RU2196582C2 - Композиция для лечения или предупреждения рака простаты - Google Patents

Композиция для лечения или предупреждения рака простаты Download PDF

Info

Publication number
RU2196582C2
RU2196582C2 RU99118510/14A RU99118510A RU2196582C2 RU 2196582 C2 RU2196582 C2 RU 2196582C2 RU 99118510/14 A RU99118510/14 A RU 99118510/14A RU 99118510 A RU99118510 A RU 99118510A RU 2196582 C2 RU2196582 C2 RU 2196582C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
prostate cancer
compound
composition
treatment
reaction
Prior art date
Application number
RU99118510/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99118510A (ru
Inventor
Коити Кодзима
Томово КОБАЯСИ
Original Assignee
Санкио Компани, Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санкио Компани, Лимитед filed Critical Санкио Компани, Лимитед
Publication of RU99118510A publication Critical patent/RU99118510A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2196582C2 publication Critical patent/RU2196582C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и касается новой композиции для лечения или предупреждения рака простаты, содержащей в качестве активного ингредиента N-[1-метил-1-(4-метоксифенил)этил] -3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида, и способа лечения или предупреждения рака простаты с помощью указанной композиции. Композиция обладает повышенной активностью. 3 с. и 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

Description

Изобретение относится к новой композиции для лечения или предупреждения рака простаты, применению соединения для производства фармацевтической композиции для лечения или предупреждения рака простаты и способу лечения или предупреждения рака простаты посредством введения эффективного количества соединения теплокровным животным.
Ингибитор тестостерон-5α-редуктазы известен как терапевтическое средство для лечения доброкачественной гиперплазии (гипертрофии) простаты, которое уменьшает размер простаты, ингибируя рост клеток простаты, вызванный избытком мужских гормонов (главным образом дигидротестостерона). К тому же ингибиторы тестостерон-5α-редуктазы, такие как финастерид, продают как терапевтическое средство для лечения доброкачественной гиперплазии простаты в Соединенных Штатах Америки и Европе. С некоторыми ингибиторами тестостерон-5α-редуктазы проводят клинические исследования с целью разработки на их основе терапевтических средств для лечения рака простаты.
Восстановительное воздействие на простату соответствует величине активности тестостерон-5α-редуктазы. Однако, в отличие от доброкачественной гиперплазии простаты, терапевтическое действие при раке простаты не соответствует только величине активности ингибитора тестостерон-5α-редуктазы, так как большое число факторов участвует в пролиферации при раке простаты.
Не все из соединений, включенных в данную заявку, являются неизвестными соединениями; например, N-[1-метил-1-(4-метоксифенил)этил)-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамид представляет собой соединение, описанное в заявке на патент Японии (Kokai) Hei 8-73492 и в патенте Японии (Kokoku) Hei 8-19151, и является ингибитором тестостерон-5α-редуктазы.
В течение многих лет заявители данного изобретения проводят серьезные исследования синтеза производных, характеризующихся активностью ингибитора тестостерон-5α-редуктазы, и их фармакологической активности. Удалось установить, что соединения, подобные вышеупомянутым соединениям, имеющие специфическую структуру, оказывают прекрасное лечебное и профилактическое действие при раке простаты, что и представляют в данном изобретении.
Целью данного изобретения является композиция для лечения или предупреждения рака простаты. Кроме того, другим объектом данного изобретения является применение вышеупомянутого соединения для получения фармацевтической композиции для лечения или предупреждения рака простаты, и способ для лечения или предупреждения рака простаты, включающий введение эффективного количества вышеупомянутого соединения теплокровным животным.
Новая композиция данного изобретения для лечения или предупреждения рака простаты содержит в качестве активного ингредиента соединение формулы (I), изображенное ниже, его фармакологически приемлемые соли или другое его производное, предпочтительно содержит в качестве активного ингредиента N-[1-метил-1-(4-метоксифенил)этил] -3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамид, и назначают его наиболее предпочтительно перорально.
Кроме того, предлагается новое применение соединения формулы (I), предствленного ниже, его фармакологически приемлемых солей или другого его производного для получения фармацевтической композиции для лечения или предупреждения рака простаты, предпочтительно применение N-[1-метил-1-(4-метоксифенил)этил]-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида для производства фармацевтической композиции для лечения или предупреждения рака простаты, и назначают его предпочтительно перорально.
Новый способ лечения или профилактики данного изобретения представляет собой способ лечения или предупреждения рака простаты, состоящий из введения эффективного количества соединения формулы (I), изображенного ниже, его фармакологически приемлемых солей или другого его производного теплокровным животным, предпочтительно способ лечения или предупреждения рака простаты, состоящий из введения эффективного количества N-[1-метил-1-(4-метоксифенил)этил] -3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида теплокровным животным, наиболее предпочтительно назначают его перорально.
Figure 00000002

где R1 и R2 одинаковые или различные и представляют собой атом водорода, гидроксильную группу или группу низшего алкокси.
В формуле (I),
термин "низшая алкокси группа" означает алкокси группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изо-бутокси, s-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, изопентокси, 2-метилбутокси, неопентокси, н-гексилокси, 4-метилпентокси, 3-метилпентокси, 2-метилпентокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси и 2,3-диметилбутокси, предпочтительно алкокси группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно метокси группу.
Термин "его фармакологически приемлемые соли" подразумевает соединение (I) данного изобретения, которое превращают в его соли, примеры таких солей предпочтительно включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия или соль лития, соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция и соль магния, и соли металлов, такие как соль алюминия, соль железа и соль цинка.
Находясь на воздухе, соединение (I) данного изобретения поглощает некоторое количество влаги и в результате присоединяет абсорбированную воду или превращается в соответствующий гидрат. Данное изобретение включает также и такие соединения.
Соединение (I) данного изобретения получают по способу, представленному в схеме 1 (см. в конце описание).
Способ А представляет собой способ получения требуемого соединения (I) путем конденсации производного карбоновой кислоты (II) с аминопроизводным (III).
Стадия А1 представляет собой получение соединения (I) реакцией соединения (II) или его реактивного производного с соединением (III). Реакцию проводят в соответствии с общепринятыми способами пептидного синтеза, например, азидным способом, способом активированных сложных эфиров, способом смешанных ангидридов или способом конденсации.
Из вышеупомянутых способов, азидный способ выполняют следующим образом: соединение (II) или его эфир взаимодействует с гидразином в инертном растворителе (например, в диметилформамиде) приблизительно при комнатной температуре, чтобы получить гидразид аминокислоты. Гидразид аминокислоты реагирует с соединением азотистой кислоты до получения производного азида, за которым следует обработка производного азида аминопроизводным (III).
Используемое в изобретении соединение азотистой кислоты включает, например, нитриты щелочных металлов, такие как нитрит натрия или нитриты алкилов, такие как изоамиловый нитрит.
Реакцию предпочтительно проводят в инертном растворителе, а используемый в изобретении растворитель включает, например, амиды, такие как диметилформамид и диметилацетамид, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, и пирролидоны, такие как N-метилпирролидон. Две стадии реакции (получение азида и производного амида (I)) обычно проводят в одном реакционном тигле. Температура реакции колеблется от -50oС до 0oС для первой реакции и от -10oС до 10oС для второй реакции, а время реакции составляет от 5 минут до 1 часа для первой реакции и от 10 часов до 5 дней для второй реакции.
Согласно способу активированных эфиров реакцию проводят между соединением (II) и агентом для получения активированных эфиров с последующей реакцией активированного эфира с аминопроизводным (III).
Обе реакции предпочтительно проводят в инертном растворителе, а используемый в изобретении растворитель включает, например, галоидзамещенные углеводороды, такие как хлористый метилен и хлороформ, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, амиды, такие как диметилформамид и диметилацетамид, и нитрилы, такие как ацетонитрил.
Применяемый в изобретении агент этерификации включает, например, N-гидроксильные соединения, такие как N-гидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол и N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксимид или дисульфидные соединения, такие как дипиридилдисульфид. Реакцию активированной этерификации предпочтительно проводят в присутствии агента конденсации, такого как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол или трифенилфосфин.
Реакция этерификации протекает при температуре от -10oС до 100oС и приблизительно при комнатной температуре протекает реакция активированного эфирного соединения с аминопроизводным (III), а время реакции составляет от 30 минут до 80 часов для обеих реакций.
При проведении реакции активированного эфира с амином в реакционную систему добавляют 4-диметиламинопиридин.
При осуществлении способа смешанных ангидридов получают смешанный ангидрид соединения (II) с последующей реакцией смешанного ангидрида с аминопроизводным.
Реакцию получения производного смешанного ангидрида выполняют посредством проведения реакции соединения (II) с агентом, для образования производного смешанного ангидрида (например, галоидзамещенные угольные кислоты низших (C1-C4) алкилов, таких как этиловый эфир хлоругольной кислоты и изобутил хлоругольной кислоты, галоидное соединение низшего алканоила, такое как хлористый пивалоил, низший алкил или диарил цианфосфорных кислот, такие как диэтиловый эфир цианфосфорной кислоты и дифенилцианфосфат, или сульфонил-галоидные соединения, такие как 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорид, паратолуолсульфонилхлорид и метансульфонилхлорид) в инертном растворителе (например, галоидзамещенных углеводородах, амидах и простых эфирах, описанных выше). Предпочтительно реакцию проводят в присутствии органических аминов, таких как триэтиламин и N-метилморфолин, а температура реакции колеблется от -10oС до 50oС, время реакции составляет от 30 минут до 20 часов.
Реакцию производного смешанного ангидрида с аминопроизводным (III) предпочтительно проводят в инертном растворителе (например, галоидзамещенных углеводородах, амидах и простых эфирах, описанных выше) в присутствии органических аминов. Температура реакции располагается в области от 0oС до 80oС, а необходимое для реакции время составляет от 1 часа до 48 часов.
Реакцию проводят при одновременном присутствии соединения (II), соединения (III) и агента для образования производного смешанного ангидрида без изоляции производного смешанного ангидрида.
Способ конденсации осуществляют посредством реакции между соединением (II) и аминопроизводным (III) непосредственно в присутствии агента конденсации, такого как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол или йодид 2-хлор-1-метил-пиридиния/триэтиламин. Данную реакцию проводят по способу, аналогичному способу, описанному для получения активированного эфира.
В случае, когда защищенная гидроксильная группа находится в R1 и R2, защитную группу удаляют согласно общепринятым способам.
Неочищенное соединение (II) или его активированный эфир известны или их получают в соответствии с описанными способами (например, J. Med. Chem., 27, 1690 (1984); J. Med. Chem., 29, 2298 (1986).
К тому же, соединение (III) является известным или получают по способам [например:
Synthesis, 593 (1976);
J. Org. Chem., 36, 305 (1971);
Angew. Chem., 82, 138 (1970);
Synthesis, 24 (1978);
Synthetic Commun., 18, 777 (1988);
Synthetic Commun., 18, 783 (1988);
Organic Reaction, 3, 337 (1946);
Org. Synthesis, 51, 48 (1971);
Tetrahedron. 30, 2151 (1974); and
J. Org. Chem. , 37, 188 (1972)], и, например, неочищенное соединение данного изобретения, содержащее H2N=C(Me)(Me)-Ph(R1)(R2) компонент, получают по способу, описанному в Synthesis, P. 24 (1978). Далее см. схему 2 реакции (см. в конце описания), которая включает реакцию Гриньяра (Grignard), реакцию азидирования гидроксильной группы и реакцию восстановления.
Фиг. 1 в примере 1 демонстрирует противоопухолевое действие при раке простаты человека.
Вертикальная ось: относительное соотношение объема опухоли (выраженное в логарифме).
Горизонтальная ось: число дней после первоначального введения.
Пунктир с крестиками: контрольная группа.
Черные точки: группа введения финастерида.
Пунктир с кругами: группа введения соединения 1.
Соединение 1: N-[1-метил-1-(4-метоксифенил)этил)-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамид.
В дальнейшем данное изобретение подробно описывают, ссылаясь на примеры и цитируемый пример, но не ограничивают этим сферу данного изобретения.
Пример 1 - исследование 1 противоопухолевой активности
Солидную опухоль, которая образуется под кожей, прививают посредством субкультивирования подкожно от пяти до шести раз самцам и самкам бестимусных мышей линии LNCaP рака простаты человека системы культивированных клеток, приобретенных у American Type Culture Collection (ATCC). В исследовании используют эту линию рака простаты человека. Фрагмент солидной раковой опухоли этой линии, квадрат 3 мм, трансплантируют под кожу в подмышечной области BALB/cA Jcl-nu бестимусным мышам (Nippon Clea, самцы, возраст 8 недель). Мышей, у которых достоверно определяют опухоль, приблизительно через 20 дней безвыборочно делят на группы по 8-10 животных в каждой. N-[1-метил-1-(4-метоксифенил)этил]-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамид (соединение 1, 100 мг/кг) или финастерид (100 мг/кг) вводят перорально мышам в дозе 0,1 мл/10 г веса тела один раз в день утром в течение 28 последовательных дней. Диаметр опухоли измеряют дважды в неделю, а объем опухоли V (V=ab2/2) рассчитывают по главной оси (а) и второстепенной оси (b). Относительное объемное соотношение для каждой мыши представляют как Vn/Vo. Степень ингибирования роста опухоли (%) определяют из относительного объемного соотношения для каждой мыши.
Степень ингибирования роста опухоли (%)=(1-Vn/Vo)x100.
Vn: Объем опухоли на n-й день.
Vo: Объем опухоли в первый день введения.
Результаты
Данные относительного соотношения объема представлены на чертеже.
Финастерид продают в Соединенных Штатах Америки и Европе в качестве лекарственного средства для лечения доброкачественной гиперплазии простаты, и в настоящее время проводят клинические исследования его в качестве лекарственного средства для лечения рака простаты.
Чертеж демонстрирует, что финастерид не проявляет никакой ингибирующей активности роста опухоли, в то время как соединение 1 проявляет ингибирующую активность роста опухоли, максимальная степень ингибирования роста опухоли которой в течение 28 дней составляет 30%. Таким образом, соединение 1 является полезным в качестве терапевтического средства для лечения рака простаты.
Пример 2 - исследование 2 противоопухолевой активности
В этом исследовании используют самцов бестимусных мышей (возраст 4-5 недель). Бестимусных мышей разводят в асептических условиях.
Клетки LNCaP рака простаты человека приобретают у American Type Culture Collection (ATCC). Клетки LNCaP (5х106) трансплантируют подкожно бестимусным мышам для образования солидной опухоли, а затем используют в исследовании.
Бестимусным мышам под анестезией делают разрез внизу живота приблизительно 2 см, чтобы обнажить простату. Оболочку простаты осторожно вскрывают и фрагмент опухоли LNCaP вводят внутрь. Отверстие в оболочке зашивают рассасывающимся швом. Простату возвращают в брюшную полость и разрез внизу живота зашивают рассасывающимся швом. Этих мышей безвыборочно определяют в группы по 20 животных в каждой. Эти группы обозначают: группа соединения 1, животным которой вводят соединение 1 (20 мг/кг); группа финастерида, животным которой вводят финастерид (20 мг/кг) и контрольная группа без дозы соединения.
Наличие трансплантируемой опухоли у мышей подтверждают, когда растущую опухоль можно измерить снаружи тела мыши, а затем начинают введение соединения (1) и финастерида. Соединение 1 и финастерид вводят перорально ежедневно в дозах, приведенных выше. Объем трансплантированной опухоли рассчитывают согласно формуле, представленной в примере 1. Кроме того, мышей, когда они погибают вследствие рака, немедленно вскрывают, а опухоль взвешивают. В то же время также устанавливают наличие метастазов. Тканевые срезы метастазов готовят пропитыванием парафином после фиксации 10% формалином. Тканевые срезы окрашивают гематоксилином и эозином с последующим исследованием метастазов.
По критерию Стьюдента осуществляют обработку данных относительно веса трансплантированных опухолей для всех групп. Кроме того, по критерию Фишера (Fisher) оценивают случаи метастазов в каждой из групп. Обработку данных по тесту-U Манн-Витней (Mann-Whitney) и критерию Стьюдента проводят для двух групп, которые сравнивают по продолжительности срока действия. В частности, частоту выживания оценивают по критерию хи-квадрат (χ2) согласно Пирсона (Pearson) на 63 день после трансплантации опухоли. Степень риска меньше 5% рассматривают как существенную для этих исследований.
Результаты представлены в таблице в конце описания.
Как видно из таблицы, группа соединения 1 показывает более высокую частоту выживания по сравнению с группой финастерида.
Цитируемый пример 1
N-[1-метил-1-(4-метоксифенил)этил] -3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамид.
1,0 г 3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоновой кислоты, 1,6 г трифенилфосфина и 1,4 г 2,2'-дипиридилдисульфида последовательно добавляют к 30 мл сухого толуола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь, как таковую, подвергают колоночной хроматографии на 35 г силикагеля и элюируют смесью ацетон/метиленхлорид (1:9 до 1:1), чтобы получить 1,11 г производного сложного 2-пиридилтиоэфира.
5,0 г производного сложного 2-пиридилтиоэфира синтезируют по вышеописанному способу и 5,0 г 1-(4-метоксифенил)-1-метилэтиламина последовательно добавляют к 30 мл сухого метиленхлорида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляют 100 мл метиленхлорида, последовательно промывают IN хлористоводородной кислотой, водой, водным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором. Слой метиленхлорида высушивают над сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии с использованием 15 г силикагеля и элюируют смесью ацетон/метиленхлорид (1:9 до 1:1), чтобы получить 5,2 г целевого соединения.
ЯМР спектр (СDСl3) δ частей на тысячу: 0,68 (3Н, с), 0,98 (3Н, с), 0,90-2,20 (16Н, м), 1,70 (3Н, с), 1,72 (3Н, с), 3,35 (1Н, т, J=9 Гц), 3,80 (3Н, с), 5,48 (1Н, шир.), 5,76 (1Н, шир.), 5,83 (1Н, д, J=10 Гц), 6,82 (1Н, д, J=10 Гц), 6,88 (2Н, д, J=9 Гц), 7,32 (2Н, д, J=9 Гц).
ИК спектр νmax см-1 (KBr): 2969, 2938, 1672, 1599, 1514, 1455, 1248, 1181, 1035, 825.
[Промышленное применение]
Соединение (1) данного изобретения характеризуется превосходной противоопухолевой активностью и слабой токсичностью. Таким образом, оно является полезным в качестве композиции для лечения и предупреждения рака простаты.
Соединение (1) или его фармакологически приемлемые соли данного изобретения применяют в качестве композиции для лечения или предупреждения рака простаты. Соединение (1) само или в смеси соединения (1) с соответствующими фармакологически приемлемыми наполнителями, разбавителями и подобными вводят перорально в виде таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов.
Эти фармацевтические композиций готовят стандартными способами, которые хорошо известны специалистам в данной области, используя добавки. Добавки представляют собой наполнители (например, органические наполнители, такие как производные сахаров, например, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и сорбит; производные крахмала, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α-крахмал, декстриновый и карбоксиметилированный крахмал; производные целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, кальций карбоксиметилцеллюлоза и натрий карбоксиметилцеллюлоза с внутренними мостиками; аравийская камедь; декстран; и Пуллулан (Pullulan); и неорганические наполнители, такие как производные силиката, например, жидкий кремневый ангидрид, синтетический кремнекислый алюминий и магний-алюминат метакремниевой кислоты; фосфаты, например, фосфат кальция; карбонаты, например, карбонат кальция; и сульфаты, например, сульфат кальция); смазочные вещества (например, стеариновая кислота; металлические соли стеариновой кислоты, такие как стеариновокислый кальций и стеариновокислый магний; тальк; коллоидный кремниевый ангидрид; воски, такие как пчелиный воск и спермацет; борная кислота; адипиновая кислота; сульфаты, такие как сульфат натрия; гликоль; фумаровая кислота; бензойнокислый натрий; DL-лейцин; натриевые соли алифатических кислот; лаурилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния; кремневые кислоты, такие как кремневый ангидрид и кремневый гидрат; и вышеупомянутые производные крахмала); связывающие вещества (например, поливинилпирролидон, макрогол и те же самые соединения, которые описывают в вышеупомянутых наполнителях); дезинтеграторы (например, те же самые соединения, которые описывают в вышеупомянутых наполнителях; и химически модифицированные крахмалы и целлюлозы, такие как натрий-кроскармелаза, натрий карбоксиметилкрахмал и поливинилпирролидон с внутренними мостиками); стабилизаторы (например, параоксибензоаты, такие как метилпарабензоат и пропилпарабензоат; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт; хлористый бензалконий; фенолы, такие как фенол и крезол; тимерозал; дегидроуксусная кислота; и сорбиновая кислота); корригенты (например, подсластители, подкисляющие вещества и благовонные соединения, обычно используемые); и разбавители.
Доза колеблется в зависимости от состояния и возраста пациента. Например, желательно назначать 0,001 мг/кг веса тела (предпочтительно 0,01 мг/кг веса тела) в качестве нижнего предела и 20 мг/кг веса тела (предпочтительно 1 мг/кг веса тела) в качестве верхнего предела от одного до нескольких раз в день в зависимости от симптомов.
Примеры композиций представляют следующим образом. Однако эти примеры не ограничивают компетенцию изобретения.
Пример 1 композиции
Капсулы
Соединение цитируемого примера 1 - 20,0 мг
Лактоза - 158,7
Кукурузный крахмал - 70,0
Стеарат магния - 1,3 - 250 мг
Вышеописанные порошки смешивают и просеивают через сито 60 меш, а затем полученные в результате порошки капсулируют в желатиновые капсулы 3 по 250 мг для получения капсул.
Пример 2 композиции
Таблетки
Соединение цитируемого примера 1 - 20,0 мг
Лактоза - 154,0
Кукурузный крахмал - 25,0
Стеарат магния - 1,0 - 200 мг
Вышеописанные порошки смешивают и формируют в таблетки с помощью устройства для создания таблеток, чтобы получить таблетку 200 мг.
Если необходимо, таблетку покрывают сахаром.

Claims (6)

1. Композиция для лечения или предупреждения рака простаты, содержащая в качестве активного ингредиента N-[1-метил-1-(4-метоксифенил)этил] -3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамид.
2. Композиция для лечения или предупреждения рака простаты по п. 1, где композиция представлена в форме, пригодной для перорального введения.
3. Применения N-[1-метил-1-(4-метоксифенил)этил] -3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида для получения фармацевтической композиции для лечения или предупреждения рака простаты.
4. Применение по п. 3, где композиция представлена в форме, пригодной для перорального введения.
5. Способ лечения или предупреждения рака простаты, который включает введение теплокровному животному при необходимости такого лечения и предупреждения эффективного количества средства против рака простаты, где указанным средством против рака простаты является N-[1-метил-1-(4-метоксифенил)этил] -3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамид.
6. Способ по п. 5, где введение осуществляют перорально.
RU99118510/14A 1997-02-26 1998-02-26 Композиция для лечения или предупреждения рака простаты RU2196582C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9/42335 1997-02-26
JP4233597 1997-02-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99118510A RU99118510A (ru) 2001-06-10
RU2196582C2 true RU2196582C2 (ru) 2003-01-20

Family

ID=12633151

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99118510/14A RU2196582C2 (ru) 1997-02-26 1998-02-26 Композиция для лечения или предупреждения рака простаты

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0963998B1 (ru)
KR (1) KR20000075651A (ru)
CN (1) CN1131239C (ru)
AT (1) ATE265854T1 (ru)
AU (1) AU739308B2 (ru)
BR (1) BR9807767A (ru)
CA (1) CA2282836A1 (ru)
DE (1) DE69823650T2 (ru)
DK (1) DK0963998T3 (ru)
ES (1) ES2221703T3 (ru)
HK (1) HK1023576A1 (ru)
HU (1) HUP0001441A3 (ru)
ID (1) ID22762A (ru)
IL (1) IL131380A0 (ru)
NO (1) NO994107L (ru)
NZ (1) NZ337048A (ru)
PL (1) PL335365A1 (ru)
PT (1) PT963998E (ru)
RU (1) RU2196582C2 (ru)
WO (1) WO1998038207A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2695348C2 (ru) * 2018-04-26 2019-07-23 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России) Способ лечения больных с наличием метастазов в лимфатических узлах и олигометастазов в костях скелета при раке предстательной железы

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL134199A0 (en) * 1997-07-29 2001-04-30 Sankyo Co MEDICAMENTS CONTAINING 5α-ANDROST-1-ENE-17β-CARBOXAMIDE DERIVATIVES
KR100698400B1 (ko) 2004-04-14 2007-03-23 이은주 탈모증 및 전립선비대증 치료를 위한 약제학적 조성물
MXPA06011870A (es) 2004-04-14 2006-12-14 Lee Eunjoo Compuesto farmaceutico para tratar la perdida de cabello y la hiperplasia prostatica benigna.
EP1726650A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-29 Universitätsklinikum Freiburg Monoclonal antibodies and single chain antibody fragments against cell-surface prostate specific membrane antigen

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8505862D0 (en) * 1985-03-07 1985-04-11 Erba Farmitalia Steroidic 5alpha-reductase inhibitors
IE76452B1 (en) * 1990-10-29 1997-10-22 Sankyo Co Azasteroid compounds for the treatment of prostatic hypertrophy their preparation and use
JPH06293793A (ja) * 1993-02-10 1994-10-21 Sankyo Co Ltd ステロイド−１７−アミド類の製造法
JPH0873492A (ja) * 1994-06-28 1996-03-19 Sankyo Co Ltd アザステロイド類
JPH0819151A (ja) * 1994-06-30 1996-01-19 Furukawa Electric Co Ltd:The アーマロッド巻付構造
CZ289856B6 (cs) * 1996-02-05 2002-04-17 Sankyo Company Limited Farmaceutický prostředek na bázi inhibitoru 5alfa-reduktázy
IL134199A0 (en) * 1997-07-29 2001-04-30 Sankyo Co MEDICAMENTS CONTAINING 5α-ANDROST-1-ENE-17β-CARBOXAMIDE DERIVATIVES

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2695348C2 (ru) * 2018-04-26 2019-07-23 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России) Способ лечения больных с наличием метастазов в лимфатических узлах и олигометастазов в костях скелета при раке предстательной железы

Also Published As

Publication number Publication date
PL335365A1 (en) 2000-04-25
NO994107D0 (no) 1999-08-25
AU739308B2 (en) 2001-10-11
HUP0001441A2 (hu) 2000-10-28
ES2221703T3 (es) 2005-01-01
ID22762A (id) 1999-12-09
DE69823650T2 (de) 2004-12-09
AU6115998A (en) 1998-09-18
HUP0001441A3 (en) 2001-03-28
HK1023576A1 (en) 2000-09-15
NZ337048A (en) 2000-10-27
NO994107L (no) 1999-08-25
WO1998038207A1 (fr) 1998-09-03
DK0963998T3 (da) 2004-08-16
EP0963998A1 (en) 1999-12-15
CA2282836A1 (en) 1998-09-03
BR9807767A (pt) 2000-02-22
PT963998E (pt) 2004-07-30
KR20000075651A (ko) 2000-12-26
EP0963998B1 (en) 2004-05-06
CN1131239C (zh) 2003-12-17
EP0963998A4 (en) 2002-06-12
ATE265854T1 (de) 2004-05-15
IL131380A0 (en) 2001-01-28
DE69823650D1 (de) 2004-06-09
CN1252805A (zh) 2000-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0179379B1 (ko) 4"-데옥시에리트로마이신 유도체
EA024792B1 (ru) Производные полимиксина
EP0665846B1 (en) Topoisomerase ii inhibitors and therapeutic uses therefor
US20020065261A1 (en) Cryptophycin compound
JP2000512653A (ja) 大環状１３員環エリスロマイシンａ及びｂの誘導体
HU206365B (en) Process for producing erythromycin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
PL208242B1 (pl) Pochodna 2-azetydynonu, zawierająca ją farmaceutyczna kompozycja i zastosowanie tej pochodnej, oraz farmaceutyczna kompozycja zawierająca kombinację tej pochodnej i zastosowanie takiej kombinacji
UA115028C2 (uk) Кристали похідних 6,7-ненасиченого 7-карбамоїлморфінану і спосіб їх отримання
EA021683B1 (ru) Производные деоксиактагардина в
EP0317959A2 (en) Anti-ulcer composition
JP2000500483A (ja) ６―ｏ―メチルエリスロマイシンｄ及びその製造方法
RU2196582C2 (ru) Композиция для лечения или предупреждения рака простаты
JPH0296599A (ja) メチルトリチオ抗腫瘍剤のターゲテッド形態
RU2256666C2 (ru) Кристаллические формы производного пиримидинового нуклеозида (варианты), фармацевтическая композиция, способ профилактики и лечения опухолевых заболеваний и применение кристаллической формы
US6583130B1 (en) C13-substituted estra-1,3,5,(10)-trien-3-yl sulfamates, methods of preparing same, and pharmaceutical compositions containing these compounds
JPH11510823A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤としての置換キノリルメチレン−オキシインドール類似体
JP2022523385A (ja) アクリル含有核輸送モジュレーターおよびその使用
CA2325519A1 (en) 3',3'-n-bis-substituted macrolide lhrh antagonists
GB1559977A (en) Amines
JP2002535248A (ja) 環式ペプチド抗真菌剤
MXPA99007885A (en) Compositions for treating or preventing prostatic cancer
CZ20022858A3 (cs) Mesylát a polymorfy 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu
EP0787494A1 (en) Remedy for diseases caused by infection with helicobacter
JPH10298081A (ja) 前立腺癌治療剤又は予防剤
US6251915B1 (en) Method for prevention of prostate cancer

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20060227