DE69623764T2 - 1,3-propandiol-derivate als bioaktive verbindungen - Google Patents

1,3-propandiol-derivate als bioaktive verbindungen

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DE69623764T2
DE69623764T2 DE69623764T DE69623764T DE69623764T2 DE 69623764 T2 DE69623764 T2 DE 69623764T2 DE 69623764 T DE69623764 T DE 69623764T DE 69623764 T DE69623764 T DE 69623764T DE 69623764 T2 DE69623764 T2 DE 69623764T2
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Description

  • Die Spezifikation betrifft die Präsentation von Biowirkstoffen, wobei dieser Begriff eine Droge, einen essentiellen Nährstoff oder irgendeine andere Verbindung betrifft die dem menschlichen oder tierischen Körper zur Therapie oder Gesunderhaltung verabreicht wird.
  • Insbesondere betrifft die Spezifikation die Präsentation solcher Biowirkstoffe in einer Form, in der sie lipophil sind, so dass sie ohne weiteres Lipidbarrieren im Körper passieren können, oder die Präsentation von zwei Biowirkstoffen im selben Molekül (wobei wenigstens einer der Biowirkstoffe eine Fettsäure oder ein Fettalkohol ist), oder die Präsentation von Biowirkstoffen in einer Form, die beiden Zwecken dient und/oder den Zwecken der schnellen Synthese solcher Verbindungen ohne Chiralitätszentrum. Unter dem Gesichtspunkt der Drogenregulierung ist die Präsentation von zwei Biowirkstoffen als einzelnes Molekül anstelle von zwei separaten Einheiten von großem Vorteil. Die Präsentation bekannter Biowirkstoffe auf neuartige Weise kann ebenfalls von Vorteil sein. Zu solchen Vorteilen gehören eine erhöhte Lipophilität, die Additionseffekte von zwei Biowirkstoffen, die normalerweise nicht zusammen präsentiert werden, und manchmal synergistische Effekte solcher Biowirkstoffe.
  • Die Erfindung betrifft das Verknüpfen von Biowirkstoffen über bestimmte Verknüpfungsmoleküle, die an späterer Stelle hierin ausführlicher betrachtet werden, sowie die Synthese einer Reihe von Verbindungen, von denen einige an sich vollkommen neuartig sind, während andere im Sinne ihrer Nützlichkeit in der Therapie und/oder Gesunderhaltung neuartig sind.
    • Veröffentlichungen
  • Konzepten wie den oben erörterten wurde in der veröffentlichten Patent- und allgemeinen Literatur nicht viel Beachtung geschenkt, allerdings gibt es Material zu bestimmten spezifischen natürlichen Diol-Derivaten und den Verwendungsmöglichkeiten bestimmter spezifischer Diolester in der Ernährung und Pharmazie. Ein Quellendokument in der allgemeinen Literatur stammt von Bergelson et al (Biochim., Biophys. Acta 116 (1966) 511-520), das unter anderem langkettige Diester von 1,3-Propandiol beschreibt. Die Säureanteile werden kaum erwähnt, allerdings werden Dioleate identifiziert. In der Patentliteratur werden essbare fettnachahmende Produkte zum Beispiel von Nabisco in der EPA- 0 405 873 und EPA-0 405 874 vorgeschlagen, die Linolensäureester (dieser Begriff weist auf das "Alpha"- Isomer hin, sofern nichts anderes in Frage kommt) und Arachidonsäureester von, anscheinend, 1,4-Butandiol beinhalten. Unilevers UK-Spezifikation 2 161 477 (äquivalent zur EPA-0 161 114) betrifft das Wachstum und die wirtschaftliche Ausbeute von Pflanzen unter Verwendung von inter alia 1,3-Propandiolester von Linolsäure und Linolensäure (wiederum zweifellos das Alpha-Isomer). Geschwürhemmende Drogen von 2,3-Butandiolester werden in der EPA-0 056 189 von SS Pharmaceutical Co beschrieben. Verschiedene pharmazeutische Wirkungen von Propan-1,3- diolester von kurzkettigen Fettsäuren werden in der EPA-0 018 342 von Sanofi offenbart. Vielleicht weiter entfernt, verknüpft Terumo K.K. in der EPA-0 222 155 5-Fluoruracil mit Alpha-Linolensäure, Dihomo-Gamma-Linolensäure oder Eicosapentaensäure über eine Gruppe -CH(R)-O-, wobei R = Methyl usw., inter alia als krebshemmende Mittel.
    • Lipidbarrieren
  • Viele Drogen wirken an der Zellmembranoberfläche, indem sie sich mit Zelloberflächenrezeptoren verbinden, oder, alternativ, durch spezifische Transportsysteme in Zellen geführt werden. Es gibt jedoch viele Drogen, die zwar innerhalb von Zellen wirken, indem sie eine von vielen verschiedenen Funktionen, wie Nucleinsäurefunktionen, die Wirkungen intrazellulärer Enzyme oder das Verhalten von Systemen wie den Lysosomen oder Mikrotubuli modifizieren, jedoch nicht in der Lage sind, wirksam in Zellen einzudringen. Es gibt möglicherweise keine Rezeptoren oder Transportsysteme, mit denen sie sich verbinden können, oder vielleicht transportieren diese Systeme die Droge in einer weniger optimalen Geschwindigkeit in die Zelle. Ebenso dringen Drogen in intrazelluläre Membranen wie Mitochondrien- und Kernmembranen vielleicht in einer weniger optimalen Geschwindigkeit ein.
  • Es gibt noch weitere Barrieren für Drogenbewegungen, die als bedeutsam anerkannt werden. Eine besonders bedeutende ist die Blut-Hirn-Schranke, die viele der Eigenschaften der Zellmembran hat. Es gibt viele Drogen, denen es aufgrund dieser Schranke schwer fällt, eine angemessene Konzentration im Gehirn zu erreichen. Eine weitere ist die Haut: bis vor einigen Jahren wurden Drogen nur dann auf die Haut aufgebracht, wenn sie auf der Haut wirken sollten. Man erkannte jedoch, dass die Haut ein geeigneter Weg sein kann, um Drogen mit systemischen Wirkungen in den Körper zu bringen. Folglich werden immer mehr Verbindungen durch Variationen der Patch-Technologie verabreicht.
  • Alle drei Barrierenarten, die Zellmembran und intrazellulären Membranen, die Blut-Hirn-Schranke und die Haut, haben ein wichtiges gemeinsames Merkmal - sie bestehen im Wesentlichen aus Lipiden. Dies bedeutet, dass sie für hauptsächlich wasserlösliche Drogen undurchlässig sind, sofern diese Drogen nicht mit einem Rezeptor oder Transportsystem über die Membran befördert werden können. Im Gegensatz dazu können lipophile Substanzen die Barrieren ohne weiteres überqueren, ohne dass irgendein spezifischer Rezeptor oder ein Transportsystem benötigt wird.
    • Klassen von Biowirkstoffen, die eine Passage durch Lipipbarrieren erfordern
  • Das pharmakokinetische Verhalten der folgenden, nach Eintrittsweg aufgeführten Drogen kann durch erhöhte Lipophilität verbessert werden:
  • 1. Zelleintritt: Drogen, die mit besonders hoher Wahrscheinlichkeit profitieren, sind solche, die in erster Linie intrazellulär wirken. Dazu gehören:
  • a. alle entzündungshemmenden Drogen, ob steroid oder nichtsteroid;
  • b. alle zytotoxischen Drogen, die zur Behandlung von Krebs verwendet werden;
  • c. alle antiviralen Drogen;
  • d. alle anderen Drogen, die in Zellen eintreten müssen, um optimale Effekte zu erzielen, insbesondere Drogen, die auf die DNA oder RNA wirken oder auf intrazellulär gelegene Enzyme oder auf Second-Messenger-Systeme oder auf Mikrotubuli, Mitochondrien, Lysosome oder irgendein anderes intrazelluläres Organell.
  • e. Steroidhormone und andere Hormone, die intrazellulär wirken, wie Östrogene, Progestine, androgene Hormone und Dehydroepiandrosteron.
  • 2. Blut-Hirn-Schranke: der Transport aller Drogen, die auf das Zentralnervensystem wirken, wird durch diese Technik verbessert. Dazu gehören alle Drogen, die in der Psychiatrie eingesetzt werden, alle Drogen, die bei Zerebralinfektionen bei einem beliebigen Organismus oder bei Hirnkrebs verwendet werden, und alle anderen Drogen, die auf Nervenzellen wirken, wie Antiepileptika, und andere, die auf neurologische Störungen wirken, wie multiple Sklerose, amyotrophe Lateralsklerose, Huntingtonsche Chorea und andere.
  • 3. Haut: wie bei der Blut-Hirn-Schranke profitieren alle Drogen, die möglicherweise die Haut durchdringen müssen, um eine systemische Wirkung zu erzielen, von ihrer Umwandlung in Fettsäurederivate.
  • Der erörterte Ansatz ist zum Beispiel auf Aminosäuren anwendbar. Von besonderem Interesse sind solche, die scheinbar eine Rolle bei der Regulierung der Zellfunktion spielen und als Komponenten von Proteinen wirken. Zu Beispielen gehören Tryptophan (ein Vorläufer von 5- Hydroxytryptamin-[5-HT], ein Hauptregler der Nerven- und Muskelfunktion), Phenylalanin (ein Vorläufer von Catecholaminen) und Arginin (ein Regler der Synthese von Stickoxid, das auch bei der Steuerung zellulärer Aktivitäten eine bedeutende Rolle spielt).
    • Allgemein übertragene Eigenschaften
  • Im Allgemeinen haben die hierin vorgeschlagenen Verbindungen neben ihrer Lipophilität viele Vorzüge. Zwei Anteile einer bestimmten Fettsäure oder sogar ein einziger Anteil können/kann in einer Form zugeführt werden, die ohne weiteres als orale, parenterale oder topische Formation in den Körper eingebracht wird; die sehr gut toleriert wird und keine der Nebenwirkungen zum Beispiel in Verbindung mit freien Fettsäuren aufweist; die für eine korrekte Verwendung nicht zu stabil ist; die kein Chiralitätszentrum benötigt; und die viel leichter synthetisiert wird als das entsprechende Triglycerid mit drei angelagerten Anteilen der gleichen Fettsäure. Zwar werden Triglyceride gut toleriert und gut genutzt, doch sind sie weniger erwünscht als die vorgeschlagenen Verbindungen, da sie schwieriger zu synthetisieren sind und möglicherweise ein Chiralitätszentrum mit mehreren potentiellen Isomeren haben. Bei Triglyceriden können die Fettsäuren ferner relativ leicht von einer Position zu einer anderen wandern, wodurch neue Moleküle erzeugt werden, die im Ausgangspräparat nicht vorhanden sind. Dies führt offensichtlich zu Problemen, insbesondere im Zusammenhang mit der Drogenregulierung, bei der eine solche Instabilität möglicherweise nicht akzeptabel ist.
  • Wenn zwei verschiedene Fettsäuren zugeführt werden sollen, gibt es die gleichen Vorteile wie zuvor und es können zwei Materialien mit unterschiedlichen biologischen Wirkungen in einem einziges Molekül simultan verabreicht werden.
  • Dadurch werden die Regulierungsprobleme umgangen, die sich ergeben, wenn zwei Materialien als separate Verbindungen verabreicht werden, sowie die Probleme, die dort auftreten, wo Chiralitätszentren möglich sind. Wenn zwei Drogen als separate Moleküle zugeführt werden, dann setzen Aufsichtsbehörden normalerweise voraus, dass jede Droge alleine sowie in Kombination untersucht wird. Werden die beiden in einem einzigen Molekül vereint, dann braucht nur das einzelne Molekül untersucht zu werden, so dass die Entwicklungskosten stark gesenkt werden.
  • Bei anderen Wirkstoffen als Fettsäuren gibt es ähnliche Vorteile. Die Verbindungen lassen die Verabreichung von Drogen oder anderen Verbindungen in der Form relativ lipophiler Verbindungen zu, die nichtchiral sind (sofern nicht die Drogen oder anderen Verbindungen an sich chiral sind), die die aktiven Anteile relativ leicht freisetzen und die im Rahmen einer oralen, topischen oder parenteralen Verabreichung gut toleriert werden. Durch ihre Lipophilität können sie teilweise durch das lymphatische System absorbiert werden und so die Leber umgehen; eine geringere Magen-Darm- Reizung als viele andere Verbindungen erreichen; und den Transport von Drogen und anderen Agenzien über lipophile Barrieren wie die Haut, die Zellmembran und die Blut-Hirn- Schranke erleichtern.
  • Es gibt Hinweise darauf, dass auf viele Drogen interessante spezifische Eigenschaften zusätzlich zur schnellen Passage von Lipidbarrieren übertragen werden können, indem sie lipophiler gemacht werden. Zu diesen Eigenschaften gehören eine verlängerte Wirkdauer, eine Reduzierung von Nebenwirkungen, insbesondere im Magen-Darm- Bereich, die Umgehung vom First-pass-Lebermetabolismus und, eventuell, die ortsspezifische Zuführung verschiedener Materialien.
    • Fettsäurederivate; Effekte der Fettsäuren
  • Der Transport von Wirkstoffen über Lipidmembranen kann dadurch verbessert werden, dass sie über Zwischenglieder insbesondere mit Gamma-Linolensäure (GLA) oder Dihomo-Gamma- Linolensäure- (DGLA) verbunden werden, zwei Fettsäuren, die an sich eine Reihe wünschenswerter Wirkungen haben. Diese Glieder ermöglichen es außerdem, dass bioaktive Substanzen zusammen im selben Molekül mit Fettsäuren zugeführt werden können, die an sich wünschenswerte Wirkungen haben, ungeachtet irgendwelcher Transportvorteile. Es können andere Fettsäuren, wie zum Beispiel beliebige essentielle Fettsäuren (EFAs) und insbesondere die zwölf natürlichen Säuren von EFAs der n-6 und n-3 Serie (Fig. 1) verwendet werden. Von diesen zwölf sind Arachidonsäure, Adrensäure, Stearidonsäure, Eicosapentaensäure, Docosahexaensäure von besonderem Interesse, da sie an sich besonders wünschenswerte Wirkungen haben. Ferner kann auch jede beliebige Fettsäure, geeigneterweise C&sub1;&sub2;-C&sub3;&sub0; oder C&sub1;&sub6;-C&sub3;&sub0; und vorteilhafterweise mit zwei oder mehreren cis- oder trans-Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppelbindungen, verwendet werden. Die Verwendung erfolgt in der Form der Fettsäure oder des entsprechenden Fettalkohols. Konjugierte Linol- und kolumbinische Säuren sind Beispiele für Fettsäuren, die an sich wertvolle Eigenschaften haben und wahrscheinlich von besonderem Nutzen sind. Verweise auf Fettsäuren betreffen hierin demzufolge beide Formen, ausgenommen dort, wo die Chemie der einen oder anderen speziell zur Diskussion steht. Durch ihre vorteilhaften Eigenschaften sind GLA und DGLA allerdings von besonderem Nutzen für diesen Zweck.
  • Die essentiellen Fettsäuren, die naturgegeben eine allcis-Konfiguration haben, werden systematisch als Derivate der entsprechenden Octadecan-, Eicosan- oder Docosansäuren benannt, z. B. z,z-Octadeca-9,12-diensäure oder z,z,z,z,z,z- Docosa-4,7,10,13,16,19-hexaensäure, allerdings sind numerische Kennzeichnungen auf der Basis der Zahl der Kohlenstoffatome, der Zahl der Ungesättigtheitsschwerpunkte und der Zahl der Kohlenstoffatome vom Ende der Kette, an dem die Ungesättigtheit beginnt, wie z. B. entsprechend 18 : 2 n-6 oder 22 : 6 n-3, geeignet. In einigen Fällen werden die Initialien, wie z. B. EPA, und Abkürzungen des Namens, wie z. B. Eicosapentaensäure, als Trivialnamen verwendet. Fig. 1
    • GLA und DGLA
  • GLA und DGLA haben nachweislich selbst entzündungshemmende Wirkungen, senken den Blutdruck, hemmen eine Plättchenaggregation, senken Cholesterinwerte, hemmen Krebszellenwachstum, reduzieren dyskinetische Bewegungen, lindern Brustschmerzen, verbessern die Calciumabsorption und fördern seine Ablagerung im Knochen, reduzieren die nachteiligen Wirkungen von ionisierender Strahlung, behandeln verschiedene Geistesstörungen, bewirken eine Vasodilatation, verbessern die Nierenfunktion, behandeln Diabeteskomplikationen, erweitern Blutgefäße usw. Mit GLA und DGLA verbundene Witkstoffe werden daher nicht nur lipophiler, so dass die Durchdringung aller Membranen, der Haut und der Blut-Hirn-Schranke verbessert wird, sondern haben voraussichtlich auch neue und zusätzliche therapeutische Wirkungen.
  • Andere Fettsäuren, die in diesem Zusammenhang voraussichtlich von hohem Nutzen sind, sind Arachindonsäure und Docosahexaensäure, die Hauptbestandteile aller Zellmembranen sind; Adrensäure; und Stearidonsäure und Eicosapentaensäure, die über eine Reihe wünschenswerter Eigenschaften verfügen, die denen von GLA und DGLA ähnlich sind. Fettsäuren, die nicht in den Fettsäuren aus Fig. 1 enthalten und von besonderem Interesse sind, sind konjugierte Linolsäure (cLA) und kolumbinische Säure (CA). cLA verfügt über eine Reihe interessanter Effekte bei der Behandlung und Vorbeugung von Krebs, bei der Förderung des Wachstums insbesondere von proteinhaltigem Gewebe, bei der Vorbeugung und Behandlung kardiovaskulärer Krankheiten und als Antioxidationsmittel. CA hat viele der Eigenschaften von essentiellen Fettsäuren.
    • Klassen von Wirkstoffen mit gemeinsamer Wirksamkeit mit bioaktiven Fettsäuren
  • Zu Wirkstoffen, die in hierin dargelegten Verbindungen eingebaut werden können, gehören im Allgemeinen die Folgenden:
  • a) Drogen wie Antibiotika, Antiprotozoale, Antipsychotika, Antidepressiva und NSAIDs sowie Verbindungen, die zur Behandlung von kardiovaskulären, respiratorischen, dermatologischen, psychiatrischen, neurologischen, renalen, muskulären, gastrointestinalen, reproduktiven und anderen Erkrankungen und von Krebs verwendet werden.
  • b) Hormone
  • c) Aminosäuren
  • d) Vitamine, insbesondere der B-Gruppe, und andere essentielle Nährstoffe.
  • e) Cytokine und Peptide
  • f) Neurotransmitter und Neurotransmitter-Vorläufer.
  • g) Phospholipid-Kopfgruppen wie Inositol, Cholin, Serin und Ethanolamin, die direkt oder über den Phosphatanteil verknüpft werden können.
  • h) Aromatische Fettsäuren wie Phenylessigsäure, Phenylbuttersäure und Zimtsäure, die bei der Krebsbehandlung von hohem Nutzen sind.
    • Wirksamkeit
  • Die Kombination der therapeutischen Wirkung einer Droge und der therapeutischen Wirkung einer Fettsäure kann anhand von Beispielen betrachtet werden:
  • a) Psychotrope Drogen können mit Fettsäuren wie GLA, DGLA, Arachidonsäure, Eicosapentaensäure oder Docosahexaensäure verknüpft werden, die eine bedeutende Rolle für die Gehirnfunktion spielen und somit eine doppelte therapeutische Wirkung haben.
  • b) Drogen, die zur Behandlung einer kardiovaskulären Erkrankung verwendet werden, können an eine Fettsäure gebunden werden, die bei einer solchen Behandlung ebenfalls von Nutzen ist, wie Eicosapentaensäure, die Triglyceridwerte senkt und eine Plättchenaggregation hemmt, oder GLA oder DGLA, die Cholesterinwerte senken und eine vasodilatatorische Wirkung haben, oder Arachidonsäure, die ein potentielles Cholesterinsenkungsmittel ist, oder DHA, die antiarrhythmische Eigenschaften hat.
  • c) Drogen, die zur Behandlung irgendeiner Entzündungsform verwendet werden, können mit einer Fettsäure wie Gamma-Linolensäure, Dihomo-Gamma- Linolensäure oder Eicasapentaensäure oder Docosahexaensäure verknüpft werden, die ebenfalls eine entzündungshemmende Wirkung hat.
  • d) Drogen, die zur Behandlung von Osteoporose verwendet werden, können mit GLA oder DGLA verknüpft werden, die den Einbau von Calcium in Knochen fördern, oder mit EPA oder DHA, die die Urincalciumausscheidung reduzieren.
  • e) Drogen, die bei Hautkrankheiten eingesetzt werden, können mit GLAC oder DGLA verbunden werden, die eine entzündungshemmende Wirkung auf die Haut haben.
  • f) Drogen, die bei Krebs eingesetzt werden, können mit GLA, DGLA, Arachidonsäure, EPA oder DHA verknüpft werden, die selbst krebshemmende Wirkungen haben und eine Resistenz gegen Antikrebsdrogen umkehren können.
    • Konzepte, die auf essentielle Fettsäuren als Biowirkstoffe zutreffen
  • Die bereits erwähnten und allgemein bekannten essentiellen Fettsäuren (EFAs) bestehen aus einer Serie von zwölf Verbindungen. Obschon Linolsäure, die Stammverbindung der n-6 Serie, und Alpha-Linolensäure, die Stammverbindung der n-3 Serie, die hauptsächlichen diätetischen EFAs sind, spielen diese Substanzen an sich im Körper eine relativ geringe Rolle. Damit die Stammverbindungen von vollem Nutzen für den Körper sind, müssen sie zu längerkettigen und höher ungesättigten Verbindungen metabolisiert werden. In quantitativer Hinsicht, wie anhand ihrer Konzentrationen in Zellmembranen und in anderen Lipidreaktionen beurteilt, sind Dihomo-Gamma-Linolensäure (DGLA) und Arachidonsäure (AA) die EFA-Hauptstoffwechselprodukte der n-6 Serie, wohingegen Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA) die Hauptstoffwechselprodukte der n-3 Serie sind. DGLA, AA, EPA und DHA sind wichtige Bestandteile der meisten Lipide im Körper. Sie sind nicht nur selbst von Bedeutung, sondern können auch eine große Auswahl von sauerstoffgesättigten Derivaten, die Eicosanoide, einschließlich Prostaglandine, Leukotriene und anderer Verbindungen, hervorbringen. Fettsäuren, die in der Therapie wahrscheinlich von hohem Nutzen sind, sind DGLA, AA, EPA und DHA, zusammen mit GLA, dem Verläufer von DGLA, Stearidonsäure (SA), dem Vorläufer von EPA und DPA (22 : 5n-3), dem Vorläufer von DHA, und. Adrensäure.
  • Ferner gibt es Fettsäuren wie Ölsäure, Parinaricsäure und kolumbinische Säure, die keine EFAs sind, jedoch signifikante Wirkungen im Körper haben. Eine der interessantesten von diesen ist konjugierte Linolsäure, die, wie zuvor erwähnt, eine Reihe wünschenswerter Wirkungen hat.
  • Man ging gewöhnlich sowohl bei der Ernährung als auch bei der Krankheitstherapie davon aus, dass es ausreicht, Linol- und Alpha-Linolensäuren zuzuführen, wonach der Metabolismus des Körpers dann den Rest erledigt. Heute ist es weitverbreitet anerkannt, dass dies nicht stimmt.
  • Verschiedene Krankheiten können verschiedene abnorme Muster von EFAs haben, und aufgrund von Stoffwechselproblemen können diese nicht einfach dadurch korrigiert werden, dass Linol- oder Alpha-Linolensäure verabreicht wird. In vielen Situationen ist es daher angemessen, erhöhte Mengender ein oder anderen EFA oder zwei oder mehrere der EFAs gleichzeitig zu verabreichen. Die EFAs können zwar in verschiedenen Formen und verschiedenen Gemischen zugeführt werden, doch ist es sowohl in der Ernährung als auch in der medizinischen Behandlung von Vorteil, die Fettsäuren als bestimmte Moleküle verabreichen zu können. In verschiedenen Situationen kann es gleichermaßen erwünscht sein, die EFA oder eine andere Fettsäure zusammen mit einer Aminosäure, einem Vitamin, einer Droge oder einem anderen Molekül zu verabreichen, das selbst wünschenswerte Eigenschaften hat.
  • Bisher wurden Vorschläge zur gleichzeitigen Verabreichung von zwei Fettsäuren hinsichtlich spezieller Triglyceride gemacht, wobei man dem natürlichen Vorkommen essentieller Fettsäuren in Triglyceridform folgte. Triglyceride sind jedoch chiral, sofern sie nicht um den 2- Kohlenstoff symmetrisch sind, und diese Tatsache, verbunden mit Acylmigration zwischen den Alpha- und Beta-Positionen, macht die Synthese spezifischer Triglyceride zu einer schwierigen Aufgabe. Eine solche Migration kann nach der Synthese stattfinden und im Zusammenhang mit der Drogenregulierung spezielle Probleme aufwerfen. Wenn zwei Fettsäuren im selben Triglyceridmolekül vorhanden sind, verursacht der Mangel an Spezifität viele Probleme in der Synthese, Pharmakologie, Formulierung und Stabilität. Ferner können Triglyceride langsam und schwierig zu synthetisieren sein. Bei der Behandlung unter ähnlichen Bedingungen können Propandiol-Derivate weit schneller hergestellt werden.
  • Zur praktischen simultanen Verabreichung verschiedener Fettsäuren oder, in der Tat, einer einzigen Fettsäure in hohen Mengen in gut tolerierter Form werden daher vorteilhafterweise Ester von Diolen verwendet.
    • Derivatisierung
  • Die Derivatisierung setzt im Allgemeinen die Bildung von einer oder mehreren Esterbindungen voraus. Eine solche Chemie kann mit jedem angemessenen Estersyntheseverfahren erreicht werden und insbesondere:
  • (a) durch die Reaktion von Alkohol mit Säurechlorid, Säureanhydrid oder einem geeignet aktivierten Ester mit oder ohne Anwesenheit einer organischen Tertiärbase, z. B. Pyridin, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 120ºC;
  • (b) durch die Reaktion von Alkohol mit Säure oder Säure, kurz- oder mittelkettigem Alkylester, in Anwesenheit eines geeigneten Säurekatalysators, z. B. 4-Toluolsulfonsäure, mit oder ohne ein geeignetes inertes Lösungsmittel, z. B. Toluol, bei einer Temperatur zwischen 50º und 180º, so dass das in der Reaktion gebildete Wasser entfernt wird, z. B. unter Vakuum;
  • (c) durch die Reaktion von Alkohol mit Säure in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, z. B. 1,3- Dicyclohexylcarbodiimid, mit oder ohne Anwesenheit einer geeigneten organischen Tertiärbase, z. B. 4-(N,N- Dimethylaminopyridin), in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen 0º und 50ºC;
  • (d) durch die Reaktion von Alkohol mit Säure oder Säure, kurz- oder mittelkettigem Alkylester, oder Säure, aktiviertem Ester, z. B. Vinyl, in Anwesenheit eines Hydrolaseenzyms, z. B. Schweineleber-Esterase, mit oder ohne ein geeignetes Lösungsmittel, z. B. Hexan, bei Temperaturen zwischen 20º und 80ºC unter solchen Bedingungen, dass das Wasser- oder Alkohol- oder Aldehyd-Nebenprodukt entfernt wird, z. B. unter Vakuum;
  • (e) durch die Reaktion einer Säure mit einem geeigneten Alkohol-Derivat, z. B. Iodid, mit oder ohne Anwesenheit einer geeigneten Base, z. B. Kaliumcarbonat, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 0º und 180ºC;
  • (f) durch die Reaktion von Alkohol mit Säure, kurz- oder mittelkettigem Alkylester, in Anwesenheit einer katalytischen Menge eines Alkoxids des Typs M&spplus;OY&supmin;, wobei M ein Alkali oder Erdalkalimetall, z. B. Natrium, und Y eine Alkylgruppe ist, die 1-4 Kohlenstoffatome enthält, die verzweigt, unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann, mit oder ohne Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. Toluol, bei Temperaturen zwischen 50º und 180ºC, so dass der niedere Alkohol, HOY, aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird, z. B. unter Vakuum.
  • Die Derivatisierung setzt möglicherweise die Bildung einer Amidbindung voraus. Eine solche Chemie kann mit jedem beliebigen angemessenen Amidsyntheseverfahren erreicht werden und insbesondere:
  • (g) durch die Reaktion eines Amins mit einem Säurechlorid, Säureanhydrid oder einem geeignet aktivierten Ester, mit oder ohne Anwesenheit einer organischen Tertiärbase, z. B. Pyridin, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen 0º und 120ºC;
  • (h) durch die Reaktion eines Amins mit einer Säure in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, z. B. 1,3- Dicyclohexylcarbodiimid, mit oder ohne Anwesenheit einer geeigneten organischen Tertiärbase, z. B. 4-(N,N- Dimethylaminopyridin), in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen 0º und 50ºC;
  • (i) durch die Reaktion eines Amins mit Säure oder Säure, kurz- oder mittelkettigem Alkylester, oder Säure, aktiviertem Ester, z. B. Vinyl, in Anwesenheit eines Hydrolase-Enzyms, z. B. Schweineleber-Esterase, mit oder ohne einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Hexan, bei Temperaturen zwischen 20º und 80ºC unter solchen Bedingungen, dass das Wasser- oder Alkohol- oder Aldehyd-Nebenprodukt entfernt wird, z. B. unter Vakuum.
  • Die Derivatisierung setzt möglicherweise die Bildung von Phosphatesterbindungen voraus. Eine solche Chemie kann durch ein beliebiges angemessenes Phosphatestersyntheseverfahren erreicht werden und insbesondere:
  • (j) durch die Reaktion von Alkohol (z. B. UFA, 3- Hydroxypropylester) mit einem geeignet aktivierten Phosphatderivat (z. B. POCl&sub3;) mit einer Tertiärbase (z. B. Et&sub3;N) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. THF) bei einer Temperatur unter 10ºC, um rohes Phosphordichloridat zu gewinnen. Darauf folgt die Reaktion von Alkohol (z. B. α- Tocopherol) mit dem rohen Phosphorodichloridat mit einer Tertiärbase (z. B. Et&sub3;N) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. THF) bei etwa Umgebungstemperatur, um rohes Phosphorchloridat zu gewinnen. Dieses kann hydrolysiert werden (z. B. durch die Zugabe von Wasser und Et&sub3;N), um Phosphodiester zu gewinnen. Alternativ geht aus der Zugabe von Methanol ein Phosphotriester hervor, der mit einem geeigneten Nucleophilen (z. B. Lithiumbromid) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Methylethylketon) demethyliert werden kann, um das Phosphodiester zu gewinnen;
  • (k) durch die Reaktion von Phosphomonoester (z. B. Phosphat von UFA, 3-Hydroxypropylester) mit Alkohol (z. B. Cholin) in Anwesenheit eines Kondensationsmittels (z. B. 1,3- Dicyclohexylcarbodiimid) in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer geeigneten Temperatur;
  • (l) durch eine Transphosphatidylierungsreaktion von 2- Desoxy-2-lysophosphatidylcholin mit Primär- oder Sekundäralkohol, katalysiert durch Phospholipase D.
    • Beispiele für Wirkstoffpaare, die durch ein 1,3-Propandiol- Glied verbunden werden können
  • Es folgen Beispiele für Wirkstoffpaare, wobei die aufgeführten resultierenden Verbindungen unseres Wissens nach zum größten Teil neuartig sind. Insofern als dies zutrifft, stellen sie als chemische Objekte einen Bestandteil der Erfindung dar und sind zur Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten neuartig, unabhängig davon, ob sie gegenwärtig beansprucht werden oder nicht.
    • Fettsäuren
  • GLA-OA (OA = Ölsäure), GLA-GLA, EPA-EPA, GLA-EPA, GLA- DHA, AA-DHA, AA-EPA, GLA-AA, GLA-SA, SA-DHA, AA-SA, DGLA- DGLA, DGLA-GLA, DGLA-SA, DGLA-AA, DGLA-EPA, DGLA-DHA, AA-AA, EPA-SA, EPA-DHA, DHA-DHA, cLA-cLA, cLA-GLA, cLA-DGLA, cLA-AA, cLA-SA, cLA-EPA, cLA-DHA, CA-CA, CA-GLA, CA-DGLA, CA-AA, CA- SA, CA-EPA, CA-DHA.
    • Vitamine
  • GLA-Niacin, GLA-Retinoinsäure, GLA-Retinol, GLA- Pyridoxal, Di-GLA-Pyridoxin, Di-EPA-Pyridoxal und im Allgemeinen eine beliebige aus z. B. GLA, DGLA, AA, SA, EPA oder DHA mit einem beliebigen Vitamin, einschließlich Ascorbinsäure, Vitamin D und seine Derivate und Analoge, Vitamin E und seine Derivate und Analoge, Vitamin K und seine Derivate und Analoge, Vitamin B1 (Thiamin), Vitamin B2 (Riboflavin), Folsäure und verwandte Pterine, Vitamin B12, Biotin und Pantothensäure.
    • Aminosäuren
  • GLA-Tryptophan, GLA-Prolin, GLA-Arginin, GLA- oder DHA- Phenylalanin GLA-GABA, GLA-Aminolävulinsäure und im Allgemeinen eine beliebige aus z. B. GLA, DGLA, AA, SA, EPA oder DHA mit irgendeiner natürlichen Aminosäure oder verwandten Verbindung wie Taurin und Carnitin.
    • Aromatische Säuren
  • GLA-Phenylbuttersäure, GLA-Phenylessigsäure, GLA-trans- Zimtsäure und im Allgemeinen eine beliebige aus z. B. GLA, DGLA, AA, SA, EPA oder DHA mit irgendeiner Arylalkansäure oder Arylalkensäure.
    • Steroide
  • GLA-Hydrocortison, GLA-Östradiol, GLA- und DHA- Dehydroepiandrosteron und im Allgemeinen eine beliebige aus z. B. GLA, DGLA, AA, SA, EPA oder DHA mit einem beliebigen natürlichen oder synthetischen Steroid wie jedes Östrogen, jedes Progestin, jedes Nebennierensteroid und jedes entzündungshemmende Steroid, insbesondere Betamethason, Prednison, Prednisolon, Triamcinolon, Budesonid, Clobetasol, Beclomethason und andere verwandte Steroide.
    • Antioxidationsmittel
  • GLA-Liponsäure, DHA-Liponsäure, GLA-Tocopherol, di-GLA- 3,3'-Thiodipropionsäure und im Allgemeinen eine beliebige aus z. B. GLA, DGLA, AA, SA, EPA oder DH-A mit irgendeinem natürlichen oder synthetischen Antioxidationsmittel, mit dem sie chemisch verknüpft werden können. Zu diesen gehören Phenol-Antioxidationsmittel (z. B. Eugenol, Carnosinsäure, Kaffeesäure, BHT, Gallussäure, Tocopherole, Tocotrienole und Flavonoid-Antioxidationsmittel (z. B. Myricetin, Fisetin), Polyene (z. B. Retinoinsäure), ungesättigte Sterole (z. B. Δ&sup5;- Avenosterol), Organoschwefelverbindungen (z. B. Allicin), Terpene (z. B. Geraniol, Abietinsäure) und Aminosäure- Antioxidationsmittel (z. B. Cystein, Carnosin).
    • Drogen
  • GLA und Indomethacin, Ibuprofen, Fluoxetin, Ampicillin, Penicillin V, Sulindac, Salicylsäure, Metronidazol, Fluphenazin, Dapson, Tranylcypromin, Acetylcarnitin, Haloperidol, Mepacrin, Chloroquin, Penicillin, Tetracyclin, Pravastatin, Bisphosphonate wie Etidronsäure, Pamidronsäure und Clordronsäure und ihre Natriumsalze, Adenosylosuccinat und Adenylosuccinat und verwandte Verbindungen und Agenzien, die als Röntgenkontrastmittel verwendet werden, und im Allgemeinen eine beliebige aus z. B. GLA, DGLA, AA, SA, EPA oder DHA mit irgendeiner Droge, insbesondere irgendeiner Droge, die zur Behandlung von Infektionen, Entzündungserkrankungen, einschließlich verschiedener Formen von Arthritis, Krebs-, kardiovaskulären, respiratorischen, dermatologischen, psychiatrischen, neurologischen, muskulären, renalen, gastrointestinalen, reproduktiven und anderen Erkrankungen verwendet werden.
    • Die vorliegende Erfindung gemäß den Ansprüchen
  • Aspekte der Erfindung sind in den Ansprüchen hierin dargelegt, wobei sich der Hauptanspruch auf Verbindungen für den Therapiegebrauch bezieht, wobei ein 1,3-Propandiolrest ein Glied zwischen den Resten R¹ und R² bildet, wobei R¹ eine Acyl- oder Fettalkoholgruppe ist, abgeleitet von C&sub1;&sub2;&submin;&sub3;&sub0;, vorzugsweise C&sub1;&sub6;&submin;&sub3;&sub0; Fettsäure, vorteilhafterweise mit zwei oder mehr cis- oder trans-Doppelbindungen, und R² Wasserstoff ist oder eine Acyl- oder Fettalkoholgruppe wie R¹, die gleich oder unterschiedlich sein kann, oder einen beliebigen anderen Nährstoff, eine Droge oder einen anderen bioaktiven Rest umfasst.
  • Die Verbindungen sind im Allgemeinen Wirkstoffe mit Säurefunktion, die direkt mit dem Diolrest verestert sind, wobei jedoch beispielsweise ein Fettalkohol oder ein anderer Wirkstoff mit Hydroxyfunktion, ein Phosphat, Succinat oder eine andere difunktionelle Säuregruppe zwischen der R¹- und/oder R²-Gruppe und dem 1,3-Propandiolrest angeordnet sein kann, insbesondere dann, wenn R² ein Nährstoff, eine Droge oder ein anderer Biowirkstoff mit einer Hydroxy- oder Aminofunktion ist.
  • Die Erfindung wird nachfolgend auch allgemein hinsichtlich einer großen Auswahl an Wirkstoffen erörtert, die im Körper freigesetzt werden können.
  • Als eine Verbindung wird das als Glied verwendete Diol allgemein in der Literatur unter vielen anderen Diolen offenbart, aber wir haben festgestellt, dass seine Verwendung in der Therapie in der Form eines essentiellen Fettsäurediesters oder als eine Verbindung mit einer essentiellen Fettsäure in einer Position und einem Biowirkstoff (der keine essentielle Fettsäure ist) in der anderen nicht offenbart wird und besonders von Bedeutung ist. Es bietet in der Tat eine vorteilhafte Möglichkeit zur Verabreichung einer einzelnen Fettsäure als Monoester oder Diester, wenn eine vollständig definierte Verbindung benötigt wird, da kein Chiralitätszentrum wie in Glycerol-1(3)- Monoestern und Diglyceriden(α,β und 1,3, wobei sich die Fettsäure in Position 1 von der in Position 3 unterscheidet) vorhanden ist und auch keine Stellungsisomere existieren. Abgesehen von der Verabreichung individueller Säuren sind solche Mono- und Diester ferner möglicherweise in pharmazeutischen Formulierungen als Emulgatoren von Nutzen. Die 1,3-Propandiolstruktur entspricht fast dem Glycerol natürlicher Triglyceride und ist ein wirksames und sicheres Zuführungssystem. Darüber hinaus ermöglicht sie eine schnelle und eindeutige Synthese definierter Verbindungen, ohne die Probleme in Verbindung mit der Acylmigration, die es bei Triglyceriden gibt, und ohne Komplikationen durch optische Isomere. Wir haben zum Beispiel gezeigt, dass eine intravenöse Infusion und orale Verabreichung einer 1,3- Propandiol-GLA/EPA-Diester-Emulsion zu einer raschen In-vivo- Freisetzung freier GLA und EPA und zu einem weiteren Metabolismus von GLA in AA und von EPA in DHA führt. Ebenso wurde gezeigt, dass GLA-GLA- und EPA-EPA-Diester und Niacin- GLA- und Indomethacin-GLA-Diester nach der oralen Verabreichung absorbiert werden und ihre aktiven Anteile freisetzen.
  • Soweit uns bekannt ist, sind ferner alle von 1,3- Propandiol abgeleiteten Verbindungen, in denen Wirkstoffe verknüpft sind, neuartige Verbindungen, die nie zuvor beschrieben wurden. Die spezifischen Diole von zwei aufgeführten Fettsäuren und die Diole, bei denen eine aus der Liste von GLA, DGLA, AA, SA, EPA, DHA, cLA und CA genommene Fettsäure in einer Position und in der anderen Position ein Vitamin, eine Aminosäure, eine aromatische Säure, ein Steroid, ein Antioxidationsmittel oder eine andere therapeutische Droge vorhanden ist, sind neue Substanzen.
  • Die Fettsäurediester haben vielfältige Verwendungsmöglichkeiten. Sie können als Pharmazeutika zur Behandlung oder Verbeugung von Krankheiten verwendet werden, bei denen Abnormitäten von Fettsäuren festgestellt werden. Sie können in Lebensmittel gegeben oder in Lebensmittelzusätze gegeben oder als solche verwendet werden, die für jene vorgesehen sind, die die spezielle Fettsäure zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten benötigen. Sie können auch in Nahrungsmitteln oder Pharmazeutika für den Veterinärgebrauch verwendet werden. Ferner können sie in der Hautpflege zum Einsatz kommen.
  • Die Erfindung stellt vorteilhafterweise oder in verschiedenen speziellen Aspekten Folgendes bereit:
  • (i) eine praktische und sichere Art und Weise der Verabreichung, für therapeutische oder ernährungsbedingte Zwecke, von einem oder zwei ungesättigten Fettsäureanteil(en) oder einer ungesättigten Fettsäure und einem Wirkstoff, der keine Fettsäure ist;
  • (ii) ein Derivat eines Biowirkstoffs, der Lipidmembranen im Körper überqueren muss, um seine Wirkung zu entfalten, ob beim Eintreten in eine Zelle oder beim Passieren der Haut, Blut-Hirn- oder einer anderen Schranke, durch eine 1,3-Propandiol-Bindung an eine essentielle Fettsäure der natürlichen n-6 oder n-3 Serie und insbesondere GLA oder DGLA, AA, SA, EPA oder DHA oder die verwandten Fettsäuren cLA oder CA;
  • (iii) ein Fettsäurederivat einer Droge, so dass die Droge und Fettsäure gemeinsam wirksam sind;
  • (iv) Verfahren zur Verbesserung des Transports einer Droge über Lipidmembranen im Körper, gekennzeichnet durch die Verabreichung der Droge in einer oben genannten Form;
  • (v) ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur verbesserten Therapie, umfassend den Transport einer Droge über Lipidmembranen im Körper, gekennzeichnet durch den Einbau der Droge in ein Medikament in einer oben genannten Form;
  • (vi) ein Verfahren zur Herstellung eines Medikamentes zum Zuführen von einer oder zwei Fettsäure(n) von der Liste unter (ii) oben oder zum Zuführen von einer dieser Fettsäuren in Verbindung mit einem anderen Wirkstoff.
  • Beispiele für spezifische Verbindungen wurden bereits an früherer Stelle hierin gegeben; Synthesebeispiele folgen später.
    • Wirksamkeit und Gebrauch im Allgemeinen
  • Spezielle Verwendungsmöglichkeiten spezieller Gruppen von Verbindungen werden an anderer Stelle hierin angegeben, die allgemeine Nützlichkeit der 1,3-Propandiol-Diester kann jedoch anhand Folgendem illustriert werden:
  • 1. Verbesserte Toleranzfähigkeit von Fettsäuren. Abgesehen von Triglyceriden führen die meisten Formen, in denen Fettsäuren verabreicht werden können, einschließlich freier Säuren, Salze, Ethylester und anderer Glyceride, zu einem gewissen Grad an Magen-Darm-Intoleranz, was sich in Übelkeit, Erbrechen und Durchfall ausdrückt. In Tierstudien mit Ratten und Mäusen hat sich gezeigt, dass die Propandizol-Diester äußerst gut toleriert werden. Die GLA-GLA- und GLA-EPA- Diester wurden Ratten und Mäusen beispielsweise in Dosen von bis zu 10 g/kg verabreicht, ohne dass es irgendwelche Anzeichen von Durchfall gab. Dies belegt, dass die Diester eine sehr akzeptable Möglichkeit zur Zuführung biologisch wirksamer Fettsäuren sind.
  • 2. Reduzierte Toxizität von Drogen. Die nicht-steroiden entzündungshemmenden Drogen wie Aspirin und Indomethacin sind dafür bekannt, dass sie eine starke gastrointestinale Toxizität verursachen, wobei es zu Geschwürbildung in Magen und Darm und Blutung in den Magen-Darm-Trakt kommt.
  • Indomethacin-Dosen, die bekanntlich eine gastrointestinale Geschwürbildung verursachen (5-30 mg/kg), wurden fastenden Ratten entweder in der Form von freiem Indomethacin verabreicht oder es wurde die gleiche Menge an Indomethacin in 1,3-Propandiol-Diester mit GLA in der anderen Position verabreicht. Die Tiere wurden 24 Stunden danach geopfert und der gesamte Magen-Darm-Trakt auf eine Geschwürbildung hin untersucht. Während bei den Tieren, die nur mit Indomethacin behandelt worden waren, eine starke Geschwürbildung festgestellt wurde, kam es in den mit GLA-Indomethacin behandelten Tieren wenn überhaupt nur zu geringer Geschwürbildung.
  • 3. Wirksame Zuführung einer biologisch aktiven Form einer Fettsäure. GLA wurde in der Form von GLA-GLA oder GLA-EPA verabreicht und EPA wurde in der Form von GLA-EPA oder EPA- EPA verabreicht. Die Diester wurden oral per Magensonde oder intravenös in der Form einer 20%igen Emulsion mit 2% Hafer- Galactolipid als Emulgator in Dosen zwischen etwa 0,1 und 2,0 g/kg verabreicht. Die Tiere wurden nach 1, 2, 4, 8 und 24 Stunden getötet und Plasma, rote Blutkörperchen und die Leber wurden entnommen. Die Anwesenheit der nicht metabolisierten Diester wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie festgestellt. Die Anwesenheit von Fettsäuren, die von den Diestern abstammen, und von Stoffwechselprodukten solcher Fettsäuren wurde durch Lipidextraktion der Leber, des Plasmas oder der roten Blutkörperchen überprüft, durch Unterteilen dieser Lipidfraktion in Triglyceride, Phospholipide, Cholesterolester und freie Fettsäuren durch Dünnschichtchromatographie, durch Methylierung der Fettsäuren, die von diesen unterteilten Fraktionen abstammten, und durch Analyse solcher Fettsäuren unter Anwendung von Gaschromatographie mit Verfahren, die in Standardtexten ausführlich beschrieben werden. Diese Experimente zeigten, dass nach der oralen Verabreichung etwa 10% des verabreichten Diesters in der Diesterform identifiziert werden konnten. Der größte Teil der GLA oder EPA wurde in der freien Fettsäure oder im Phospholipid und in geringerem Maße in den Cholesterolester- und Triglyceridfraktionen gefunden. Ferner konnten insbesondere in den Phospholipidfraktionen die Stoffwechselprodukte von GLA, DGLA und Arachidonsäure und die Stoffwechselprodukte von EPA, Docosapentaensäure und DHA in erhöhten Mengen gefunden werden. Diese Beobachtungen deuten an, dass die Fettsäuren ohne weiteres von der Diesterform freigesetzt und dann weiter in biologisch wirksame Substanzen metabolisiert werden. Ähnliche Ergebnisse wurden von der intravenösen Verabreichung des Diesters erhalten, mit der Ausnahme, dass nach einer Stunde noch etwa 40% des Diesters in der ursprünglichen Form vorhanden waren und die freien Fettsäuren während der folgenden 24 Stunden freigesetzt, metabolisiert und in andere Lipidfraktionen eingebaut wurden. Es ist möglich, dass die unveränderten Diesterformen selbst eine biologische Aktivität haben. Es wurde gefunden, dass Linolsäure in einer 1,3- Diglycerid-Form krebshemmende Wirkungen hat, die selektiv gegen Krebs- aber nicht gegen normale Zellen sind und die andere Formen der Linolsäure nicht haben (A. Matsuzaki et al., Cancer Res. 1989; 49: 5702-7). Diese und vielleicht andere Wirkungen setzen möglicherweise die Zuführung von zwei Molekülen der Fettsäure voraus, die wie in einem 1,3- Diglycerid beabstandet sind. Ein ähnlicher Abstand wird von einem 1,3-Propandiol erreicht, so dass es möglicherweise besonders von Vorteil ist, einige der Propandiolderivate intravenös zu verabreichen, wodurch gewährleistet wird, dass die Diolform vor ihrem kompletten Metabolismus eine Zeit lang zirkuliert.
  • Die Fettsäuren haben eine Vielzahl wünschenswerter biologischer und therapeutischer Aktivitäten, die von den Autoren der Erfindung und anderen in zahlreichen Veröffentlichungen ausführlich beschrieben sind. Vier der Fettsäuren, GLA, DGLA, SA und EPA haben ein eher breites Spektrum von Effekten, wie:
  • 1. Kardiovaskuläre Wirkungen wie Vasodilatation, Senkung des Blutdrucks, Hemmung einer Plättchenaggregation, Senkung der Triglycerid- und LDL-Cholesterinwerte, Erhöhung der HDL- Cholesterinwerte und Hemmung einer Eingeweidemuskelproliferation.
  • 2. Entzündungshemmende Wirkungen, einschließlich Reduzierung der Bildung von entzündungsfördernden Mediatoren wie Cytokine, und von Eicosanoiden, die von Arachidonsäure abstammen, Reduzierung einer Neutrophilenmigration und des Neutrophilen-Respiratory-Burst, Reduzierung lokaler Entzündungsreaktionen, Hemmung von Entzündungen in verschiedenen Tiermodellen wie harnsäureinduzierte Entzündung und Adjuvansarthritis und der Behandlung verschiedener entzündlicher Erkrankungen wie Osteoarthritis und Rheumatoidarthritis.
  • 3. Immunmodulationsfunktionen, einschließlich Dämpfung übermäßiger Immun- und Allergiereaktionen in Tiermodellen wie die experimentelle allergische Enzephalomyelitis und Uveitis, bronchiale und kutane Hyperreaktivität in sensibilisierten Tieren, was zu der Auffassung führt, dass sie bei menschlichen Krankheiten von Nutzen sind, bei denen exzessive Immunreaktionen eine Rolle spielen.
  • 4. Respiratorische Wirkungen wie Bronchodilatation und Hemmung von bronchokonstriktorischen Wirkungen.
  • 5. Verbesserung des Calciumhaushalts mit erhöhter Calciumaufnahme, reduzierter Calciumausscheidung, erhöhter Ablagerung von Calcium in den Knochen und reduzierter ektopischer Ablagerung von Calcium in Gewebe wie Arterien und Nieren.
  • 6. Dreierlei krebshemmende Wirkung, selektiver zytotoxischer Schaden und Induktion von Apoptose in Krebszellen, aber nicht in normalen Zellen, Wachstumshemmung durch die Reduzierung der Wirkung von Wachstumsfaktoren und Interferenz mit Second-Messenger-Systemen, die für Wachstum notwendig sind, Hemmung von Metastasen durch verschiedene Wirkungen wie erhöhte Expression von E-Cadherinen und Hemmung proteolytischer Enzyme wie Urokinasen, Lipoxygenase und Matrix-Metalloproteinasen und Hemmung von krebsassoziierter Kachexie.
  • 7. Wirkungen auf Nervenzellen, einschließlich einer Beibehaltung der normalen Nervenmembranstruktur und -funktion und der normalen prä- und postsynaptischen Wirkungen von Neurotransmittern.
  • Die wünschenswerten Wirkungen bedeuten, dass diese Gruppe von Fettsäuren zur Behandlung von vielen verschiedenen Erkrankungen verwendet werden können, wie viele Arten kardiovaskülärer Erkrankungen, entzündliche Erkrankungen wie Rheumatoidarthritis, Osteoarthritis, Colitis ulcerosa und die Chrohnsche Krankheit, respiratorische Erkrankungen wie Asthma, Geisteskrankheiten wie Schizophrenie, Alkoholismus, das Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom, Depressionen und die Alzheimersche Krankheit, neurologische Erkrankungen wie multiple Sklerose und Huntingtonsche Chorea, Nieren- und Harntrakterkrankungen wie verschiedene Arten der Nierenentzündungserkrankung und Harncalciumsteine, Stoffwechselstörungen wie Osteoporose und ektopische Kalzifikation und ulzerative und entzündliche Magen-Darm- Erkrankungen. Obschon konjugierte Linolsäure (cLA) bei weitem nicht so umfangreich getestet wurde wie beispielsweise GLA oder EPA, so scheint sie aber ebenfalls einen großen Wirkungsbereich zu haben, einschließlich Wirkungen, die bei der Behandlung von Krebs, kardiovaskulären und metabolischen Erkrankungen von Nutzen sind.
  • GLA, DGLA, AA und kolumbinische Säure haben wünschenswerte Wirkungen auf die Haut und sind vor allem bei der Behandlung von Hautkrankheiten wie atopischem Ekzem, Psoriasis, Urtikaria und allergischen Reaktionen von Nutzen.
  • AA wird oft als eine potentiell schädliche Fettsäure angesehen. Sie ist jedoch ein wesentlicher Bestandteil aller normalen Zellmembranen, und man hat festgestellt, dass sie bei verschiedenen Krankheiten in geringen Konzentrationen vorhanden ist, wie beispielsweise beim atopischen Ekzem, bei Schizophrenie (Horrobin et al., Schizophrenia Res. 1994; 13: 195-207) und kardiovaskulären Erkrankungen (Horrobin, Prostaglandins Leukotr. EFAs 1995; 53: 385-96). AA ist in diesen Situationen sowie bei anderen Geisteskrankheiten wie Alkoholismus und Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom, bei denen die Konzentrationen ebenfalls oft gering sind, wahrscheinlich von hohem Nutzen.
  • DHA verfügt über einige der obigen Wirkungen der EFAs, ist jedoch in besonders bedeutenden Mengen in Zellmembranen und insbesondere in den Membranen von Herz, Retina und Gehirn zu finden. DHA hat außerdem potente entzündungshemmende und wünschenswerte kardiovaskuläre Wirkungen. DHA hat wahrscheinlich einen besonderen Nutzen bei kardiovaskulären Erkrankungen, Netzhaut- und Sehstörungen wie Retinitis pigmentosa, Altersmakuladegeneration und Dyslexie, und bei psychiatrischen und neurologischen Erkrankungen wie Schizophrenie, Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom, Depression, Alkoholismus, Alzheimersche Krankheit und andere Formen der Demenz sowie multiple Sklerose.
  • Vor kurzem stellte man auch fest, dass Infektionen wahrscheinlich auf Fettsäuren reagieren, insbesondere auf GLA und DGLA, EPA und DHA. Viele Bakterien werden durch diese Fettsäuren abgetötet, einschließlich Stämme, die gegenüber Antibiotika hochresistent sind. Jüngste Arbeiten einer Reihe von Laboratorien haben ebenfalls demonstriert, dass diese hochungesättigten Fettsäuren für erfolgreiche Reaktionen auf Erkrankungen wie Malaria und auf Protozoenerkrankungen von Bedeutung sind.
  • Es ist somit offensichtlich, dass verschiedene spezifische Fettsäuren wahrscheinlich die Wirksamkeit von Drogen und anderen bioaktiven Substanzen fast jeder Klasse unterstützen können, sowohl bei der Behandlung als auch bei der Vorbeugung von Krankheiten, bei der Hautpflege und bei der Ernährung, und außerdem wertvolle therapeutische Wirkungen haben, wenn sie in der Diolform als eine einzelne Fettsäure oder als zwei verschiedene Fettsäuren im selben Molekül verabreicht werden. Von besonderem Nutzen in der Therapie ist die Tatsache, dass die Fettsäuren unter den meisten Bedingungen bemerkenswert ungiftig sind und in hohen Dosen sicher verabreicht werden können, ohne dass die Gefahr gravierender Nebenwirkungen besteht.
  • Als spezifisches Beispiel für die therapeutische Wirksamkeit der Diester wurde der 1,3-GLA-EPA-Propandiol- Diester zur Behandlung von humanem ASPC-1 Bauchspeicheldrüsenkrebs getestet, der subkutan in nackte Mäuse transplantiert wurde, die, da ihnen die Thymusfunktion fehlt, Fremdtransplantate akzeptieren können, ohne diese abzustoßen. 15 Mäusen wurden jeweils 5 Millionen ASPC-1 Zellen, suspendiert in Matrigel und DMEM-Puffer, subkutan injiziert. In allen Tieren entwickelte sich ein Tumor, dessen Größe mit einem Greifzirkel gemessen und dessen Volumen anhand der linearen Dimensionen geschätzt werden konnte. Bei jedem Tier wurde die Tumorgröße zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von fünf Wochen gemessen. Die Tiere wurden in drei Gruppen unterteilt. 5 Tiere wurden als Kontrolle genommen und erhielten nur 10 g/kg Maisöl täglich. 5 Tiere erhielten täglich 10 g/kg Maisöl und zusätzlich noch zwei wöchentliche Injektionen einer Dosis von 1,5 g/kg GLA-EPA- Diester. Der Diester wurde in der Form einer 20%igen Emulsion verabreicht, in der 2% Hafer-Galactolipid als Emulgator enthalten waren; die intravenöse Emulsion wurde sehr gut toleriert und hatte keine Hämolyse oder Thrombophlebitis oder irgendeine andere Leidensform für die Tiere zur Folge. Die 5 anderen Tiere erhielten statt des Maisöls 10 g/kg/Tag GLA- EPA-Diester. Die Behandlungen wurden drei Wochen lang fortgesetzt, wonach man die Tumore zwei weitere Wochen wachsen ließ; anschließend wurden die Tiere geopfert, die Tumore exzidiert und gewogen. Das mittlere Tumorgewicht betrug bei der Kontrollgruppe 1240 ± 290 mg; bei der Gruppe mit intravenöser GLA-EPA-Verabreichung 820 ± 180 mg und bei der Gruppe mit oraler GLA-EPA-Verabreichung 490 ± 160 mg. Das Tumorwachstum wurde folglich durch die orale und intravenöse Verabreichung des GLA-EPA-Diesters wesentlich gehemmt, ohne dass es zu irgendwelchen Nebeneffekten oder Leiden für die Tiere kam. Dies ist ein Beweis dafür, dass dar GLA-EPA- Diester wirksam zur Behandlung von Krebs eingesetzt werden kann, wie durch die separat erhaltenen Effekte von GLA und EPA hinsichtlich der selektiven Abtötung humaner Krebszellen in Kultur im Labor vorhergesagt wurde. Die Diester sind somit eine biologisch wirksame Möglichkeit zur Verabreichung der verschiedenen Fettsäuren. Man kann daher durchaus davon ausgehen, dass die Diester die vielen wünschenswerten Wirkungen der Fettsäuren haben, die in vielen Veröffentlichungen in der Literatur erwähnt werden (z. B. Horrobin DF, Hrsg., Omega-6 Essential Fatty Acids: Pathophysiology and Roles in Clinical Medicine: Wiley-Liss, New York, 1990. Simopoulos AP et al. Hrsg., Health Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids in Seafoods, Karger, Basel, 1991. Fats and Oils in Human Nutrition, World Health Organization, Rome, 1994. Unsaturated Fatty Acids: Nutritional and Physiological Significance. British Nutrition Foundation, Chapman and Hall, London, 1992).
    • Spezifische Verwendungsmöglichkeiten für spezielle 1,3- Propandiol-Verbindungen
  • 1. 1,3-Propandiol als Derivate mit zwei Fettsäuren, wobei eine Fettsäure GLA oder DGLA und die andere GLA, DGLA, SA, EPA, DHA, cLA (konjugierte Linolsäure) oder CA (kolumbinische Säure) ist, zur Behandlung von:
  • (a) Komplikationen von Diabetes, insbesondere Neuropathie und Retinopathie; und Verbesserung der Reaktionen auf Insulin bei Diabetes und Prädiabetes;
  • (b) Krebs;
  • (c) Osteoarthritis;
  • (d) Rheumatoidarthritis;
  • (c) anderen entzündlichen und autoimmunen Erkrankungen wie das Sjögrensche Syndrom, systemischer Lupus, Colitis ulcerosa, die Crohnsche Krankheit und Uveitis;
  • (f) respiratorischen Erkrankungen wie Asthma;
  • (g) neurologischen Erkrankungen wie multiple Sklerose, Parkinsonsche Krankheit und Huntingtonsche Chorea;
  • (h) Nieren- und Harntrakterkrankungen;
  • (i) kardiovaskulären Erkrankungen;
  • (j) Degenerationskrankheiten des Auges wie Retinitis pigmentosa und Altersmakuladegeneration;
  • (k) Geisteskrankheiten wie Schizophrenie, Alzheimersche Krankheit, Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom, Alkoholismus und Depression;
  • (l) Prostatahypertrophie und Prostatitis;
  • (m) Impotenz und männliche Sterilität;
  • (n) Mastalgie;
  • (o) Glatzenbildung vom männlichen Typ (male pattern baldness);
  • (p) Osteoporose;
  • (q) dermatologischen Erkrankungen wie atopisches Ekzem, Handekzem, Psoriasis, Urtikaria und allergische Erkrankungen;
  • (r) Dyslexie und anderen Lernschwächen;
  • (s) Krebs-Kachexie.
  • 2. 1,3-Propandiol als Derivate mit zwei Fettsäuren, wobei eine Fettsäure AA und die andere AA, GLA, DHA, DGLA oder EPA ist, zur Behandlung der unter (1) oben genannten Erkrankungen und insbesondere (a), (g), (i), (j), (k), (q) und (r).
  • 3. 1,3-Propandiol als Derivate mit zwei Fettsäuren, wobei eine Fettsäure EPA und die andere EPA oder DHA ist, zur Behandlung irgendeiner der unter (1) oben genannten Erkrankungen, aber insbesondere (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (p), (r) und (s).
  • 4. 1,3-Propandiol als Derivate, wobei eine Position durch eine Fettsäure belegt ist, bezogen von GLA, DGLA, AA, SA, cLA, EPA oder DHA, und die andere Position durch ein aus der folgenden Liste ausgewähltes Agens belegt ist, das eine solche chemische Struktur hat, dass es durch eine der hierin beschriebenen Bindungen an das 1,3-Propandiol gebunden werden kann:
  • (a) Tryptophan zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, jedoch insbesondere für Geisteskrankheiten, neurologische Erkrankungen, Verhaltensstörungen, Schmerzen und andere Erkrankungen und insbesondere Depressionen, Schlafstörungen und Migräne;
  • (b) Phenylalanin zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, jedoch insbesondere für Depressionen, multiple Skerose und das chronische Erschöpfungssyndrom;
  • (c) Arginin zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, jedoch insbesondere von Krankheiten, bei denen die Produktion von Stickoxid defekt ist;
  • (d) Carnitin oder Carnitin-Derivate zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, jedoch insbesondere für Muskelschwäche, Herzversagen, das chronische Erschöpfungssyndrom, die Alzheimersche Krankheit und periphere Neuropathien;
  • (e) eine beliebige andere Aminosäure oder verwandte Substanz zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung oder Aminolävulinsäure oder ihr Derivat zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, jedoch insbesondere für Krebs;
  • (f) Adenylosuccinat oder verwandte Substanzen zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, jedoch insbesondere für Muskelschwund, Herzversagen, das chronisches Erschöpfungssyndrom und die Alzheimersche Krankheit und andere Demenzen;
  • (g) Aspirin, Salicylsäure, Indomethacin, Ibuprofen oder irgendeine andere nicht-steroide, entzündungshemmende Droge zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, jedoch insbesondere für entzündliche Schmerzerkrankungen, die Alzheimersche Krankheit und andere Demenzen, und einer beliebigen Erkrankung, bei der die Plättchenaggregation gehemmt werden muss;
  • (h) ein beliebiges Antibiotikum zur Behandlung einer beliebigen angemessenen Infektionserkrankung, aber insbesondere Tetracyclin, Clindamycin, Minocyclin, Chlortetracyclin und Erythromycin zur Behandlung von Akne;
  • (i) eine beliebige Antimalaria- oder Antiprotozoendroge zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, aber insbesondere Chloroquin, Mepacrin, Chinacrin und Mefloquin zur Behandlung von Malaria, Protozoenerkrankungen, Entzündungserkrankungen und Schizophrenie;
  • (j) eine beliebige antifungale Droge zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, aber insbesondere Metronidazol und antifungale Imidazole und Nitroimidazole und Amphotericin zur Behandlung fungaler Infektionen unterschiedlicher Art;
  • (k) ein beliebiges entzündungshemmendes Steroid zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, aber insbesondere Hydrocortison und Betamethason zur Behandlung von Hautkrankheiten und Beclomethason und Budesonid zur Behandlung von Asthma;
  • (l) ein beliebiges gonadales Steroid zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, aber insbesondere Östrogene und Progestogene zur Behandlung von Ovarialdefizienz und Osteoporose und Androgene zur Behandlung von Testikeldefizienz;
  • (m) ein beliebiges adrenales Steroid zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, jedoch insbesondere Dehydroepiandrosteron zur Behandlung von Erkrankungen in Verbindung mit dem Älterwerden;
  • (n) ein beliebiges Retinoid zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, aber insbesondere Tretinoin und Isotretinoin zur Behandlung dermatologischer Erkrankungen und zur Verwendung bei der Hautpflege;
  • (o) ein beliebiges Antikrebsmittel zur Behandlung von Krebs;
  • (p) ein beliebiges Antipsychotikum zur Behandlung von Schizophrenie und anderen Psychosen;
  • (q) ein beliebiges Antidepressivum zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, aber insbesondere zur Behandlung von Depressionen;
  • (r) ein beliebiges angstlösendes Mittel zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, aber insbesondere zur Behandlung von Angst und Panikattacken;
  • (s) ein beliebiges Immunosuppressivum zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, aber insbesondere Cyclosporin und Tacrolimus zur Immunitätskontrolle nach einer Organtransplantation und zur Behandlung autoimmuner und entzündlicher Erkrankungen wie Psoriasis, Ekzeme, Asthma, Rheumatoidarthritis und entzündliche Darmerkrankungen;
  • (t) ein beliebiger Protonenpumpeninhibitor oder H2- Antagonist zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, aber insbesondere Erkrankungen in Verbindung mit übermäßiger Magensäureproduktion oder reduziertem Schutz vor Magenazidität;
  • (u) ein beliebiges Diuretikum für jede beliebige Erkrankung, aber insbesondere für Erkrankungen in Verbindung mit Fluidretention und Bluthochdruck;
  • (v) ein beliebiger Calciumantagonist für eine beliebige Erkrankung, aber insbesondere für kardiovaskuläre Erkrankungen;
  • (w) ein beliebiger Angiotensin-Umwandlungsenzyminhibitor oder Angiotensinantagonist für eine beliebige Erkrankung, aber insbesondere für kardiovaskuläre Erkrankungen;
  • (x) ein beliebiger Betablocker für eine beliebige Erkrankung, aber insbesondere für kardiovaskuläre Erkrankungen;
  • (y) ein beliebiges Antiepileptikum für eine beliebige Erkrankung, aber insbesondere Phenytoin, Carbamazepin, Valproat, Ethosuximid, Vigabatrin oder Lamotrigin zur Behandlung von Epilepsie;
  • (z) ein beliebiges hypolipämisches Mittel zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, aber insbesondere Fibrate und Statine zur Cholesterinsenkung und Cholesterinmodifikation;
  • (aa) ein beliebiges orales hypoglykämisches oder Insulin- Sensibilisierungsmittel zur Behandlung von Diabetes;
  • (bb) beliebige Bisphosphonate zur Behandlung von Osteoporose, der Pagetschen Krankheit oder Krebs;
  • (cc) ein beliebiges in der Radiologie verwendetes Kontrastmittel wie Diatrizoatverbindungen, Iodipamid, Ioglycamate, Iopanoate, Iophendylat, Iothalamat, Ioxaglat, Metrizamid und verwandte Verbindungen;
  • (dd) ein beliebiges Peptid oder Protein zur Behandlung von Erkrankungen, für die das Peptid oder Protein selbst verwendet wird, wie Insulin, Calcitonin, Erythropoietin und andere Peptide;
  • (ee) ein beliebiges Vitamin zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung oder zur Verwendung in Lebensmitteln, Nahrungsmittelsupplements oder Lebensmittelzusätzen, um das Vitamin wirksam bereitzustellen;
  • (ff) ein beliebiges Antioxidationsmittel zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, aber insbesondere für solche Erkrankungen, bei denen Antioxidationsmittel möglicherweise besonders vorteilhaft sind, wie kardiovaskuläre Erkrankungen, Krebs und entzündliche Erkrankungen, und ein beliebiges Antioxidationsmittel, das als Lebensmittel oder anderes Konservierungsmittel oder als eine Komponente eines Lebensmittels, Lebensmittelzusatzes oder einer Nahrungsmittelsupplements verwendet wird;
  • (gg) eine beliebige Porphyrinchlorin oder Bakteriochlorin- Droge, insbesondere Tetrakis-(hydroxyphenyl)-Derivate davon, zur Verwendung bei der photodynamischen Therapie von Krebs.
    • Leichte Synthese Synthese von Triglyceriden
  • Im Folgenden werden die Vorteile der Verwendung von 1,3- Propandiol insbesondere im Vergleich zu Triglyceriden betrachtet.
  • Im Speziellen wird vorgeschlagen, dass vor allem dort, wo nur ein Fettsäuretyp (z. B. Gamma-Linolensäure) an das C&sub3;- Ketten-"Rückgrat" gebunden werden soll, 1,3-Propandiöl anstelle von Glycerol bei der Veresterung von Fettsäuren verwendet werden soll. Diester und Triglyceride sind sich chemisch zwar sehr ähnlich, doch kann die Herstellung von Diester unter sehr milden Bedingungen und innerhalb von Stunden stattfinden. Zur Herstellung von Triglyceriden sind entweder strenge Bedingungen erforderlich, oder es müssen Fettsäurechloride verwendet werden, oder es sind Biokatalysatoren (die Reaktionszeiten von mehreren Tagen erfordern) notwendig.
  • Zusammengefasst laufen Triglycerid-Syntheseverfahren wie folgt ab: chemische Reaktion mit Metallen, Metallchloriden oder organischen Säuren als Katalysator; Verwendung von Fettsäurechloriden; Verwendung immobilisierter Enzyme.
  • Alle Prozesse, bei denen Säuren, Metalle oder Metallchloride als Katalysatoren verwendet werden, sind sich sehr ähnlich und haben die gleichen Vor- und Nachteile. Viele der Probleme bringen die Verfahren mit sich, d. h. azide Bedingungen und hohe Temperaturen (140ºC bis 180ºC). Das p- TSA-Verfahren weist wahrscheinlich die geringsten Probleme auf, da es unter den mildesten Bedingungen (140ºC) stattfindet. Die Reaktion von Glycerol mit Fettsäurechloriden erfolgt unter "kalten" Bedingungen, es entwickeln sich allerdings toxische Gase, so dass die Reaktion außer Kontrolle geraten kann, wenn sie nicht sorgfältig überwacht wird. Dieses Verfahren hat auch den Nachteil, dass die Fettsäurechloride selbst zuerst hergestellt werden müssen; durch diesen zusätzlichen Schritt geht die Gesamtwirksamkeit des Verfahrens zurück. Eine spezielle Familie von Enzymen, die Lipasen, können zum Katalysieren der Veresterungsreaktion unter sehr milden Bedingungen (z. B. bei 60ºC) verwendet werden und sind wahrscheinlich die bevorzugten Katalysatoren, wenn mehrfach ungesättigte Fettsäuren verwendet werden. Die meisten Enzyme interagieren jedoch äußerst wirksam mit den 1- und 3-Positionen von Glycerol. Die Anlagerung von Fettsäure an der 2-Position geschieht langsam und ist häufig von der "Acylmigration" abhängig, d. h. eine Fettsäure muss zuerst an die 1- oder 3-Position gebunden werden und dann zu der 2- Position wandern, an der sie gebunden bleibt.
  • Triglyceridsynthesereaktionen, die von Enzymen katalysiert werden, können somit Tage bis zur Vollendung benötigen. In der Theorie können die gleichen Verfahren zur Veresterung von 1,3-Propandiol wie für Glycerol angewendet werden. Wenn man jedoch bedenkt, dass Enzyme vorzugsweise die Anlagerung von Fettsäuren an den 1- und 3-Positionen von Glycerol katalysieren, dann ist es klar, dass sie zur Herstellung von Diester besonders wirksam sein müssen. Dies ist in der Tat bei Reaktionen der Fall, die innerhalb von Stunden und bei Temperaturen abgeschlossen werden, die noch niedriger sind (z. B. 45ºC bis 60ºC) als die, die für die Triglyceridsynthese erforderlich sind. Nach vier Stunden kann freie Fettsäure weg sein, und nach acht Stunden kann die Diester-Ausbeute über 95% liegen, wobei der Rest Monoester ist.
  • Eine weitere Komplexität bei der spezifischen Triglyceridsynthese ist die Anwesenheit von Primär- und Sekundär-Hydroxylgruppen innerhalb von Glycerol und eines Prochiralitätszentrums am Zentralkohlenstoffatom. Diese Probleme können durch die Verwendung sorgfältig ausgewählter Schutzgruppen und durch chirale Synthese gelöst werden. Dies führt jedoch zu mehrstufigen Synthesen mit abnehmender Ausbeute und zunehmenden Unreinheitsniveaus in jedem Schritt. Im Gegensatz dazu besitzt 1,3-Propandiol jedoch nur Primär- Hydroxylgruppen und keine Prochiralitätszentren. Die Synthese wird folglich auf maximal zwei Schritte reduziert, so dass es zu einer erhöhten Gesamtausbeute und verringerten Unreinheitsanteilen kommt.
  • Zusammengefasst läuft die Reaktion, bei der Diester von mehrfach ungesättigten Fettsäuren und 1,3-Propandiol hergestellt werden, schneller ab und kann unter weit milderen Bedingungen durchgeführt werden als die entsprechende Triglyceridsynthese. Dies führt zu einem wirtschaftlicheren und weniger verschwenderischen Produktionsprozess und hält das Risiko gering, dass Reaktanten oder Produkte während der Verarbeitung verändert oder verschlechtert werden.
    • Formulierungen
  • Die Verbindungen können in einer beliebigen geeigneten Art und Weise formuliert werden, die der auf dem Gebiet der Herstellung von Pharmazeutika, Hautpflegepodukten oder Lebensmitteln fachkundigen Person bekannt ist. Sie können oral, enteral, topisch, parenteral (subkutan, intramuskulär, intravenös), rektal, vaginal oder über irgendeinen anderen geeigneten Weg verabreicht werden.
  • Wie Triglyceride können die 1,3-Propandiol-Diester, insbesondere solche mit zwei Fettsäuren, ohne weiteres mit Phospholipid- oder insbesondere Galactolipid-Emulgatoren emulgiert werden. Solche Emulsionen sind besonders zur oralen, enteralen und intravenösen Verabreichung geeignet.
  • Fettsäure-(UFA)-Diester kommen zum Beispiel als frei fließende Öle vor und können daher wie folgt formuliert werden:
    • 1. Herstellung einer 20%igen Emulsion von GLA- und EPA- Diester mit 1,3-Propandiol
  • Orale Emulsionen wurden durch Hochdruckhomogenisation hergestellt. Die Partikelgrößenverteilungen und das Zeta- Potential der resultierenden Emulsionen wurden durch dynamische Lichtstreuung bei Raumtemperatur bestimmt. Die Partikelgrößenmessungen fanden bei Raumtemperatur statt (Zetasizer 4 Malvern Instruments Limited).
  • Eine Öl-in-Wasser-Emulsion (Chargengröße 200 g) wurde mit den folgenden Inhaltsstoffen hergestellt:
  • Inhaltsstoffe %
  • Emulgator (Galactolipid)* 2,00
  • Diester (GLA-EPA) 20,00
  • Ascorbyl-Palmitat (AP) 0,02
  • Vitamin E 0,5
  • Wasser bis zu 100,00
  • Das Emulgator-Galactolipid wurde in dem Diester dispergiert und Vitamin E, AP und Wasser wurden vermischt. Die Ölphase wurde ein paar Minuten unter hoher Schermischung (Ultraturrax) bei Geschwindigkeit 4 zur wässrigen Phase gegeben. Die Voremulsion wurde dann bei 80 MPA und 50ºC 6 Zyklen lang homogenisiert (mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Dänemark). Die hergestellte Emulsion hatte eine durchschnittliche Tropfengröße von 230 nm.
  • Es können auch antimikrobielle Konservierungsmittel - Kaliumsorbat, und Aroma zur oben genannten oralen Emulsion gegeben werden.
    • 2. Herstellung einer intravenösen 20%igen Emulsion von GLA- und EPA-Diester mit 1,3-Propandiol
  • In ähnlicher Weise wurden 200 g einer Öl-in-Wasser- Emulsion mit den folgenden Inhaltsstoffen hergestellt:
  • Inhaltsstoffe %
  • Emulgator 2,0
  • Diester (GLA-EPA) 20,0
  • Glycerol 2,0
  • Wasser bis zu 100,0
  • Die obige Emulsion, die in einem Hochdruckhomogenisator 6 Minuten lang homogenisiert wurde, hatte eine durchschnittliche Tropfengröße von 211 nm, ein Zeta-Potential von -40 mv. Diese i.v. Emulsionen können entweder durch eine Membran mit einer Porengröße von 0,22 Mikron gefiltert oder autoklaviert werden, mit einer Veränderung der Tropfengröße.
  • Die Dosen von zu verabreichenden Wirkstoffen liegen, je nach ihrer Art, größtenteils zwischen 1 mg und 200 g pro Tag, vorzugsweise zwischen 10 mg und 10 g, wobei 10 mg bis 3 g am meisten bevorzugt werden. Bei der Behandlung von Krebs können die Dosen vorzugsweise zwischen 2 und 150 g/Tag liegen. Sie können bei Bedarf in Präparaten, in denen die Wirkstoffe zwischen 0,001% und 50%, vorzugsweise 0,05% bis 20% und am bevorzugtesten 0,1% bis 10% des topischen Präparates ausmachen, topisch verabreicht werden.
    • Beispiele
  • Es folgen illustrative Synthesen von der Verknüpfung von Fettsäuren oder Fettsäuren und anderen Materialien, direkt oder indirekt, über 1,3-Propandiolreste, sowie weiteres allgemein illustratives Material.
    • 1. Beispiel 1,3-(di-z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)propan. (Diester von GLA mit 1,3-Propandiol)
  • Eine Lösung aus 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (1,07 g) und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (0,59 g) in Methylenchlorid (5 ml) wurde zu einer Lösung aus 1,3-Dihydroxypropan (0,152 ml) und z,z,z-Octadeca-6,9,12-triensäure (95%, 1,36 g) in Methylenchlorid (15 ml) gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, bis sie abgeschlossen war, was anhand von TLC bestimmt wurde. Hexan (80 ml) wurde zur Reaktion gegeben. Das Präzipitat wurde durch Filtration entfernt und gründlich mit Hexan gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden konzentriert und durch Flash-Chromatographie gereinigt, so dass 1,3-(di-z,z,z- Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)propan als hellgelbes frei fließendes Öl gewonnen wurde.
    • 2. Beispiel 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-(z-octadeca-9- enoyloxy)propan (Diester von GLA und Ölsäure mit 1,3-Propandiol) Teil 1:
  • Eine Lösung aus z,z,z-Octadeca-6,9,12-triensäure (150 g) in Methylenchlorid (500 ml) wurde tropfenweise in ein Gemisch aus 1,3-Dihydroxypropan (205 g), 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (130 g) und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (87 g) in Methylenchlorid (2500 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Nachdem mit TCL ermittelt wurde, dass die Reaktion abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet, konzentriert und durch Trockensäulenchromatographie gereinigt, so dass 1-(z,z,z- Octadeca-6,9,12-Trienoyloxy)-3-hydroxypropan als hellgelbes Öl gewonnen wurde.
    • Teil 2:
  • Eine Lösung aus 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (23,7 g) und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (15,9 g) in Methylenchlorid (200 ml) wurde zu einer Lösung aus 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12- trienoyloxy)-3-hydroxypropan (33,6 g) und z-Octadeca-9- ensäure (30 g) in Methylenchlorid (400 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach Abschluss der Reaktion, wie per TLC-Analyse bestimmt, wurde die Lösung mit Hexan verdünnt, filtriert, konzentriert und gereinigt durch Trockensäulenchromatographie, so dass 1-(z,z,z-Octadeca- 6,9,12-trienoyloxy)-3-(z-octadeca-9-enoyloxy)propan als frei fließendes hellgelbes Öl gewonnen wurde.
    • 3. Beispiel 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-(z,z,z,z,z-eicosa- 5,8,11,14,17-pentaenoyloxy)propan (Diester von GLA und EPA mit 1,3-Propandiol)
  • Die Herstellung erfolgte wie im 2. Beispiel, Teil 2, wobei jedoch anstelle von z-Octadeca-9-ensäure z,z,z,z,z- Eicosa-5,8,11,14,17-pentaensäure verwendet wurde. Aus der Chromatographie ging 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-Trienoyloxy)-3- (z,z,z,z,z-eicosa-5,8,11,14,17-Pentaenoyloxy)propan als hellgelbes Öl hervor.
    • 4. Beispiel 1,3-di(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)propan (Diester von GLA mit 1,3-Propandiol)
  • Die Herstellung erfolgte wie im 2. Beispiel, Teil 2, wobei jedoch anstelle von z-Octadeca-9-ensäure z,z,z- Octadeca-6,9,12-triensäure verwendet wurde. Aus der Chromatographie ging 1,3-(di-z,z,z-Octadeca-6,9,12- trienoyloxy)propan als hellgelbes Öl hervor.
    • 5. Beispiel (±)-1-(1,2-Dithiolan-3-pentanoyloxy)-3-(z,z,z-octadeca- 6,9,12-trienoyloxy)propan (Diester von Liponsäure und GLA mit 1,3-Propandiol)
  • Ein Gemisch aus 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (720 mg, 3,45 mmol) und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (480 mg, 3,98 mmol) in tert-Butylmethylether (15 ml) wurde in ein Gemisch aus Liponsäure (645 mg, 3,12 mmol) und 1-(z,z,z-Octadeca- 6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropan (1 g, 3 mmol) in tert- Butylmethylether (30 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 5 Stunden lang gerührt; das Voranschreiten der Reaktion wurde durch TLC beobachtet (40% Ethylacetat/Hexan). Nach Abschluss wurde das Gemisch filtriert, konzentriert und gereinigt durch Flash- Chromatographie (Hexan, 2% Ethylacetat/Hexan, 5% Ethylacetat/Hexan und schließlich 10% Ethylacetat/Hexan), so dass (±)-1-(1,2-Dithiolan-3-pentanoyloxy)-3-(z,z,z-octadeca- 6,9,12-trienoyloxy)-propan als ein viskoses gelbes Öl gewonnen wurde.
    • 6. Beispiel 1-([Z]-5-Fluor-2-methyl-1-[4- {methylsulfinyl}benzyliden}inden-3-acetyloxy)-3-(z,z,z- octadeca-6,9,12-trienoyloxy)propan (Diester von Sulindac und GLA mit 1,3-Propandi ol)
  • Eine Lösung aus 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (720 mg, 3,45 mmol) in tert-Butylmethylether (30 ml) wurde in ein Gemisch aus Sulindac (1,12 g, 3,15 mmol), 4-(N,N- Dimethylamino)pyridin (480 mg, 3,9 mmol) und 1-(z,z,z- Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropan (1 g, 3 mmol) in tert-Butylmethylether (15 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 5 Stunden lang gerührt; das Voranschreiten der Reaktion wurde durch TLC beobachtet (40 Ethylacetat/Hexan). Nach Abschluss wurde das Gemisch filtriert, konzentriert und gereinigt durch Flash- Chromatographie (40% Ethylacetat/Hexan, dann 50% Ethylacetat/Hexan und schließlich 60% Ethylacetat/Hexan), so dass 1-([Z]-5-Fluor-2-methyl-1-[4-{methylsulfinyl}benzyliden] inden-3-acetyloxy)-3-(z,z,z-octadeca-6,9,12-trienoyloxy) propan als wachsartiger gelber Feststoff gewonnen wurde.
    • 7. Beispiel 1-([R]-3-Acetoxy-4-[trimethylammonio]butyroyloxy)-3-(z,z,z- octadeca-6,9,12-trienoyloxy)propan (Diester von Acetylcarnitin und GLA mit 1,3-Propandiol)
  • Frisch destilliertes Thionylchlcrid (1,5 ml) wurde langsam zu (R)-Acetylcarnitin (1 g) in einer birnenförmigen Flasche gegeben. Es wurde darauf geachtet, dass die Reagenzien am Boden der Flasche gehalten wurden, bis sich eine klare Lösung ergab. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur wurde überschüssiges Thionylchlorid unter reduziertem Druck entfernt (wobei die Flaschentemperatur unter 30ºC gehalten wurde). Hieraus ging das Säurechlorid als hochhygroskopischer weißer Feststoff hervor, der unmittelbar ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Zur Flasche wurden 1-(z,z,z- Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropan (1,4 g, 4,17 mmol) und trockenes THF (4 ml) gegeben. Man ließ das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Eine TLC-Analyse (40% Ethylacetat/Hexan) ergab, dass die Reaktion abgeschlossen war. Das Reaktionsgemisch wurde unter starkem Rühren tropfenweise zu Hexan (250 ml) gegeben. Es bildete sich ein feines, gebrochen weißes Präzipitat aus, das durch Zentrifugation aufgefangen wurde. Nach der Beseitigung des Überstands wurde der Feststoff in Hexan resuspendiert und zentrifugiert. Das Hexan-Waschverfahren wurde noch einmal durchgeführt, so dass 1([R]-3-Acetoxy-4- [trimethylammonio]butyroyloxy)-3-(z,z,z-octadeca-6,9,12- trienoyloxy)propan gewonnnen wurde.
    • 8. Beispiel 1-(3,3-Dimethyl-7-oxo-6-([phenoxyacetyl)amino]-4-thia-1- azabicyclo[3.2.0]heptan-2-oyloxy)-3-(z,z,z-octadeca-6,9,12- trienoyloxy)propan (Diester von Penicillin V und GLA mit 1,3-Propandi ol)
  • Ein Gemisch aus Penicillin V (1 g, 2,9 mmol), 1-(z,z,z- Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropan (860 mg, 2,6 mmol), 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (620 mg, 3 mmol) und 4- (N,N-Dimethylamino)pyridin (katalytische Menge) in Dichlormethan (30 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Hexan (50 ml) verdünnt, filtriert und bis zur Trockne konzentriert. Der Rest wurde mit Hexan (3 · 50 ml) gewaschen, um nicht umgesetztes 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3- hydroxypropan zu entfernen. Der halbfeste Rest wurde in Diethylether (150 ml) gelöst, mit Wasser (100 ml) gewaschen und getrocknet. Die Etherlösung wurde mit Hexan (125 ml) verdünnt, und die Lösung wurde durch ein Bett aus Silika (4 cm · 4 cm) filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, woraus 1-(3,3-Dimethyl-7-oxo-6-([phenoxyacetyl)amino]-4-thia-1- azabicyclo[3.2.0]heptan-2-oyloxy)-3-(z,z,z-octadeca-6,9,12- trienoyloxy)propan als ein viskoses farbloses Öl hervorging.
    • 9. Beispiel 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-(1-(4-chlorbenzoyl)- 5-methoxy-2-methyl-indol-3-acetyloxy)propan (Diester von Indomethacin und GLA mit 1,3-Propandiol)
  • Eine Lösung aus 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (58 g, 0,28 mol) und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (37,9 g, 0,31 mol) in Methylenchlorid (800 ml) wurde unter Rühren in eine Lösung aus 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienyloxy)-3-hydroxypropan (79,5 g, 0,24 mol) und Indomethacin (93,2 g, 0,26 mol) in Methylenchlorid (400 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Der Rührvorgang wurde 3 Stunden lang fortgesetzt. Das Gemisch wurde filtriert, konzentriert und gereinigt durch Trockensäulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan). Die Produktfraktionen wurden gepoolt und konzentriert, woraus 1- (z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienyloxy)-3-(1-(4-chlorbenzoyl)-5- methoxy-2-methyl-indol-3-acetyloxy)propan als hellgelbes viskoses Öl gewonnen wurde.
    • 10. Beispiel 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-(2- pyrrolidincarboxy)propan (Diester von Prolin und GLA mit 1,3-Propandiol) Teil 1:
  • Eine Lösung aus 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (674 mg, 3,3 mmol) und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (472 mg, 3,9 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde unter Rühren in eine Lösung aus 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienyloxy)-3-hydroxypropan (1 g, 2,97 mmol) und N-tBOC-Prolin (671 mg, 3,12 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Der Rührvorgang wurde 7 Stunden lang fortgesetzt und das Gemisch über Nacht bei 0ºC aufbewahrt. Das Gemisch wurde filtriert und gereinigt durch Säulenchromatographie (Methanol/Methylenchlorid), so dass 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12- trienyloxy)-3-(N-tBOC-2-pyrrolidincarboxy)propan als gelbes Öl gewonnen wurde.
    • Teil 2:
  • Das geschützte Produkt wurde in 10 Vol.-% Anisol/Trifluoressigsäure (10 ml) gelöst und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehen gelassen. Nachdem eine TLC-Analyse ergab, dass die Schutzaufhebung abgeschlossen war, wurde das Gemisch durch Säulenchromatographie gereinigt (8% Methanol/42% Methylenchlorid/50% Ethylacetat), so dass 1-(z,z,z-Octadeca- 6,9,12-trienyloxy)-3-(2-pyrrolidincarboxy)propan als viskoses orangefarbenes Öl gewonnen wurde.
    • 11. Beispiel 1-(z,z,z,-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-(2-amino-3- indolylpropanoyloxy)propan (Diester von Trypthophan und GLA mit 1,3-Propandiol) Teil 1:
  • Eine Lösung aus 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (674 mg, 3,3 mmol) und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (472 mg, 3,9 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde unter Rühren in eine Lösung aus 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienyloxy)-3-hydoxypropan (1 g, 2,97 mmol) und N-tBOC-Tryptophan (950 mg, 3,12 mmol) in Methylchlorid (20 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Der Rührvorgang wurde 7 Stunden lang fortgesetzt und das Gemisch über Nacht bei 0ºC aufbewahrt. Das Gemisch wurde filtriert und gereinigt durch Säulenchromatographie (Methanol/Methylenchlorid), so dass 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12- trienyloxy)-3-(N-tBOC-2-amino-3-indolylpropanoyloxy)propan als gelbes Öl gewonnen wurde.
    • Teil 2:
  • Das geschützte Produkt wurde in 10 Vol.-% Anisol/Trifluoressigsäure (6,1 ml) gelöst und bei Raumtemperatur unter Stickstoff 15 Minuten lang stehen gelassen. Nachdem eine TLC-Analyse ergab, dass die Schutzaufhebung abgeschlossen war, wurde das Gemisch durch Säulenchromatographie (8% Methanol/42% Methylenchlorid/50% Ethylacetat) gereinigt, so dass 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12- trienyloxy)-3-(2-amino-3-indolylpropanoyloxy)propan als viskoser roter Wachs gewonnen wurde.
    • 12. Beispiel 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-(α-amino-β-phenyl- propionyloxy)propan (Diester von Phenylalanin und GLA mit 1,3-Propandiol) Teil 1:
  • Eine Lösung aus 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (1,77 g, 8,57 mmol) und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (1,24 g, 10,13 mmol) in Methylenchlorid (30 ml) wurde unter Rühren in eine Lösung aus 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienyloxy)-3- hydroxypropan (2,62 g, 7,79 mmol) und N-tBOC-Phenylalanin (2,17 g, 8,18 mmol) in Methylenchlorid (30 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Der Rührvorgang wurde 7 Stunden lang fortgesetzt und das Gemisch über Nacht bei 0ºC aufbewahrt. Das Gemisch wurde filtriert und gereinigt durch Säulenchromatographie (Methanol/Methylenchlorid), so dass 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienyloxy)-3-(N-tBOC-α-amino- β-phenyl-propionyloxy)propan als gelbes Öl gewonnen wurde.
    • Teil 2:
  • Das geschützte Produkt wurde in 10 Vol.-% Anisol/Trifluoressigsäure (17 ml) gelöst und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehen gelassen. Nachdem eine TLC-Analyse ergab, dass die Schutzaufhebung abgeschlossen war, wurde das Gemisch durch Säulenchromatographie gereinigt (8% Methanol/42% Methylenchlorid/50% Ethylacetat), so dass 1-(z,z,z-Octadeca- 6,9,12-trienyloxy)-3-(α-amino-β-phenyl-propionyloxy)propan als viskoses gelbes Öl gewonnen wurde.
    • 13. Beispiel 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-(4-amino- butanoyloxy)propan (Diester von GABA und GLA mit 2,3-Propandi ol) Teil 1:
  • Eine Lösung aus 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (0,84 g, 4,06 mmol) und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (0,59 g, 4; 79 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde unter Rühren in eine Lösung aus 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienyloxy)-3- hydroxypropan (1,24 g, 3,69 mmol) und N-tBOC-GABA (0,75 g, 3,69 mmol) in Methylchlorid (15 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Der Rührvorgang wurde 7 Stunden lang fortgesetzt und das Gemisch über Nacht bei 0ºC aufbewahrt. Das Gemisch wurde filtriert und gereinigt durch Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan), so dass 1-(z,z,z- Octadeca-6,9,12-trienyloxy)-3-(N-tBOC-4-amino- butanoyloxy)propan als farbloses Öl gewonnen wurde.
    • Teil 2:
  • Das geschützte Produkt wurde in 10 Vol.-% Anisol/Trifluoressigsäure (10,5 ml) gelöst und bei Raumtemperatur unter Stickstoff 30 Minuten lang stehen gelassen. Nachdem die TLC-Analyse ergab, dass die Schutzaufhebung abgeschlossen war, wurde das Gemisch durch Säulenchromatographie (8% Methanol/42% Methylenchlorid/50% Ethylacetat) gereinigt, so dass 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12- trienyloxy)-3-(4-amino-butanoyloxy)propan als gelbes Öl gewonnen wurde.
    • 14. Beispiel 3,3'-Thio-di-(1-propionyloxy-(3-(z,z,z-octadeca-6,9,12- trienoyloxy)-propan)) (Bis-Diester von GLA und 1,3-Propandiol mit 3,3- Thiodipropionsäure)
  • Eine Lösung aus 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (660 mg, 3,22 mmol) und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (445 mg, 3,64 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde unter Rühren in eine Lösung aus 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienyloxy)-3- hydroxypropan (940 mg, 2,8 mmol) und 3,3'-Thiodipropionsäure (250 mg, 1,4 mmol) in Methylenchlorid (30 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Der Rührvorgang wurde 4 Stunden lang fortgesetzt. Das Gemisch wurde mit Hexan (50 ml) verdünnt, filtriert, konzentriert und gereinigt durch Flash-Chromatographie (Ethylacetat/Hexan). Die Produktfraktionen wurden gepoolt und konzentriert, so dass 3,3-Thio-di-(1-propionyloxy-(3-(z,z,z-octadeca-6,9,12- trienoyloxy)-propan)) als farbloses Öl gewonnen wurde.
    • 15. Beispiel 1-(1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-propyl)-4-(z,z,z- octadeca-6,9,12-trienyl)butan-1,4-dioat (Diester von (GLA-Monoester mit 1,3-Propandiol) und GLA- Alkohol mit Bernsteinsäure) Teil 1:
  • Ein Gemisch aus 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-Trienyloxy)-3- hydroxypropan (10 g, 30 mmol) und Bernsteinsäure-Anhydrid (3 g, 30 mmol) in trockenem THF (100 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis eine klare Lösung entstand. Diese Lösung wurde auf 0ºC gekühlt und eine Lösung aus 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (4,5 ml, 30 mmol) in trockenem THF (50 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Nach 3 Stunden ergab eine TLC-Analyse, dass der Monoester zum größten Teil in Reaktion getreten war. Es wurden noch einige Kristalle von Bernsteinsäure-Anhydrid zugegeben, wonach der Rührvorgang weitere 30 Minuten fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (250 ml) verdünnt und mit 2M Chlorwasserstoffsäure (2 · 250 ml), Wasser (250 ml) und Lake (250 ml) gewaschen. Anschließend wurde es getrocknet (Natriumsulfat) und bis zur Trockne konzentriert. Das Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Teil 2:
  • Oxalylchlorid (3,9 ml, 45 mmol) wurde in eine Lösung des Produkts aus Teil 1 (13 g, 30 mmol) in Methylenchlorid (75 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 2 Stunden lang gerührt und bis zur Trockne konzentriert. Hexan (75 ml) wurde zugegeben und das Gemisch bis zur Trockne konzentriert. Dieser Prozess wurde mit zwei weiteren Hexan-Portionen (jeweils 75 ml) wiederholt. Das Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Teil 3:
  • Eine Lösung des in Teil 2 hergestellten Säurechlorids (1 g, 2,2 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde tropfenweise in eine Lösung aus z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienol (635 mg, 2,4 mmol), Triethylamin (1 ml, 7,2 mmol) und 4-(N, N- Dimethylamino)pyridin (kat. Menge) in Methylenchlorid (20 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Gemisch konzentriert und gereinigt durch Flash- Chromatographie (Ethylacetat/Hexan), so dass 1-(1-(z,z,z- Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-propyl)-4-(z,z,z-octadeca- 6,9,12-trienyl)butan-1,4-dioat als farbloses Öl gewonnen wurde.
    • 16. Beispiel 1-(2,3,5-Triiodobenzoyloxy)-3-(z,z,z-octadeca-6,9,12- trienoyloxy)propan (Diester von 2,3,5-Triiodobenzoesäure und GLA mit 1,3- Propandiol)
  • 2,3,5-Triiodobenzoylchlorid (1,54 g, 3,08 mmol) wurde in ein Gemisch aus 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3- hydroxypropan (1 g, 2,97 mmol) und Triethylamin (1 ml) in Methylenchlorid (80 ml) gegeben, und das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert und gereinigt durch Flash-Chromatographie (Ethylacetat/Hexan), so dass 1-(2,3,5- Triiodobenzoyloxy)-3-(z,z,z-octadeca-6,9,12- trienoyloxy)propan gewonnen wurde.
    • 17. Beispiel (±)-1-(1,2-Dithiolan-3-pentanoyloxy)-3-(z,z,z,z,z,z-docosa- 4,7,10,13,16,19-hexaenoyloxy)propan (Diester von DHA und Liponsäure mit 1,3-Propandiol) Teil 1:
  • Eine Lösung aus z,z,z,z,z,z-Docosa-4,7,10,13,16,19- Hexaensäure (6,4 g, 19,5 mmol) in Methylenchlorid (225 ml) wurde tropfenweise in eine Lösung aus 1,3-Propandiol (7,5 g, 99 mmol), 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (4,65 g, 20 mmol) und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (2,1 g, 17 mmol) in Methylenchlorid (225 ml) bei -10ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und auf Raumtemperatur aufgewärmt. Die Reaktion wurde filtriert, konzentriert und gereinigt durch Flash-Chromatographie. (Ethylacetat/Hexan), so dass 1-(z,z,z,z,z,z-4,7,10,13,16,19- hexaenoyloxy)-3-hydroxypropan als hellgelbes Öl gewonnen wurde.
    • Teil 2:
  • Eine Lösung aus 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (720 mg, 3,45 mmol) und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (480 mg, 3,9 mmol) in Methylenchlorid (30 ml) wurde in ein Gemisch aus 1- (z,z,z,z,z,z-Docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoyloxy)-3- hydroxypropan (1,16 g, 3 mmol) und Liponsäure (645 mg, 3,12 mmol) und Methylenchlorid (15 ml) gegeben. Nach 2,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurde das Gemisch filtriert, konzentriert und gereinigt durch Flash- Chromatographie (Ethylacetat/Hexan), so dass (±)-1-(1,2- Dithiolan-3-pentanoyloxy)-3-(z,z,z,z,z,z-docosa- 4,7,10,13,16,19-hexaenoyloxy)propan als gelbes Öl gewonnen wurde.
    • 18. Beispiel Methyl-di(z,z,z-octadeca-6,9,12-trienoyloxypropyl)-phosphat (Phosphotriester von 2 Molekülen von 3-Hydroxypropylester von GLA und 1 Molekül von Methanol) Teil 1:
  • Triethylamin (3,74 ml, 26,8 mmol) wurde tropfenweise in eine gekühlte (0ºC) Lösung aus frisch destilliertem Phosphoroxychlorid (2,74 g, 17,9 mmol) in wasserfreiem THF (15 ml) gegeben. In dieses Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung aus 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3- hydroxypropan (5 g, 14,9 mmol) in wasserfreiem THF (15 ml) gegeben. Die Temperatur wurde die ganze Zeit auf unter 10ºC und die Reaktion unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten. Nach 15 Minuten wies eine TLC-Analyse auf das vollständige Verschwinden des Ausgangsmaterials hin. Das Gemisch wurde filtriert und konzentriert. Toluol (50 ml) wurde zugegeben und das Gemisch konzentriert. Eine weitere Portion Toluol (50 ml) wurde zugegeben und entfernt.
    • Teil 2:
  • Eine Lösung aus 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3- hydroxypropan (3 g, 9 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) wurde tropfenweise in eine Lösung aus rohem Phosphochloridat (7,5 mmol) (die Hälfte der in Teil 1 oben hergestellten Charge) und Triethylamin (3,2 ml, 22,5 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Die Reaktion wurde 3 Tage lang bei unter 10ºC aufbewahrt. Methanol (15 ml) wurde zugegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur gehalten, bis eine TLC-Analyse ergab, dass die Reaktion des Phosphorochloridats zur Bildung des gewünschten Phosphotriesters abgeschlossen war. Eine Reinigung durch Flash-Chromatographie (Ethylacetat/Hexan) erbrachte Methyldi(z,z,z-octadeca-6,9,12-trienoyloxypropyl)-phosphat als farbloses Öl.
    • 19. Beispiel Di(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxypropyl)phosphat (Phosphodiester von 2 Molekülen von 3-Hydroxypropylester von GLA)
  • Lithiumbromid (104 mg, 1,13 mmol) in Methylethylketon (1 ml) wurde in eine Lösung aus Methyl-di(z,z,z-octadeca-6,9,12- trienoyloxypropyl)-phosphat (0,85 g, 1,13 mmol) (wie im 18. Beispiel hergestellt) in Methylethylketon (1 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Diethylether (3 ml) gelöst und mit Wasser (3 ml) extrahiert. Die sich ausbildenden Emulsionen wurden durch die Zugabe von ein paar Tropfen Methanol zerbrochen. Die organische Lage wurde getrennt, getrocknet (Natriumsulfat), konzentriert und gereinigt durch Flash-Chromatographie (Methanol/Chloroform), so dass Di(z,z,z-octadeca-6,9,12-trienoyloxypropyl)phosphat als wachsartiger weißer Feststoff gewonnen wurde.
    • 20. Beispiel (2-Aminoethyl)-(z,z,z-octadeca-6,9,12- trienoyloxypropyl)phosphat (Phosphodiester von Ethanolamin und 3-Hydroxypropylester von GLA) Teil 1:
  • Ein Gemisch aus Ethanolamin (0,5 ml, 8,25 mmol) und Triethylamin (4,2 ml, 30 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) wurde zu einer Lösung aus rohem Phosphochloridat (7,5 mmol) (die Hälfte der im 18. Beispiel, Teil 1 oben hergestellten Charge) in wasserfreiem THF (20 ml) gegeben, wobei die Temperatur unter 10ºC gehalten wurde. Das Voranschreiten der Reaktion wurde anhand von TLC beobachtet. Das Gemisch wurde 3 Tage lang bei weniger als 5ºC aufbewahrt. Danach wurde es filtriert, konzentriert, mit Hexan (50 ml) verdünnt und erneut konzentriert.
    • Teil 2:
  • Das in Teil 1 gewonnene Produkt wurde in Isopropanol (100 ml), Essigsäure (10 ml) und Wasser (40 ml) gelöst, und die Lösung wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nachdem eine TLC-Analyse ergab, dass die Reaktion abgeschlossen war, wurde das Gemisch konzentriert und zwischen Acetonitril (50 ml) und Hexan (50 ml) aufgeteilt. Die Hexanlage wurde getrennt, konzentriert und gereinigt durch Flash-Chromatographie (Methanol/Chloroform/Wasser). Die reinen Fraktionen wurden gepoolt und konzentriert. Die Zugabe von Ethylacetat erbrachte (2-Aminoethyl)-(z,z,z-octadeca- 6,9,12-trienoyloxypropyl)phosphat als wachsartigen, cremefarbenen Feststoff, der durch Zentrifugation aufgefangen wurde.
    • 21. Beispiel (z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxypropyl)-(2-(N,N,N- trimethylammonium)ethyl)phosphat (Phosphodiester von Cholin und 3-Hydroxypropylester von GLA) Teil 1:
  • Eine Lösung aus 2-Chloro-1,3,2-dioxaphospholan-2-oxid (430 mg, 3,4 mmol) in Toluol (5 ml) wurde in eine gekühlte (0ºC) Lösung aus 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3- hydroxypropan (1 g, 2,98 mmol) und Triethylamin (0,57 ml, 4,1 mmol) in Toluol (45 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und wärmte auf Raumtemperatur auf. Eine TLC-Analyse ergab, dass die Reaktion nicht abgeschlossen war. Weitere Portionen von Triethylamin (0,3 ml) und 2-Chloro-1,3,2- dioxaphospholan-2-oxid (200 mg) (als Lösung in Toluol (5 ml)) wurden zugegeben und die Reaktion eine weitere Nacht fortgesetzt. Danach wies eine TLC-Analyse auf den Reaktionsabschluss hin und das Gemisch wurde konzentriert.
    • Teil 2:
  • Das Rohprodukt aus Teil 1 wurde in Acetonitril (60 ml) gelöst. Ein Viertel von dieser Lösung (15 ml) und Trimethylamin (10 ml) wurde in einem verschlossenen Rohr 5 Stunden lang auf 60ºC erhitzt (VORSICHT). Die Reaktion wurde abgekühlt und unter einem Stickstoffstrom konzentriert, so dass (z,z,z-Qctadeca-6,9,12-trienoyloxypropyl)-2-(N,N,N- trimethylammonium)ethyl)phosphat gewonnen wurde.
    • 22. Beispiel (z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxypropyl)phosphat (Phosphomonoester von 3-Hydroxypropylester von GLA)
  • Eine Lösung aus 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3- hydroxypropan (1,95 g, 5,8 mmol), Pyridin (1,4 ml, 17,3 mmol) und wasserfreiem THF (15 ml) wurde tropfenweise unter Rühren in eine gekühlte (0ºC) Lösung aus Phosphoroxychlorid (1,02 g, 6,6 mmol) in wasserfreiem THF (5 ml) gegeben, und das resultierende Gemisch wurde 3 Stunden lang bei 0ºC gehalten. Wässriges Natriumbicarbonat (10 Gew.-%, 10 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nach einem 20-minütigen Rührvorgang wurde das Gemisch in Eis/Wasser (30 ml) gegossen und die Lösung durch die tropfenweise Zugabe von 2M Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Das Gemisch wurde mit Diethylether (2 · 30 ml) extrahiert. Die Etherextrakte wurden kombiniert, getrocknet und konzentriert. Das resultierende Öl wurde mit trockenem Pyridin azeotropiert, so dass (z,z,z-Octadeca-6,9,12- trienoyloxypropyl)phosphat als viskoses gelbes Öl gewonnen wurde.
    • 23. Beispiel Methyl-(z,z,z-octadeca-6,9,12-trienoyloxypropyl)-(α- tocopheryl)phosphat (Phosphotriester von α-Tocopherol, Methanol und 3- Hydroxypropylester von GLA) Teil 1:
  • Triethylamin (7,5 ml) wurde in eine Lösung aus frisch destilliertem Phosphoroxychlorid (1,26 g, 8,25 mmol) in wasserfreiem THF (7,5 ml) bei 0ºC gegeben. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung aus 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)- 3-hydroxypropan (2,5 g, 7,5 mmol) in wasserfreiem THF (7,5 ml) über einen Zeitraum von 30 Minuten bei 0ºC tropfenweise zugegeben. Nach dem Ende der Zugabe folgte ein 30-minütiger Rührvorgang bei dieser Temperatur, α-Tocopherol (3,23 g, 7,5 mmol) in wasserfreiem THF-(5 ml) wurde tropfenweise bei 10ºC zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde dann bei 10ºC 1 Stunde lang und dann über Nacht gerührt und auf Raumtemperatur aufgewärmt.
    • Teil 2:
  • Ein Viertel des wie im Teil 1 oben hergestellten Gemischs, Triethylamin (0,8 ml, 6 mmol) und Methanol (10 ml) wurden über Nacht unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und zwischen Ethylacetat (30 ml) und Wasser (20 ml) aufgeteilt, wobei Natriumchlorid und Methanol zum Zerbrechen der Emulsion zugegeben wurden. Die Ethylacetatlage wurde getrocknet, konzentriert und gereinigt durch Flash-Chromatographie (Chloroform), so dass Methyl-(z,z,z-octadeca-6,9,12- trienoyloxypropyl)-(α-tocopheryl)phosphat gewonnen wurde.
    • 24. Beispiel (z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxypropyl)-(α- tocopheryl)phosphat (Phosphodiester von α-Tocopherol und 3-Hydroxypropylester von GLA)
  • Triethylamin (2 ml) und Wasser (5 ml) wurden zu einem Viertel des im 23. Beispiel, Teil 1, hergestellten Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Stickstoff in einem Eisbad gerührt, mit 2M Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und in Ethylacetat (20 ml) und Methanol (5 ml) extrahiert. Das Extrakt wurde getrocknet, konzentriert und gereinigt durch Flash-Chromatographie (Chloroform), so dass (z,z,z-Octadeca- 6,9,12-trienoyloxypropyl)-(α-tocopheryl)phosphat gewonnen wurde.
    • 25. Beispiel 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-(4- phenylbutanoyloxy)propan (Diester von 4-Phenylbuttersäure und GLA mit 1,3-Propandiol)
  • Eine Lösung aus 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (710 mg, 3,45 mmol) und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (475 mg, 3,9 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde in eine Lösung aus 1- (z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropan (1 g, 3 mmol) und 4-Phenylbuttersäure (520 mg, 3,15 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, bis es laut TLC komplett war. Das Gemisch wurde filtriert, konzentriert und gereinigt durch Flash-Chromatographie, so dass 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-(4- phenylbutanoyloxy)propan gewonnen wurde.
    • 26. Beispiel 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-(phenylacetoxy)propan (Diester von Phenylessigsäure und GLA mit 1,3-Propandiol)
  • In ähnlicher Weise wie im 49. Beispiel, jedoch mit Phenylessigsäure (430 mg, 3,15 mmol) anstelle von 4- Phenylbuttersäure, wurde 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12- trienoyloxy)-3-(phenylacetoxy)propan hergestellt.
    • 27. Beispiel 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-(trans- cinnamoyloxy)propan (Diester von trans-Zimtsäure und GLA mit 1,3-Propandiol)
  • In ähnlicher Weise wie im 49. Beispiel, jedoch mit trans-Zimtsäure (470 mg, 3,15 mmol) anstelle von 4- Phenylbuttersäure wurde 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12- trienoyloxy)-3-(trans-cinnamoyloxy)propan hergestellt.

Claims (16)

1. Verbindungen der folgenden 1,3-Propandiol-gebundenen Struktur für den Therapiegebrauch:
wobei R¹ eine Acyl- oder Fettalkoholgruppe umfasst, abgeleitet von C&sub1;&sub2;&submin;&sub3;&sub0;, vorzugsweise C&sub1;&sub6;&submin;&sub3;&sub0; Fettsäure, vorteilhafterweise mit zwei oder mehr cis- oder trans- Doppelbindungen, und R² Wasserstoff ist oder eine Acyl- oder Fettalkoholgruppe wie R¹, die gleich oder unterschiedlich sein kann, oder einen beliebigen anderen Nährstoff, eine Droge oder einen anderen bioaktiven Rest als einen Niacin-Rest umfasst.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei ein Phosphatsuccinat oder eine andere difunktionelle Säuregruppe zwischen der R¹- und/oder R²-Gruppe und dem 1,3-Propandiolrest angeordnet ist, insbesondere dann, wenn R² ein Nährstoff, eine Droge oder ein anderer Biowirkstoff mit einer Hydroxy- oder Aminofunktion ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Fettsäure eine n-6 oder n-3 essentielle Fettsäure oder Ölsäure oder kolumbinische Säure oder parinarische Säure oder konjugierte Linolsäure ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei die Fettsäure Gamma- Linolensäure, Dihomo-Gamma-Linolensäure, Arachidonsäure, Adrensäure, Stearidonsäure, Eicosapentaensäure, Docosapentaensäure n-3, Docosahexaensäure oder konjugierte Linolsäure ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei R² eine Droge oder ein anderer Wirkstoff ist, die/der Lipidmembranen im Körper überqueren muss, um ihre/seine Wirkung zu entfalten, ob beim Eintritt in oder bei der Bewegung innerhalb eine(r) Zelle, in der sie/er wirken soll, oder beim Passieren der Haut, Blut-Hirn- oder anderen Schranke.
6. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei, unabhängig von irgendeiner Überquerung der Lipidmembranen, R² eine Droge, ein Vitamin, eine Aminosäure, ein Antioxidationsmittel oder ein anderer Wirkstoff ist, der für eine Wirkung zusätzlich zu, komplementär zu oder synergistisch mit R¹ erforderlich ist.
7. Verfahren zur Herstellung eines Therapiemedikamentes, umfassend i) den Transport einer Droge oder eines anderen Wirkstoffs über Lipidmembranen im Körper, oder ii) eine Wirkung zusätzlich zu, komplementär zu oder synergistisch mit R¹, gekennzeichnet durch die Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in dem Medikament.
8. Per se, Verbindungen nach Anspruch 1, 2, 3, oder 4, außer Verbindungen, bei denen R² Wasserstoff ist, Verbindungen, bei denen R¹ und R² gesättigte Fettsäurereste sind, und Verbindungen, bei denen R¹ das gleiche wie R² und abgeleitet ist von Öl-, Linol- oder Alpha-Linolensäuren.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von Formulierungen zur Pflege von Haut oder Haar oder zur Behandlung von Hauterkrankungen.
10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Lebensmittels, Lebensmittelszusatzes oder Lebensmittelsupplements.
11. 1,3-Propandiol nach Anspruch 1 als Derivat mit zwei Fettsäuren, wobei eine Fettsäure Gamma-Linolensäure (GLA) oder Dihomo-Gamma-Linolensäure (DGLA) und die andere Gamma- Linolensäure (GLA), Dihomo-Gamma-Linolensäure (DGLA), Stearidonsäure (SA), Eicosapentaensäure (EPA) Docosahexaensäure (DHA), konjugierte Linolsäure (cLA) oder kolumbinische Säure (Ca) für den Therapiegebrauch ist.
12. 1,3-Propandiol nach Anspruch 1 als Derivat mit zwei Fettsäuren, wobei eine Fettsäure Arachidonsäure (AA) und die andere Arachidonsäure (AA), Gamma-Linolensäure (GLA), Docosahexaensäure (DHA), Dihomo-Gamma-Linolensäure (DGLA) oder Eicosapentaensäure (EPA) für den Therapiegebrauch ist.
13. 1,3-Propandiol nach Anspruch 1 als Derivat mit zwei Fettsäuren, wobei eine Fettsäure Eicosapentaensäure (EPA) und die andere Eicosapentaensäure (EPA) oder Docosahexaensäure (DHA) für den Therapiegebrauch ist.
14. Per se, 1,3-Propandiol-Derivate nach den Ansprüchen 11, 12 oder 13.
15. Zur Verwendung in der Therapie, 1,3-Propandiol nach Anspruch 1 als Derivat, bei dem eine Position durch eine Fettsäure belegt ist, bezogen von Gamma-Linolensäure (GLA), Dihomo-Gamma-Linolensäure (DGLA), Arachidonsäure (AA), Stearidonsäure (SA), konjugierte Linolsäure (cLA), Eicosapentaensäure (EPA) oder Docosahexaensäure (DHA) und die andere Position durch ein aus der folgenden Liste ausgewähltes Agens belegt ist, das eine solche chemische Struktur hat, dass es durch eine Bindung durch eine verfügbare Carboxyl-, Alkohol- oder Aminogruppe an das 1,3- Propandiol gebunden werden kann:
(a) Tryptophan
(b) Phenylalanin
(c) Arginin
(d) Carnitin oder Carnitinderivate
(e) eine beliebige andere Aminosäure oder deren Derivate oder Aminolävulinsäure oder Derivate davon
(f) Adenylosuccinat oder Derivate
(g) Aspirin, Salicylsäure, Indomethacin, Ibuprofen oder eine beliebige andere nicht-steroide entzündungshemmende Droge
(h) ein beliebiges Antibiotikum, insbesondere Tetracyclin, Clindamycin, Minocyclin, Chlortetracyclin und Erythromycin;
(i) eine beliebige Antimalaria- oder Antiprotozoendroge, aber insbesondere Chloroquin, Mepacrin, Chinacrin und Mefloquin;
(j) eine beliebige antifungale Droge, insbesondere Metronidazol und antifungale Imidazole und Nitroimidazole und Amphotericin;
(k) ein beliebiges entzündungshemmendes Steroid, insbesondere Hydrocortison und Betamethason und Beclomethason und Budesonid;
(l) ein beliebiges gonadales Steroid, insbesondere Östrogene und Progestogene und Androgene;
(m) ein beliebiges adrenales Steroid, insbesondere Dehydroepiandrosteron;
(n) ein beliebiges Retinoid, insbesondere Tretinoin und Isotretinoin;
(o) ein beliebiges Antikrebsmittel;
(p) ein beliebiges Antipsychotikum;
(q) ein beliebiges Antidepressivum;
(x) ein beliebiges angstlösendes Mittel;
(s) ein beliebiges Immunosuppressivum, insbesondere Cyclosporin und Tacrolimus;
(t) einen beliebigen Protonenpumpeninhibitor oder H2- Antagonist;
(u) ein beliebiges Diuretikum;
(v) einen beliebigen Calciumantagoist;
(w) einen beliebigen Angiotensin-Umwandlungsenzyminhibitor oder Angiotensinantagonist;
(x) einen beliebigen Betablocker;
(y) ein beliebiges Antiepileptikum, insbesondere Phenytoin, Carbamazepin, Valproat, Ethosuximid, Vigabatrin oder Lamotrigin;
(z) ein beliebiges hypolipämisches Mittel, insbesondere Fibrate und Statine;
(aa) beliebige orale hypoglykämische Mittel oder Insulin- Sensibilisierungsmittel;
(bb) ein beliebiges Bisphosphonat;
(cc) ein beliebiges in der Radiologie verwendetes Kontrastmittel, einschließlich Diatrizoatverbindungen, Iodipamid, Ioglycamate, Iopanoate, Iophendylat, Iothalamat, Ioxaglat, Metrizamid und Derivate davon;
(dd) ein beliebiges Peptid oder Protein, einschließlich Insulin, Calcitonin oder Erythropoetin;
(ee) ein beliebiges Vitamin;
(ff) ein beliebiges Antioxidationsmittel;
(gg) eine beliebige Porphyrin-, Chlor- oder Bakteriochlorin-Droge, insbesondere Tetrakis- (hydroxyphenyl)-Derivate davon.
16. 1,3-Propandiol der Struktur gemäß Anspruch 15 (ee) und (ff) zur Verwendung in Lebensmittelzusätzen, Lebensmitteln oder Nahrungssupplements.
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