화합물, 그의 약리상 허용되는 염 또는 그 외의 유도체를 유효성분으로 함유하는 전립선 암의 치료 또는 예방을 위한 조성물:

[화학식 I]

[식 중, R¹및 R²는 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 히드록실기 또는 저급 알콕시기를 나타낸다].
제 1 항에 있어서, N-[1-메틸-1-(4-메톡시페닐)에틸]-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카르복사미드를 유효성분으로 함유하는 전립선 암의 치료 또는 예방을 위한 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 경구 복용하는 것을 특징으로 하는 전립선 암의 치료 또는 예방을 위한 조성물.
전립선 암의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한, 하기 화학식 (Ⅰ) 로 표현되는 화합물, 그의 약리상 허용되는 염 또는 그 외의 유도체의 사용:

[화학식 I]

[식 중, R¹및 R²는 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 히드록실기 또는 저급 알콕시기를 나타낸다].
제 4 항에 있어서, 전립선 암의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 N-[1-메틸-1-(4-메톡시페닐)에틸]-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카르복사미드의 사용.
제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 경구 복용하는 것을 특징으로 하는 전립선 암의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 사용.