KR19990008244A - 생체활성 화합물로서의 1,3-프로판디올 유도체 - Google Patents
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Abstract
하기의 1,3-프로판디올 결합된 구조를 가지며, 치료목적으로 사용되는 화합물 :
(상기한 식중에서,
R1은 두 개 이상의 시스(cis) 또는 트랜스(trans) 이중 결합을 갖고 있는 C12~30의 지방산, 바람직하게는 C16~30의 지방산으로부터 유도된 아실기 또는 지방알콜기를 포함하며,
R2는 수소, 또는 R1과 동일하거나 다른 아실기 또는 지방알콜기, 또는 다른 영양소, 약물, 또는 다른 생체활성물질 잔기를 포함한다)
Description
분야
본 발명은 생체활성물질들을 제시하는 것과 관련되어 있으며, 이 용어는 치료법적으로 또는 건강유지를 위해 인간에게 또는 동물에게 투여될 수 있는 약물, 필수 영양소 또는 그외 다른 화합물을 포함한다.
특히, 본 발명은 이러한 생체활성물질들을 생체내에서의 지질 장벽들을 용이하게 통과할 수 있도록 호지성(lipophilicity)을 띠는 형태로 제시하는 것과 관련되어 있고, 또는 동일한 분자내에서 두 생체활성물질들(이때 생체활성물질들 중의 적어도 하나는 지방산 또는 지방알콜이다)을 제시하는 것과 관련되어 있으며, 또는 두가지 목적 및/또는 키랄 중심(chiral centre) 없이 이들 화합물들을 용이하게 합성하는 목적을 모두 충족할 수 있는 형태로 생체활성물질들을 제시하는 것과 관련되어 있다. 약물 규정과 관련하여, 두 생체활성물질들을 두개의 개별 실체로서 보다는 단일 분자로서 제시하는 것이 크게 유리하다. 또한, 공지의 생체활성물질들을 새로운 방법으로 제시한다는 점에서도 유리하다. 이들 이점들은 증대된 호지성, 정상적으로는 함께 존재하지 않는 두 생체활성물질들의 부가효과(additive effect), 및 종종 이들 생체활성물질들의 상승효과(synergistic effect)를 포함한다.
본 발명은 어떤 결합분자들(link molecules)에 의한 생체활성물질들의 결합에 관한 것이며, 이에 대해서는 이후에 보다 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명은 다양한 화합물들의 합성에 관한 것이며, 이들 중에 몇몇 화합물들은 그 자체로서 신규한 것들이며, 또 다른 화합물들은 치료법적으로 및/또는 건강유지에 있어서의 그들의 용도에서 신규한 것들이다. 그러나, 현재 청구되지 않은 다른 결합분자들을 사용한 화합물들에 대해서도 논의되며, 예를 들면 EPA-0 393 920에 기재된 지방산들과 항비루스성물질들(antivirals) 및 출원계속중인 EP-95301315.8(EPA-0 675 103으로 공개됨)에 기재된 지방산들과 비스테로이드성 소염제들과 관련된 직접 결합된 생체활성물질들에 대해서도 논의된다.
공표된 자료들
상술한 개념들은 공고된 특허 및 일반 문헌들에서 크게 주목받지 못했으나, 특정한 천연 디올 유도체들에 관한 자료들 및 특정한 디올 에스테르류의 영양학적 및 의약적 용도에 관한 자료들이 있다.
일반 문헌들에서의 출처는 특히 1,3-프로판디올의 장쇄 에스테르류에 대해 설명하고 있는 Bergelson등(Biochem., Biophys. Acta116(1966) 511-520)이다. 산 잔기들에 대한 기재는 거의 없으나, 디올에스테르들은 확인되었다. 특허문헌에서는, 식용지방 의태물질들(mimetics)이 예를 들면 EPA-0 405 873 및 EPA-0 405 874에서 Nabisco에 의해 제안되었으며, 리놀렌산 에스테르류(이 용어는 알파 이성질체을 나타내며, 여기에 한정되지는 않는다)와 분명히 1,4-부탄디올의 아라키돈산 에스테르류를 포함한다. Unilerver의 영국 명세서 2 161 477(EPA-0 161 114에 상응함)은 특히 리놀산 및 리놀렌산의 1,3-프로판디올 에스테르류(의심할 여지없이 알파 이성질체이다)를 사용한 식물의 성장 및 경제적인 수확에 관한 것이다. 2,3-부탄디올 에스테르류의 항암제는 SS 제약회사의 EPA-0 056 189에 기재되어 있다. 저급(단쇄) 지방산들의 프로판-1,3-디올 에스테르류의 다양한 제약학적 작용들에 대해서는 Sanofi EPA-0 018 342에 기재되어 있다. 보다 간접적으로는, EPA-0 222 155에서 Terumo K.K.는 특히 항암제로서, 5-플루오로우라실을, 그룹 -CH(R)-O-(이때 R은 메틸기 등이다)를 통하여 α-리놀렌산, 디호모-γ-리놀렌산 또는 아이코사펜타엔산(eicosapentaenoic acid)에 결합시키고 있다.
지질 장벽들
많은 약물들이 세포 표면수용체(cell surface receptors)와 결합하여 세포막 표면에서 작용하거나, 특정한 수송시스템에 의해 세포내부로 흡수된다. 그러나, 세포내에서 핵산 기능, 세포간 효소들의 작용 또는 리소좀이나 미소관(microtubules) 등의 기관들의 행동 등과 같은 많은 다양한 기능들 중의 하나를 변경시킴으로써 작용하는 많은 약물들이 세포를 효과적으로 통과할 수 있는 것은 아니다. 그들이 결합할 수 있는 수용체나 수송시스템이 없을 수도 있고, 이들 시스템들이 약물을 최적의 속도에 못미치게 세포에 수송할 수도 있다. 이와 동일하게, 약물들은 미토콘드리아막이나 핵막 등과 같은 세포내 막들을 최적의 속도에 못미치게 투과할 수도 있다.
중요한 것으로 인정되는 약물의 거동에 대한 다른 장벽들이 있다. 특히 중요한 것은 혈액-뇌 장벽이며, 많은 세포막 특성들을 갖고 있다. 이 장벽 때문에, 적정 농도의 많은 약물들이 뇌에 도달하기가 어렵다. 또다른 것은 피부이다 : 수년 전까지만해도, 약물들은 그들의 목적이 피부에서 작용하는 것인 경우에만 피부에 적용되었다. 그러나, 피부는 전신 작용(systemic action)을 갖는 약물을 인체내로 흡수하는 적당한 경로가 될 수 있음이 인정되어 오고 있으며, 그 결과로서 더 많은 화합물들이 다양한 첩포기술에 의해 투여되고 있다.
이들 3종류의 장벽들, 세포막과 세포내 막들, 혈액-뇌 장벽, 및 피부 모두 공통적으로 중요하며, 이들은 거의 지질들로 구성되어 있다. 이것은, 이들이 1차적으로 수용성 약물들에 대하여 불투과성이며, 이들 약물들은 수용체나 수송 시스템에 의해서만 막을 통과할 수 있음을 의미한다. 구체적으로, 호지성 물질들은 다른 특정한 수용체나 수송 시스템 없이도 장벽들을 보다 용이하게 통과할 수 있다.
지질 장벽들을 통과하는 것이 요구되는 생체활성물질들의 분류
약물동력학적 거동이 호지성을 증가시킴으로써 개선될 수 있는 약물들은 유입 경로로 분류하면 다음과 같다 :
1. 세포 유입 : 특히 유용한 약물들은 1차적으로 세포내에서 작용하는 약물들이다. 이들은 다음을 포함한다 :
a. 모든 스테로이드성 또는 비스테로이드성 소염제;
b. 암 처치에 사용되는 모든 세포독소 약물;
c. 모든 항비루스성 약물;
d. 최적의 효과를 얻기 위해 세포내로 들어가야만 하는 그외 다른 모든 약물들, 특히 DNA 또는 RNA에 작용하는, 또는 세포내에 위치하는 효소들에 작용하는, 또는 2차 이송 시스템에 작용하는, 또는 미소관들, 미토콘드리아, 리소좀 또는 그외 다른 세포내 기관에 작용하는 약물들;
e. 세포내에서 작용하는 스테로이드성 호르몬류 및 그외 다른 호르몬류, 예를 들면 에스트로겐류(oestrogens), 황체호르몬류(progestins), 남성호르몬류(androgenic hormones), 및 데히드로에티안드로스테론(dehydroepiandrosterone).
2. 혈액-뇌 장벽 : 중추신경계에서 작용하는 모든 약물들은 본 기술에 의해 개선된 수송시스템을 갖게 될 것이다. 이것은 정신의학에서 사용되는 모든 약물들, 어떤 유기체에 의한 뇌감염 또는 뇌암에 사용되는 모든 약물들, 및 그외 항간질성(anti-epileptic) 약물들과 같이 신경세포들에 작용하는 그외 모든 약물들 및 다발성 경화증(multiple sclerosis), 근위축성측색경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 헌팅톤무도병(Huntington's chorea), 등과 같은 신경학상의 질병들에 작용하는 그외 약물들.
3. 피부 : 혈액-뇌 장벽과 같이, 전신 효과(systemic effect)를 얻기위해 피부에 침투하는 것이 요구되는 모든 약물들은 지방산 유도체로 전환되는 것이 이롭다.
예를 들면, 논의된 접근법은 아미노산들에 적용될 수 있다. 특히 흥미로운 것은, 단백질의 구성성분들로서 작용할 뿐만 아니라 세포 기능의 조절에도 관여하는 것으로 보인다는 것이다. 예로서, 트립토판(5-히드록시트립타민(5-hydroxytryptamine)[5-HT]의 전구체, 신경 및 근육 기능의 주요 조절자), 페닐알라닌(카테콜라민류(catecholamines)의 전구체) 및 아르기닌(세포활성 조절에 있어서 중요 역할을 하는 산화질소 합성의 조절자)을 포함한다.
일반적으로 논의되고 있는 특성들
여기에서 논의되고 있는 화합물들은 일반적으로 이들의 호지성 이외에도 많은 잇점들을 갖고 있다. 두 성분(moiety)의, 또는 단일 성분의 소정 지방산은, 경구 처방, 비경구 처방, 또는 국부 처방과 같이 용이하게 체내로 투여될 수 있는 형태로; 예를 들어 유리 지방산과 관련된 어떤 부작용도 없이 내성이 매우 큰 형태로; 적당하게 활용될 수 있도록 지나치게 안정한 형태가 아니며; 키랄 중심을 가질 필요가 없는; 및 동일한 지방산의 세 성분들이 결합된 상응하는 트리글리세라이드류보다 훨씬 더 용이하게 합성될 수 있는 형태로 전달될 수 있다. 트리글리세라이드류가 강한 내성을 가지며 잘 활용될 수 있다 할지라도, 제안된 화합물들에 비해 합성이 더 어렵고, 잠재적인 이성질체들이 많이 존재하는 키랄 중심을 가질 수 있기 때문에, 제안된 화합물들 보다는 바람직하지 못하다. 더욱이, 크리글리세라드류의 경우, 지방산들이 한 위치에서 다른 위치로 비교적 쉽게 옮겨가 최초 제조시에는 존재하지 않던 새로운 분자들을 만들 수 있다. 이것은 특히, 이러한 불안정성이 허용되지 않는 약물 규정과 관련하여 문제들은 틀림없이 야기시킨다.
두 개의 다른 지방산이 투약되는 경우, 앞서 설명한 효과들에 덧붙여, 서로 다른 생물학 작용들을 갖는 두 물질들을 단일 분자로 동시에 투여할 수 있는 능력이 더해진다. 이것은 키랄 중심에 대한 가능성 이외에, 두 물질들이 개별 화합물들로 투여될 때 야기될 수 있는 규제되는 문제들을 피할 수 있다. 두 약물들을 개별 분자들로서 투약하는 경우, 보통 규정 기관은 각각의 약물을 배합물로서 뿐만 아니라 개별적으로 연구할 것을 요구한다. 두 약물들이 단일 분자내에 결합되는 경우, 단지 단일 화합물을 연구하면 되므로, 개발비를 대폭적으로 절감할 수 있다.
지방산 이외에 다른 활성물질들의 경우에도, 유사한 이점들을 얻을 수 있다. 이들 화합물들에 의해, 약물들 또는 다른 화합물들이 (약물들이나 다른 화합물들 그 자체가 키랄이 아닌 경우) 키랄이 아니며, 비교적 용이하게 활성 성분들을 방출할 수 있고, 경구 투여, 국부 투여 또는 비경구 투여에 있어서 내성이 있는 비교적 호지성인 화합물의 형태로 투여될 수 있다. 이들은, 호지성을 띠고 있기 때문에, 림프계를 통하여 부분적으로 흡수될 수 있으며, 이로써 간을 우회할 수 있고, 많은 화합물들에 비하여 위장과민을 덜 발생시킬 수 있으며; 약물들과 다른 작용제들을 피부, 세포막 및 혈액-뇌 장벽 등의 호지성 장벽을 통하여 용이하게 수송할 수 있다.
많은 약물들을 더욱 호지성으로 만듦으로써, 지질 장벽들의 신속한 통과 이외에, 흥미로운 특정 특성들을 얻을 수 있음이 입증되어 있다. 이들 특성들의 예로는, 작용기간을 연장시킬 수 있으며, 특히 위-장의 부작용을 감소시킬 수 있고, 초회통과 간 대사를 우회할 수 있으며, 및 잠재적으로, 다른 물질들을 부가적으로 특별 수송할 수 있음을 포함한다.
지방산 유도체들 : 지방산들의 효과
지질막을 통한 활성물질들의 수송은 이들을 직접적으로, 또는 중간체 결합을 경유하여, 특히, 그자체로서 다양한 바람직한 효과들을 갖는 두 지방산, γ-리놀렌산(GLA) 또는 디호모-γ-리놀렌산(DGLA)에 결합시킴으로써 향상될 수 있다. 또한, 이들 결합들에 의해, 생체활성물질들은, 수송 효과와는 관계없이, 그 자체 바람직한 작용들을 갖는 지방산들과 함께 동일 분자내에서 함께 수송될 수 있다. 다른 지방산들, 예를 들면 필수 지방산(EFAs)들, 특히, n-6계 및 n-3계 필수지방산의 12종의 천연산들(도 1)을 사용할 수 있다. 이들 12종 중에서, 특히 관심있는 지방산은 자체 특별한 바람직한 효과들을 갖고 있는 아라키돈산(arachidonic acid), 아드렌산(adrenic acid), 스테아리돈산(stearidonic acid), 아이코사펜타엔산(eicosapentaenoic acid) 및 도코사헥사엔산(docosahexaenoic acid)이다. 또한, 적당하게는 C12~C30또는 C16~C30의 지방산들, 바람직하게는 두개 이상의 시스(cis) 또는 트랜스(trans) 탄소-탄소 이중결합을 갖고 있는 지방산들을 사용할 수 있다. 지방산 또는 상응하는 지방알콜의 형태로 사용될 수 있다. 자체적으로 가치있는 특성들을 갖고 있으며, 특별히 유용할 것 같은 지방산들로는, 콘쥬게이트 리놀산 및 콜룸빈산(columbinic acid)을 예로 들 수 있다. 따라서, 여기에서 지방산들에 대한 언급은, 한쪽 또는 다른쪽의 화학적 성질이 논의되고 있는 경우를 제외하고는, 두가지 형태 모두에 대한 것으로 이해될 수 있다. 그러나, GLA 및 DGLA의 바람직한 특성들은 목적에 대하여 이들을 특히 가치있게 한다.
필수지방산들은 천연의 것은 모두 cis형이며, 체계적인 명명법에 의하면, z,z-옥타데카-9,12-디엔산 또는 z,z,z,z,z,z-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔산 등과 같이, 상응하는 옥타데칸산, 아이코산산(eicosanoic acid), 또는 도코산산(docosanoic acid)의 유도체들로서 명명될 수 있으나, 예를 들면, 대응적으로 18:2n-6 또는 22:6n-3과 같이, 탄소원자의 수, 불포화결합의 수, 및 사슬의 말단에서부터 불포화결합이 시작되는 곳까지의 탄소원자의 수에 기초한 수치적 표시법이 편리하다. 또한, 예를 들어 EPA와 같이, 머리글자나, 예를 들어 아이코사펜타엔산과 같이 줄여진 형태의 이름도 어떤 경우에는 속명으로서 사용될 수 있다.
[도 1]
GLA 및 DGLA
GLA와 DGLA는 그들 자체가 항염증 효과를 갖고 있으며, 혈압을 강하시키며, 혈소판 응집을 억제하며, 콜레스테롤치를 감소시키며, 암세포 성장을 억제하며, 피부이상증(dyskinetic movements)을 감소시키며, 흉부고통을 경감하며, 칼슘 흡수를 촉진하고, 뼈에의 침적을 강화하며, 전리선(ionising ratiation)의 반효과를 감소시키며, 다양한 정신장애(psychiatric disorders)를 치료하며, 혈관확장(vasodilation)을 일으키며, 신장기능을 향상시키며, 당뇨병의 합병증들을 치료하며, 혈관들을 팽창시키는 것으로 알려져 왔다. 그러므로, GLA 및 DGLA에 결합된 활성물질들은 더 호지성으로 되고, 모든 막들, 피부 및 혈액-뇌 장벽들에 대한 투과성이 향상될 뿐만아니라, 새롭고 부가적인 치료적인 효과들도 나타낼 수 있을 것이다. 따라서 지방산 화합물들은 상호 이원의 프로드러그(prodrug)(직접적으로 결합되는 경우)가 될 수 있으며, 또는 상호 삼원의 프로드러그(중간체 결합을 경유하여 결합된 경우)가 될 수 있다.
이러한 관점에서 특별히 유용할 수 있는 그외 지방산들로는, 모든 세포막의 주요 구성성분인 아라키돈산과 도코사헥사엔산; 아드렌산; 및 GLA와 DGLA와 유사하게 다양한 바람직한 특성들을 갖고 있는 스테아리돈산 및 아이코사펜타엔산을 열거할 수 있다. 도 1의 지방산들에 포함되지 않은 지방산들 중에서, 특히 관심있는 지방산들로는, 콘쥬게이트 리놀산(cLA)과 콜룸빈산(CA)이 있다. cLA는 암을 치료하고 예방하는데에 효과적이고; 단백질을 함유한 조직의 성장을 두드러지게 촉진하는데에 효과적이며; 심장혈관 질환(cardiovascular)을 예방하고 치료하는데에 효과적이고, 항산화제로서의 다양한 효과를 갖고 있다. CA는 필수 지방산들의 많은 특성을 갖는다.
생체활성 지방산들과 상호 작용을 갖는 활성물질들의 분류
본 명세서에서 제시된 화합물들에 포함될 수 있는 활성물질들의 종류는 대체적으로 다음과 같이 기재될 수 있다 :
a) 항생물질들, 항원충(antiprotozoals), 항정신질환(antipsychotics), 항울제(antidepressants) 및 NSAIDs를 포함하는 약물들과; 심장혈관 질환, 호흡기질환, 피부병, 정신질환, 신경병, 신장병, 근육병, 위장병, 생식기질환 및 그외 다른 질병들의 치료 및 암에 사용되는 화합물들.
b) 호르몬류
c) 아미노산류
d) 특히 B군의 비타민류, 및 그외 다른 필수 영양소들
e) 시토키닌 및 펩티드류
f) 신경전달물질 및 신경전달물질 전구체
g) 직접적으로, 또는 인산염 성분을 경유하여 결합될 수 있는, 이노시톨(inositol), 콜린(choline), 세린(serine) 및 에탄올아민(ethanolamine) 등의 인지질의 헤드 그룹(head group).
h) 암치료에 특히 유용한, 페닐아세트산, 페닐부티르산(phenyl butyric acid) 및 신남산(cinnamic acid) 등의 방향족 지방산.
효능
지방산의 치료효과와 약물의 치료효과의 배합은 다음의 예들을 통하여 고려해볼 수 있다:
a) 항정신질환성 약물들은 뇌기능에 중요한 역할을 하는 GLA, DGLA, 아라키돈산, 아이코사펜타엔산 또는 도코사헥사엔산 등의 지방산에 결합될 수 있으며, 이로써 이중의 치료효과를 제공할 수 있다.
b) 심장혈관 질환 치료에 사용되는 약물들은, 마찬가지로 이러한 치료에 유용한 지방산, 예를 들면, 트리글리세라이드치를 감소시키고 혈소판 응집을 억제하는 아이코사펜타엔산, 또는 콜레스테롤치를 감소시키고 혈관확장작용을 갖는 GLA 또는 DGLA, 또는 효능있는 콜레스테롤 강하제인 아라키돈산, 또는 항부정맥 특성을 갖는 DHA에 결합될 수 있다.
c) 모든 형태의 염증 치료에 사용되는 약물들은, γ-리놀렌산, 디호모-γ-리놀렌산, 또는 항염증 작용을 갖고 있는 아이코사펜타엔이나 도코사헥사엔산 등의 지방산에 결합될 수 있다.
d) 골다공증(osteoporosis) 처치에 사용되는 약물들은 칼슘의 뼈에의 혼입을 강화할 수 있는 GLA 또는 DGLA, 또는 비뇨기의 칼슘 배설을 감소시키는 EPA 또는 DHA에 결합될 수 있다.
e) 피부병에 사용되는 약물들은 피부에 대한 항염증 작용을 갖는 GLA 또는 DGLA에 결합될 수 있다.
f) 암에 사용되는 약물들은 그 자체 항암효과를 갖고 있으며, 항암제에 대한 내성을 파기시킬 수 있는 GLA, DGLA, 아라키돈산, EPA 또는 DHA에 결합될 수 있다.
생체활성물질로서의 필수지방산에 적용되는 개념
필수지방산들(EFAs)은 이미 언급한 바와 같이, 또 익히 공지된 바와 같이, 일련의 12종의 화합물들로 이루어져 있다. n-6계의 모체 화합물인 리놀산과 n-3계의 모체 화합물인 α-리놀렌산은 주요한 식이성 EFAs이지만, 이들 물질들은 체내에서 비교적 덜 중요하다. 체내에서 충분히 유용하게 되기 위해서는, 모체 화합물들은 더 긴 사슬의, 불포화도가 더 높은 화합물들로 물질대사가 이루어져야 한다. 양적인 관점에서, 세포막내에서의, 및 다른 지질반응에서의 이들의 함량으로부터 판단하면, 디호모-γ-리놀렌산(DGLA)과 아라키돈산(AA)이 n-6계의 주요 EFA 대사산물이며, 반면 아이코사펜타엔산(EPA)과 도코사헥사엔산(DHA)이 n-3계의 주요 대사산물이다. DGLA, AA, EPA 및 DHA는 체내에서 대부분의 지질들의 주요 구성성분이다. 이들 자체로 중요할 뿐만 아니라, 이들은 프로스타글란딘류(prostaglandins), 로이코트리엔류(leukotrienes) 및 그외 다른 화합물들을 포함하는 다양한 산소결합된 유도체들(oxygenated derivatives)인 아이코사노이드류(eicosanoids)의 근원이 된다. 특히 치료에 있어서 유용한 지방산들로는 GLA와 함께 DGLA, AA, EPA 및 DHA, DGLA의 전구체, 스테아리돈산(SA), EPA와 DPA(22:5n-3)의 전구체, DHA의 전구체, 및 아드렌산이 있다.
또한, EFAs는 아니지만 체내에서 중요한 효과를 가질 수 있는 올레인산(oleic acid), 파리나르산(parinaric acid) 및 콜룸빈산(columbinic acid) 등의 지방산들도 있다. 이들중에서도 가장 흥미로운 지방산은, 다양한 바람직한 효과를 갖고 있는 전술한 바 있는 콘쥬게이트 리놀산이다.
영양물 섭취면에서, 또 질병의 치료요법적인 면에서, 리놀산과 α-리놀렌산을 공급하는 것으로 충분하며, 생체내 자체의 물질대사에 의해 나머지 필수지방산들이 공급된다고 여겨져왔다. 현재 이것은 사실이 아님이 널리 받아들여지고 있다. 다른 질병들은 EFAs의 다른 이상(abnormal) 패턴들을 가질 수 있으며, 물질대사에서의 문제들 때문에, 이들은 리놀산이나 α-리놀렌산을 공급함으로써 간단하게 고쳐지지 않을 수 있다. 그러므로, 여러 상황에 따라서는, 다른 EFAs 중의 1종을 다량으로 제공하거나, 또는 2종 이상의 EFAs를 동시에 제공하는 것이 적절하다. EFAs는 다양한 형태들로, 다양한 혼합물들로 공급될 수 있지만, 영양물 섭취면에서, 그리고 의약적인 치료면에서, 지방산들을 특정한 분자들로서 공급할 수 있도록 하는 것이 편리하다. 이와 동등하게, 다양한 상황에 있어서, EFA나 다른 지방산을, 그 자체 바람직한 특성들을 갖고 있는, 아미노산, 비타민, 약물, 또는 그외 다른 분자와의 배합물의 형태로 제공하는 것이 바람직할 수 있다.
현재까지, 두 지방산들을 동시에 투여하는 것과 관련된 제안들은, 천연의 필수지방산들이 트리글리세라이드의 형태로 존재하는 점을 좇아서, 특정 트리글리세라이드류와 관련되어 있었다. 그러나, 2-탄소를 중심으로 대칭이 아닌 경우, 트리글리세라이드류는 비대칭(chiral)이며, 이 사실과, 알파 위치와 베타 위치 사이에서의 아실기의 이동(acyl migration)과 결부하여, 특정 트리글리세라이드류를 합성하는 것은 어려운 과제로 인식되어 왔다. 이런 이동은 합성 이후에 발생할 수 있으며, 이것은 약물 규정과 관련하여 특별 문제들을 야기시킬 수 있다. 두 지방산들이 동일한 트리글리세라이드 분자에 존재하는 경우, 특이성(specificity)이 부족하여 합성, 약물학, 제형 및 안정성에서 많은 문제들을 발생시킨다. 게다가, 트리글리세라이드류는 합성하기에 느리고 어려울 수 있다. 프로판디올 유도체들은 유사한 조건에서 처리하는 경우, 훨씬 더 빠르게 만들어 질 수 있다.
따라서, 이종의 지방산들을 동시에 편리하게 투여할 목적으로, 또는 단일 지방산을 고함량으로 투여할 목적으로, 디올류의 에스테르들을 바람직하게 이용할 수 있다.
본 발명에 따라 유도될 수 있는 생체활성물질들의 화학적 특성
본 발명은, 단일의 뚜렷한 화학적 실체가 형성될 수 있도록, 이용할 수 있는 카르복실기, 알콜기 또는 아미노기를 갖는 생체활성물질들의 지방산(또는 지방알콜) 유도체들을 포함한다. 화합물들이 분리되는 성분들의 수에 따라서, 결합은 직접적으로 이루어져 이원성 화합물들(bipartate compounds)을 생성할 수도 있으며, 적절한 결합기를 사이에 두고 삼원성 화합물들(tripartate compounds)을 생성할 수도 있다.
생체활성물질들의 화학적 분류
여러 군들의 화합물들 중에서, 하기하는 화합물들은 적당하게 n이 1~3인 것들이다. 본 발명에서 청구된 물질들은 (a)(ⅱ)군; n=3의 디에스테르류를 포함한다. 또한 (b)(ⅳ)군; n=3의 포스페이트 에스테르류(phosphate esters)도 청구된 물질들이다. n이 더 크거나 더 작은 물질들, 또는 결합이 에스테르결합이 아닌 물질들은 유사한 이유로 유용하고 본 명세서에 기재되어 있지만, 대체적으로 본 발명에서는 청구하지 않는다.
(a) 유리 카르복실기를 갖는 생체활성물질들- 이들은 다음과 같이 유도될 수 있다 :
(ⅰ) 불포화 지방알콜(UFA)과의 에스테르 결합
(ⅱ) 불포화 지방산의 ω-히드록시알킬에스테르와의 에스테르 결합
(ⅲ) 불포화 지방알콜의 ω-히드록시알킬카르복실에스테르와의 에스테르 결합.
(b) 유리 카르복실기를 갖는 생체활성물질들- 이들은 다음과 같이 유도될 수 있다 :
(ⅰ) 불포화 지방산과의 에스테르 결합
(ⅱ) 불포화 지방알콜의 ω-히드록시알킬카르복실에스테르와의 에스테르 결합
(ⅲ) 불포화 지방산의 ω-히드록시알킬에스테르와의 에스테르 결합
(ⅳ) 불포화 지방산의 ω-히드록시알킬에스테르와의 인산에스테르 결합
R = H, CH3, 또는 양이온성 반대이온(counterion).
(c) 유리 아미노기를 갖는 생체활성물질들- 이들은 다음과 같이 유도될 수 있다 :
(ⅰ) 필수지방산과의 아미드 결합
(ⅱ) 필수지방알콜의 ω-히드록시알킬카르복실에스테르와의 아미드 결합
(ⅲ) 필수지방산의 ω-히드록시알킬에스테르와의 아미드 결합.
상기한 모든 카테고리들에서 n은 적당하게는 1~3이며, 불포화 지방산 또는 알콜의 탄소쇄는으로 나타낸다.
이들 모든 카테고리들에서, 불포화 지방산( 및 유도된 불포화 지방알콜)은 올레인산( 및 올레오일알콜(oleoyl alcohol))과, 2개 이상의cis또는trans이중결합들을 갖고 있는 지방산들(또는 상응하는 지방알콜들)을 포함하는 군에서 선택된 1종을 나타낸다. 그러나, 여기에서 가장 유용한 지방산들로는 도 1에 나타낸 필수지방산들이며, 특히 GLA, DGLA, AA, SA, EPA 및 DHA이다. 특정 목적으로는, 콘쥬게이트 리놀산 및 콜룸빈산을 사용할 수도 있다.
합성에 대한 일반적인 논의
개개의 지방산들은 천연 동물, 식물 또는 미생물들로부터 정제될 수 있으며, 또는 당업계에 공지된 방법들 또는 이후에 개발된 방법들에 의해 화학적으로 합성될 수 있다.
개개의 지방알콜들은 당업계에 공지된 방법들 또는 이후에 개발된 방법들에 의해 상기한 지방산들을 화학적으로 환원시켜서 제조할 수 있다.
(a)군, (b)군 및 (c)군[하위 분류로 (ⅱ)과 (ⅲ)]의 생체활성물질들은 1개 이상의 에스테르 결합들을 형성함으로써 유도된다. 이런 화학결합은 에스테르 합성에서의 적당한 방법에 의해, 특히,
(a) 피리딘 등의 유기 3차염기의 존재하에 또는 없이, 디클로로메탄 등의 적절한 비활성 용매중에서, 0~120℃의 온도에서, 산염화물, 산무수물 또는 적당히 활성화된 에스테르와 알콜과의 반응에 의해,
(b) 4-톨루엔 술폰산 등의 적당한 산 촉매 존재하에, 톨루엔 등의 적당한 비활성 용매 중에서 또는 없이, 50~180℃의 온도에서, 반응에서 형성된 물을 예를 들면 진공하에 제거하면서, 산 또는 산의 단쇄 또는 중쇄 알킬에스테르와 알콜과의 반응에 의해,
(c) 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(1,3-dicyclohexylcarbodiimide) 등의 응축제(condensing agent) 존재하에, 4-(N,N-디메틸아미노피리딘) 등의 유기 3차염기의 존재하에 또는 없이, 디클로로메탄 등의 비활성 용매중에서, 0~50℃의 온도에서, 산과 알콜과의 반응에 의해,
(d) 돼지 간 에스테라아제(esterase) 등의 가수분해 효소 존재하에, 헥산 등의 적당한 용매 중에서 또는 없이, 20~80℃의 온도에서, 물 또는 알콜 또는 알데히드 부산물을 예를 들면 진공하에 제거하면서, 산 또는 산의 단쇄 또는 중쇄 알킬에스테르, 또는 산의 비닐 등의 활성화된 에스테르와 알콜과의 반응에 의해,
(e) 탄산칼륨 등의 적당한 염기 존재하에 또는 없이, 디메틸포름아미드 등의 적당한 비활성 용매 중에서, 0~180℃의 온도에서, 요오드화물 등의 적당한 알콜 유도체와 산과의 반응에 의해,
(f) 촉매량의 M+OY-(M은 나트륨 등의 알칼리금속 또는 알칼리토금속이며, Y는 측쇄, 직쇄, 포화 또는 불포화일 수 있는 탄소수 1~4의 알킬기이다)형의 알콕시드 존재하에, 톨루엔 등의 적당한 용매 중에서 또는 없이, 50~180℃의 온도에서, 저급 알콜, HOY를 예를 들면 진공하에 반응 혼합물로부터 제거하면서, 산의 단쇄 또는 중쇄 알킬에스테르와 알콜과의 반응에 의해 달성될 수 있다.
(c)군의 생체활성물질들은 아미드 결합을 형성함으로써 유도된다. 이런 화학결합은 아미드 합성에서의 적당한 방법에 의해, 특히,
(g) 피리딘 등의 유기 3차염기의 존재하에 또는 없이, 디클로로메탄 등의 적절한 비활성 용매중에서, 0~120℃의 온도에서, 산염화물, 산무수물 또는 적당히 활성화된 에스테르와 아민과의 반응에 의해,
(h) 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 등의 응축제 존재하에, 4-(N,N-디메틸아미노피리딘) 등의 유기 3차염기의 존재하에 또는 없이, 디클로로메탄 등의 비활성 용매중에서, 0~50℃의 온도에서, 산과 아민과의 반응에 의해,
(i) 돼지 간 에스테라아제 등의 가수분해 효소 존재하에, 헥산 등의 적당한 용매 중에서 또는 없이, 20~80℃의 온도에서, 물 또는 알콜 또는 알데히드 부산물을 예를 들면 진공하에 제거하면서, 산 또는 산의 단쇄 또는 중쇄 알킬에스테르, 또는 산의 비닐 등의 활성화된 에스테르와 아민과의 반응에 의해 달성될 수 있다.
(b)(ⅳ)군의 생체활성물질들은 인산에스테르 결합을 형성함으로써 유도된다. 이런 화학결합은 인산에스테르 합성에서의 적당한 방법에 의해, 특히,
(j) 3차염기(예를 들면, Et3N) 존재하에, 적당한 용매(예를 들면, THF) 중에서, 10℃ 보다 낮은 온도에서, 적당히 활성화된 인산염 유도체(예를 들면, POCl3)와 알콜(예를 들면, UFA, 3-히드록시프로필에스테르)와의 반응에 의해 포스포로디클로리데이트(phosphorodichloridate)를 조제(粗製)한 후, 연이어서, 3차염기(예를 들면, Et3N) 존재하에, 적당한 용매(예를 들면, THF) 중에서, 주위 온도에서, 조제(crude)의 포스포로디클로리데이트와 알콜(예를 들면, α-토코페롤)과의 반응에 의해 포스포로클로리데이트(phosphorochloridate)를 조제(粗製)하고, 이것을 가수분해시켜서(예를 들어, 물과 Et3N를 첨가하여) 포스포디에스테르를 생성하거나, 메탄올을 첨가하여 포스포트리에스테르를 생성한 후 적당한 용매(예를 들면, 메틸에틸케톤) 중에서, 적당한 친핵체(예를 들면, 브로모리튬)을 사용하여 탈메틸화시켜서 포스포디에스테르를 생성함으로써,
(k) 응축제(예를 들면, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드) 존재하에, 적당한 용매 중에서, 적당한 온도에서, 알콜(예를 들면, 콜린)과 포스포모노에스테르(예를 들면, UFA, 3-히드록시프로필에스테르의 인산염)와의 반응에 의해,
(l) 포스포리파제 D 촉매화 반응에 의한, 2-데옥시-2-리소포스파티딜콜린(2-deoxy-2-lysophosphatidylcholine)과 1차 또는 2차 알콜과의 포스파티딜기 전달반응(transphosphatidylation)에 의해 달성될 수 있다.
일반적으로, 화학결합은 당연히 결합되는 화합물들의 성질과 결합이 직접적이냐 간접적이냐에 의존한다. 예를 들면, 지방산 쌍들은 지방산-지방알콜 에스테르 또는 무수물들로서 직접적으로 결합될 수 있으며, 디올 결합체들이 사용되는 경우, 일반적으로 더 편리한 에스테르와 지방산들과의 결합 대신에 에테르와 지방알콜들과의 결합이 이루어지며, 모든 경우들에 있어서 그 자체 공지된 화학결합에 의해 다시 결합이 이루어질 수 있다.
직접적으로, 또는 결합, 특히 1,3-프로판디올 결합을 경유하여 결합될 수 있는 활성물질들의 쌍들의 예
활성물질들의 쌍들의 예들은 다음과 같으며, 열거한 결과 화합물들은 우리의 지식 한도 내에서 대체적으로 신규한 것들이다. 지금까지 그랬듯이, 청구되든 아니든 간에, 이들은 새로운 화학적 실체들로서 본 발명의 부분을 나타내며, 질병의 치료 또는 예방에 있어서의 용도(use) 또한 신규한 것이다.
지방산들
GLA-OA(OA = 올레인산), GLA-GLA, EPA-EPA, GLA-EPA, GLA-DHA, AA-DHA, AA-EPA, GLA-AA, GLA-SA, SA-DHA, AA-SA, DGLA-DGLA, DGLA-GLA, DGLA-SA, DGLA-AA, DGLA-EPA, DGLA-DHA, AA-AA, EPA-SA, EPA-DHA, DHA-DHA, cLA-cLA, cLA-GLA, cLA-DGLA, cLA-AA, cLA-SA, cLA-EPA, cLA-DHA, CA-CA, CA-GLA, CA-DGLA, CA-AA, CA-SA, CA-EPA, CA-DHA.
비타민류
GLA-니아신(niacin), GLA-레틴산(retinoic acid), GLA-레티놀(retinol), GLA-피리독살(pyridoxal), di-GLA-피리독신(pyridoxine), di-EPA-피리독살 및 일반적인 예로서, 아스코르브산, 비타민 D와 이것의 유도체들 및 동족체들(analogues), 비타민 E와 이것의 유도체들 및 동족체들, 비타민 K와 이것의 유도체들 및 동족체들, 비타민 B1(티아민), 비타민 B2(리보플라빈), 엽산(folic acid) 및 관련된 프테린(pterins), 비타민 B12, 비오틴(biotin) 및 판토텐산(pantothenic acid)을 포함하는 비타민을 지닌, GLA, DGLA, AA, SA, EPA 또는 DHA.
아미노산류
GLA-트립토판, GLA-프롤린(proline), GLA-아르기닌, GLA- 또는 DHA-페닐알라닌, GLA-GABA, GLA-아미노레불린산(aminolevulinic acid) 및 일반적인 예로서, 타우린(taurine) 및 카르니틴(carnitine) 등과 같은 천연 아미노산이나 관련된 화합물을 지닌, GLA, DGLA, AA, SA, EPA 또는 DHA.
방향족 산
GLA-페닐부티르산, GLA-페닐아세트산, GLA-trans-신남산 및 일반적인 예로서, 아릴알칸산(aryl alkanoic acid) 또는 아릴알켄산(aryl alkenoic acid)를 지닌, GLA, DGLA, AA, SA, EPA 또는 DHA.
스테로이드류
GLA-히드로코르티손(hydrocortisone), GLA-에스트라디올(oestradiol), GLA- 및 DHA-데히드로에피안드로스테론(dehydroepiandrosterone) 및 일반적인 예로서, 에스트로겐(oestrogen), 황체호르몬(progestin), 부신 스테로이드(adrenal steroid) 및 항염증성 스테로이드, 특히 베타메타손(betamethasone), 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 트리암시놀론(triamcinolone), 부데소니드(budesonide), 클로베타솔(clobetasol), 베클로메타손(beclomethasone) 및 그외 관련된 스테로이드류 등의 천연 또는 합성 스테로이드를 지닌, GLA, DGLA, AA, SA, EPA 또는 DHA.
항산화제들
GLA-리포산(lipoic acid), DHA-리포산, GLA-토코페롤, di-GLA-3,3'-티오디프로피온산(thiodipropionic acid) 및 일반적인 예로서, 화학적으로 결합될 수 있는 천연 또는 합성 항산화제를 지닌, GLA, DGLA, AA, SA, EPA 또는 DHA. 이들은 페놀성 항산화제(예를 들면, 유제놀(eugenol), 카르노스산(carnosic acid), 카프산(caffeic acid), BHT, 갈산(gallic acid), 토코페롤류, 토코트리에놀류 및 플라보노이드 항산화제(예를 들면, 미리세틴(myricetin), 피세틴(fisetin))), 폴리엔류(예를 들면, 레틴산), 불포화 스테롤류(예를 들면, Δ5-아베노스테롤(avenosterol)), 유기황 화합물(예를 들면, 알리신(allicin)), 테르펜류(예를 들면, 제라니올(geraniol), 아비에트산(abietic acid)) 및 아미노산 항산화제(예를 들면, 시스테인, 카르노신(carbosine))를 포함한다.
약물들
GLA와 인도메타신(indomethacin), 이부프로펜(ibuprofen), 플루옥세틴(fluoxetine), 암피실린(ampicillin), 페니실린 V, 술린닥(sulindac), 살리실산, 메트로니다졸(metronidazole), 플루페나진(fluphenazine), 답손(dapsone), 트라닐시프로마인(tranylcypromine), 아세틸 카르니틴(acetyl carnitine), 할로페리돌(haloperidol), 메파크린(mepacrine), 클로로퀸(chloroquine), 페니실린, 테트라사이클린(tetracycline), 프라바스타틴(pravastatin), 에피드론산(efidronic acid), 파미드론산(pamidronic acid) 및 클로르드론산(clordronic acid) 등의 비스포스포네이트(bisphosphonates) 및 이들의 나트륨염들, 아데노실로숙시네이트(adenosylosuccinate) 및 아데닐로숙시네이트(adenylosuccinate) 및 X-선 대조 매질로서 사용되는 관련 화합물과 시약들, 및 일반적인 예로서, 약물들, 특히 다양한 형태의 관절염, 암, 심장혈관 질환, 호흡기질환, 피부병, 정신질환, 신경병, 근육병, 신장병, 위장병, 생식기질환 및 그외 다른 질병들을 포함하는 감염증, 염증성 질환들의 치료에 사용되는 약물들을 지닌, GLA, DGLA, AA, SA, EPA 또는 DHA.
NSAIDs에 적용되는 개념들; 제시된 효과성
논의되고 있는 개념들의 특별한 예로서, 다양한 비스테로이드성 소염제들(NSAIDs)의 유도체들, 특히 GLA-인도메타신 에스테르를 제조하였다. 비스테로이드성 소염제인 인도메타신은, 아라키돈산을 프로-염증성 프로스타글란딘 대사산물로 전환시키는 효소 시클로옥시게나아제(cyclooxygenase)를 억제함으로써 일차적으로 세포내 작용 메카니즘을 갖고 있는 것으로 보인다.
인도메타신은 세포를 잘 투과하지 못하는 것으로 알려져 있으며, 따라서 비교적 많은 양으로 투여되어야 하는데, 이것은 많은 부작용을 야기시킨다. 따라서 인도메타신 자체와 인도메타신-GLA를, 정상적인 섬유아세포주, 흉부암주 및 악성 흑색종주를 사용하여 세포를 투과하는 능력에 대하여 비교하였다.
그 결과는 EPA-0 675 103에 기재되어 있으며, 모든 세포주에서, 인도메타신 존재하에 배양한 후의 인도메타신의 세포내 함량은 매우 낮았고, 대부분 흔적량으로서만 검출되었다. 이에 반하여, 모든 세포주에서, 인도메타신-GLA 존재하에서 배양한 후에는, 세포내에서 상당량의 인도메타신-GLA와 유리된 인도메타신 둘다가 발견되었다. 이러한 결과들로부터 명백하게 알 수 있는 바와 같이, 인도메타신의 GLA 에스테르는 세포를 효과적으로 투과한 후, 세포내에서 탈에스테르화하여 유리상태의 인도메타신을 제공하며, 세포막 장벽과 혈액-뇌 장벽 및 피부 장벽과의 사이에 있어서의 많은 유사점이 있다는 관점에서, 인도메타신-GLA는 이들 장벽들을 통하여 인도메타신의 투과를 촉진하는데에 효과적일 것이다. 이러한 투과 및 활성물질들을 유리시키기 위한 파괴는 본 명세서에서 제시된 모든 화합물들에서도 예상될 수 있다.
청구된 본 발명
본 발명의 측면들은 본 명세서의 청구범위에 기재되어 있으며, 주요 청구항은, 1,3-프로판디올 잔기가, R1과 R2잔기들(R1은 C12~30, 바람직하게는 C16~30의, 바람직하게는 2개 이상의 cis 또는 trans 이중결합들을 지닌 지방산으로부터 유래된 아실기 또는 지방알콜기이며, R2는 수소, 또는 R1과 동일한 또는 다른 아실기 또는 지방알콜기, 또는 그외 다른 영양물질, 약물 또는 다른 생체활성물질의 잔기이다) 사이에 결합을 형성하고 있는, 치료법적으로 사용되는 화합물에 대하여 기재하고 있다.
화합물들은 일반적으로는 디올 잔기에 직접적으로 에스테르화된 활성물질들을 지닌 산-관능기이겠지만, 예를 들면 활성물질을 지닌 지방알콜 또는 다른 히드록시-관능기와 함께, R1및/또는 R2잔기와 1,3-프로판디올 잔기와의 사이에, 특히 R2가 히드록시기 또는 아미노기를 지닌, 영양물질, 약물 또는 다른 생체활성물질들인 경우, 인산기, 숙신산기 또는 다른 2관능성 산기도 삽입될 수 있다.
본 발명은 또한 체내에서 방출될 수 있는 광범위한 활성물질들에 대해서, 하기에서 대략적으로 논의한다.
이상에서는 생체활성물질들과 지방산들((a)[ⅰ]군, (b)[ⅰ]군, (c)[ⅰ]군)간의 직접적인 결합에 대해서 논의하였지만, 본 발명은 일차적으로는, 그자체가 지방산들인 생체활성물질들이, 1,3-프로판디올의 디에스테르로서, 지방산들에 결합되어 있는 (a)[ⅱ]군(n=3이다)과, 그자체가 지방알콜이거나 지방산의 3-히드록시프로필에스테르들인 생체활성물질들이, 인산결합(phosphate linkage)에 의해 1,3-프로판디올의 지방산 모노에스테르에 결합되어 있는 (b)[ⅳ]군(n=3이다)에 관한 것이다. 이 디올(diol)을 2-데옥시-1,3-디글리세라이드류와 같이 2-데옥시글리세롤 및 상응하는 디에스테르로 생각할 수 있다. (b)(ⅳ)군(n=3이다)의 화합물들 또한 1,3-프로판디올에 기초한 것이므로, 2-데옥시-2-리소인지질들(2-deoxy-2-lysophospholipids)로 생각할 수 있다. 본 명세서에서 열거된 화합물들은 거의 모두 신규한 화학적 실체들이거나 적어도 인간이나 동물의 질병을 치료하는데에 사용된 적은 없다.
결합으로서 사용된 디올은 화합물로서는 많은 다른 디올들과 함께 문헌에 대략적으로 기재된 것이지만, 필수지방산 디에스테르의 형태로 또는 한쪽에는 필수지방산을, 다른쪽에는 생체활성물질(필수지방산이 아닌)을 포함하는 단일 화합물의 형태로의 치료에 있어서의 사용은 개시되지도 않았고, 특별한 의미를 갖는 수준도 아니었다. 실제, 글리세롤 1(3)-모노에스테르류 및 디글리세라이드류(α,β 및 1,3 (단, 1번 위치의 지방산과 3번 위치의 지방산을 서로 다르다))에 존재할 수 있는 키랄 중심이 없고, 어떤 위치 이성질체들로 존재하지 않는 것과 같이 완전히 한정된 화합물이 요구되는 경우에는, 모노에스테르 또는 디에스테르로서 단일 지방산을 제조하는 유리한 방법을 제공하고 있다. 또한, 개별적 지방산들을 투여하는 것 외에, 이런 모노 및 디에스테르들은 의약적인 제형에 있어서의 유화제(emulsifiers)로서도 유용할 수 있다. 1,3-프로판디올 구조는 천연의 트리글리세라이드류의 글리세롤에 유사하며, 효과적이고 안전한 전달계이다. 또한, 이 구조는 트리글리세라이드류에서 나타나는 아실기 이동이나, 광학 이성질체들에 의한 복잡한 문제점들을 야기시키지 않으면서 목적하는 화합물을 신속하고 확실하게 합성할 수 있게 한다. 본 발명에서는 예를 들면, 1,3-프로판디올 GLA/EPA 디에스테르 유제를 정맥주사 및 경구투여한 결과, 생체내에서 유리 GLA와 EPA를 신속하게 방출하였으며, GLA에서 AA로의, EPA에서 DHA로의 후속 물질대사가 신속하게 이루어졌음을 확인하였다. 유사하게, GLA-GLA 및 EPA-EPA 디에스테르, 나이신-GLA 및 인도메타신-GLA 디에스테르들도 경구투여에 의해 흡수되어 그들의 활성성분들을 방출하는 것을 확인하였다.
또한, 본 발명자들이 아는 범위내에서는, 23면, 24면 및 25면에 기재된 1,3-프로판디올 유도된 모든 화합물들은 신규한 화합물들이 전혀 기재된 바가 없다. 나열된 두 지방산들을 지닌 특정 디올류와, 한쪽에는 GLA, DGLA, AA, SA, EPA, DHA, cLA 및 CA로부터 선택된 1종의 지방산이, 다른쪽에는 비타민, 아미노산, 방향족 산, 스테로이드, 항산화제 또는 다른 치료학적 약물이 있는 디올류들은 신규한 화합물들이다.
지방산 디에스테르류들은 광범위한 다양한 가능한 용도를 갖고 있다. 이들은 지방산 이상증상(abnormalities)으로 확인된 질병들의 치료 또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다. 이들은 음식물에 첨가될 수도 있으며, 또는 질병의 치료 또는 예방을 위해 특정 지방산이 필요한 사람들을 위한 영양 보충식(nutritional supplement)에 첨가되거나 영양 보충식으로서 사용될 수 있다. 이들은 또한 수의학적으로 사용하기 위한 음식물이나 약제에 사용될 수 있다.
본 발명의 청구범위에 기재된 것을 포함하여 장점들, 또는 다양한 특정 측면에서, 본 발명은 다음을 제공한다 :
(ⅰ) 치료상의 또는 양양물 섭취의 목적을 위해, 1종 또는 2종의 불포화 지방산 성분들, 또는 1종의 불포화 지방산과 지방산이 아닌 1종의 생체활성물질을 간편하고 안전하게 투여하는 방법.
(ⅱ) 그의 작용을 발휘하기 위하여, 세포로 유입되든지 또는 피부, 혈액-뇌 장벽 또는 그외 장벽을 투과하든지 간에 체내 지질막들을 통과할 필요가 있는 생체활성물질의 유도체로서, 1,3-프로판디올을 통한, 천연의 n-6계 또는 n-3계의 필수지방산, 특히 GLA 또는 DGLA, AA, SA, EPA 또는 DHA 또는 관련된 지방산들 cLA 또는 CA에의 결합으로 이루어진 유도체.
(ⅲ) 약물과 지방산이 서로 효능이 있도록 한 약물의 지방산 유도체.
(ⅳ) 약물의 체내 지질막들을 통한 수송을 증가시키는 방법으로서, 약물들을 상기한 형태로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
(ⅴ) 치료를 증진시키기 위한, 약물의 체내 지질막들을 통한 수송과 관련된 약제(medicament)의 제조방법으로서, 약물들을 상기한 형태로 약제에 배합하는 것을 특징으로 하는 방법.
(ⅵ) 상기한 (ⅱ)의 목록에서 선택된 1종 또는 2종의 지방산들을 수송하기 위한, 또는 다른 활성제(active agent)와의 배합에 의해 상기한 지방산들 중의 1종을 수송하기 위한 약제의 제조방법.
특정 화합물들의 예는 전술한 바와 같으며, 합성예들에 대해서는 후술한다.
효능 및 일반적인 용도
특별한 그룹의 화합물들의 특정 용도에 대하여 마찬가지로 여기에서 기재하고 있지만, 일반적으로 1,3-프로판디올 디에스테르류의 유용성에 대하여 다음과 같이 열거할 수 있다.
1. 지방산들의 증진된 내성(tolerability). 트리글리세라이드류 외에, 지방산이 투여될 수 있는, 유리 지방산, 염류, 에틸에스테르류 및 그외 글리세라이드류를 포함하는 대부분의 형태들은, 메스꺼움(nausea), 구토(vomiting) 및 설사(diarrhoea) 등으로 나타나는 위장과민을 어느 정도 일으킨다. 랫트 및 마우스에서의 동물연구에 의하면 프로판디올 디에스테르들은 내성이 극히 우수한 것으로 나타났다. 예를 들면, GLA-GLA 및 GLA-EPA 디에스테르들은 랫트와 마우스에 10g/㎏의 투여량까지 설사 없이 투약될 수 있었다. 이것은 디에스테르류가 생물학적으로 허용되는 활성 지방산들의 수송방법임을 나타낸다.
2. 감소된 약물 독성. 아스피린 및 인도메타신 등의 비스테로이드성 소염제들은, 위궤양 및 장궤양, 및 위장관(gastrointestinal tract)으로의 출혈 등의 심각한 위장 독성을 유발하는 것으로 유명하다. 위궤양을 유발하는 것으로 공지된 인도메타신의 투여량(5~30㎎/㎏)을 유리상태의 인도메타신의 형태로, 또는 동일 함량의 인도메타신을 다른쪽에 GLA가 있는 1,3-프로판디올 디에스테르의 형태로 랫트에게 빠르게 투여하였다. 궤양을 조사하기 위하여 24시간 후에 동물들을 희생시켜 위장관을 검사하였다. 인도메타신 단독처리한 동물에서는 심한 궤양이 관찰되었으며, GLA-인도메타신을 처리한 동물에서는 궤양이 거의 또는 전혀 관찰되지 않았다.
3. 생물학적으로 활성인 형태로서의 효과적인 지방산 수송. GLA는 GLA-GLA 또는 GLA-EPA의 형태로 투여될 수 있으며, EPA는 GLA-EPA 또는 EPA-EPA의 형태로 투여될 수 있다. 디에스테르들은 위관(gavage)을 통하여 경구적으로, 또는 정맥주사에 의해, 유화제로서 2%의 귀리 갈락토지질(galactolipid)을 사용하여 만들어진 20%의 유제(emulsion)의 형태로, 약 0.1~2.0g/㎏의 투여량으로 투약될 수 있다. 동물들을 1, 2, 4, 8 및 24시간 후에 죽여서, 혈장(plasma), 적혈구 및 간을 모았다. 대사가 이루어지지 않은 디에스테르는 고압액체크로마토그래피로 확인하였다. 디에스테르로부터 유래된 지방산과 이 지방산의 대사산물들은 간, 혈장 또는 적혈구를 지질 추출(lipid extraction)하여, 지질 분획을 얇은막 크로마토그래피로 트리글리세라이드류, 인지질류, 콜레스테롤에스테르류 및 유리 지방산류로 분리하여, 분리된 분획들로부터 유래된 이들 지방산들을 메틸화시킴으로써, 이들 지방산들을 지시서에 기재된 방법으로 기체크로마토그래피 분석함으로써 체크하였다. 이들 실험들에 의해, 경구투여한 후에, 투여된 디에스테르의 약 10%가 디에스테르 형태로 확인되었다. 대부분의 GLA 또는 EPA는 유리 지방산이나 인지질에서 확인되었고, 콜레스테롤 에스테르 및 트리글리세라이드 분획에서는 극히 소량이 확인되었다. 또한, 특히, 인지질 분획에서, GLA, DGLA 및 아라키돈산의 대사산물들과, EPA, 도코사펜타엔산 및 DHA의 대사산물들이 증가된 함량으로 확인될 수 있었다. 이들 관찰들에 의해, 디에스테르 형태에서 쉽게 지방산들이 방출되며, 그 다음 생물학적으로 활성이 있는 물질들로 물질대사가 이루어진다는 것을 알 수 있다. 유사한 결과는 디에스테르의 정맥주사에서도 얻어졌는데, 이 경우 1시간에 약 40%의 디에스테르들이 원래의 형태로 남아 있었으며, 24시간 이상이 경과한 후에 유리 지방산들이 방출되어 대사가 이루어졌으며, 다른 지질 분획들에 배합되어 들어갔다. 변화하지 않은 디에스테르 형태는 그 자체 생물학적으로 활성을 갖고 있을 수 있다. 1,3-디글리세라이드 형태에서의 리놀산은, 다른 형태의 리놀산에는 나타나지 않은, 암세포들에 대해서는 선택적이고, 정상세포들에 대해서는 그렇지 않은 항암효과를 갖고 있는 것으로 발견되었다(A. Matsuzaki et al, Cancer Res. 1989; 49:5702-7). 이런 작용들 및 가능한 다른 작용들은, 1,3-디글리세라이드에서와 같이, 지방산이 차지하는 두 개의 분자들의 수송을 요구할 수 있다. 유사한 공간은 1,3-프로판디올에 의해 달성될 수 있으며, 따라서 완전 대사가 이루어지기 전에 얼마간 디올의 형태로 순환할 수 있도록 몇몇 프로판디올 유도체들을 정맥내 투여하는 것이 특히 유용할 수 있다.
지방산들은 많은 바람직한 생물학적 및 치료학적 활성들을 갖고 있으며, 이들에 대해서는 본 발명자들 및 다른 사람들에 의해 반포된 많은 간행물들에 자세하게 기재되어 있다. 4종의 지방산들, GLA, DGLA, SA 및 EPA는 다음을 포함하는 다소 광범위한 효과들을 공유하고 있다 :
1. 혈관확장, 혈압강하, 혈소판 응집억제, 트리글리세라이드 및 LDL-콜레스테롤치의 저하, HDL-콜레스테롤치의 증강 및 평활근 증식의 억제를 포함하는 심장혈관 작용.
2. 시토키닌 등의 프로-염증성(pro-inflammatory) 매개자의 형성 억제, 아라키돈산에서 유도되는 아이코사노이드류의 형성 억제, 신경성(neutrophil) 두통의 감소, 신경성 호흡장애의 감소, 국소 염증반응의 감소, 다양한 동물모델에서의, 뇨산(uric acid) 유래의 염증과 보조적인 관절염(adjuvant arthritis) 등의 염증 억제, 및 골관절염(osteoarthritis) 및 류머티즘성 관절염 등과 같은 다양한 염증성 질병의 치료를 포함하는 소염작용.
3. 실험상의 알레르기성 뇌척수염 등의 동물 모델에서의 지나친 면역반응 및 알레르기성 반응을 저하시키고, 민감화된 동물에서의 포도막염, 기관지 및 피부의 과민반응을 저하시킴으로써, 지나친 면역반응과 관련된 인간의 질병들에 있어서 유용한 개념을 도출해내는 면역개조 기능(immunomodulatory function).
4. 기관지 확장 및 기관지 수축자 작용의 억제를 포함하는 호흡기 작용.
5. 칼슘흡수의 증가, 칼슘배출의 감소, 뼈에서의 칼슘침적의 증가 및 동맥(arteries) 및 신장(kidneys) 등의 조직에서의 칼슘의 이상침적(ectopic deposition)의 감소를 포함하는 칼슘 균형의 개선.
6. 3종류의 항암효과, 정상 세포가 아닌 암세포에서 선택적인 세포독소 손상 및 아폽토시스(apoptosis)의 유도, 성장인자의 작용을 감소시키고 성장에 필요한 2차 이송 시스템(second messenger system)의 방해에 의한 성장억제, E-카드헤린(cadherins)의 발현의 증가를 포함하는 다양한 작용에 의한 전이(metastasis)의 억제 및 우로키나제(urokinases), 리폭시게나제(lipoxygenase) 및 매트릭스 메탈로프로테이나제(metalloproteinases) 등의 단백질 가수분해 효소의 억제 및 암-관련 악액질(cachexia)의 억제.
7. 정상적인 신경 막구조과 기능의 유지, 및 정상적인 신경전달물질의 프리(pre)- 및 포스트(post)-시냅스 작용의 유지를 포함하는 신경세포들에 대한 작용.
이들 바람직한 작용들은, 이들 지방산들을, 여러 유형의 심장혈관 질병들; 류마티즘성 관절염, 골관절염, 궤양성 대장염(ulcerative colitis) 및 크론병(Crohn's disease)을 포함하는 염증성 질병들; 천식(asthma)을 포함하는 호흡기질환; 정신분열증(schizophrenia), 알콜중독증, 집중력 부족 장애, 우울증 및 알쯔하이머병(Alzheimer's disease)을 포함하는 정신장애; 다발성 경화증 및 헌팅톤무도병을 포함하는 신경학적 질병; 다양한 유형의 신장염 및 비뇨기의 칼슘 결석증(urinary calcium stones)을 포함하는 신장 및 비뇨기관 질병; 골다공증 및 칼슘의 이상침적을 포함하는 대사장애; 및 위장의 궤양성 및 염증성 질환을 포함하는 많은 다양한 질병들의 치료에 사용될 수 있음을 의미한다. 콘쥬게이트 리놀산(cLA)은 GLA 또는 EPA 만큼 광범위한 시험을 거의 받지 못했지만, 이 또한 암, 심장혈관 질환 및 대사장애의 치료에 있어서의 유용한 작용을 포함하여 광범위한 작용을 갖는 것으로 보여진다.
GLA, DGLA, AA 및 콜룸빈산은 피부에 바람직한 작용을 가지며, 특히 아토피성(atopic) 습진(eczema), 건선(psoriasis), 담마진(urticaria) 및 알레르기성 반응 등의 피부병의 치료에 효과적이다.
AA는 종종 잠재적으로 유해한 지방산으로서 여겨지고 있다. 그러나, AA는 모든 정상적인 세포막들의 필수 구성성분이며, 아토피성 습진, 정신분열증(Horrobin et al, Schizophrenia Res. 1994;13:195-207) 및 심장혈관 질환들(Horrobin, Prostaglandins Leukotr. EFAs 1995;53:385-96)를 포함하는 다양한 질병들의 경우에는 소량으로 존재한다는 것이 밝혀졌다. AA는 이들 질병들에서 특히 유용할 것이며, 또 종종 소량으로 존재하는 알코올 중독증 및 집중력 부족 장애 등의 다른 정신장애에서도 유용할 것이다.
DHA는 EFAs의 상기한 일부 작용들을 공유하며, 세포막에서, 특히 심장의 막들과 망막 및 뇌막에서의 함량이 특히 중요한 것으로 밝혀졌다. 또, DHA는 우수한 소염 및 바람직한 심장혈관 효과를 갖고 있다. DHA는 심장혈관 질환들, 색소성 망막염, 노인성 황반부변성(senile macular degeneration) 및 실독증(dyslexia)을 포함하는 망막 및 시각장애; 및 정신분열증, 집중력 부족 장애, 우울증, 알코올 중독증, 알쯔하이머병 및 다른 형태의 치매 및 다발성 경화증을 포함하는 정신 및 신경장애에서 있어서 특히 유용할 것이다.
최근, 감염은 지방산들에, 특히 GLA와 DGLA, EPA와 DHA에 반응하는 것으로 확인되었다. 항생제에 강한 내성을 갖는 균주들을 포함하는 많은 박테리아들이 이들 지방산들에 의해 사멸되다. 많은 실험실에서의 최근의 연구에 따르면, 이들 불포화도가 높은 지방산들이 말라리아(malaria) 등의 질병들 및 원충류병(protozoal diseases)에 대한 성공적인 반응에서 중요하다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 다양한 특정 지방산들이, 질병의 치료 및 예방 둘다에 있어서, 피부보호에 있어서, 그리고, 영양물 섭취에 있어서, 거의 모든 종류의 약물들 및 다른 생체활성물질들의 효능에 상승적일 수 있으며, 뿐만 아니라 단일 지방산으로서 또는 동일 분자내에 두 지방산으로서 디올의 형태로 투여되는 경우 유용한 치료적인 효과도 가질 수 있다. 치료상에 있어서 특히 이로운 것은, 대부분의 환경에서 지방산들이 두드러지게 무독성(non-toxic)이라는 것이며, 주요 부작용의 위험없이 다량으로 안전하게 투여될 수 있다는 것이다.
디에스테르류의 치료적인 효능의 특별예로서, 1,3 GLA-EPA 프로판디올 디에스테르의 ASPC-1 인간의 췌장암의 치료 효과를 테스트하였으며, 이때 시험은 흉선 기능(thymus function)이 부족하여 거부반응없이 외부 이식을 수용할 수 있는 탈모 마우스에 피하 이식하여 실시하였다. 5백만의 ASPC-1 세포를 Matrigel과 DMEM 완충액에 현탁하여 15마리 각각에게 피하주사하였다. 모든 동물에서, 종양이 발전하였으며, 종양의 크기는 캐필러리를 사용하여 측정하였고, 종양의 체적은 선형 크기로부터 추정할 수 있었다. 각 동물에서 종양의 크기는 5주동안 매주 12회 측정하였다. 동물들을 3군으로 나누었다. 대조군으로 5마리를 사용하였고, 매일 10g/㎏의 옥수수 기름만을 주었다. 또 5마리의 동물에게는 매일 10g/㎏의 옥수수 기름을 주었고, 여기에 부가적으로 1.5g/㎏의 GLA-EPA 디에스테르 주사를 매주 2회 투여하였다. 디에스테르는 2%의 귀리 갈락토지질을 유화제로 사용하여 만든 20%의 유제의 형태로 투여되었으며; 정맥내의 유제는 매우 내성이 있는 것이며 어떤 용혈현상(haemolysis)이나 혈전성 정맥염(thrombophlebitis)을 야기시키지 않았으며, 어떤 형태의 고통도 동물에게 가하지 않았다. 다른 5마리의 동물에게는 옥수수 기름 대신에 10g/㎏/1일의 GLA-EPA 디에스테르를 주었다. 처치는 3주동안 계속하였고, 동물들을 희생시키기 전에 종양들을 2주동안 더 성장시킨 후, 종양을 절제하여 무게를 측정하였다. 종양의 평균 무게는 : 대조군, 1240±290㎎; GLA-EPA 정맥내 투여군, 820±180㎎; GLA-EPA 구강 투여군, 490±160㎎이었다. 따라서 종양의 성장은 GLA-EPA 디에스테르의 경구투여 및 정맥내 투여에 의해, 어떤 부작용이나 동물들에게 고통을 가하는 일 없이, 실질적으로 억제되었다. 이것은, 실험실에서의 배양기상의 인간의 암세포를 선택적으로 사멸시킬 수 있는 GLA와 EPA의 개별적인 효과에 의해 예측되는 바와 같이, GLA-EPA 디에스테르가 암의 치료에 효과적으로 사용될 수 있음을 입증하는 것이다. 따라서, 디에스테르들은 생물학적으로 다양한 지방산들을 투여하는 유용한 방법이다. 그러므로 이들 디에스테르들은 많은 공표된 문헌들(예를 들면, Horrobin DF, ed., Omega-6 Essential Fatty Acids: Pathophysioloty and Roles in Clinical Medicine: Wiley-Liss, New York, 1990. Simopoulos AP et al, eds, Health Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids in Seafoods, Karger, Basel, 1991. Fats and Oils in Human Nutrition, World Health Organization, Rome, 1994. Unsaturated Fatty Acids: Nutritional and Physiological Significance. British Nutrition Foundation, Chapman and Hall, London, 1992)에서 기재하고 있는 지방산들의 많은 다양한 효과들을 발휘할 것으로 예측하는 것은 타당하다.
특정한 1,3-프로판디올 화합물들의 특수 용도들
1. 다음의 치료를 위한, 한 지방산이 GLA 또는 DGLA이며, 다른 지방산이 GLA, DGLA, SA, EPA, DHA, cLA(콘쥬게이트 리놀산) 또는 CA(콜룸빈산)인 두 개의 지방산을 포함하는 유도체로서의 1,3-프로판디올:
(a) 당뇨병의 합병증, 특히 신경장애(neuropathy) 및 망막증(retinopathy); 및 당뇨병과 프리-당뇨병에서의 인슐린에 대한 반응의 개선;
(b) 암;
(c) 골관절염;
(d) 류마티즘성 관절염;
(e) 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 전신성 낭창(lupus), 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease) 및 포도막염을 포함하는 그외 염증성 및 자기면역성 질병들;
(f) 천식을 포함하는 호흡기질환;
(g) 다발성 경화증, 파킨슨병(Parkinson's disease) 및 헌팅톤무도병을 포함하는 신경질환;
(h) 신장 및 비뇨기관 질환;
(i) 심장혈관 질환;
(j) 색소성 망막염 및 노인성 황반부변성을 포함하는 눈의 퇴화성 질병;
(k) 정신분열증, 알쯔하이머병, 집중력 부족 장애, 알코올 중독증 및 우울증을 포함하는 정신질환;
(l) 전립선의 비대 및 전립선염;
(m) 성교불능 및 남성의 불임;
(n) 유선통(mastalgia);
(o) 남성형 탈모증;
(p) 골다공증;
(q) 아토피성 습진, 손의 습진, 건선, 담마진 및 알레르기성 질환을 포함하는 피부병;
(r) 실독증 및 그외 학습 장애;
(s) 암 악액질.
2. 상기한 (1)에서의 질병들, 특히 (a), (g), (i), (j), (k), (q) 및 (r)의 질병의 치료를 위한, 한 지방산이 AA이고, 다른 지방산이 AA, GLA, DHA, DGLA 또는 EPA인 두 개의 지방산을 포함하는 유도체로서의 1,3-프로판디올.
3. 상기한 (1)에서의 질병들, 특히 (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (p), (r) 및 (s)의 질병의 치료를 위한, 한 지방산이 EPA이고, 다른 지방산이 EPA 또는 DHA인 두 개의 지방산을 포함하는 유도체로서의 1,3-프로판디올.
4. 한쪽은 GLA, DGLA, AA, SA, cLA, EPA 또는 DHA로부터 선택된 지방산이 차지하고, 다른쪽은 하기의 목록에서 선택된 약제로서, 본 발명에서 기재한 결합들 중의 어느 하나에 의해 1,3-프로판디올에 결합될 수 있는 화학적 구조를 갖는 약제가 차지하고 있는 유도체로서의 1,3-프로판디올 :
(a) 질병의 치료, 특히 정신질환, 신경질환, 행동장애, 동통 및 그외 다른 장애들, 특히 우울증, 수면 및 편두통의 치료를 위한 트립토판;
(b) 질병의 치료, 특히 우울증, 다발성 경화증 및 만성피로 증후군의 치료를 위한 페닐알라닌;
(c) 질병의 치료, 특히 산화질소의 생성 결함이 있는 질병의 치료를 위한 아르기닌;
(d) 질병의 치료, 특히 근육약화(muscle weakness), 심기능부전(cardiac failure), 만성피로 증후군, 알쯔하이머병 및 말초신경장애의 치료를 위한 카르니틴 또는 카르니틴 유도체들;
(e) 질병의 치료를 위한 그외 다른 아미노산 또는 관련된 물질, 또는 질병의 치료, 특히 암의 치료를 위한 아미노레불린산 또는 이의 유도체;
(f) 질병의 치료, 특히 근육내 영양실조(muscular dystrophy), 심기능부전, 만성피로 및 알쯔하이머병과 그외 다른 치매의 치료를 위한 아데닐로숙시네이트 또는 관련된 물질들;
(g) 질병의 치료, 특히 동통, 알쯔하이머병 및 그외 다른 치매와 관련된 의 염증성 질환 및 혈소판 응집이 억제되어야 하는 질병의 치료를 위한 아스피린, 살리실산, 인도메타신, 이부프로펜 또는 그외 다른 비스테로이드성 소염제;
(h) 특유의 감염성 질병의 치료를 위한 항생제, 특히 좌창 치료를 위한 테트라사이클린, 클린다마이신(clindamycin), 마이노사이클린(minocycline), 클로르테트라사이클린(chlortetracycline) 및 에리스로마이신(erythromycin);
(i) 질병의 치료를 위한 항말라리아 또는 항원충류 약물, 특히 말라리아, 원충류 질병, 염증성 질환 및 정신분열증의 치료를 위한 클로로퀸, 메파크린, 퀴나크린(quinacrine) 및 메플로퀸(mefloquine);
(j) 질병의 치료를 위한 항진균성(antifungal) 약물, 특히 다양한 유형의 진균성 감염의 치료를 위한 메트로니다졸 및 항진균성 이미다졸류와 니트로이미다졸류 및 암포테리신(amphotericin);
(k) 질병의 치료를 위한 항염증성 스테로이드, 특히 피부질환의 치료를 위한 히드로코르티손과 베타메타손, 및 천식의 치료를 위한 베클로메타손과 부데소니드;
(l) 질병의 치료를 위한 생식선 스테로이드, 특히, 난소결함(ovarian deficiency) 및 골다공증의 치료를 위한 에스트로겐과 황체호르몬류, 및 고환결함(testicular deficiency)의 치료를 위한 남성 호르몬류(androgens);
(m) 질병의 치료를 위한 부신 스테로이드, 특히 노화와 관련된 질병들의 치료를 위한 데히드로에피안드로스테론;
(n) 질병의 치료를 위한 레티노이드(retinoid), 특히 피부질환의 치료 및 피부 보호용 트레티노인(tretinoin)과 이소트레티노인(isotretinoin);
(o) 암 치료를 위한 항암제;
(p) 정신분열증 및 그외 다른 정신병의 치료를 위한 정신병 치료약(antipsychotic agent);
(q) 질병의 치료, 특히 우울증 치료를 위한 항울제(antidepressive agent);
(r) 질병의 치료, 특히 불안 및 발작성 공격(panic attack)의 치료를 위한 항불안제(anti-anxiety agent);
(s) 질병의 치료를 위한 면역억제제(immunosuppressive agent), 특히 기관 이식후의 면역조절을 위한, 및 건선, 습진, 천식, 류마티즘성 관절염 및 염증성 장(bowel)질환을 포함하는 자기면역성 및 염증성 질환의 치료를 위한 시클로스포린(cyclosporine) 및 타크롤리무스(tacrolimus);
(t) 질병의 치료, 특히 과도한 위산 분비 또는 위의 산도에 대한 감소된 방어작용과 관련된 질병의 치료를 위한 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitor) 또는 H2길항제(antagonist);
(u) 질병, 특히 혈액정체(fluid retention) 및 고혈압과 관련된 질병을 위한 이뇨제(diuretic);
(v) 질병, 특히 심장혈관 질환을 위해 사용되는 칼슘 길항제;
(w) 질병, 특히 심장혈관 질환을 위해 사용되는 앤지오텐신(angiotensin) 전환 효소 억제제 또는 앤지오텐신 길항제;
(x) 질병, 특히 심장혈관 질환을 위해 사용되는 베타-차단제(beta-blocker);
(y) 질병을 위해 사용되는 항간질성(antiepileptic) 약물, 특히 간질(epilepsy)의 치료를 위한 페니토인(phenytoin), 카르바마제핀(carbamazepine), 밸프로에이트(valproate), 에토숙시이미드(ethosuximide), 비가바트린(vigabatrin) 또는 라모트리긴(lamotrigine);
(z) 질병의 치료를 위한 저지질성 약물(hypolipidaemic agent), 특히 콜레스테롤치 강하 및 콜레스테롤 변경을 위해 사용되는 피브레이트(fibrates) 및 스타틴(statins);
(aa) 당뇨병의 처치에 사용되는 경구용 하이포글리새믹제(hypoglycaemic agent) 또는 인슐린 감응제(insulin-sensitising agents);
(bb) 골다공증, 페제트병(Paget's disease) 또는 암의 처치에 사용되는 비스포스포네이트(bisphosphonates);
(cc) 디아트리조에이트(diatrizoate) 화합물, 요오디파미드(iodipamide), 요오글리카메이트(ioglycamates), 요오파노에이트(iopanoates), 요오펜딜레이트(iophendylate), 요오탈라메이트(iothalamate), 요오사글레이트(ioxaglate), 메트리자미드(metrizamide) 및 관련된 화합물들을 포함하는 방사선 의학(radiology)에서 사용되는 대조제(contrast agents);
(dd) 펩티드 또는 단백질 자체가 사용되는 질병의 치료를 위한, 인슐린, 칼시토닌(calcitonin), 에리스로포이에틴(erythropoietin) 및 그외 다른 펩티드를 포함하는 펩티드 또는 단백질;
(ee) 질병의 치료에 사용되는, 또는 식품, 영양 보충식 또는 비타민을 효과적으로 제공하는 방법으로서의 식품첨가물에 사용되는 비타민;
(ff) 질병의 처치에, 특히 항산화제가 유용한, 심장혈관 질환, 암 및 염증성 질환을 포함하는 질병들의 처치에 사용되는 항산화제; 및 식품 또는 다른 방부제로서, 또는 식품, 식품 첨가물 또는 영양보충식의 성분으로서 사용되는 항산화제;
(gg) 암의 광역학적인 치료에 사용되는 포르피린(porphyrin) 클로린( chlorin) 또는 박테리오클로린계(bacteriochlorin-based) 약물, 특히 이것의 테트라키스(tetrakis, 히드록시페닐) 유도체.
합성의 용이성
트리글리세라이드류의 합성
이하에서는 특히 트리글리세라이드류와 비교하여 1,3-프로판디올을 사용함으로써 얻어지는 잇점에 대하여 설명한다.
구체적으로는, 지방산의 에스테르화반응에서, 특히 단지 한 종류의 지방산(예를 들면, γ-리놀렌산)이 3개의 탄소 주쇄에 결합되는 에스테르화반응에서, 글리세롤 대신에 1,3-프로판디올을 사용할 것을 제안하고 있는 것이다. 디에스테르류 및 트리글리세라이드류는 화학적으로 매우 유사하지만, 디-에스테르의 제조는 더 온화한 조건들에서 단지 수시간내에 실시될 수 있다. 트리글리세라이드의 제조에 대해서는, 훨씬 가혹한 조건들이 요구되거나 지방산염화물을 사용하여야만 하며, 또는 생체촉매(수일간의 반응시간을 필요로하는)를 사용할 필요가 있다.
트리글리세라이드류의 합성법들을 요약하면 : 촉매로서의 금속들, 금속염화물들 또는 유기산들과의 반응; 지방산염화물들의 사용; 고정시킨 효소들의 사용.
촉매로서 산, 금속들 또는 금속염화물들을 사용하는 모든 공정들은 매우 유사하며, 공통의 장단점을 공유한다. 대부분의 문제점들은, 산성조건이나 고온(140~180℃) 등과 같이, 방법 고유의 것들이다. p-TSA 방법은 가장 온화한 조건(140℃)에서 실시되기 때문에, 문제들이 가장 적을 것을 예상된다. 글리세롤과 지방산 염화물과의 반응은 차가운(cold) 조건에서 이루어지지만, 독가스들이 방출되며, 반응은 주의깊게 모니터링하지 않으면 조절이 불가능해질 수 있다. 이 방법은, 또한 지방산 염화물들 자체를 우선적으로 제조하여야 한다는 사실에서 불리하며; 이런 추가되는 공정이 전체적인 공정의 효율을 떨어뜨린다. 특별한 효소군, 리파제는, 매우 온화한 조건(예를 들면, 60℃에서)에서 에스테르화반응을 촉매작용하기 위해 사용될 수 있으며, 폴리불포화 지방산들이 사용되는 경우에는 선택될 수 있는 촉매일 것이다. 그러나, 대부분의 효소들은 글리세롤의 1- 및 3-위치와 가장 효과적으로 작용한다. 2-위치에의 지방산의 부가반응은 느리며, 종종 아실기 이동에 의존적이며, 즉 지방산이 먼저 1- 또는 3-위치에 부착될 것이고, 그 다음 2-위치로 옮겨가서 그대로 부착되어 있게 된다. 따라서 효소들이 관여하는 트리글리세라이드 합성 반응은 완료되는데 수일이 소요될 수 있다.
이론적으로는, 글리세롤에 적용할 수 있었던 동일한 방법을 1,3-프로판디올의 에스테르화반응에도 적용할 수 있다. 그러나, 효소들이 글리세롤의 1- 및 3-위치에의 지방산의 부가반응을 우선적으로 촉진하는 경우에는, 이들을 디에스테르를 만드는데 사용하는 경우 훨씬 효과적일 것이며, 이것은 명백하다. 실제 경우에 있어서, 반은은, 트리글리세라이드 합성에서 요구되었던 온도보다, 더 낮은 온도(예를 들면 45~60℃)에서, 수시간내에 완료된다. 4시간 후에는, 유리 지방산이 존재하지 않을 수 있으며, 8시간 후에는 디에스테르의 수율이 95%를 초과하며, 나머지는 모노에스테르이다.
특정의 글리세라이드 합성에 있어서 더욱 복잡한 것은, 글리세롤 내에 1차 및 2차 히드록시기가 둘다 존재한다는 것이며, 중간 탄소원자가 프로키랄 중심이라는 것이다. 이런 문제점들은 보호기를 주의깊게 선정하여 사용함으로써, 또 키랄합성에 의해 해소될 수 있다. 그러나, 이것은 다단계로 이루어진 합성공정이 되며, 각 단계에서 수율을 저하시키고, 불순물의 함량을 증가시키게 된다. 이와 대조적으로, 1,3-프로판디올은 단지 1차 히드록시기만을 포함하고 있으며, 프로키랄 중심을 갖고 있지 않다. 결과적으로 합성은 최대 두단계로 감소될 수 있으며, 전체 수율을 증가시키고 불순물의 함량을 감소시킬 수 있다.
정리하면, 폴리불포화 지방산들과 1,3-프로판디올로부터 디에스테르를 제조하는 반응은, 상응하는 트리글리세라이드 합성에서 보다, 더 빠르게, 훨씬 더 온화한 조건에서 실시될 수 있다. 이것에 의해 더 경제적이고, 덜 낭비적인 제조공정이며, 반응물 또는 생성물이 공정중에 변성되거나 분해되는 위험을 최소화할 수 있다.
제형들
이들 화합물들은 약제들, 피부보호성 제품들 또는 식품들의 조제에 있어서 당업계에 공지된 적절한 방법으로 제형화될 수 있다. 이들은 경구투여, 장내투여, 국부적 투여, 비경구투여(피하, 근육내, 정맥내), 직장내투여, 질내투여 또는 그외 다른 적절한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
트리글리세라이드류와 마찬가지로, 1,3-프로판디올 디에스테르들, 특히 두 개의 지방산을 포함하고 있는 디에스테르들은 유화제로서 인지질 또는 특히 갈락토지질을 사용하여 쉽게 유화될 수 있다. 이러한 유제들(emulsions)은 경구, 장내 및 정맥내 경로를 통한 투여에 특히 유용하다.
예를 들면, 지방산(UFA) 디에스테르들은 자유롭게 흐를 수 있는 오일상이며, 따라서 다음과 같이 처방될 수 있다.
1. 1,3-프로판디올에 의한 GLA와 EPA의 디에스테르의 20% 유제의 제조
경구용 유제는 고압 균질화에 의해 제조하였다. 입자크기분포와 얻은 유제의 제타전위(zata potential)는 실온에서 동적 광산란(dynamic light sacttering)에 의해 결정하였다. 입자크기 측정은 실온에서 실시하였다(Zetasizer 4 Malvern Instruments Limited).
다음의 성분들을 함유하는 수중유(oil-in-water)형 유제(배치크기 200g)를 제조하였다.
성 분 | % |
유화제(갈락토지질) | 2.00 |
디에스테르(GLA-EPA) | 20.00 |
아스코르빌팔미테이트(AP) | 0.02 |
비타민 E | 0.5 |
물 | 100.00 |
유화제-갈락토지질은 디에스테르에 분산시켰고, 비타민 E, AP 및 물은 혼합하였다. 오일상을 고 전단응력의 믹서(Ultraturrax)하에, 속도 4에서 수분동안에 걸쳐 수상에 첨가하였다. 그런 다음 얻은 예비적인 유제를 80 MPA, 50℃에서, 6 사이클동안 균질화하였다(mini-Lab, 8.30 H; APV Rannie AS, 덴마크). 형성된 유제의 평균 방울크기는 230㎚이었다.
항진균성 보존제 - 포타슘소르베이트(sorbate) 및 향미성분은 상기한 경구용 유제에 배합할 수 있다.
2.1,3-프로판디올에 의한 GLA와 EPA의 디에스테르의 20%의 정맥내 유제의 제조
유사한 방법으로, 다음의 성분들을 함유하는 수중유형 유제 200g을 제조하였다.
성 분 | % |
유화제(갈락토지질) | 2.00 |
디에스테르(GLA-EPA) | 20.00 |
글리세롤 | 2.0 |
물 | to 100.00 |
상기한 유제는, 고압 호모제나게로 6분간 균질화하여 얻은 것으로, 평균 방울크기는 211㎚이었고, 제타전위는 -40㎷이었다. 이들 I.V. 유제들은 포어크기 0.22㎛의 망을 통하여 여과시키거나 오토클레이브시켜 방울크기를 변화시킬 수도 있다.
활성물질들의 투여량은, 그들의 종류에 따라서, 대략 1㎎~200g/1일의 범위이며, 바람직하게는 10㎎~10g, 더욱 바람직하게는 10㎎~3g의 범위이다. 암의 치료에 있어서, 바람직한 투여량은 2~150g/1일의 범위일 수 있다. 이들은 활성물질들이 국부 제형의 0.001~50%, 바람직하게는 0.05~20%, 더욱 바람직하게는 0.1~10%의 양으로 형성될 수 있는 적절한 제형으로 국부적으로 투여될 수 있다.
지방산들에 결합된 NSAIDs의 합성예들은 전술한 공표된 EPA-0 675 103에 기재되어 있다. 하기에서는, 다른 일반적인 실례가 되는 물질들과 함께, 1,3-프로판디올 잔기들에 의한 지방산들의 결합의 합성예들에 대하여 기재한다.
실시예 1
1,3-(디-z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)프로판.
(1,3-프로판디올에 의한 GLA의 디에스테르)
염화메틸렌(5㎖)중의 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(1.07g)와 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(0.59g)의 용액을, 염화메틸렌(15㎖)중의 1,3-디히드록시프로판(0.152㎖)과 z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리엔산(95%, 1.36g)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소 분위기에서, tlc로 확인하여 완료될 때까지, 교반하였다. 헥산(80㎖)을 반응물에 첨가하였다. 침전물을 여과하여 제거하였고, 헥산으로 완전히 세척하였다. 합친 여과액을 농축하였고, 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1,3-(디-z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)프로판을 연한 노란색의 자유롭게 흐를 수 있는 오일로서 얻었다.
실시예 2
1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-(z-옥타데카-9-에노일옥시)프로판.
(1,3-프로판디올에 의한 GLA와 올레인산의 디에스테르)
파트 1 :
염화메틸렌(500㎖)중의 z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리엔산(150g) 용액을, 실온에서 질소 분위기에서, 염화메틸렌(2500㎖)중의 1,3-디히드록시프로판(205g)과 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(130g)와 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(87g)의 용액에 적가하였다. tlc로 반응이 완료되었음을 확인한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 묽은 염산, 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하였다. 용액을 건조, 농축한 후, 건조 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-히드록시프로판을 연한 노란색의 오일로서 얻었다.
파트 2 :
염화메틸렌(200㎖)중의 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(23.7g)와 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(15.9g)의 용액을, 실온에서 질소 분위기에서, 염화메틸렌(400㎖)중의 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-히드록시프로판(33.6g)과 z-옥타데카-9-엔산(30g)의 용액에 첨가하였다. tlc 분석에 의해 반응이 완료되었음을 확인한 후에, 용액을 헥산으로 희석하였고, 여과, 농축한 후에, 건조 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-(z-옥타데카-9-에노일옥시)프로판을 자유롭게 흐를 수 있는 연한 노란색의 오일로서 얻었다.
실시예 3
1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-(z,z,z,z,z-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일옥시)프로판.
(1,3-프로판디올에 의한 GLA와 EPA의 디에스테르)
실시예 2의 파트 2에서, z-옥타데카-9-엔산 대신에, z,z,z,z,z-아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 제조하였다. 크로마토그래피하여 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-(z,z,z,z,z-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일옥시)프로판을 연한 노란색의 오일로서 얻었다.
실시예 4
1,3-디(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)프로판.
(1,3-프로판디올에 의한 GLA의 디에스테르)
실시예 2의 파트 2에서, z-옥타데카-9-엔산 대신에, z,z,z-6,9,12-트리엔산을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 제조하였다. 크로마토그래피하여 1,3-디(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)프로판을 연한 노란색의 오일로서 얻었다.
실시예 5
(±)-1-(1,2-디티올란-3-펜타노일옥시)-3-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)프로판.
(1,3-프로판디올에 의한 리포산과 GLA의 디에스테르)
tert-부틸메틸에테르(15㎖)중의 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(720㎎, 3.45mmol)와 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(480㎎, 3.98mmol)과의 혼합물을, tert-부틸메틸에테르(30㎖)중의 리포산(645㎎, 3.12mmol)과 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-히드록시프로판(1g, 3mmol)과의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 분위기에서, 반응의 진행을 tlc(40%의 에틸아세테이트/헥산)로 모니터링하면서, 5시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과, 농축한 후, 섬광 크로마토그래피(헥산, 2%의 에틸아세테이트/헥산, 5%의 에틸아세테이트/헥산, 마지막으로 10%의 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 (±)-1-(1,2-디티올란-3-펜타노일옥시)-3-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)프로판을 점성의 노란색 오일로서 얻었다.
실시예 6
1-([Z]-5-플루오로-2-메틸-1-[4-{메틸술피닐}벤질리덴]인덴-3-아세틸옥시)-3-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)프로판.
(1,3-프로판디올에 의한 술린닥(sulindac)과 GLA의 디에스테르)
tert-부틸메틸에테르(30㎖)중의 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(720㎎, 3.45mmol) 용액을, tert-부틸메틸에테르(15㎖)중의 술린닥(1.12g, 3.15mmol)과 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(480㎎, 3.9mmol)과 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-히드록시프로판(1g, 3mmol)과의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 분위기에서, 반응의 진행을 tlc(40%의 에틸아세테이트/헥산)로 모니터링하면서, 5시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과, 농축한 후, 섬광 크로마토그래피(40%의 에틸아세테이트/헥산, 그다음 50%의 에틸아세테이트/헥산 및 마지막으로 60%의 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 1-([Z]-5-플루오로-2-메틸-1-[4-{메틸술피닐}벤질리덴]인덴-3-아세틸옥시)-3-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)프로판을 왁시(waxy)한 노란색의 고체로서 얻었다.
실시예 7
1-([R]-3-아세톡시-4-[트리메틸암모니오]부티로일옥시)-3-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)프로판.
(1,3-프로판디올에 의한 아세틸카르니틴(acetyl carnitine)과 GLA의 디에스테르)
새로 증류한 염화티오닐(1.5㎖)을 배형상의(pear shaped) 플라스크에서 (R)-아세틸카르니틴(1g)에 서서히 첨가하였다. 투명한 용액이 얻어질 때까지 플라스크의 바닥에 시약들이 남아있도록 하여야 한다. 실온에서 4시간후에, 과량의 염화티오닐을 감압하에 제거하였다(플라스크 온도를 30℃ 보다 낮게 유지하면서). 이렇게 하여 고흡습성의 흰색 고체로서 산염화물을 얻었고, 이후의 정제공정없이 즉시 사용하였다. 플라스크에 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-히드록시프로판(1.4g, 4.17mmol)과 건조 THF(4㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하루밤 정치시켰다. Tlc분석(40%의 에틸아세테이트/헥산)으로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서 헥산(250㎖)에 적가하였다. 미세한 흰색 침전물이 형성되었고 원심분리하여 모았다. 상청액을 제거한 후, 고체를 헥산에 재현탁한 후, 원심분리하였다. 헥산으로 한번더 세척한 후, 1-([R]-3-아세톡시-4-[트리메틸암모니오]부티로일옥시)-3-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)프로판을 얻었다.
실시예 8
1-(3,3-디메틸-7-옥소-6-([(페녹시아세틸)아미노]-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-오일옥시)-3-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)프로판.
(1,3-프로판디올에 의한 페니실린 V와 GLA의 디에스테르)
디클로로메탄(30㎖)중의 페니실린 V(1g, 2.9mmol)과 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-히드록시프로판(860㎎, 2.6mmol)과 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(620㎎, 3mmol)와 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(촉매량)과의 혼합물을 실온에서 하루밤 정치시켰다. 반응 혼합물을 헥산(50㎖)으로 희석시킨 후, 여과, 농축하여 건조시켰다. 잔여물을 헥산(3×50㎖)으로 세척하여 미반응 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-히드록시프로판을 제거하였다. 반고형 잔여물을 디에틸에테르(150㎖)에 용해시켰고, 물(100㎖)로 세척한 후 건조시켰다. 에테르 용액을 헥산(125㎖)으로 희석한 후, 용액을 실리카 패드(4㎝×4㎝)을 통과시켜 여과하였다. 여과액을 농축하여 1-(3,3-디메틸-7-옥소-6-([(페녹시아세틸)아미노]-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-오일옥시)-3-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)프로판을 점성의 무색 오일로서 얻었다.
실시예 9
1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-(1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-인돌-3-아세틸옥시)프로판.
(1,3-프로판디올에 의한 인도메타신과 GLA의 디에스테르)
염화메틸렌(800㎖)중의 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(58g, 0.28mmol)와 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(37.9g, 0.31mol)의 용액을, 실온에서 질소 분위기에서 교반하면서, 염화메틸렌(400㎖)중의 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-히드록시프로판(79.5g, 0.24mol)과 인도메타신(93.2g, 0.26mol)의 용액에 첨가하였다. 3시간동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 여과, 농축한 후, 건조 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하였다. 생성 분획물들을 모아서 농축하여 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-(1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-인돌-3-아세틸옥시)프로판을 밝은 노란색의 점성 오일로서 얻었다.
실시예 10
1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-(2-피롤리딘 카르복시)프로판.
(1,3-프로판디올에 의한 피롤리딘과 GLA의 디에스테르)
파트 1 :
염화메틸렌(20㎖)중의 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(674㎎, 3.3mmol)와 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(472㎎, 3.9mmol)의 용액을, 실온에서 질소 분위기에서 교반하면서, 염화메틸렌(20㎖)중의 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-히드록시프로판(1g, 2.97mmol)과 N-tBOC-프롤린(671㎎, 3.12mmol)의 용액에 첨가하였다. 7시간동안 교반을 계속한 후, 혼합물을 0℃에서 하루밤 정치시켰다. 혼합물을 여과한 후, 컬럼 크로마토그래피(메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-(N-tBOC-2-피롤리딘 카르복시)프로판을 연한 노란색의 오일로서 얻었다.
파트 2 :
보호된 생성물을 10%(v/v)의 아니솔(anisole)/트리플루오로아세트산(10㎖)에 용해시킨 후, 실온에서 질소 분위기에서 30분간 방치하였다. tlc 분석에 의해 탈보호기반응이 완료되었음을 확인한 후에, 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(8%의 메탄올/42%의 염화메틸렌/50%의 에틸아세테이트)로 정제하여 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-(2-피롤리딘 카르복시)프로판을 점성의 오렌지색 오일로서 얻었다.
실시예 11
1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-(2-아미노-3-인도릴프로파노일옥시)프로판.
(1,3-프로판디올에 의한 트립토판과 GLA의 디에스테르)
파트 1 :
염화메틸렌(20㎖)중의 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(674㎎, 3.3mmol)와 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(472㎎, 3.9mmol)의 용액을, 실온에서 질소 분위기에서 교반하면서, 염화메틸렌(20㎖)중의 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-히드록시프로판(1g, 2.97mmol)과 N-tBOC-트립토판(950㎎, 3.12mmol)의 용액에 첨가하였다. 7시간동안 교반을 계속한 후, 혼합물을 0℃에서 하루밤 정치시켰다. 혼합물을 여과한 후, 컬럼 크로마토그래피(메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-(N-tBOC-2-아미노-3-인도릴프로파노일옥시)프로판을 연한 노란색의 오일로서 얻었다.
파트 2 :
보호된 생성물을 10%(v/v)의 아니솔/트리플루오로아세트산(6.1㎖)에 용해시킨 후, 실온에서 질소 분위기에서 15분간 방치하였다. tlc 분석에 의해 탈보호기반응이 완료되었음을 확인한 후에, 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(8%의 메탄올/42%의 염화메틸렌/50%의 에틸아세테이트)로 정제하여 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-(2-아미노-3-인도릴프로파노일옥시)프로판을 점성의 붉은색 왁스로서 얻었다.
실시예 12
1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-(α-아미노-β-페닐-프로피오닐옥시)프로판.
(1,3-프로판디올에 의한 페닐알라닌과 GLA의 디에스테르)
파트 1 :
염화메틸렌(30㎖)중의 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(1.77g, 8.57mmol)와 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(1.24g, 10.13mmol)의 용액을, 실온에서 질소 분위기에서 교반하면서, 염화메틸렌(30㎖)중의 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-히드록시프로판(2.62g, 7.79mmol)과 N-tBOC-페닐알라닌(2.17g, 8.18mmol)의 용액에 첨가하였다. 7시간동안 교반을 계속한 후, 혼합물을 0℃에서 하루밤 정치시켰다. 혼합물을 여과한 후, 컬럼 크로마토그래피(메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-(N-tBOC-α-아미노-β-페닐-프로피오닐옥시)프로판을 연한 노란색의 오일로서 얻었다.
파트 2 :
보호된 생성물을 10%(v/v)의 아니솔/트리플루오로아세트산(17㎖)에 용해시킨 후, 실온에서 질소 분위기에서 30분간 방치하였다. tlc 분석에 의해 탈보호기반응이 완료되었음을 확인한 후에, 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(8%의 메탄올/42%의 염화메틸렌/50%의 에틸아세테이트)로 정제하여 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-(α-아미노-β-페닐-프로피오닐옥시)프로판을 점성의 노란색 오일로서 얻었다.
실시예 13
1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-(4-아미노 부타노일옥시)프로판.
(1,3-프로판디올에 의한 GABA와 GLA의 디에스테르)
파트 1 :
염화메틸렌(10㎖)중의 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(0.84g, 4.06mmol)과 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(0.59g, 4.79mmol)의 용액을, 실온에서 질소 분위기에서 교반하면서, 염화메틸렌(15㎖)중의 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-히드록시프로판(1.24g, 3.69mmol)과 N-tBOC-GABA(0.75g, 3.69mmol)의 용액에 첨가하였다. 7시간동안 교반을 계속한 후, 혼합물을 0℃에서 하루밤 정치시켰다. 혼합물을 여과한 후, 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-(N-tBOC-4-아미노 부타노일옥시)프로판을 무색의 오일로서 얻었다.
파트 2 :
보호된 생성물을 10%(v/v)의 아니솔/트리플루오로아세트산(10.5㎖)에 용해시킨 후, 실온에서 질소 분위기에서 30분간 방치하였다. tlc 분석에 의해 탈보호기반응이 완료되었음을 확인한 후에, 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(8%의 메탄올/42%의 염화메틸렌/50%의 에틸아세테이트)로 정제하여 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-(4-아미노 부타노일옥시)프로판을 노란색 오일로서 얻었다.
실시예 14
3,3'-티오-디-(1-프로피오닐옥시-(3-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-프로판)).
(3,3'-티오디프로피온산에 의한 GLA와 1,3-프로판디올의 비스 디에스테르)
염화메틸렌(10㎖)중의 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(660㎎, 3.22mmol)와 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(445㎎, 3.64mmol)의 용액을, 실온에서 질소 분위기에서 교반하면서, 염화메틸렌(30㎖)중의 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-히드록시프로판(940㎎, 2.8mmol)과 3,3'-티오디프로피온산(250㎎, 1.4mmol)의 용액에 첨가하였다. 4시간동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 헥산(50㎖)으로 희석하였고, 여과, 농축한 후 섬광 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하였다. 생성 분획물들을 모아서 농축하여 3,3'-티오-디-(1-프로피오닐옥시-(3-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-프로판))을 무색의 오일로서 얻었다.
실시예 15
1-(1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-프로필)-4-(z,z,z-옥타데카-6,9, 12-트리에닐)부탄-1,4-디오에이트(dioate).
(숙신산에 의한 (1,3-프로판디올에 의한 GLA 모노에스테르)와 GLA 알콜의 디에스테르)
파트 1 :
건조 THF(100㎖)중의 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-히드록시프로판(10g, 30mmol)과 무수 숙신산(3g, 30mmol)과의 혼합물을, 투명한 용액이 얻어질 때까지 실온에서 교반하였다. 이 용액은 0℃로 냉각시켰고, 여기에 건조 THF(50㎖)중의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(4.5㎖, 30mmol) 용액을 적가하였다. 3시간 후에, tlc 분석에 의해 대부분의 모노에스테르가 반응하였음을 확인하였다. 소량의 무수 숙신산 결정들을 첨가하였고, 30분간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸에테르(250㎖)로 희석시킨 후, 2M의 염산(2×250㎖), 물(250㎖) 및 함수(brine)(250㎖)로 세척하였다. 그런 다음, 건조(황산나트륨), 농축하여 건조물을 얻었다. 얻은 물질은 이후의 정제공정 없이 사용하였다.
파트 2 :
염화옥살릴(oxalyl chloride)(3.9㎖, 45mmol)을, 파트 1에서 얻은 생성물(13g, 30mmol)의 염화메틸렌(75㎖) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 분위기에서 2시간동안 교반한 후, 농축하여 건조시켰다. 헥산(75㎖)를 첨가한 후, 혼합물을 농축하여 건조시켰다. 이 공정을 헥산(각각 75㎖)으로 2회 더 반복하였다. 얻은 물질은 이후의 정제공정 없이 사용하였다.
파트 3
파트 2에서 제조한 산염화물(1g, 2.2mmol)의 염화메틸렌(10㎖) 용액을, 실온에서, 염화메틸렌(20㎖)중의 z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리엔올(635㎎, 2.4mmol)과 트리에틸아민(1㎖, 7.2mmol)과 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(촉매량)의 용액에 적가하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 농축하였고, 섬광 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 1-(1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-프로필)-4-(z,z,z-옥타데카-6,9, 12-트리에닐)부탄-1,4-디오에이트를 무색의 오일로서 얻었다.
실시예 16
1-(2,3,5-트리요오도벤조일옥시)-3-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시) 프로판.
(1,3-프로판디올에 의한 2,3,5-트리요오도벤조산과 GLA의 디에스테르)
2,3,5-트리요오도벤조일클로라이드(1.54g, 3.08mmol)을, 염화메틸렌(80㎖)중의 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-히드록시프로판(1g, 2.97mmol)과 트리에틸아민(1㎖)과의 혼합물에 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 질소 분위기에서 하루밤동안 교반하였다. 혼합물을 농축한 후, 섬광 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 1-(2,3,5-트리요오도벤조일옥시)-3-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)프로판을 얻었다.
실시예 17
(±)-1-(1,2-디티올란-3-펜타노일옥시)-3-(z,z,z,z,z,z-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노일옥시)프로판.
(1,3-프로판디올에 의한 DHA와 리포산의 디에스테르)
파트 1 :
염화메틸렌(225㎖)중의 z,z,z,z,z,z-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔산(6.4g, 19.5mmol) 용액을, -10℃에서, 염화메틸렌(225㎖)중의 1,3-프로판디올(7.5g, 99mmol)과 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(4.65g, 20mmol)와 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(2.1g, 17mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하면서 하루밤 동안 교반하였다. 반응물을 여과, 농축한 후, 섬광 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 1-(z,z,z,z,z,z-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노일옥시)-3-히드록시프로판을 연한 노란색의 오일로서 얻었다.
파트 2 :
염화메틸렌(30㎖)중의 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(720㎎, 3.45mmol)과 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(480㎎, 3.9mmol)의 용액을, 1-(z,z,z,z,z,z-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노일옥시)-3-히드록시프로판(1.16g, 3mmol)과 리포산(645㎎, 3.12mmol) 및 염화메틸렌(15㎖)과의 혼합물에 첨가하였다. 2.5시간 후에, 실온에서 질소 분위기에서 혼합물을 여과, 농축하였고, 섬광 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 (±)-1-(1,2-디티올란-3-펜타노일옥시)-3-(z,z,z,z,z,z-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노일옥시)프로판을 노란색 오일로서 얻었다.
실시예 18
메틸-디(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시프로필)포스페이트.
(2분자의 GLA 3-히드록시프로필에스테르와 1분자의 메탄올의 포스포트리에스테르)
파트 1 :
트리에틸아민(3.74㎖, 26.8mmol)을, 새로 증류한 옥시염화인(2.74g, 17.9mmol)의 무수 THF(15㎖) 냉각(0℃)용액에 적가하였다. 이 혼합물에, 무수 THF(15㎖)중의 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-히드록시프로판(5g, 14.9mmol) 용액을 적가하였다. 온도는 시종일관하여 10℃ 보다 낮게 유지하였고, 반응물을 질소 분위기 하에 정치시켰다. 15분 후의 tlc 분석에 의해 출발물질들이 완전히 사라졌음을 확인하였다. 혼합물을 여과, 농축하였다. 톨루엔(50㎖)를 첨가하였고, 혼합물을 농축하였다. 톨루엔(50㎖)을 더 첨가하였다가 제거하였다.
파트 2 :
무수 THF(10㎖)중의 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-히드록시프로판(3g, 9mmol) 용액을, 실온에서 질소 분위기에서, 무수 THF(20㎖)중의 조제의 포스포로클로리데이트(7.5mmol)(상기한 파트 1에서 제조한 양의 반)과 트리에틸아민(3.2㎖, 22.5mmol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 10℃ 보다 낮은 온도에서 3일동안 정치시켰다. 메탄올(15㎖)을 첨가한 후, tlc로 확인하여 포스포로클로리데이트에서 목적했던 포스포트리에스테르로의 반응이 완료될 때까지 반응물을 실온에서 유지시켰다. 섬광 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 메틸-디(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시프로필)포스페이트를 무색의 오일로서 얻었다.
실시예 19
디(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시프로필)포스페이트.
(2분자의 GLA 3-히드록시프로필에스테르의 포스포디에스테르)
메틸에틸케톤(1㎖)중의 브로모리튬(104㎎, 1.13mmol)을, 메틸에틸케톤(1㎖)중의 메틸-디(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시프로필)포스페이트(0.85g, 1.13mmol)(실시예 18에서 제조한) 용액에 첨가한 후, 반응물을 1시간동안 환류하에 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 디에틸에테르(3㎖)에 용해시켰고, 물(3㎖)로 추출하였다. 형성된 에멀젼을 메탄올을 몇방울 첨가하여 파괴시켰다. 유기층을 분리한 후, 건조시켰고(황산나트륨) 농축한 후, 섬광 크로마토그래피(메탄올/클로로포름)로 정제하여 디(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시프로필)포스페이트를 왁시한 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 20
(2-아미노에틸)-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시프로필)포스페이트.
(에탄올아민과 GLA 3-히드록시프로필에스테르의 포스포디에스테르)
파트 1 :
무수 THF(20㎖)중의 에탄올아민(0.5㎖, 8.25mmol)과 트리에틸아민(4.2㎖, 30mmol)과의 혼합물을, 10℃보다 낮은 온도를 유지하면서, 무수 THF(20㎖)중의 조제의 포스포로클로리데이트(7.5mmol)(상기한 실시예 18의 파트 1에서 제조한 양의 반) 용액에 첨가하였다. 반응의 진행은 tlc로 모니터링하였다. 반응물을 5℃ 보다 낮은 온도에서 3일동안 정치시켰다. 그후에, 반응물을 여과, 농축하였고, 헥산(50㎖)으로 희석한 후 재농축시켰다.
파트 2 :
파트 1에서 얻은 생성물을 이소프로판올(100㎖), 아세트산(10㎖) 및 물(40㎖)에 용해시켰고, 용액을 실온에서 질소 분위기에서 정치시켰다. tlc로 확인하여 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 농축한 후 아세토니트릴(50㎖)과 헥산(50㎖) 사이에 분배하였다. 헥산층을 분리한 후, 농축하였고, 섬광 크로마토그래피(메탄올/클로로포름/물)로 정제하였다. 순수 분획물들을 모은 후 농축하였다. 에틸아세테이트를 첨가하여 왁시한 크림상의 착색된 고체로서 (2-아미노에틸)-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시프로필)포스페이트를 생성시켰고, 원심분리하여 회수하였다.
실시예 21
(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시프로필)-(2-(N,N,N-트리메틸암모니움)에틸)포스페이트.
(콜린과 GLA 3-히드록시프로필에스테르의 포스포디에스테르)
파트 1 :
톨루엔(5㎖)중의 2-클로로-1,3,2-디옥사포스폴란-2-옥사이드(430㎎, 3.4mmol) 용액을, 톨루엔(45㎖)중의 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-히드록시프로판(1g, 2.98mmol)과 트리에틸아민(0.57㎖, 4.1mmol)의 냉각(0℃)용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하면서 하루밤동안 교반하였다. tlc 분석에 의해 반응이 완료되었음을 확인하였다. 트리에틸아민(0.3㎖)과 2-클로로-1,3,2-디옥사포스폴란-2-옥사이드(200㎎)(톨루엔(5㎖)중의 용액으로서)를 더 첨가한 후, 하루밤 더 반응을 계속하였다. 그후에 tlc 분석에 의해 반응이 완료되었음을 확인하였고, 혼합물을 농축하였다.
파트 2 :
파트 1에서 얻은 조생성물을 아세토니트릴(60㎖)에 용해시켰다. 이 용액의 ¼(15㎖)과 트리메틸아민(10㎖)을 밀봉된 튜브에서, 60℃에서 5시간 동안 가열하였다(주의). 반응물을 냉각한 후, 질소 증기하에 농축하여 (z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시프로필)-(2-(N,N,N-트리메틸암모니움)에틸)포스페이트를 얻었다.
실시예 22
(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시프로필)포스페이트.
(GLA의 3-히드록시프로필에스테르의 포스포모노에스테르)
1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-히드록시프로판(1.95g, 5.8mmol)과 피리딘(1.4㎖, 17.3mmol) 및 무수 THF(15㎖) 용액을, 무수 THF(5㎖)중의 옥시염화인(1.02g, 6.6mmol) 냉각(0℃)용액에 교반하에 적가한 후, 얻은 혼합물을 0℃에서 3시간동안 유지시켰다. 탄산수소나트륨 수용액(10%(w/w), 10㎖)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 20분간 교반한 후에, 혼합물을 얼음/물(30㎖)에 부었고, 용액에 2M의 염산을 적가하여 pH1로 산성화시켰다. 혼합물을 디에틸에테르(2×30㎖)로 추출하였다. 에테르 추출물을 합친 후, 건조, 농축하였다. 얻은 오일을 건조 피리딘과 함께 공비(azeotrope)시켜 (z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시프로필)포스페이트를 점성의 노란색 오일로서 얻었다.
실시예 23
메틸-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시프로필)-(α-토코페릴)포스페이트.
(α-토코페롤, 메탄올 및 GLA의 3-히드록시프로필에스테르의 포스포트리에스테르)
파트 1 :
트리에틸아민(7.5㎖)을, 새로 증류한 옥시염화인(1.26g, 8.25mmol)의 무수 THF(7.5㎖) 용액에 0℃에서 첨가하였다. 15분 후에, 무수 THF(7.5㎖)중의 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-히드록시프로판(2.5g, 7.5mmol) 용액을 0℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 이 온도에서 30분간 교반을 계속하였다. 무수 THF(5㎖)중의 α-토코페롤(3.23g, 7.5mmol)을 10℃에서 적가한 후, 얻은 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였고, 그런다음 실온까지 밤새 가온하였다.
파트 2 :
상기한 파트 1에서 얻은 혼합물의 ¼과, 트리에틸아민(0.8㎖, 6mmol) 및 메탄올(10㎖)를 실온에서 질소 분위기에서 하루밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 염화나트륨과 메탄올을 첨가하여 에멀젼을 파괴하면서 에틸아세테이트(30㎖)와 물(20㎖) 사이에 분배하였다. 에틸아세테이트층을 건조, 농축한 후, 섬광 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 메틸-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시프로필)-(α-토코페릴)포스페이트를 얻었다.
실시예 24
(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시프로필)-(α-토코페릴)포스페이트.
(α-토코페롤과 GLA의 3-히드록시프로필에스테르의 포스포디에스테르)
트리에틸아민(2㎖)과 물(5㎖)을 실시예 23의 파트 1에서 제조한 반응 혼합물 ¼에 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기에서 얼음조에서 1시간동안 교반한 후, 2M의 염산으로 pH1로 산성화시켰고, 에틸아세테이트(20㎖)와 메탄올(5㎖)로 추출하였다. 추출물을 건조, 농축한 후, 섬광 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 (z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시프로필)-(α-토코페릴)포스페이트를 얻었다.
실시예 25
1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-5-(z,z,z,z,z-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일옥시)프로판.
(1,5-펜탄디올에 의한 GLA와 EPA의 디에스테르)
파트 1 :
z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일클로라이드(2g)을, 0℃에서 질소 분위기에서 교반하에, 염화메틸렌(50㎖)중의 1,5-디히드록시펜탄(3.5g)과 트리에틸아민(0.94㎖)과 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(0.2g)의 용액에 적가하였다. tlc로 반응이 완료되었음을 확인한 후, 반응 혼합물을 묽은 염산과 물로 세척하였고, 건조시킨 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-5-히드록시펜탄을 연한 노란색의 오일로서 얻었다.
파트 2 :
실시예 2의 파트 2에서, 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-히드록시프로판 대신에 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-5-히드록시펜탄을 사용하고, z-옥타데카-9-엔산 대신에 z,z,z,z,z-아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 제조하였다. 크로마토그래피하여 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-5-(z,z,z,z,z-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일옥시)프로판을 연한 노란색의 오일로서 얻었다.
실시예 26
1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-4-(z,z,z,z,z-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일옥시)벤젠.
(1,4-디히드록시벤젠에 의한 GLA와 EPA의 디에스테르)
실시예 25의 파트 1 및 2에서, 파트 1에서의 1,5-디히드록시펜탄 대신에 1,4-디히드록시벤젠을 사용하고, 파트 1에서의 용매로서 염화메틸렌 대신에 테트라히드로푸란을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 제조하였다. 크로마토그래피하여 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-4-(z,z,z,z,z-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일옥시)벤젠을 연한 노란색의 오일로서 얻었다.
실시예 27
1,4-디(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에닐)-부탄-1,4-디오에이트.
(숙신산에 의한 GLA 알콜의 디에스테르)
파트 1 :
건조 테트라히드로푸란(10㎖)중의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(0.54㎖) 용액을, 건조 테트라히드로푸란(20㎖)중의 z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리엔올(1g)과 무수 숙신산(0.36g)의 냉각(0℃)용액에 적가하였다. tlc로 반응이 완료되었음을 확인한 후, 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석하였고, 묽은 염산, 물 및 함수로 세척하였다. 유기층을 건조, 농축하였고, 파트 2에서 직접 사용하였다.
파트 2 :
염화메틸렌(20㎖)중의 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(0.83g)와 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(0.55g)의 용액을, 염화메틸렌(40㎖)중의 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에닐)-부탄-1,4-디오에이트(1.32g)와 z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리엔올(0.98g)의 용액에 첨가하였다. tlc로 반응이 완료되었음을 확인한 후, 반응 혼합물을 헥산으로 희석하였고, 여과, 농축한 후, 크로마토그래피로 정제하여 1,4-디(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에닐)-부탄-1,4-디오에이트를 연한 노란색 오일로서 얻었다.
실시예 28
2-(2-메틸-5-니트로이미다졸일)에틸-z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노에이트.
(GLA에 의한 메트로니다졸 에스테르)
방법 A :
무수 아세토니트릴(2300㎖)과 무수 피리딘(107㎖)중의 메트로니다졸(metronidazole)(206g) 현탁액에, 실온에서 질소 분위기에서 교반하면서 30분간에 걸쳐 z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일클로라이드(373g)을 첨가하였다. 산염화물을 첨가한 직후에 투명한 용액이 형성되며, 2시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 하루밤동안 정치시킨 후, 용매를 진공중에서(50℃/20㎜Hg) 제거하였다. 잔여물에 에틸아세테이트(1000㎖)를 첨가하였고, 침전된 고체를 여과하여 제거하였다. 에틸아세테이트 용액을 함수, 2M의 염산, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 마지막으로 함수로 연속적으로 세척하였다. 건조(황산나트륨)시킨 후에, 용매를 제거하여 오렌지색의 오일을 얻었다. 이 물질을 건조 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-메틸-5-니트로이미다졸일)에틸-z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노에이트를 연한 노란색의, 증류되지 않은 오일로서 얻었다.
방법 B :
메트로니다졸(1.9g)을 톨루엔(30㎖)에 현탁시킨 후, 혼합물을 교반하면서 존재하는 물을 제거하기 위하여 20분간 Dean과 Stark 헤드(head)로 환류하에 가열하였다. 질소 분위기에서, 끓는 용액에 20분간에 걸쳐 z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일클로라이드(2.96g)을 적가하였다. 혼합물을 교반하였고 2시간 더 환류하에 가열하여 탁한 반응혼합물을 얻었다. 냉각시킨 후에, 이 혼합물을 건조 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-메틸-5-니트로이미다졸일)에틸-z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노에이트를 연한 노란색의, 증류되지 않은 오일로서 얻었다.
실시예 29
2-(2-메틸-5-니트로이미다졸일)에틸-z,z-옥타데카-9,12-디에노에이트.
(LA에 의한 메트로니다졸 에스테르)
건조 디클로로메탄(20㎖)중의 메트로니다졸(1.9g) 현탁액에, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(1.22g), 1,3-디시클로헥실카르보이미드(2.2g) 및 리놀산(2.8g)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하루밤 정치시켰다. 반응물에 2M의 염산(20㎖)을 첨가한 후, 교반을 계속하였다. 여과한 후, 유기층을 분리하였고, 50%의 포화 함수로, 마지막에는 탄산수소나트륨 포화수용액으로 세척하였다. 디클로로메탄 용액을 건조(황산나트륨)시켰고, 진공중에서(30℃/20㎜Hg) 증발시켰다. 얻은 잔여물에 페트롤(petrol)(bp 30~60℃, 20㎖)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 정치시켜 나머지 요소를 침전시켰다. 이것을 여과하여 제거한 후, 여과액을 건조 컬럼에 적용하여 2-(2-메틸-5-니트로이미다졸일)에틸-z,z-옥타데카-9,12-디에노에이트를 연한 노란색의, 증류되지 않은 오일로서 얻었다.
실시예 30
2-(2-메틸-5-니트로이미다졸일)에틸-z,z,z-아이코사-8,11,14-트리에노에이트.
(DGLA에 의한 메트로니다졸 에스테르)
리놀산 대신에, 필요량의 z,z,z-아이코사-8,11,14-트리엔산을 사용하는 것을 제외하고는 유사한 방법으로, 2-(2-메틸-5-니트로이미다졸일)에틸-z,z,z-아이코사-8,11,14-트리에노에이트를 제조하였다.
실시예 31
2-(2-메틸-5-니트로이미다졸일)에틸-z,z,z,z,z,z-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노에이트.
(DHA에 의한 메트로니다졸 에스테르)
리놀산 대신에, 필요량의 z,z,z,z,z,z-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔산을 사용하는 것을 제외하고는 유사한 방법으로, 2-(2-메틸-5-니트로이미다졸일)에틸-z,z,z,z,z,z-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노에이트를 제조하였다.
실시예 32
4-[3-[2-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-일]]-1-피페라진에틸-z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노에이트.
(GLA에 의한 플루페나진(fluphenazine) 에스테르)
메트로니다졸 대신에 필요량의 유리 염기의 4-[3-[2-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-일]]-1-피페라진에탄올(플루페나진)을 사용하고, 리놀산 대신에 필요량의 GLA를 사용하는 것을 제외하고는 유사한 방법으로, 4-[3-[2-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-일]]-1-피페라진에틸-z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노에이트를 제조하였다.
실시예 33
4,4'-(비스-z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일아미노)디페닐술폰.
(GLA에 의한 답손(dapsone)의 비스 아미드)
메트로니다졸 대신에 필요량의 4,4'-디아미노디페닐술폰(답손)을 사용하고, 리놀산 대신에 필요량의 GLA를 사용하는 것을 제외하고는 유사한 방법으로, 4,4'-(비스-z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일아미노)디페닐술폰을 제조하였다.
실시예 34
N-메틸-3-페닐-3-[α,α,α-트리플루오로-p-톨릴]프로필 z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리엔아미드.
(GLA에 의한 플루오세틴(fluoxetine)의 아미드)
메트로니다졸 대신에 필요량의 N-메틸-3-페닐-3-[α,α,α-트리플루오로-p-톨릴]프로필아민(플루오세틴)을 사용하고, 리놀산 대신에 필요량의 GLA를 사용하는 것을 제외하고는 유사한 방법으로, N-메틸-3-페닐-3-[α,α,α-트리플루오로-p-톨릴]프로필 z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리엔아미드를 제조하였다.
실시예 35
trans-1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일아미노)-2-페닐 시클로프로판.
(GLA에 의한 트라닐시프로마인(tranylcypromine)의 아미드)
메트로니다졸 대신에 필요량의trans-1-아미노-2-페닐 시클로프로판(트라닐시프로마인)을 사용하고, 리놀산 대신에 필요량의 GLA를 사용하는 것을 제외하고는 유사한 방법으로,trans-1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일아미노)-2-페닐 시클로프로판을 제조하였다.
실시예 36
6-[(아미노페닐아세틸)아미노]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복시산-z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리엔아미드.
(GLA에 의한 암피실린의 아미드)
트리에틸아민(0.3㎖)를, 무수 DMF(120㎖)중의 암피실린(0.7g) 교반 현탁액에, 질소 분위기에서 첨가하였다. 얻은 투명한 용액에, z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리엔산과 N-히드록시숙신이미드 에스테르(0.75g)를, 0~10℃에서 반응을 유지하면서 첨가하였다. 반응물을 동일 온도에서 1시간 더 교반한 후, 혼합물을 실온에서 하루밤동안 정치시켰다. 이때 tlc 분석(40%의 THF/헥산)에 의해 대부분의 숙신이미드 에스테르가 반응하였음을 확인하였다. 물(40㎖)를 반응 플라스크에 첨가한 후, 내용물을 교반하였다. 그 다음 용액을 중화한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 건조(황산나트륨), 농축하여 조제의 생성물을 노란색의 유리질로서 얻었다. 헥산으로 분쇄하여 6-[(아미노페닐아세틸)아미노]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복시산-z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리엔아미드를 노란색의 분말로서 얻었다.
실시예 37
z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에닐-z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노에이트.
(GLA 알콜에 의한 GLA 에스테르)
염화메틸렌(5㎖)중의 1,3-디시클로헥실카르보이미드(0.82g)과 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(0.48g)을, 실온에서 질소 분위기에서 교반하면서, 염화메틸렌(10㎖)중의 z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리엔올(0.95g)과 z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리엔산(1g)의 용액에 첨가하였다. tlc로 반응이 완료되었음을 확인한 후, 헥산을 반응 혼합물에 첨가하였고, 연이어서 여과한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에닐-z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노에이트를 연한 노락색 오일로서 얻었다.
실시예 38
z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에닐-z,z,z,z,z-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노에이트
(GLA 알콜에 의한 EPA 에스테르)
실시예 37에서, z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리엔산 대신에 z,z,z,z,z-아이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 39
2-메틸-3-(z,z,z,z,z-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일옥시)-4-포르밀-5-(z,z,z,z,z-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일옥시)메틸 피리딘.
(피리독살의 디EPA 에스테르)
염화메틸렌(20㎖)중의 피리독살 히드로클로라이드(1.0g) 현탁액에 트리에틸아민(2.0㎖)을 첨가하였다. 투명한 노란색의 용액이 형성되었다. 얼음에서 냉각시키면서, z,z,z,z,z-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일클로라이드(1.73g)(염화메틸렌 중에서 옥살릴클로라이드와 EPA를 반응시킴으로써 제조된다)를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하면서 질소 분위기에서 하루밤동안 교반하였다. 동부피의 염화메틸렌으로 희석한 후, 혼합물을 2M의 염산(20㎖)으로 추출하였고, 물(3×20㎖)로 세척한 후, 건조, 농축하였다. 섬광 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 2-메틸-3-(z,z,z,z,z-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일옥시)-4-포르밀-5-(z,z,z,z,z-아이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일옥시)메틸 피리딘을 무색의 오일로서 얻었고, 연이어서 고형화하였다.
실시예 40
2-메틸-3-히드록시-4-포르밀-5-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)메틸 피리딘.
(피리독신의 GLA 에스테르)
염화메틸렌(10㎖)중의 z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일클로라이드(800㎎, 2.7mmol) 용액을, 0℃, 질소 분위기에서, 염화메틸렌(20㎖)중의 피리독살 히드로클로라이드(500㎎, 2.45mmol), 트리에틸아민(1㎖, 7.2mmol) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(수㎎, 촉매량)과의 혼합물에 서서히 적가하였다. tlc로 반응이 완료되었음을 확인한 후, 혼합물을 농축하였고, 섬광 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 2-메틸-3-히드록시-4-포르밀-5-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)메틸 피리딘을 무색의 오일로서 얻었고, 연이어서 고형화하였다.
실시예 41
2-메틸-3-히드록시-4,5-디(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)메틸 피리딘.
(피리독신의 비스 GLA 에스테르)
염화메틸렌(10㎖)중의 z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일클로라이드(650㎎, 2.2mmol) 용액을, 0℃, 질소 분위기에서, 염화메틸렌(20㎖)중의 피리독신 히드로클로라이드(206㎎, 1mmol), 트리에틸아민(0.7㎖, 5mmol) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(수㎎, 촉매량)과의 혼합물에 서서히 적가하였다. tlc로 반응이 완료되었음을 확인한 후(4시간), 혼합물을 농축하였고, 섬광 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 2-메틸-3-히드록시-4,5-디(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)메틸 피리딘을 무색의 오일로서 얻었다.
실시예 42
1-(2-(2-메틸-5-니트로이미다졸일)에틸)-4-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에닐)부탄-1,4-디오에이트.
(숙신산에 의한 메트로니다졸과 GLA의 디에스테르)
염화메틸렌(15㎖)중의 1,3-디시클로헥실카르보이미드(780㎎, 3.8mmol)와 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(530㎎, 4.3mmol)의 용액을, 실온에서 질소 분위기에서 교반하면서, 염화메틸렌(30㎖)중의 GLA 알콜 숙시네이트 모노에스테르(1.25g, 3.3mmol)(실시예 27, 파트 1에서 제조)와 메트로니다졸(620㎎, 3.6mmol)의 용액에 첨가하였다. tlc로 반응이 완료되었음을 확인한 후, 혼합물을 헥산으로 희석하였고, 여과, 농축한 후, 섬광 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 1-(2-(2-메틸-5-니트로이미다졸일)에틸)-4-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에닐)부탄-1,4-디오에이트를 무색의 오일로서 얻었다.
실시예 43
trans-1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에닐옥시카르보닐 부틸옥시아미노)-2-페닐 시클로프로판.
(숙신산, 1-GLA 알콜에스테르,4-트라닐시프로마인 아미드)
염화메틸렌(10㎖)중의 1,3-디시클로헥실카르보이미드(315㎎, 1.52mmol)와 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(210㎎, 1.72mmol)의 용액을, 실온에서 질소 분위기에서 교반하면서, 염화메틸렌(20㎖)중의 GLA 알콜 숙시네이트 모노에스테르(500㎎, 1.32mmol)(실시예 27, 파트 1에서 제조)와 트라닐시프로마인(225㎎, 1.32mmol)의 용액에 첨가하였다. tlc로 반응이 완료되었음을 확인한 후, 혼합물을 헥산으로 희석하였고, 여과, 농축한 후, 섬광 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여trans-1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에닐옥시카르보닐 부틸옥시아미노)-2-페닐 시클로프로판을 무색의 오일로서 얻었다.
실시예 44
(±)-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4',8',12'-트리메틸데실)-6-크로마닐(chromanyl)-z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노에이트.
(α-토코페롤의 GLA 에스테르)
z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일클로라이드(2.96g, 10mmol)를, -5℃에서 질소 분위기에서 교반하면서, 염화메틸렌(35㎖)중의 (±)-α-토코페롤(4.3g, 10mmol)과 피리딘(0.885㎖, 11mmol)의 용액에 2~3분간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온까지 가온하면서 하루밤 동안 교반하였다. tlc분석에 의해 반응이 거의 완료되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 물(100㎖), 2M의 염산(물 100㎖중의 10㎖) 및 물(4×100㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조(황산나트륨), 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(에테르/헥산)로 정제하여 (±)-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4',8',12'-트리메틸데실)-6-크로마닐-z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노에이트를 연한 노란색의 오일로서 얻었다.
실시예 45
안드로스트(androst)-5-엔-17-온-3-(z,z,z,z,z,z-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노에이트.
(데히드로에피안드로스테론의 DHA 에스테르)
염화메틸렌(20㎖)중의 데히드로에피안드로스테론(1g)과 트리에틸아민(1㎖)의 냉각(0℃) 혼합물에, z,z,z,z,z,z-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노일클로라이드(1.33g)(염화메틸렌 중에서 DHA와 옥살릴클로라이드와의 반응에 의해 제조된다)를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하면서 하루밤 동안 교반하였다. 그런 다음, 염화메틸렌(20㎖)으로 희석하였고, 2M의 염산(20㎖)으로 추출한 후, 물(2×20㎖)로 세척하였고, 건조, 농축하였다. 섬광 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 데히드로에피안드로스트-5-엔-17-온-3-(z,z,z,z,z,z-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노에이트를 투명한 오일로서 얻었다.
실시예 46
z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에닐-(2-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에닐옥시)아세테이트).
(글리콜산에 의한 GLA와 GLA 알콜의 디에스테르)
파트 1 :
염화메틸렌(10㎖)중의 클로로아세틸클로라이드(0.4㎖, 5mmol) 용액을, 0℃에서, 염화메틸렌(20㎖)중의 z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리엔올(1g, 3.8mmol)과 트리에틸아민(1.4㎖, 10mmol)의 용액에 적가하였다. 반응의 진행을 tlc로 모니터링하였다. 3시간 후에 반응은 거의 완료되었다. 클로로아세틸 클로라이드를 몇방울 첨가하였다. tlc 분석에 의해 5분이내에 반응이 완료되었다. 혼합물을 물(2×50㎖)과 함수(50㎖)로 세척하였고, 건조(황산나트륨), 농축하였다. 톨루엔(50㎖)을 첨가하여 공비적으로 나머지 흔적량의 물을 제거하였다. 이렇게 하여 GLA 알콜의 클로로아세틸 에스테르를 탁한 갈색의 오일로서 얻었고, 이후의 정제공정 없이 사용하였다.
파트 2 :
z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리엔산(700㎎, 2.5mmol)과 탄산세슘(410㎎, 1.25mmol)과의 혼합물을, 메탄올 중에서 투명한 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 그런다음 혼합물을 농축하였고, 진공하에서 40℃에서 1시간동안 유지시켰다. 이렇게 하여 GLA의 세슘염을 얻었고, 이것은 이후의 정제공정 없이 사용하였다.
파트 3 :
파트 2에서 제조한 GLA의 세슘염을 함유하는 플라스크에, GLA 알콜의 클로로아세틸에스테르(파트 1)(500㎎, 1.5mmol)와 건조 DMF(15㎖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소 분위기에서 교반하였다. 90분 후에, tlc 분석에 의해 반응이 완료하였음을 확인하였다. 반응 혼합물을 헥산(2×40㎖)으로 추출하였고, 헥산 추출물을 함수(2×50㎖)와 물(50㎖)로 세척하였고, 건조(황산나트륨), 농축하여 z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에닐-(2-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에닐옥시)아세테이트)를 무색의 오일로서 얻었다.
실시예 47
히드로코르티손-21-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노에이트).
(히드로코르티손의 GLA 에스테르)
염화메틸렌(10㎖)중의 z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일클로라이드(450㎎, 1.52mmol) 용액을, 0℃에서 질소 분위기에서, 염화메틸렌(20㎖)중의 히드로코르티손(500㎎, 1.38mmol), 트리에틸아민(420㎕, 3mmol) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(수㎎, 촉매량)과의 혼합물에 서서히 적가하였다. 4시간 후에 tlc분석에 의해 반응이 완료되었음을 확인하였다. 혼합물을 농축한 후, 섬광 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 히드로코르티손-21-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노에이트)를 무색의 오일로서 얻었다.
실시예 48
z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에닐-(2-(1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸 인돌-3-아세틸옥시)아세테이트).
(글리콜산에 의한 인도메타신과 GLA 알콜의 디에스테르)
파트 1 :
인도메타신(895㎎, 2.5mmol)과 탄산세슘(410㎎, 1.25mmol)과의 혼합물을, 메탄올 중에서 투명한 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 그런다음 혼합물을 농축하였고, 진공하에서 40℃에서 1시간동안 유지시켰다. 이렇게 하여 인도메타신의 세슘염을 밝은 노란색의 고체로서 얻었다.
파트 2 :
파트 1에서 제조한 인도메타신의 세슘염을 함유하는 플라스크에, GLA 알콜의 클로로아세틸에스테르(실시예 46의 파트 1에서 제조)(500㎎, 1.5mmol)와 건조 DMF(15㎖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소 분위기에서, tlc로 반응의 진행을 모니터링하면서 교반하였다. 냉장고에서 하루밤 정치시킨 후, tlc 분석으로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 혼합물을 물(50㎖)와 에틸아세테이트(50㎖) 사이에 분배하였다. 수㎖의 함수를 첨가하여 에멀젼을 파괴하였다. 에틸아세테이트층을 물(3×50㎖)로 세척하였고, 건조(황산나트륨)시킨 후, 실리카 패드를 통하여 여과하였고, 농축하여 z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에닐-(2-(1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸 인돌-3-아세틸옥시)아세테이트)를 밝은 노란색 오일로서 얻었다.
실시예 49
1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-(4-페닐부타노일옥시)프로판.
(1,3-프로판디올에 의한 4-페닐부탄산과 GLA의 에스테르)
염화메틸렌(10㎖)중의 1,3-디시클로헥실카르보이미드(710㎎, 3.45mmol)과 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(475㎎, 3.9mmol)의 용액을, 염화메틸렌(15㎖)중의 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-히드록시프로판(1g, 3mmol)과 4-페닐부탄산(4-phenylbutanoic acid)(520㎎, 3.15mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 질소 분위기에서, tlc분석에 의해 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 혼합물을 여과, 농축한 후, 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-(4-페닐부타노일옥시)프로판을 얻었다.
실시예 50
1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-(페닐아세톡시)프로판.
(1,3-프로판디올에 의한 페닐아세트산과 GLA의 디에스테르)
실시예 49에서, 4-페닐부탄산 대신에 페닐아세트산(430㎎, 3.15mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 유사한 방법으로, 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-(페닐아세톡시)프로판을 제조하였다.
실시예 51
1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-(trans-신나모일옥시)프로판.
(1,3-프로판디올에 의한 trans-신남산과 GLA의 디에스테르)
실시예 49에서, 4-페닐부탄산 대신에trans-신남산(470㎎, 3.15mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 유사한 방법으로, 1-(z,z,z-옥타데카-6,9,12-트리에노일옥시)-3-(trans-신나모일옥시)프로판을 제조하였다.
동일자로 출원된 별도 출원의 주제인 나이신을 포함하는 화합물들에 대해서는 전혀 청구되지 않았다.
Claims (24)
- 하기의 1,3-프로판디올 결합된 구조를 가지며, 치료목적으로 사용되는 화합물 :(상기한 식중에서,R1은 두 개 이상의 시스(cis) 또는 트랜스(trans) 이중 결합을 갖고 있는 C12~30의 지방산, 바람직하게는 C16~30의 지방산으로부터 유도된 아실기 또는 지방알콜기를 포함하며,R2는 수소, 또는 R1과 동일하거나 다른 아실기 또는 지방알콜기, 또는 다른 영양소, 약물, 또는 다른 생체활성물질 잔기를 포함한다)
- 제 1항에 있어서, 특히 R2가 히드록시기 또는 아미노기를 갖고 있는 영양소, 약물 또는 다른 생체활성물질 잔기인 경우, R1및/또는 R2기와 1,3-프로판디올 잔기와의 사이에, 포스페이트, 숙시네이트 또는 다른 이관능성 산기(bifunctional acid group)가 삽입되어 있음을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기한 지방산은 n-6계 또는 n-3계 필수지방산, 올레인산, 콜룸빈산, 파리나르산 또는 콘쥬게이트 리놀산임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 3항에 있어서, 상기한 지방산은 γ-리놀렌산, 디호모-γ-리놀렌산, 아라키돈산, 아드렌산, 스테아리돈산, 아이코사펜타엔산, 도코사펜타엔산 n-3, 도코사헥사엔산 또는 콘쥬게이트 리놀산임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항, 제 2항, 제 3항 또는 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2는, 작용하게 될 세포로 유입되거나 세포내에서 이동할 시에, 또는 피부, 혈액-뇌 장벽 또는 다른 장벽을 통과할 시에, 작용발현을 위하여 체내 지질막들을 통과할 필요가 있는 약물 또는 다른 활성물질임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항, 제 2항, 제 3항 또는 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2는, 지질막을 통과하는 것과는 상관없이, R1의 작용에 부가적인, 상보적인 또는 상승적인 작용을 갖는, 약물, 비타민, 아미노산, 항산화제 또는 다른 활성물질임을 특징으로 하는 화합물.
- 약물 또는 다른 활성물질의 체내에서의 지질막을 통한 수송을 향상시키고, 제 6항에 기재된 작용을 확실하게하는 방법으로서, 활성물질을 전술한 어느 한 항에 기재된 화합물의 형태로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 약물 또는 다른 활성물질의 체내에서의 지질막을 통한 수송 및 제 6항에 기재된 작용을 확실하게하는 것과 관련하여 치료를 목적으로 하는 약제의 제조방법으로서, 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물을 약제에 사용하거나 약제로서 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 1항, 제 2항, 제 3항 또는 제 4항의 범위내에서, 여기에 특정적으로 기재된 화합물 또는 화합물들로서, 그 자체, 또는 일반 또는 특수 치료를 목적으로 사용되는 화합물 또는 화합물들.
- 여기에 기재된, 그 자체 또는 일반 또는 특수 치료를 목적으로 사용되는 화합물 또는 화합물들로서, 그 자체 신규하거나 용도로서 신규한 화합물 또는 화합물들.
- 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물의 제약학적 용도.
- 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물의 피부보호 또는 피부질환의 치료를 위한 제제의 조제에 있어서의 용도.
- 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물의 식품, 식품첨가물, 또는 식품 보충물의 조제에 있어서의 용도.
- 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물을 사용하여 질병을 치료하는 방법.
- 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물을 사용함으로써, 경구용, 비경구용, 장내투여용, 국부처방용 또는 다른 용도의 약제를 제조하는 방법.
- 다음의 치료를 위한, 한 지방산이 GLA 또는 DGLA이며, 다른 지방산이 GLA, DGLA, SA, EPA, DHA, cLA(콘쥬게이트 리놀산) 또는 CA(콜룸빈산)인 두 개의 지방산을 포함하는 유도체로서의 1,3-프로판디올 :(a) 당뇨병의 합병증, 특히 신경장애(neuropathy) 및 망막증(retinopathy); 및 당뇨병과 프리-당뇨병에서의 인슐린에 대한 반응의 개선;(b) 암;(c) 골관절염;(d) 류마티즘성 관절염;(e) 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 전신성 낭창(lupus), 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease) 및 포도막염을 포함하는 그외 염증성 및 자기면역성 질병들;(f) 천식을 포함하는 호흡기질환;(g) 다발성 경화증, 파킨슨병(Parkinson's disease) 및 헌팅톤무도병을 포함하는 신경질환;(h) 신장 및 비뇨기관 질환;(i) 심장혈관 질환;(j) 색소성 망막염 및 노인성 황반부변성을 포함하는 눈의 퇴화성 질병;(k) 정신분열증, 알쯔하이머병, 집중력 부족 장애, 알코올 중독증 및 우울증을 포함하는 정신질환;(l) 전립선의 비대 및 전립선염;(m) 성교불능 및 남성의 불임;(n) 유선통(mastalgia);(o) 남성형 탈모증;(p) 골다공증;(q) 아토피성 습진, 손의 습진, 건선, 담마진 및 알레르기성 질환을 포함하는 피부병;(r) 실독증 및 그외 학습 장애;(s) 암 악액질.
- 제 16항에 기재된 질병들, 특히 (a), (g), (i), (j), (k), (q) 및 (r)의 질병의 치료를 위한, 한 지방산이 AA이고, 다른 지방산이 AA, GLA, DHA, DGLA 또는 EPA인 두 개의 지방산을 포함하는 유도체로서의 1,3-프로판디올.
- 제 16항에 기재된 질병들, 특히 (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (p), (r) 및 (s)의 질병의 치료를 위한, 한 지방산이 EPA이고, 다른 지방산이 EPA 또는 DHA인 두 개의 지방산을 포함하는 유도체로서의 1,3-프로판디올.
- 제 16항 내지 제 18항 중의 어느 한 항에 있어서, 디올이 식품, 특히 건강의 증진을 위한 기능성 식품 또는 영양물의 성분으로서, 영양보충물로서, 또는 식품첨가물로서 사용되는 것을 특징으로 하는 1,3-프로판디올.
- 제 16항 내지 제 18항 중의 어느 한 항에 있어서, 디올이 임상학적 영양식에 사용되는 제품에서 장내투여 또는 비경구적 투여를 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 1,3-프로판디올.
- 제 16항 내지 제 18항 중의 어느 한 항에 있어서, 디올이 피부 또는 모발의 보호에 사용되는 화장품 또는 다른 제제의 성분으로서 사용되는 것을 특징으로 하는 1,3-프로판디올.
- 제 16항 내지 제 18항 중의 어느 한 항에 있어서, 1,3-프로판디올 그 자체.
- 한쪽은 GLA, DGLA, AA, SA, cLA, EPA 또는 DHA로부터 선택된 지방산이 차지하고, 다른쪽은 하기의 목록에서 선택된 약제로서, 본 발명에서 기재한 결합들 중의 어느 하나에 의해 1,3-프로판디올에 결합될 수 있는 화학적 구조를 갖는 약제가 차지하고 있는 유도체로서의 1,3-프로판디올 :(a) 질병의 치료, 특히 정신질환, 신경질환, 행동장애, 동통 및 그외 다른 장애들, 특히 우울증, 수면 및 편두통의 치료를 위한 트립토판;(b) 질병의 치료, 특히 우울증, 다발성 경화증 및 만성피로 증후군의 치료를 위한 페닐알라닌;(c) 질병의 치료, 특히 산화질소의 생성 결함이 있는 질병의 치료를 위한 아르기닌;(d) 질병의 치료, 특히 근육약화(muscle weakness), 심기능부전(cardiac failure), 만성피로 증후군, 알쯔하이머병 및 말초신경장애의 치료를 위한 카르니틴 또는 카르니틴 유도체들;(e) 질병의 치료를 위한 그외 다른 아미노산 또는 관련된 물질, 또는 질병의 치료, 특히 암의 치료를 위한 아미노레불린산 또는 이의 유도체;(f) 질병의 치료, 특히 근육내 영양실조(muscular dystrophy), 심기능부전, 만성피로 및 알쯔하이머병과 그외 다른 치매의 치료를 위한 아데닐로숙시네이트 또는 관련된 물질들;(g) 질병의 치료, 특히 동통, 알쯔하이머병 및 그외 다른 치매와 관련된 의 염증성 질환 및 혈소판 응집이 억제되어야 하는 질병의 치료를 위한 아스피린, 살리실산, 인도메타신, 이부프로펜 또는 그외 다른 비스테로이드성 소염제;(h) 특유의 감염성 질병의 치료를 위한 항생제, 특히 좌창 치료를 위한 테트라사이클린, 클린다마이신(clindamycin), 마이노사이클린(minocycline), 클로르테트라사이클린(chlortetracycline) 및 에리스로마이신(erythromycin);(i) 질병의 치료를 위한 항말라리아 또는 항원충류 약물, 특히 말라리아, 원충류 질병, 염증성 질환 및 정신분열증의 치료를 위한 클로로퀸, 메파크린, 퀴나크린(quinacrine) 및 메플로퀸(mefloquine);(j) 질병의 치료를 위한 항진균성(antifungal) 약물, 특히 다양한 유형의 진균성 감염의 치료를 위한 메트로니다졸 및 항진균성 이미다졸류와 니트로이미다졸류 및 암포테리신(amphotericin);(k) 질병의 치료를 위한 항염증성 스테로이드, 특히 피부질환의 치료를 위한 히드로코르티손과 베타메타손, 및 천식의 치료를 위한 베클로메타손과 부데소니드;(l) 질병의 치료를 위한 생식선 스테로이드, 특히, 난소결함(ovarian deficiency) 및 골다공증의 치료를 위한 에스트로겐과 황체호르몬류, 및 고환결함(testicular deficiency)의 치료를 위한 남성 호르몬류(androgens);(m) 질병의 치료를 위한 부신 스테로이드, 특히 노화와 관련된 질병들의 치료를 위한 데히드로에피안드로스테론;(n) 질병의 치료를 위한 레티노이드(retinoid), 특히 피부질환의 치료 및 피부 보호용 트레티노인(tretinoin)과 이소트레티노인(isotretinoin);(o) 암 치료를 위한 항암제;(p) 정신분열증 및 그외 다른 정신병의 치료를 위한 정신병 치료약(antipsychotic agent);(q) 질병의 치료, 특히 우울증 치료를 위한 항울제(antidepressive agent);(r) 질병의 치료, 특히 불안 및 발작성 공격(panic attack)의 치료를 위한 항불안제(anti-anxiety agent);(s) 질병의 치료를 위한 면역억제제(immunosuppressive agent), 특히 기관 이식후의 면역조절을 위한, 및 건선, 습진, 천식, 류마티즘성 관절염 및 염증성 장(bowel)질환을 포함하는 자기면역성 및 염증성 질환의 치료를 위한 시클로스포린(cyclosporine) 및 타크롤리무스(tacrolimus);(t) 질병의 치료, 특히 과도한 위산 분비 또는 위의 산도에 대한 감소된 방어작용과 관련된 질병의 치료를 위한 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitor) 또는 H2길항제(antagonist);(u) 질병, 특히 혈액정체(fluid retention) 및 고혈압과 관련된 질병을 위한 이뇨제(diuretic);(v) 질병, 특히 심장혈관 질환을 위해 사용되는 칼슘 길항제;(w) 질병, 특히 심장혈관 질환을 위해 사용되는 앤지오텐신(angiotensin) 전환 효소 억제제 또는 앤지오텐신 길항제;(x) 질병, 특히 심장혈관 질환을 위해 사용되는 베타-차단제(beta-blocker);(y) 질병을 위해 사용되는 항간질성(antiepileptic) 약물, 특히 간질(epilepsy)의 치료를 위한 페니토인(phenytoin), 카르바마제핀(carbamazepine), 밸프로에이트(valproate), 에토숙시이미드(ethosuximide), 비가바트린(vigabatrin) 또는 라모트리긴(lamotrigine);(z) 질병의 치료를 위한 저지질성 약물(hypolipidaemic agent), 특히 콜레스테롤치 강하 및 콜레스테롤 변경을 위해 사용되는 피브레이트(fibrates) 및 스타틴(statins);(aa) 당뇨병의 처치에 사용되는 경구용 하이포글리새믹제(hypoglycaemic agent) 또는 인슐린 감응제(insulin-sensitising agents);(bb) 골다공증, 페제트병(Paget's disease) 또는 암의 처치에 사용되는 비스포스포네이트(bisphosphonates);(cc) 디아트리조에이트(diatrizoate) 화합물, 요오디파미드(iodipamide), 요오글리카메이트(ioglycamates), 요오파노에이트(iopanoates), 요오펜딜레이트(iophendylate), 요오탈라메이트(iothalamate), 요오사글레이트(ioxaglate), 메트리자미드(metrizamide) 및 관련된 화합물들을 포함하는 방사선 의학(radiology)에서 사용되는 대조제(contrast agents);(dd) 펩티드 또는 단백질 자체가 사용되는 질병의 치료를 위한, 인슐린, 칼시토닌(calcitonin), 에리스로포이에틴(erythropoietin) 및 그외 다른 펩티드를 포함하는 펩티드 또는 단백질;(ee) 질병의 치료에 사용되는, 또는 식품, 영양 보충식 또는 비타민을 효과적으로 제공하는 방법으로서의 식품첨가물에 사용되는 비타민;(ff) 질병의 처치에, 특히 항산화제가 유용한, 심장혈관 질환, 암 및 염증성 질환을 포함하는 질병들의 처치에 사용되는 항산화제; 및 식품 또는 다른 방부제로서, 또는 식품, 식품 첨가물 또는 영양보충식의 성분으로서 사용되는 항산화제;(gg) 암의 광역학적인 치료에 사용되는 포르피린(porphyrin) 클로린( chlorin) 또는 박테리오클로린계(bacteriochlorin-based) 약물, 특히 이것의 테트라키스(tetrakis, 히드록시페닐) 유도체.
- 제 23항에 기재된 1,3-프로판디올 그 자체.
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JP2000508645A (ja) * | 1996-04-12 | 2000-07-11 | ペプテック リミテッド | ポリ不飽和脂肪酸を使用する免疫病の治療方法 |
US6576636B2 (en) | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
US5795909A (en) * | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
US5804210A (en) * | 1996-08-07 | 1998-09-08 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Methods of treating animals to maintain or enhance bone mineral content and compositions for use therein |
US5760083A (en) * | 1996-08-07 | 1998-06-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of CLA to reduce the incidence of valgus and varus leg deforomities in poultry |
GB9622636D0 (en) * | 1996-10-30 | 1997-01-08 | Scotia Holdings Plc | Presentation of bioactives |
CZ326896A3 (cs) * | 1996-11-07 | 1998-05-13 | Milo Olomouc, A. S. | Tuk se specifickými protisklerotickými účinky |
GB9705102D0 (en) * | 1997-03-12 | 1997-04-30 | Scotia Holdings Inc | Presentation of fatty acids |
WO1998048788A1 (en) * | 1997-04-29 | 1998-11-05 | Scotia Holdings Plc | Treatment of depression and anxiety using docosahexaenoic acid or natural antioxidants |
DE19718245C5 (de) * | 1997-04-30 | 2004-11-11 | Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Synthetische Triglyceride auf Basis konjugierter Linolsäure, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
GB9715444D0 (en) | 1997-07-22 | 1997-09-24 | Scotia Holdings Plc | Therapeutic and dietary compositions |
US6019990A (en) * | 1997-11-21 | 2000-02-01 | Natural Nutrition Ltd. As | Conjugated linoleic acid delivery system in cosmetic preparations |
US6136985A (en) * | 1997-12-23 | 2000-10-24 | Dcv, Inc. | CLA esters and uses thereof |
JPH11209279A (ja) * | 1998-01-05 | 1999-08-03 | Natural Ltd As | 体重減少および肥満処置の方法 |
IL137734A0 (en) * | 1998-02-11 | 2001-10-31 | Res Triangle Pharm Ltd | Method and composition for treatment of inflammatory conditions |
US20020002154A1 (en) * | 1998-02-11 | 2002-01-03 | Pol-Henri Guivarc'h | Method and composition for treatment of inflammatory conditions |
GB9804361D0 (en) * | 1998-03-02 | 1998-04-22 | Scotia Holdings Plc | Cancer treatment |
CA2289648C (en) | 1998-03-17 | 2004-06-01 | Conlinco, Inc. | Conjugated linoleic acid compositions |
US7776353B1 (en) | 1998-03-17 | 2010-08-17 | Aker Biomarine Asa | Conjugated linoleic acid compositions |
US6015833A (en) | 1998-03-17 | 2000-01-18 | Conlinco., Inc. | Conjugated linoleic acid compositions |
US6177580B1 (en) | 1998-04-21 | 2001-01-23 | Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien | Conjugated linolenic acid-based synthetic triglycerides |
US6060514A (en) | 1998-05-04 | 2000-05-09 | Conlin Co., Inc. | Isomer enriched conjugated linoleic acid compositions |
US7101914B2 (en) | 1998-05-04 | 2006-09-05 | Natural Asa | Isomer enriched conjugated linoleic acid compositions |
US6696584B2 (en) | 1998-05-04 | 2004-02-24 | Natural Asa | Isomer enriched conjugated linoleic acid compositions |
US6214372B1 (en) | 1998-05-04 | 2001-04-10 | Con Lin Co., Inc. | Method of using isomer enriched conjugated linoleic acid compositions |
US6777388B1 (en) * | 1998-08-21 | 2004-08-17 | Clf Medical Technology Acceleration Program, Inc. | Leptin-related peptides |
US6132582A (en) | 1998-09-14 | 2000-10-17 | The Perkin-Elmer Corporation | Sample handling system for a multi-channel capillary electrophoresis device |
GB9901809D0 (en) * | 1999-01-27 | 1999-03-17 | Scarista Limited | Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes |
IT1308613B1 (it) | 1999-02-17 | 2002-01-09 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acidi grassi essenziali nella prevenzione di eventi cardiovascolari. |
US7235583B1 (en) * | 1999-03-09 | 2007-06-26 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc., | Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof |
US6245800B1 (en) * | 1999-06-08 | 2001-06-12 | Sigma-Tau | Method of preventing or treating statin-induced toxic effects using L-carnitine or an alkanoyl L-carnitine |
GB9918028D0 (en) * | 1999-07-30 | 1999-09-29 | Unilever Plc | Skin care composition |
GB9927629D0 (en) * | 1999-11-24 | 2000-01-19 | Croda Int Plc | Compounds |
AU5144901A (en) | 2000-04-06 | 2001-10-23 | Conlinco Inc | Conjugated linoleic acid compositions |
WO2001078531A2 (en) | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Natural As | Conjugated linoleic acid powder |
US6380409B1 (en) | 2000-04-24 | 2002-04-30 | Conlin Co., Inc. | Methods for preparing CLA isomers |
US6927239B1 (en) * | 2000-08-02 | 2005-08-09 | Pharmanutrients | Methods and compositions for the attenuation and/or prevention of stress/catabolic responses |
US6506412B2 (en) * | 2000-11-29 | 2003-01-14 | Sciencebased Health | Treatment of dry eye syndrome |
ITMI20010129A1 (it) | 2001-01-25 | 2002-07-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco |
AU2002305099A1 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-08 | Protarga, Inc. | Fatty alcohol drug conjugates |
WO2002076402A2 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Protarga, Inc. | Fatty amine drug conjugates |
CN1259044C (zh) | 2001-03-30 | 2006-06-14 | 日清奥利友集团株式会社 | 骨代谢改善剂 |
CA2372450A1 (en) * | 2001-05-10 | 2001-09-19 | Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. | Liquid injectable formulation of disodium pamidronate |
US6838074B2 (en) | 2001-08-08 | 2005-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Simultaneous imaging of cardiac perfusion and a vitronectin receptor targeted imaging agent |
CA2508907A1 (en) * | 2001-11-08 | 2003-05-15 | Atrium Medical Corporation | Intraluminal device with a coating containing a therapeutic agent |
ITMI20012384A1 (it) * | 2001-11-12 | 2003-05-12 | Quatex Nv | Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori |
US6677470B2 (en) | 2001-11-20 | 2004-01-13 | Natural Asa | Functional acylglycerides |
US6743931B2 (en) | 2002-09-24 | 2004-06-01 | Natural Asa | Conjugated linoleic acid compositions |
WO2004028470A2 (en) * | 2002-09-27 | 2004-04-08 | Martek Biosciences Corporation | Prophylactic docosahexaenoic acid therapy for patients with subclinical inflammation |
US7074418B2 (en) * | 2002-11-18 | 2006-07-11 | Changaris David G | Conjugated fatty acid based emulsion and methods for preparing and using same |
US20050123500A1 (en) * | 2003-01-31 | 2005-06-09 | The Procter & Gamble Company | Means for improving the appearance of mammalian hair and nails |
MXPA05008216A (es) * | 2003-01-31 | 2005-10-05 | Procter & Gamble | Medios para mejorar la apariencia del tejido queratinoso mamifero. |
WO2004091603A1 (fr) * | 2003-04-07 | 2004-10-28 | Clinigenetics | Utilisation d’un ester de dha pour le traitement des malades cardiovasculaires |
US7091369B2 (en) * | 2003-07-15 | 2006-08-15 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | Synthesis of polyconjugated fatty acids |
US7041286B2 (en) * | 2003-07-23 | 2006-05-09 | Nerenberg Arnold P | Composition for mitigating a pernicious thrombotic event |
US20050075398A1 (en) * | 2003-08-05 | 2005-04-07 | Bazan Nicolas G. | Neuroprotectin D1 protects against cellular apoptosis, stroke damage, alzheimer's disease and retinal diseases |
CA2436650A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-06 | Naturia Inc. | Conjugated linolenic acid (clnatm) compositions: synthesis, purification and uses |
US20050074443A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-07 | Treadwell Benjamin V. | Methods of attenuating autoimmune disease and compositions useful therefor |
US20050154059A1 (en) * | 2004-01-13 | 2005-07-14 | Cook Mark E. | Method of treating type III hypersensitive reaction-related diseases and conditions by using conjugated linoleic acid |
US9012506B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-21 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
US8367099B2 (en) | 2004-09-28 | 2013-02-05 | Atrium Medical Corporation | Perforated fatty acid films |
US9000040B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-07 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
WO2006036970A2 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Atrium Medical Corporation | Method of thickening a coating using a drug |
US9801982B2 (en) | 2004-09-28 | 2017-10-31 | Atrium Medical Corporation | Implantable barrier device |
US8312836B2 (en) | 2004-09-28 | 2012-11-20 | Atrium Medical Corporation | Method and apparatus for application of a fresh coating on a medical device |
EP1819297B1 (en) | 2004-09-28 | 2015-01-14 | Atrium Medical Corporation | Uv cured gel and method of making |
WO2006036982A2 (en) | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Atrium Medical Corporation | Drug delivery coating for use with a stent |
JP2008522972A (ja) * | 2004-12-06 | 2008-07-03 | レリアント ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | 脂肪酸エステルを有する安定性フェノフィブラート組成物 |
CN101098690A (zh) * | 2004-12-06 | 2008-01-02 | 瑞莱恩特医药品有限公司 | 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂 |
WO2006062748A2 (en) * | 2004-12-06 | 2006-06-15 | Reliant Pharmaceuticals, Inc. | Omega-3 fatty acids and dyslipidemic agent for lipid therapy |
US20060135610A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-22 | Bortz Jonathan D | Cardiovascular compositions |
CA2600429A1 (en) * | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Reliant Pharmaceuticals, Inc. | Treatment with statin and omega-3 fatty acids and a combination product thereof |
US20060229366A1 (en) * | 2005-04-07 | 2006-10-12 | Lifschitz Carlos H | Method for preventing or treating respiratory infections in infants |
US9278161B2 (en) | 2005-09-28 | 2016-03-08 | Atrium Medical Corporation | Tissue-separating fatty acid adhesion barrier |
US9427423B2 (en) | 2009-03-10 | 2016-08-30 | Atrium Medical Corporation | Fatty-acid based particles |
AU2006304590A1 (en) | 2005-10-15 | 2007-04-26 | Atrium Medical Corporation | Hydrophobic cross-linked gels for bioabsorbable drug carrier coatings |
US8470861B2 (en) | 2005-11-22 | 2013-06-25 | University Of Rochester | Mitochondria-targeted antioxidant prodrugs and methods of use |
AU2006318248A1 (en) * | 2005-11-22 | 2007-05-31 | University Of Rochester | Mitochondria-targeted antioxidant prodrugs and methods of use |
MX2008008171A (es) * | 2005-12-21 | 2008-11-12 | Brudy Technology S L | Uso de dha epa o epa derivado de dha para tratamiento de una patologia asociada al daño celular oxidante. |
ES2277557B1 (es) | 2005-12-21 | 2008-07-01 | Proyecto Empresarial Brudy, S.L. | Utilizacion de acido docosahexaenoico para el tratamiento del daño celular oxidativo. |
US20070265340A1 (en) * | 2006-01-05 | 2007-11-15 | Shalwitz Robert A | Treatment of fatty liver |
US8247460B2 (en) * | 2006-02-03 | 2012-08-21 | Giulio Cossu | Method of treatment for muscular dystrophy |
US7759393B2 (en) * | 2006-02-10 | 2010-07-20 | Dupont Tate & Lyle Bio Products Company, Llc | Bio-derived 1,3-propanediol and its conjugate esters as natural and non irritating solvents for biomass-derived extracts, fragrance concentrates, and oils |
JP2009532506A (ja) * | 2006-02-10 | 2009-09-10 | デユポン・テイト・アンド・ライル・バイオ・プロダクツ・カンパニー・エルエルシー | 生物学的ベースの1,3−プロパンジオールのモノエステルおよびジエステルを含む組成物 |
US20070275139A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-11-29 | Melissa Joerger | Food compositions comprising renewably-based, biodegradable1,3-propanediol |
JP5628480B2 (ja) | 2006-03-09 | 2014-11-19 | グラクソスミスクライン エルエルシー | 医薬成分を含有するコーティングカプセル |
JP5099808B2 (ja) * | 2006-05-29 | 2012-12-19 | 独立行政法人農業・食品産業技術総合研究機構 | 脂質代謝改善用組成物 |
JP2010508897A (ja) | 2006-11-06 | 2010-03-25 | アトリウム メディカル コーポレーション | コーティングされた外科用メッシュ |
US9492596B2 (en) | 2006-11-06 | 2016-11-15 | Atrium Medical Corporation | Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures |
WO2008061187A1 (en) * | 2006-11-15 | 2008-05-22 | Dupont Tate & Lyle Bio Products Company, Llc | Preservative compositions comprising renewably-based, biodegradable 1,3-propanediol |
US20090029944A1 (en) * | 2007-06-19 | 2009-01-29 | Skinner Keith K | Methods for adding fatty acids to agents in aqueous solution to improve bioavailability |
US9085527B2 (en) | 2008-07-08 | 2015-07-21 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid acylated salicylates and their uses |
CA2729186C (en) | 2008-07-08 | 2018-01-16 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid acetylated salicylates and their uses |
US20110070153A1 (en) * | 2008-08-13 | 2011-03-24 | Searete, Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Artificial cells |
EP3187182B1 (en) | 2008-09-02 | 2021-03-03 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same |
US20100062057A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-11 | Pronova BioPharma Norge AS. | Formulation |
FR2940281B1 (fr) | 2008-12-22 | 2011-04-01 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | Ester de diol et d'acide gras polyinsature comme agent anti-acne |
BRPI1007518A2 (pt) | 2009-02-10 | 2018-02-20 | Amarin Pharma, Inc. | uso de acido etil ester eicopentanoico para tratamento de hipertrigliceridemia |
NZ595204A (en) | 2009-03-09 | 2014-11-28 | Pronova Biopharma Norge As | Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a surfactant, and methods and uses thereof |
EP2424521A4 (en) | 2009-04-29 | 2015-03-04 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING EPA AND CARDIOVASCULAR AGENT AND METHODS OF USE |
BRPI1011876B1 (pt) | 2009-04-29 | 2020-03-31 | Amarin Pharma, Inc. | Composições farmacêuticas estáveis compreendendo etilácido eicosapentaenoico (etil-epa) e uso das mesmas para tratar ou prevenir uma doença relacionada ao cardiovascular |
DK2443246T3 (en) * | 2009-06-15 | 2018-03-26 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | COMPOSITIONS AND METHODS FOR REDUCING TRIGLYCERIDES WITHOUT INCREASING LDL-C LEVELS IN AN INDIVIDUAL WITH CURRENT STATE THERAPY |
US20110038910A1 (en) | 2009-08-11 | 2011-02-17 | Atrium Medical Corporation | Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials |
USRE46608E1 (en) | 2009-09-01 | 2017-11-14 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid niacin conjugates and their uses |
MX2012002710A (es) | 2009-09-01 | 2012-04-19 | Catabasis Pharmaceuticals Inc | Conjugados de niacina y acidos grasos y sus usos. |
RU2012116079A (ru) | 2009-09-23 | 2013-10-27 | АМАРИН КОРПОРЕЙШН ПиЭлСи | Фармацевтическая композиция, включающая омега-3 жирную кислоту и гидроксипроизводное статина и способы ее применения |
US8946451B2 (en) | 2009-10-05 | 2015-02-03 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Lipoic acid acylated salicylate derivatives and their uses |
KR102354949B1 (ko) | 2009-10-23 | 2022-01-24 | 바스프 에이에스 | 지방산 오일 혼합물의 코팅된 캡슐 및 정제 |
US20110212958A1 (en) * | 2010-02-26 | 2011-09-01 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid raloxifene derivatives and their uses |
CA3147657C (en) * | 2010-03-04 | 2023-03-07 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Ethyl eicosapentaenoate for maintaining ldl control |
US9216224B2 (en) | 2010-03-05 | 2015-12-22 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid COX inhibitor derivatives and their uses |
CN102843922B (zh) | 2010-05-13 | 2015-12-16 | 尼特罗米加公司 | 硝基脂肪酸–认知减退的神经保护和/或抑制 |
US10322213B2 (en) | 2010-07-16 | 2019-06-18 | Atrium Medical Corporation | Compositions and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials |
NZ727980A (en) | 2010-11-29 | 2018-08-31 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
US11712429B2 (en) | 2010-11-29 | 2023-08-01 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
US8951514B2 (en) | 2011-02-16 | 2015-02-10 | Pivotal Therapeutics Inc. | Statin and omega 3 fatty acids for reduction of apolipoprotein-B levels |
US9119826B2 (en) | 2011-02-16 | 2015-09-01 | Pivotal Therapeutics, Inc. | Omega 3 fatty acid for use as a prescription medical food and omega 3 fatty acid diagniostic assay for the dietary management of cardiovascular patients with cardiovascular disease (CVD) who are deficient in blood EPA and DHA levels |
US8715648B2 (en) | 2011-02-16 | 2014-05-06 | Pivotal Therapeutics Inc. | Method for treating obesity with anti-obesity formulations and omega 3 fatty acids for the reduction of body weight in cardiovascular disease patients (CVD) and diabetics |
US8952000B2 (en) | 2011-02-16 | 2015-02-10 | Pivotal Therapeutics Inc. | Cholesterol absorption inhibitor and omega 3 fatty acids for the reduction of cholesterol and for the prevention or reduction of cardiovascular, cardiac and vascular events |
CA2830975C (en) | 2011-04-13 | 2016-06-21 | Elc Management Llc | Mild anionic surfactants suitable for personal care compositions |
CN103476914A (zh) | 2011-04-13 | 2013-12-25 | Elc管理公司 | 用于个人护理组合物的调节剂 |
US8809560B2 (en) | 2011-05-17 | 2014-08-19 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Trans-, trans-conjugated linoleic acid compositions and use thereof |
US11291643B2 (en) | 2011-11-07 | 2022-04-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
US20130131170A1 (en) | 2011-11-07 | 2013-05-23 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
US9309483B2 (en) | 2011-11-09 | 2016-04-12 | Evonik Membrane Extraction Technology Ltd. | Membrane-based processes for reducing at least one impurity and making a concentrate comprising at least one natural component from a non-marine fatty acid oil mixture, and compositions resulting thereof |
WO2013072767A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Pronova Biopharma Norge As | Compositions and preconcentrates comprising at least one salicylate and omega-3 fatty acid oil mixture |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
BR112014012444B1 (pt) | 2011-11-23 | 2021-12-14 | Therapeuticsmd, Inc | Composição farmacêutica compreendendo estradiol solubilizado, progesterona e um agente de solubilização, bem como usos desta para tratar um sintoma relacionado à menopausa em uma mulher |
AR089441A1 (es) | 2011-12-22 | 2014-08-20 | Baes Erik | Capsulas de gelatina/alginato de liberacion retardada que comprenden acidos grasos omega-3 y metodos y usos de las mismas, metodo de manufactura, composicion farmaceutica |
AU2013207368A1 (en) | 2012-01-06 | 2014-07-24 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-CRP) in a subject |
AU2013230896B2 (en) | 2012-03-07 | 2016-05-19 | Children's Medical Center Corporation | Methods for enhancing, improving, or increasing fertility or reproductive function |
EP2833740B1 (en) | 2012-04-04 | 2016-09-14 | Pronova BioPharma Norge AS | Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin d for acne vulgaris and/or eczema, and methods and uses thereof |
US9585896B2 (en) | 2012-04-04 | 2017-03-07 | Pronova Biopharma Norge As | Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin D for psoriasis, and methods and uses thereof |
CA2872976A1 (en) * | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
US9867880B2 (en) | 2012-06-13 | 2018-01-16 | Atrium Medical Corporation | Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery |
AU2013277441B2 (en) | 2012-06-17 | 2017-07-06 | Matinas Biopharma, Inc. | Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
EP4342546A3 (en) | 2012-06-29 | 2024-05-22 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing the risk of a cardiovascular event in a subject on statin therapy |
AU2013285126A1 (en) * | 2012-07-03 | 2014-11-27 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
JP2014050781A (ja) * | 2012-09-06 | 2014-03-20 | Shiko Actec Kk | 油煙含有排気用脱臭フィルタ |
WO2014074552A2 (en) | 2012-11-06 | 2014-05-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy |
US9062276B2 (en) | 2012-12-03 | 2015-06-23 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Conjugated linoleic acid rich vegetable oil production from linoleic rich oils by heterogeneous catalysis |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US20140187633A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis |
US9814733B2 (en) | 2012-12-31 | 2017-11-14 | A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof |
US9452151B2 (en) | 2013-02-06 | 2016-09-27 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing apolipoprotein C-III |
US9624492B2 (en) | 2013-02-13 | 2017-04-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof |
US9662307B2 (en) | 2013-02-19 | 2017-05-30 | The Regents Of The University Of Colorado | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof |
US9283201B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-03-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof |
US20150182546A1 (en) * | 2013-03-15 | 2015-07-02 | Mitochondrial Concepts Llc | Therapeutic agent for enhancing mitochondrial function |
US20140271841A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin |
US10966968B2 (en) | 2013-06-06 | 2021-04-06 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof |
WO2015011724A2 (en) | 2013-07-22 | 2015-01-29 | Kms Health Center Pvt Ltd | A novel omega -3 fatty acid composition with a plant extract |
CN103417507B (zh) * | 2013-08-23 | 2015-12-02 | 王显著 | 布地奈德药物组合物 |
US20150065572A1 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing prostate cancer |
US9585859B2 (en) | 2013-10-10 | 2017-03-07 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy |
WO2015058191A1 (en) * | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute | Halogenated esters of cyclopropanated unsaturated fatty acids for use in the treatment of neurodegenerative diseases |
CA2926599C (en) | 2013-11-05 | 2021-05-04 | Hill's Pet Nutrition, Inc. | Methods and compositions for improving kidney function |
JP2017516768A (ja) | 2014-05-22 | 2017-06-22 | セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドTherapeuticsmd, Inc. | 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法 |
US10561631B2 (en) | 2014-06-11 | 2020-02-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing RLP-C |
US10172818B2 (en) | 2014-06-16 | 2019-01-08 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
US10208014B2 (en) * | 2014-11-05 | 2019-02-19 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
EP3328973B1 (en) | 2015-07-28 | 2020-07-01 | The Lubrizol Corporation | Seal swell agents for lubricating compositions |
US9968531B2 (en) | 2015-08-05 | 2018-05-15 | Dupont Tate & Lyle Bio Products Company, Llc | Deodorants containing 1,3-propanediol |
KR101835860B1 (ko) | 2015-10-30 | 2018-03-09 | 순천향대학교 산학협력단 | 난소암 또는 경계성 난소종양의 예방 또는 치료용 조성물 및 진단용 마커 조성물 |
US10406130B2 (en) | 2016-03-15 | 2019-09-10 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
EP3435977A4 (en) | 2016-04-01 | 2019-10-16 | Therapeuticsmd, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF STEROID HORMONE |
MA45411A (fr) | 2016-06-20 | 2019-04-24 | Scripps Research Inst | Compositions antimalariques et leurs utilisations |
FR3053252B1 (fr) * | 2016-06-29 | 2020-04-24 | Laboratoires Carilene | Produit, ou agent actif, ou composition pour le soin des seins en periode pre-mensuelle ou menstruelle ou pour le soin de la symptomatologie des mastodynies |
TW201900160A (zh) | 2017-05-19 | 2019-01-01 | 愛爾蘭商艾瑪琳製藥愛爾蘭有限公司 | 用於降低腎功能下降之個體中的三酸甘油酯之組合物及方法 |
US10052300B1 (en) * | 2017-10-19 | 2018-08-21 | David G. Changaris | Methods and composition for suppression of deep seated fungal growth on skin |
US11058661B2 (en) | 2018-03-02 | 2021-07-13 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L |
KR102076314B1 (ko) * | 2018-07-16 | 2020-02-11 | (주) 에프엔지리서치 | 녹용에서 분리한 신규 화합물 및 이의 약학적 용도 |
KR20210110890A (ko) | 2018-09-24 | 2021-09-09 | 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 | 대상체에서 심혈관 사건의 위험도를 감소시키는 방법 |
US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
WO2022225896A1 (en) | 2021-04-21 | 2022-10-27 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing the risk of heart failure |
EP4306101A1 (en) | 2022-07-14 | 2024-01-17 | Gat Therapeutics S.L. | Compositions comprising amarouciaxanthin a esters and uses thereof |
Family Cites Families (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2924528A (en) | 1955-08-22 | 1960-02-09 | Drew & Co Inc E F | Synthetic hard butter |
US2993063A (en) | 1956-12-17 | 1961-07-18 | Colgate Palmolive Co | Cocoa butter substitute and process of making same |
CH366554A (de) * | 1957-10-10 | 1963-01-15 | Montedison Spa | Verfahren zur Herstellung von @-Amino-caprylsäure und ihren Estern |
US3291816A (en) * | 1963-10-02 | 1966-12-13 | Leo A Goldblatt | Dehydration of lesquerolates |
GB1135647A (en) * | 1965-06-29 | 1968-12-04 | Grace W R & Co | New esters |
FR1782M (fr) * | 1966-12-21 | 1963-04-22 | Rech S Pharmacotechniques Soc | Le nicotinate de cétyle comme antalgique et révulsif et les compositions pharmaceutiques pour son administration, notamment par voie percutanée. |
DE1912486B1 (de) * | 1969-03-12 | 1970-03-19 | Ruhrchemie Ag | Schmiermittel auf der Basis von Carbonsaeureestern |
US3686238A (en) * | 1970-01-19 | 1972-08-22 | Syntex Corp | Glycerol esterified with 2-naphthyl-acetic acids and fatty acids |
US3989728A (en) * | 1975-02-12 | 1976-11-02 | The Procter & Gamble Company | Process for synthesizing specific complete mixed polyol esters |
CH592192B5 (ko) * | 1975-07-07 | 1977-10-14 | Ciba Geigy Ag | |
CA1079294A (en) * | 1975-07-31 | 1980-06-10 | Takeshi Okano | Process for producing alkylene glycol esters |
IL59407A (en) * | 1979-03-06 | 1983-12-30 | Sanofi Sa | Di-n-propylacetic acid diesters of glycerol,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4268426A (en) * | 1979-05-07 | 1981-05-19 | Textron, Inc. | Water-dispersible urethane polymers, aqueous polymer dispersions and half-esters useful therein |
JPS5767511A (en) * | 1980-10-15 | 1982-04-24 | Lion Corp | Agent for imparting iridescent luster to cosmetic |
EP0056189B1 (en) * | 1980-12-26 | 1986-08-20 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | 2,3-butanediol diester derivatives, process for producing the same, and an antiulcer drug containing the same |
DE3174885D1 (en) * | 1981-02-03 | 1986-07-31 | Ici Plc | Process for the extraction of metal values and novel metal extractants |
DE3366838D1 (en) * | 1982-03-01 | 1986-11-20 | Efamol Ltd | Pharmaceutical composition |
IL67445A (en) * | 1982-12-09 | 1985-11-29 | Teva Pharma | Ethoxycarbonyloxy ethyl esters of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids |
GR82658B (ko) * | 1983-08-01 | 1985-02-07 | Mclean Hospital Corp | |
GB8326130D0 (en) | 1983-09-29 | 1983-11-02 | Efamol Ltd | Topical preparations containing tars and fatty acids |
ATE37347T1 (de) * | 1983-10-28 | 1988-10-15 | Alfred Bolz | Vorrichtung zum transport von koerpern mittels einer in einer rohrleitung stroemenden fluessigkeit. |
US4619938A (en) * | 1984-03-21 | 1986-10-28 | Terumo Kabushiki Kaisha | Fatty acid derivatives of aminoalkyl nicotinic acid esters and platelet aggregation inhibitors |
GB8412049D0 (en) * | 1984-05-11 | 1984-06-20 | Unilever Plc | Treatment |
GB2161477B (en) * | 1984-03-30 | 1987-09-16 | Unilever Plc | Aliphatic esters of diols and compositions containing them |
GB8420771D0 (en) * | 1984-08-15 | 1984-09-19 | Efamol Ltd | Treatment of skin disorders |
JPS61129190A (ja) | 1984-11-27 | 1986-06-17 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | 重合性グリセロリン脂質 |
DE3443993A1 (de) * | 1984-12-01 | 1986-06-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von neuen indolderivaten und deren verwendung |
FR2582000B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1987-06-26 | Oreal | Esters gras bi ou tri-eniques d'erythromycine a, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
JPS62174060A (ja) * | 1985-10-11 | 1987-07-30 | Terumo Corp | 5−フルオロウラシル誘導体およびこれを含有する医薬製剤 |
CA1257199A (en) * | 1986-05-20 | 1989-07-11 | Paul Y. Wang | Preparation containing bioactive macromolecular substance for multi-months release in vivo |
EP0319126B1 (en) * | 1987-10-14 | 1995-11-08 | Kao Corporation | Process for preparation of polyol fatty acid ester and glyceride mixture obtained |
GB8729153D0 (en) | 1987-12-14 | 1988-01-27 | Efamol Ltd | Fatty acid compositions |
EP0351897A3 (en) * | 1988-06-17 | 1990-03-21 | The Procter & Gamble Company | Skin penetration system for salts of amine-functional drugs |
JPH02129119A (ja) * | 1988-11-07 | 1990-05-17 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | リポソーム製剤 |
IE980216A1 (en) * | 1989-04-17 | 2000-02-23 | Scotia Holdings Plc | Anti-virals |
CA2015946A1 (en) * | 1989-06-27 | 1990-12-27 | Lawrence P. Klemann | Diol lipid analogues as edible fat replacements |
US5008126A (en) * | 1989-06-27 | 1991-04-16 | Nabisco Brands, Inc. | Long chain diol diesters as low calorie fat mimetics |
WO1991009831A1 (en) * | 1989-12-26 | 1991-07-11 | Nova Pharmaceutical Corporation | Prodrug anhydrides of asprin, indomethacin and ibuprofen, their preparation, compositions, and anti-inflammatory method of use |
JP2887617B2 (ja) * | 1990-08-17 | 1999-04-26 | ミヨシ油脂株式会社 | ホスファチジルコリンの製造法 |
DE4039996A1 (de) * | 1990-10-31 | 1992-05-07 | Nattermann A & Cie | Verfahren zur herstlelung von phosphatidylcholinderivaten |
JPH07588B2 (ja) * | 1991-11-21 | 1995-01-11 | 関本 博 | ポリエン酸誘導体 |
FR2692262B1 (fr) * | 1992-06-10 | 1994-08-05 | Adir | Nouveaux nicotinates de diacylglycerols, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
JPH06253997A (ja) * | 1992-09-18 | 1994-09-13 | Fumio Tsukasaki | 止水弁付きハンドシャワー装置 |
AU683027B2 (en) * | 1993-01-27 | 1997-10-30 | Scotia Holdings Plc | Triglycerides |
US5466685A (en) * | 1993-05-13 | 1995-11-14 | Johnson & Johnson | Inhibition of expression of beta-lactamase using esters of fatty acid alcohols |
US5792786A (en) | 1993-08-02 | 1998-08-11 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Non-steroidal anti-inflammatory fatty acid conjugates and their therapeutic use thereof |
GB9403857D0 (en) | 1994-03-01 | 1994-04-20 | Scotia Holdings Plc | Fatty acid derivatives |
GB9508023D0 (en) * | 1995-04-20 | 1995-06-07 | Scotia Holdings Plc | Fatty acid derivatives |
EP0823897B1 (en) * | 1995-05-01 | 2004-07-28 | Scarista Limited | Nicotinic acid esters and pharmaceutical compositions containing them |
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