CZ297646B6 - Slouceniny vazebné struktury 1,3-propandiolu, farmaceutický, nutricní a kosmetický prostredek s jejím obsahem, jakož i použití techto sloucenin - Google Patents

Slouceniny vazebné struktury 1,3-propandiolu, farmaceutický, nutricní a kosmetický prostredek s jejím obsahem, jakož i použití techto sloucenin Download PDF

Info

Publication number
CZ297646B6
CZ297646B6 CZ0341497A CZ341497A CZ297646B6 CZ 297646 B6 CZ297646 B6 CZ 297646B6 CZ 0341497 A CZ0341497 A CZ 0341497A CZ 341497 A CZ341497 A CZ 341497A CZ 297646 B6 CZ297646 B6 CZ 297646B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
gla
epa
dha
dgla
Prior art date
Application number
CZ0341497A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ341497A3 (cs
Inventor
Frederick Horrobin@David
Manku@Mehar
McMordie@Austin
Knowles@Phillip
Redden@Peter
Pitt@Andrea
Bradley@Paul
Wakefield@Paul
Original Assignee
Scarista Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9508823.3A external-priority patent/GB9508823D0/en
Priority claimed from GBGB9517107.0A external-priority patent/GB9517107D0/en
Priority claimed from GBGB9605440.8A external-priority patent/GB9605440D0/en
Application filed by Scarista Limited filed Critical Scarista Limited
Publication of CZ341497A3 publication Critical patent/CZ341497A3/cs
Publication of CZ297646B6 publication Critical patent/CZ297646B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/16—Acetic acid esters of dihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/587—Monocarboxylic acid esters having at least two carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/36—[b, e]-condensed, at least one with a further condensed benzene ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)

Abstract

Je popsána sloucenina vazebné struktury 1,3-propandiolu obecného vzorce I, farmaceutické, nutricní a kosmetické prostredky s obsahem této slouceniny a použití této slouceniny pro výrobu léciva pro lécení zahrnující transport léciva nebo jiné aktivnílátky pres lipidické membrány v tele, pro výrobu potraviny, prísady do potravin nebo potravinárského doplnku, stejne jako pro výrobu prostredku pro péci o kuži nebo pro lécení choroby kuže.

Description

Sloučeniny vazebné struktury 1,3-propandiolu, farmaceutický, nutriční a kosmetický prostředek s jejím obsahem, jakož i použití těchto sloučenin
Oblast techniky
Vynález se týká sloučeniny vazebné struktury 1,3-propandiolu. Vynález se dále týká farmaceutického nutričního a kosmetického prostředku s obsahem této sloučeniny a použití této sloučeniny pro výrobu léčiva pro léčení zahrnující transport léčiva nebo jiné aktivní látky přes lipidické membrány v těle, pro výrobu potraviny, přísady do potravin nebo potravinářského doplňku, stejně jako pro výrobu prostředku pro léčení o kůži nebo pro léčení choroby kůže.
Dosavadní stav techniky
V publikované patentové a základní literatuře se nachází materiál o určitých přírodních specifických diolových derivátech a nutričních a farmaceutických použitích určitých specifických esterů diolů. Dokumentem představujícím zdroj v základní literatuře je Bergelson a kol. [Biochim,. Biphys. Acta, 116, 511-520 (1966)] popisující mimo jiné diestery 1,3-propandiolu o dlouhém řetězci. Je tu málo řečeno o kyselinové složce, ale dioleáty jsou popsány. V patentové literatuře napodobeniny jedlých olejů navrhuje například Nabics v publikovaných přihláškách EPA-0 405 873 a EPA-0405 874, které zahrnují estery kyseliny linoleové (tento termín představuje „a“-izomer, pokud není uvedeno jinak) a estery kyseliny arachidonové a, zřejmě, 1,4-butandiolu. Britský patent (Unilever) 2 161 477 (ekvivalentní EPA 0 161 114) se týká růstu a ekonomického zisku z rostlin při použití, mimo jiné esterů 1,3-propandiolu a kyseliny linolové a linolenové (opět bezpochybně α-izomeru). Protivředová léčiva na bázi esterů 2,3-butandiolu jsou popsána ve zveřejněné přihlášce EPA-0 056 189 (SS Pharmaceutical Co.). Rozličné farmaceutické účinky esterů 1,3-propandiolu a mastných kyselin o krátkém řetězci jsou popsány ve zveřejněné přihlášce EPA-0 018 342 (Sanofi). Poněkud vzdáleně, K.K. Terumo v přihlášce EPA-0 222 155 spojuje 5-fluoreracil s kyselinou α-linolenovou, kyselinou dihomo-x-linolenovou, nebo kyselinou ikosapentaenovou prostřednictvím skupiny -CH(R)-O-, kde R je methyl atd., jako, mimo jiné, proti rakovi nové prostředky.
Lipidové bariéry
Mnoho léčiv působí na povrchu buněčných membrán tak, že se spojují s receptory na povrchu buněk, nebo alternativně jsou přiváděny do buněk specifickými transportními systémy. Avšak existuje řada léčiv, která přestože působí uvnitř buněk změnou jedné z mnoha různých funkcí, jako jsou funkce nukleové kyseliny, působení intralcelulámích enzymů, nebo chování systémů jako lysosymů nebo mikrotubulárního systému, nejsou schopny účinně procházet do buňky. Nemusí existovat receptory a transportní systémy, se kterými se mohou vázat, nebo tyto systémy mohou přenášet léčivo do buňky ry chlostí nižší, než je optimální. Obdobně léčiva mohou procházet intracelulárními membránami, jako jsou mitochondriální a nukleární membrány, jako jsou mitochondriální a nukleární membrány, rychlostí, která je nižší než optimální.
Existují jiné bariéry bránící pohybu léčiv, které jsou považovány za důležité. Jedna ze zvláště důležitých je bariéra hematoencefalická, která má mnoho charakteristických znaků buněčné membrány. Je řada léčiv, u kterých jsou potíže při dosažení adekvátních koncentrací v mozku v důsledku této bariéry. Další je kůže: ještě před několika roky byla léčiva aplikována na kůži pouze za účelem působení na kůži. Avšak bylo zjištěno, že kůže může být vhodnou cestou pro dodání léčiv se systematickým účinkem do těla a jako důsledek toho je stále více a více sloučenin podáváno různými technikami prostřednictvím náplastí.
Všechny tři typy bariér, buněčné membrány a intracelulární membrány, hematoencefalická bariéra a kůže mají důležitý společný znak v tom, jsou v zásadě složena z lipidů. To znamená, že
- 1 CZ 297646 B6 jsou neprůchodné pro primárně ve vodě rozpustná léčiva, jestliže se tato léčiva nemohou dostávat přes membránu pomocí receptoru nebo transportním systémem. Naproti tomu lipofilní látky jsou schopny procházet těmito bariérami daleko snadněji bez potřeby jakéhokoliv specifického receptoru nebo transportního systému.
Třídy biologicky aktivních látek, které vyžadují průchod přes lipidové bariéry
Léčiva, jejichž farmaceutické chování může být zlepšeno zvýšením lipofility, uvedená podle způsobu vstupu jsou:
1. Vstup buňkou: léčiva pravděpodobně zvláště vhodná jsou ta, která primárně působí intracelulámě. Tato léčiva zahrnují:
a) všechna protizánětlivá léčiva, ať steroidní nebo nesteroidní;
b) všechny cytotoxická léčiva používaná při ošetření rakoviny;
c) všechna protivirová léčiva;
d) všechna jiná léčiva,která musí vstupovat do buněk, aby se dosáhlo optimálních účinků, zvláště léčiva, která působí na DNA nebo RNA, nebo na enzymy umístěné intracelulárně, nebo na sekundární systémy mesengerů, nebo na mikrotubuly, mitochondrie, lysosomy nebo jiné intracelulámí organely;
e) steroidní hormony a jiné hormony, které působí intracelulárně, jako jsou estrogeny, progestiny, androgenní hormony a dehydroepiandrosteron.
2. Hematoencefalická bariéra: všechny léčiva působící na centrální nervové systémy budou mít svůj transport zlepšený tímto způsobem. Zahrnuje všechna léčiva používaná v psychiatrii, všechna léčiva používaná při cerebrálních infekcích u jakéhokoli organismu nebo u cerebrálního karcinomu a všechna jiná léčiva působící na nervové buňky jako antiepileptická léčiva a jiné léčiva působící na neurologické poruchy jako jsou roztroušená skleróza, amyotrofická laterální skleróza, Huntingtonova chorea a jiné.
3. Kůže: jako u hemotoencefalické bariéry, všechna léčiva, u kterých může být požadováno proniknutí kůži k dosažení systémového účinku, budou těžit z jejich konverze na deriváty mastných kyselin.
Diskutovaný přístup je například aplikovatelný na aminokyseliny. Zvláště zajímavé jsou ty, u nichž se jeví, že hraje roli při regulaci buněčných funkcí, jakož i působí jako složky proteinů. Příklady zahrnují tryptofan (prekurzor 5-hydroxytryptaminu [5-HT], klíčový regulátor nervové a svalové funkce), fenylalanin (prekurzor katecholaminů) a arginin (regulátor syntézy oxidu dusnatého, který také hraje důležitou roli v řízení buněčných aktivit).
Obecné vlastnosti
Zde uváděné sloučeniny mají obecně kromě jejich lipofility mnoho výhod. Dvě jednotky dané mastné kyseliny nebo dokonce jedna jednotka může být podávána ve formě, která je snadno zaváděna do těla ve formě orální, parenterální nebo lokální kompozice; která je velmi dobře tolerována bez souvisejících vedlejších účinků, například s volnými mastnými kyselinami; která není příliš stabilní k tomu, aby byla náležitě využita; která nemusí mít chirální centrum; a která je snadněji syntetizována než odpovídající triglyceridy se třemi připojenými jednotkami stejných mastných kyselin. Přestože triglyceridy jsou dobře tolerovány a dobře využívány, jsou méně vhodné než navrhované sloučeniny, protože se hůře syntetizují a mohou mít chirální centrum s řadou potenciálních isomerů. Navíc u triglyceridů mohou mastné kyseliny relativně snadno migrovat z jedné pozice do druhé za vytváření nových molekul, které nebyly připojeny v původním preparátu. To zřejmě způsobuje problémy, zvláště v souvislosti se schvalováním léčiv, kde taková nestabilita může být nepřijatelná.
Když mají být dodány dvě odlišné mastné kyseliny, k výše uvedeným výhodám přistupuje navíc možnost současného podávání dvou látek s různým biologickým účinkem v jedné molekule. Tím se lze vyhnout problémům při schvalování, které vzniknou v případě, že jsou dvě látky podávány jako oddělené sloučeniny, stejně jako otázkám, které vyvstanou s možnou přítomností chirálních 5 centem. Když jsou dvě léčiva podávána jako oddělené molekuly, schvalovací orgány běžně požadují, aby každé léčivo bylo zkoumáno samostatně, jakož i ve své kombinaci. Pokud jsou zkombinována v jedné molekule, je třeba studovat pouze jednu molekulu, což velmi sníží náklady na vývoj léčiva.
Pokud jsou přítomny jiné aktivní látky odlišné od mastných kyselin, představuje to podobné výhody. Sloučeniny umožňují léčivům nebo jiným sloučeninám podávání ve formě relativně lipofilních sloučenin, které nejsou chirální (pokud nejsou léčiva nebo jiné sloučeniny samy chirální), které uvolňují aktivní složky relativně snadno a které jsou dobře tolerovány při orálním, lokálním nebo parenterálním podávání. Jejich lipofilita jim umožňuje, aby byly absorbovány 15 částečně přes lymfatický systém, tedy bez průchodu játry; aby způsobovaly menší gastrintestinální podráždění než u mnoha sloučenin; a aby byl usnadněn transport léčiv a jiných přípravků přes lipofilní bariéry jako je kůže, buněčná membrána a hematoecefalická bariéra.
Existují důkazy, že kromě urychlení průchodu lipidickými bariérami mohou nabýt mnohá léčiva 20 zajímavé specifické vlastnosti, pokud se změní na lipofilnější. Tyto vlastnosti zahrnují prodloužení doby působení, snížení vedlejších účinků, zvláště pak gastrointestinálních, vyhnutí se prvotnímu metabolismu v játrech a, potenciálně, místně specifická podávání různých látek.
Deriváty mastných kyselin; účinky mastných kyselin
Transport aktivních látek přes lipidické membrány může být zlepšen jejich navázáním přímo nebo prostřednictvím mezičlánku na, zvláště, τ-linolenovou kyselinou (GLA) nebo dihomo-τlinolenovou kyselinu (DGLA), dvě mastné kyseliny, které samy o sobě mají řadu žádoucích účinků. Tyto vazby také umožňují biologicky aktivním látka být spolu podávána ve stejné mole30 kule s mastnými kyselinami, které samy o sobě mají žádoucí účinky, a to nehledě na výhody při transportu. Mohou se použít i jiné mastné kyseliny jako jsou jakékoli esenciální mastné kyseliny (EFAs) a zvláště dvanáct přírodních kyselin n-6 a n-3 série EFAs (obrázek 1). Z těchto dvanácti esenciálních mastných kyselin jsou zvláště zajímavé kyseliny arachidonová, adrenová, stearidonová, ikosapentaenová a dokosahexaenová, protože mají samy o sobě žádoucí účinky. Navíc je 35 možno použít jakékoli mastné kyseliny, výhodně mastné kyseliny obsahující 12 až 30 atomů uhlíku nebo 16 až 30 atomů uhlíku a výhodně alespoň se dvěma cis- nebo trans-dvojnými vazbami uhlík—uhlík. Lze použít formu mastné kyseliny nebo odpovídajícího alifatického alkoholu. Konjugované kyseliny linolová a kolumbinová jsou příklady mastných kyselin, které samy o sobě mají hodnotné vlastnosti a jsou pravděpodobně zvláště vhodné k použití. Odkazy na mastné 40 kyseliny je proto třeba zda chápat jako na obě formy, s výjimkou toho, když je zvláště diskutována chemická struktura jedné nebo druhé. Výhodné vlastnosti GLA a DGLA je však činí zvláště cennými pro tento účel.
Esenciální mastné kyseliny, které jsou v podstatě všechny v cis-konfiguraci jsou systematicky 45 pojmenovány jako deriváty odpovídající oktadekanové, ikosanové nebo dokosanové kyseliny, například z,z-oktadeka-9,12-dienová kyselina nebo ζ,ζ,ζ,ζ,ζ,ζ-dokosa—4,7,10,13,16,19-hexaenová kyselina, ale je vhodné numerické určení založené na počtu atomů uhlíku, počtu center nenasycenosti a počtu atomů uhlíku od konce řetězce k místu, kde nenasycenost začíná, jako třeba 18:2n-6 nebo 22:6n-3. V některých případech jsou jako triviální názvy také používány 50 počáteční písmena a zkrácené formy jmen, například EPA u ikosapentaenové kyseliny.
- D CZ 297646 B6
Obrázek I serie n-6 EFA serie ' n-3 EFA
18:2n-6
18:3n-3 (kyselina linolová, LA) (kyselina α-linolenová, ALA) δ- 6- .desaturáza
18:3n-6
18:4n-3 (kyselina γ-linolenová,
20:3n-6
GLA) (kyselina stearidonová, SA) prodloužení dihomo-y-linolenová, DGLA) δ-5-desaturáza •r
2O:4n-6
20:5n-6 arachidonová,
AA) (kyselina ikosapentaenová,
EPA)
22:4n-6 prodloužení <r
22:5n-3 adrenová) l
22:5n-ó δ-4-desaturáza
4r
22:6n-3 (kyselina dokosahexaenová, DHA)
GLA a GDLA
U GLA a DGLA bylo specificky dokázáno, že mají protizánětlivé účinky, že snižují krevní tlak, inhibují agregaci krevních destiček, snižují hladiny cholesterolu, inhibují růst rakovinných buněk, snižuji dyskinetické pohyby, zmírňují bolest na prsou, zlepšují absorpci vápníku a zvyšují jeho 10 ukládání v kosti, snižují škodlivé účinky ionizujícího záření, léčí různé psychické choroby, způsobují vazodilataci, zlepšují funkci ledvin, léčí diabetické komplikace, rozšiřují cévy a tak dále. Aktivní látky napojené na GLA a DGLA se stanou proto nejen více lipofilními, se zvýšenou schopností procházet všemi membránami, kůží a hematoencefalickou bariérou, ale také pravdě
-4CZ 297646 B6 podobně budou vykazovat nové a další terapeutické účinky. Sloučeniny tvořené mastnými kyselinami tak mohou být vzájemně se podporující dvoučlenné prekurzory proléčiva (pokud jsou přímo spojena) nebo vzájemně se podporující tříčlenné prekurzory léčiva (pokud jsou spojena spojovníkem).
Jiné mastné kyseliny, které budou pravděpodobně míst zvláštní cenu v tomto kontextu, jsou kyselina arachidonová a kyselina dokosachexaenová, které jsou hlavními složkami všech buněčných membrán; adrenová kyselina; a stearidonová kyselina a ikosapentaenová kyselina, které mají řadu vhodných vlastností, které jsou podobné těm, které mají GLA a DGLA. Mastné kysejo liny, které nejsou zahrnuty v mastných kyselinách uvedených na obrázku 1, které jsou zvláště zajímavé, jsou konjugovaná kyselina linolová (cLA) a kolumbinová kyselina (CA). cLA má řadu zajímavých účinků při léčení a prevenci rakoviny, v podpoře růstu zvláště tkání obsahujících proteiny, při prevenci a léčbě kardiovaskulárních chorob a jako antioxidant. CA má mnoho vlastností esenciálních mastných kyselin.
Třídy aktivních látek, které mají vzájemnou účinnost s biologicky aktivními mastnými kyselinami
Druhy aktivních látek, které mají být začleněny do sloučenin, jak je zde uvedeno, mohou být 20 rozděleny na:
a) Léčení zahrnující antibiotika, antiprotozoa, antipsychotika, antidepresiva a NSAID a sloučeniny používané při ošetření kardiovaskulárních, respiračních, dermatologických, psychických, neurologických, renálních, muskulárních, gastrointestinálních, reproduktivních a jiných nemocí a rakoviny.
b) Hormony.
c) Aminokyseliny.
d) Vitaminy, zvláště skupiny B a jiné esenciální nutriční látky.
e) Cytokiny a peptidy.
f) Neuromediátory a prekurzory neuromediátorů.
g) Skupiny fosfolipidů jako je inositol, cholin, serin a ethanolamin, které mhou být spojeny přímo nebo prostřednictvím fosfátové části.
h) Aromatické aminokyseliny, jako je kyselina fenyloctová, fenylmáselná a skořicová, které jsou zvláště cenné při léčení rakoviny.
Účinnost
Kombinace terapeutického účinku léčiva s terapeutickým účinkem mastné kyseliny může být uvedena na příkladech:
a) Psychotropní léčiva mohou být napojena na mastné kyseliny jako GLA, DGLA, kyselina arachidonová, ikosapentaenová a dokosapentaenová, které hrají důležitou roli ve funkci mozku, a čímž se poskytuje dvojí terapeutický účinek.
b) Léčiva používaná pro léčení kardiovaskulární choroby mohou být spojena s mastnou kyselinou, která je také patrná při tomto léčení, jako je kyselina ikosapentaenová, která snižuje hladiny triglyceridů a inhibuje agregaci krevních destiček, nebo GLA nebo DGLA, které snižuje hladiny cholesterolu a mají vazodilatační účinek, nebo arachidonová kyselina, která představuje silné činidlo snižující cholesterol, nebo DHA, která má antiarytmické vlastnosti.
c) Léčiva používaná při léčení jakékoli formy zánětu mohou být napojena na mastnou kyselinu jako je kyselina τ-linolenová, dihomo-x-linolenová nebo kyselina ikosapentaenová nebo kyselina dokosahexaenová, které mají také protizánětlivý účinek.
d) Léčiva používaná v ošetřování osteoporózy mohou být napojena na GLA nebo DGLA, které zvyšují začleňování vápníku do kostí, nebo na EPA nebo DHA, které snižují vylučování vápníku močovým vylučovacím systémem.
-5 CZ 297646 B6
e) Léčiva používaná u kožních chorob mohou být napojena na GLA nebo DGLA, které mají protizánětlivé účinky na kůži.
f) Léčiva používaná u rakoviny mohou být napojena na GLA, DGLA, kyselinu arachidonovou, EPA nebo DHA, které mají protirakovinné účinky samy o sobě a které mohou zrušit rezistanci vůči protirakovinným léčivům.
Koncepce aplikované na esenciální mastné kyseliny jako biologicky aktivní látky
Esenciální mastné kyseliny (EFAs) zahrnují, jak již bylo zmíněno, a jak je o nich dobře známo, sérii dvanácti sloučenin. Přestože linolová kyselina, základní sloučenina n-6 série, a kyselina alinolcnová, základní sloučenina n-3 série, jsou hlavni zástupci EFAs v potravě, tyto látky jako takové hrají relativně minoritní role v těle, aby byly zcela užitečné pro tělo, musí být tyto základní sloučeniny metabolizovány na sloučeniny s delšími řetězcem a více nenasycené sloučeniny. Co se týče kvantity, jak je usuzuje podle jejich úrovní v buněčných membránách a jiných reakcích lipidů, jsou hlavními metabolity n-6 série kyselina dihomo-x-linolenová (DGLA) a arachidonová (AA), zatímco hlavním metabolity n-3 série jsou kyselina ikosapentaenová (EPA) a dokosahexaenová (DHA). DGLA, AA, EPA a DHA jsou důležitými složkami většiny lipidů v těles. Stejně jako jsou důležité samy o sobě, mohou také poskytovat široké rozmezí kyslíkatých derivátů, ikosanoidů, včetně prostaglandinů, leukotrienů a jiných sloučenin. Mastné kyseliny, které mají pravděpodobně zvláštní hodnotu při léčení, jsou DGLA, AA, EPA a DHA, spolu s GLA, prekurzorem DGLA, stearidonovou kyselinou (SA), prekurzorem EPA, a DPA (22:5n3), prekurzorem DHA, a adrenovou kyselinou.
Dále existují mastné kyseliny jako je kyselina olejová, parinarová a kolumbinová, které nejsou EFAs, ale mají v těle výrazné účinky. Jednou z nejzajímavějších z nich je konjugovaná kyselina linolová, o které byla zmínka dříve, a která má řadu žádoucích účinků.
Obvykle se sousedilo, jako ve výživě, tak v terapii chorob, že je dostačující dodávat kyseliny linolovou a α-linolenovou a o zbytek se postará vlastní metabolismus v těle. Není se široce přijímá názor, že to není pravdě. Různé choroby mohou mít různé abnormální schéma EFAs a díky problémům v metabolismu pak nemohou být jednoduše napraveny podáváním kyseliny linolové a α-linolenové. V mnoha situacích je pak vhodné poskytnout zvýšená množství buď jedné z dalších EFAs, nebo dodávat dvě nebo více EFAs současně. Zatímco EFAs mohou být dodávány v různých formách a v různých směsích, je vhodné jak je výživě, tak v lékařském ošetření dodávat mastné kyseliny jako konkrétní molekuly. Stejně tak v různých situacích může být žádoucí dát EFA nebo jinou mastnou kyselinu ve spojení s aminokyselinou, vitaminem, léčivem nebo jinou molekulou, která má sama o sobě žádané vlastnosti.
Až dosud bylo navrhováno podávání dvou mastných kyselin současně u konkrétních triglyceridů, následující po přirozeném výskytu esenciálních mastných kyselin ve formě triglyceridů. Avšak triglaceridy, kromě symetrických kolem uhlíku v poloze 2, jsou chirální a tento fakt ve spojení s migrací acylu mezi a a β pozicemi činí ze syntéze specifických triglyceridů vážný problém. Tato migrace může probíhat po syntéze, čímž se vytváří zvláštní problémy v kontextu schvalování léčiv. Nedostatek specifity, v případě, že jsou dvě mastné kyseliny přítomny ve stejné molekule triglyceridů, způsobuje mnoho problémů v syntéze, farmakologii, formulaci a stabilitě. Navíc mohou mít triglyceridy obtížnou a pomalou syntézu. Při zpracování za podobných podmínek mohou být deriváty propandiolu vyrobeny mnohem rychleji.
Pro účely běžného podávání různých mastných kyselin současně, nebo jednotlivých mastných kyselin ve vysokých množstvích v dobře tolerovatelné formě, je tak žádoucí použití esterů diolů. Chemická povaha biologicky aktivních látek, které mohou být derivatizovány podle tohoto vynálezu.
-6CZ 297646 B6
Tato část popisu pokrývá biologicky aktivní deriváty mastných kyselin (nebo alifatických alkoholů) s přístupnou karboxylovou, alkoholovou nebo aminovou skupinou, takže se tvoří jednoduchá, dobře definovaná chemická jednotka. Spojení může být přímé, takže poskytuje dvousložkové sloučeniny, nebo může být prostorově uspořádané s vhodnou spojovací skupinou, což dává 5 trojsložkové sloučeniny, s ohledem na počet částí, na které se sloučeniny dělí.
Třídy biologicky aktivních látek podle chemické struktury
Mezi třídami sloučenin jsou ty, které jsou uvedeny níže, kde n je obvykle 1 až 3. Zde nárokované io látky zahrnují diestery třídy a)ii); n = 3. Také jsou zde nárokovány fosfátové estery třídy b)iv);
n = 3. Látky, kde n je větší nebo menší, nebo kde vazby nejsou esterovými vazbami, mohou mít cenu z obdobných důvodů a jsou popsány, ale z větší části ne nárokovány.
a) Biologicky aktivní látky s volnou karboxylovou skupinou - tyto látky mohou být derivatizovány následovně
i) esterovou vazbu s nenasyceným alifatickým alkoholem (UFA)
ii) esterovou vazbu s oo-hydroxyalkylesterem nenasycené mastné kyseliny
iii) esterovou vazbu s oo-hydroxylakylkarboxylesterem nenasyceného alifatického alkoholu
b) biologicky aktivní látky s volnou hydroxylovou skupinou - tyto látky mohou být derivatizovány následovně:
i) esterovou vazbu s nenasycenou mastnou kyselinou
ii) esterovou vazbu s oo-karboxyalkylkarboxyesterem nenasyceného alifatického alkoholu
iv) fosfátovou esterovou vazbu s oo-hydroxyalkylesterem nenasycené mastné kyseliny
R = H, CHj nebo kationtový protiion
c) biologicky aktivní látky s volnou aminovou skupinou - tyto látky mohou být derivatizovány následovně:
i) amidovou vazbou s esenciální mastnou kyselinou
ii) amidovou vazbou s co-karboxylakylkarboxyesterem esenciálního alifatického alkoholu
Ve všech výše uvedených kategoriích, kde n je výhodně 1 až 3, je uhlíkový řetězec nenasycené mastné kyseliny nebo nenasyceného alifatického alkoholu představován
-8CZ 297646 B6
znamená zbytek biologicky aktivní látky.
Ve všech těchto kategoriích představují pojmy „nenasycená mastná kyselina“ (a odvozený 5 „nenasycený alifatický alkohol“) člena skupiny zahrnující kyselinu olejovou (a oleoylalkohol) a jakoukoli mastnou kyselinu (nebo odpovídající alifatický alkohol) se dvěma nebo více cis- nebo trans-dvojnými vazbami. Avšak mastnými kyselinami, které mají pravděpodobně největší cenu v tomto kontextu, jsou esenciální mastné kyseliny uvedené na obrázku 1 a zvláště pak GLA, DGLA, AA. SA, EPA a DHA. Pro konkrétní účely mohou mít zvláště velký význam konjugoio váná kyselina linolová a kolumbinová.
Obecná diskuse o syntéze
Jednotlivé mastné kyseliny mohou být získány přečištěním z přírodních živočišných, rostlinných 15 nebo mikrobiálních zdrojů, nebo mohou být chemicky syntetizovány pomocí metod, které jsou známé odborníkovi v oboru nebo dále uvedenými.
Jednotlivé alifatické alkoholy mohou být připraveny chemickou redukcí mastných kyselin uvedených výše pomocí metod, které jsou odborníkovi v oboru známé nebo dále uvedenými.
Derivatizace biologicky aktivních látek v třídách a), b) a c) [podtřídy ii) a iii)] vyžaduje tvorbu jedné nebo více esterových vazeb. Tento chemický postup může být dosažen jakoukoli vhodnou metodou syntézy esterů a zvláště:
a) reakcí alkoholu s chloridem kyseliny, anhydridem kyseliny nebo vhodně aktivovaným este25 rem s nebo bez přítomnosti organické terciální báze, například pyridinu, ve vhodném inertním rozpouštědle, například dichlormethanu, při teplotě mezi 0 a 120 °C,
b) reakcí alkoholu s kyselinou nebo alkylesterem kyseliny o krátké nebo střední délce řetězce v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru, například 4-toluensulfonové kyseliny, s nebo bez vhodného inertního rozpouštědla, například toluenu, při teplotě mezi 50 a 180°C tak, že je odstraňována voda vznikající při reakci, například za vakua,
c) reakcí alkoholu s kyselinou v přítomnosti kondenzačního činidla, například 1,3-dicykiohexylkarbodiimidu, v nebo bez přítomnosti vhodné organické terciální báze, například 4-(A’,Y-dimethylaminopyridinu), v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu, při teplotě mezi 0 a 50 °C,
d) reakcí alkoholu s kyselinou nebo alkylesterem kyseliny o krátké nebo střední délce řetězce, nebo aktivovaným esterem kyseliny, například vinylesterem, v přítomnosti enzymu hydrolýzy, například vepřové jatémí estery v nebo bez přítomnosti vhodného rozpouštědla, například hexanu, při teplotách mezi 20 a 80 °C za takových podmínek, že je odstraňována voda nebo alkohol nebo aldehydový vedlejší produkt, například za vakua,
e) reakcí kyseliny s vhodným derivátem alkoholu, například jodidem, v nebo bez přítomnosti vhodné báze, například uhličitanu draselného, ve vhodném inertním rozpouštědle, například dimethylformamidu, při teplotě mezi 0 a 180 °C,
f) reakcí alkoholu s alkylesterem kyseliny o krátké nebo střední délce řetězce, v přítomnosti katalytického množství alkoxidu typu M OY', kde M je alkalický kov nebo kov alkalické 45 zeminy, například sodík, Y je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, které může být rozvětvená, nerozvětvená, nasycená nebo nenasycená, v nebo bez přítomnosti vhodného rozpouštědla. například toluenu, při teplotách mezi 50 a 180 °C tak, že je odstraňován nižší alkohol obecného vzorce HOY z reakční směsi, například za vakua.
-9CZ 297646 B6
Derivatizace biologicky aktivních látek třídy c) vyžaduje tvorbu amidové vazby. Toho může být dosaženo jakoukoli vhodnou metodou syntézy amidů, a to zvláště:
g) reakcí aminu s chloridem kyseliny, anhydridem kyseliny nebo vhodně aktivovaným esterem v nebo bez přítomnosti organické terciální báze, například pyridinu, ve vhodném inertním rozpouštědle, například dichlormethanu, při teplotě mezi 0 a 120 °C,
h) reakcí aminu s kyselinou v přítomnosti kondenzačního činidla, například 1,3-dicyklohexyIkarbodiimidu, v nebo bez přítomnosti vhodné organické terciální báze, například 4-(N,Ndimethylaminopyridinu), v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu, při teplotě mezi 0 a 50 °C,
i) reakcí aminu s kyselinou nebo alkylesterem kyseliny o krátké nebo střední délce řetězce, nebo aktivovaným esterem kyseliny, například vinylesterem, v přítomnosti enzymu hydrolázy, například vepřové jaterní esterázy, v nebo bez přítomnosti vhodného rozpouštědla, například hexanu, při teplotách mezi 20 a 80 °C za takových podmínek, že voda nebo alkoholový nebo aldehydový vedlejší produkt je odstraňován, například za vakua.
Derivatizace biologicky aktivních látek v třídě b) iv) vyžaduje tvorbu fosfátových esterových vazeb. Tento chemický proces lze dosáhnout jakýmkoli vhodným způsobem syntézy fosfátového esteru, a to zvláště:
j) reakcí alkoholu (například UFA, 3-hydroxypropylesteru) s vhodným aktivovaným fosfátovým derivátem (například POCI3) s terciární bází (například Et3N) ve vhodném rozpouštědle (například tetrahydrofuran) při teplotě nižší než 10 °C za vzniku surového fosfordichloridátu. To je následováno reakcí alkoholu, (například a-tokoferolu) se surovým fosfordichloridátem s terciární bází (například Et3N) ve vhodném rozpouštědle (například tetrahydrofuran) při přibližně teplotě místnosti za vzniku surového fosforchloridátu. Tento může být hydrolyzován (například přídavkem vody a Et3N) za vzniku fosfodiesteru. Alternativně přídavek methanolu poskytuje fosfotriester, který může být demethylován použitím vhodného nukleofdu (například bromidu lithného) ve vhodném rozpouštědle (například methylethylketonu) za vzniku fosfodiesteru,
k) reakcí fosfomonoesteru (například fosfátu UFA, 3-hydroxypropylesteru) s alkoholem (například cholinem) v přítomnosti kondenzační činidla (například 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu) ve vhodném rozpouštědle při vhodné teplotě,
l) transfosfatidylační reakcí 2-deoxy-2-lysofosfatidylcholinu s primárním nebo sekundárním alkoholem katalyzovaná fosfoiipázou D.
Obecně závisí samozřejmě chemismus na povaze sloučenin, které se mají vázat, a na to, zda vazby jsou přímé nebo nepřímé. Například páry mastných kyselin mohou být vázány přímo jako estery mastné kyseliny a alifatického alkoholu nebo jako anhydridy, a jestliže jsou použity diolové linkery, etherové vazby k alifatickým alkoholům jsou alternativou k obecněji běžnějším esterovým vazbám k mastným kyselinám jako takovým. Ve všech případech mohou být vazby opět samy o sobě známé v oboru chemie.
Příklady párů aktivních látek, které mohou být vázány buď přímo, nebo prostřednictvím spojovníku, zvláště vazby 1,3-propandiolem.
Dále uvedené příklady párů aktivních sloučenin a výsledných uvedených sloučenin jsou podle znalostí majitele patentu převážně nové. Pokud tomu tak je, představují část vynálezu jako nové chemické jednotky, stejně jako je nové jejich použití při ošetření nebo prevenci choroby, ať už je přímo nárokováno či nikoli.
Mastné kyseliny
GLA-OA (OA - kyselina olejová), GLA-GLA, EPA-ERPA, GLA-EPA, GLA-DHA, AADHA, AA-EPA, GLA-AA, GLA-SA, SA-DHA, AA-SA, GDLA-DGLA, DGLA-GLA,
- 10CZ 297646 B6
DGLA-SA, DGLA-AA, DGLA-EPA, DGLADHA, AA-AA, EPA-SA, EPA-DHA, DHADHA, cLA-cLA, cLA-GLA, cLA-DGLA, cLA-AA, cLA-SA, cLA-EPA, cLA-DHA, CA-CA, CA-GLA, CA-DGLA, CA-AA, CA-SA, CA-EPA, CA-DHA.
Vitaminy
GLA-niacin, GLA-retinová kyselina, GLA-retinol, GLA-pyridoxal, di-GLA-peridoxin, diEPA-pyridoxal a obecně jakákoli z například GLA, DGLA, AA, SA, EPA nebo DHA s jakýmkoli vitaminem zahrnujícím kyselinu askorbovou, vitamin D a jeho deriváty a analogy, vitamin E a jeho deriváty a analogy, vitamin K a jeho deriváty a analogy, vitamin B, (thiamin), vitamin B2 (ribofalvin), kyselinu listovou a příbuzné pteriny, vitamin B|2, biotin a kyselinu pantothenovou.
Aminokyseliny
GLA-tryptofan, GLA-prolin, GLA-arginin, GLA- nebo DHA-fenylalanin, GLA-GABA, GLAaminolevulová kyselina a obecně jakákoli z například GLA, DGLA, AA, SA, EPA nebo DHA s jakoukoli přírodní aminokyselinou nebo příbuznou sloučeninou jako je taurin a kamitin.
Aromatické kyseliny
GLA-fenylmáselná kyselina, GLA-fenyloctová kyselina, GLA-trans-skořicová kyselina a obecně jakákoli například GLA, DGLA, AA, SA, EPA nebo DHA s jakoukoli arylalkanovou nebo arylalkenovou kyselinou.
Stero idy
GLA-hydrokortison, GLA-estradiol, GLA- a DHA-dehydroepiandrosteron a obecně jakákoli z například GLA, DGLA, AA, SA, EPA nebo DHA s jakýmkoli přírodním nebo syntetickým steroidem, jako je jakýkoli estrogen, jakýkoli progestin, jakýkoli adrenální steroid a jakýkoli protizánětlivý steroid, zvláště betamethason, prednison, prednisolon, triamcinolon, budesonid, clobetasol, beclomethason a jiné příbuzné steroidy.
Antioxidanty
GLA-kyselina lipoová, DHA-kyselina lipoová, GLA-tokoferol, di-GLA-3,3'-thiodipropionová kyselina a obecně jakákoli z například GLA, DGLA, AA, SA, EPA nebo DHA s jakýmkoli přírodním nebo syntetickým antioxidantem, se kterým mohou být chemicky vázány. To zahrnuje fenolické antioxidanty (například eugenol, kyselina karnosová, kyselina kofeinová, BHT, kyselina gallová, tokoferoly, tokotrienoly a flavonoidové antioxidanty (například myricetin, fisetin)), polyeny (například kyselina retinová), nenasycené steroly (například p5-avenosterol), organosimé sloučeniny (například allicin), terpeny (například geraniol, kyselina abietová) a aminokyselinové antioxidanty (například cystein, karnosin).
Léčiva
GLA a indomethacin, ibuprofen, fluoxetin, ampocilin, penicilín V, sulindac, kyselina salicylová, metronidazol, flufenazin, dapson, tranylcypromin, acetylkamitin, haloperidol, mepacrin, chloroquin, penicilín, tetracyklin, pravastatin, bisfosfonáty jako je kyselina efidronová, kyselina pamidronová a kyselina klordronová a jejich sodné soli, adenosylsukcinát a adenylsuskcinát a příbuzné sloučeniny a prostředky používané jako kontrastní média pro rentgenové vyšetření a obecně jakákoli z například GLA, DGLA, AA, SA, EPA nebo DHA s jakýmkoli léčivem, zvláště jakýmkoli léčivem používaným při léčení infekcí, zánětlivých chorob zahrnujících různé formy artritidy, rakoviny, kardiovaskulárních, respiračních, dermatologických, psychických, neurologických, muskulárních, renálních, gastrointestinálních reproduktivních a jiných chorob.
- 11 CZ 297646 B6
Koncepty aplikované na NSAIDs; vykázané účinnosti
Jako zvláštní případ diskutovaných konceptů byly připraveny deriváty různých nesteroidních protizánětlivých léčiv (non-steroidal anti-inflamatory drugs - NSAIDs) a zvláště ester indomethacinu a GLA. O indomethacinu jako nesteriodním protizánětlivém léčivu se předpokládá, že má primární intracelulámí mechanismus účinnosti pomocí inhibice enzymu cyklooxygenázy, která konvertuje kyselinu arachidonovou na prozánětlivé metabolity prostaglandinu.
Ví se, že indomethacin proniká buňkami velmi špatně a tak musí být podáván v relativně vysokých dávkách, které mají za následek vedlejší účinky, proto byla srovnávána schopnost procházet buňkami u indomethacin-GLA a samotného indomethacinu za použití normální fibroblastové linie, první rakovinné linie a maligní melanomové linie.
Výsledky jsou uvedeny v EPA-0 675 103 a ukazují, že u všech buněčných linií jsou intracelulární koncentrace indomethacinu po inkubaci s indomethacinem velmi nízké a většinou detekované pouze ve stopových množstvích. Naproti tomu, a to opět u všech buněčných linií, inkubace s indomethacin-GLA poskytuje velmi podstatná množství jak indomethacin-GLA, tak volného indomethacinu, nalézající se uvnitř buněk. Tyto výsledky ukazují jednoznačně, že ester GLA a indomethacinu proniká účinně buňkami, poté je deesterifikován intracelulámě, čímž se získá volný indomethacin, a že se ohledem na mnoho podobností mezi buněčnou membránovou bariérou a hematoencefalickou a kožní bariérou, bude indomethacin-GLA také účinný při urychlení pronikání indomethacinu přes tyto bariéry. Toto pronikání a rozštěpení pro uvolnění aktivních látek se předpokládá u všech zde uvedených sloučenin.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou sloučeniny vazebné struktury 1,3-propandiolu obecného vzorce I
CHjOR1
I (I), ch2
I ch2or2 ve kterém
R1 je tvořen acylovou skupinou nebo skupinou alifatického alkoholu, které jsou odvozeny do mastné kyseliny o 12 až 30 atomech uhlíku, výhodně o 16 až 30 atomech uhlíku, se dvěma nebo více cis- nebo trans-dvojnými vazbami, a
R2 je tvořen acylovou skupinou nebo skupinou alifatického alkoholu jako R1, stejnou nebo odlišnou, nebo jakýmkoli dále uvedeným zbytkem odvozeným od nutriční látky, léčiva nebo jiné biologicky aktivní látky, který je vybrán ze souboru zahrnujícího GLAniacin, GLA-retinovou kyselinu, GLA-retinol, GLA-pyridoxal, di-GLA-pyridoxin, di-EPA-pyridoxal a jakoukoli z GLA, DGLA, AA, SA, EPA nebo DHA s kyselinou askorbovou, vitaminem D, vitaminem E, vitaminem K, vitaminem B(, tedy thiaminem, vitaminem B2, tedy riboflavinem, kyselinou listovou a příbuznými pteriny, vitaminem, Bi2, biotinem a kyselinou pantothenovou,
- 12CZ 297646 B6 zbytek odvozený od aminokyseliny, která je vybrána ze souboru zahrnujícího GLAtryptofan, GLA-prolin, GLA-arginin GLA- nebo DHA-fenylalanin, GLA-GABA, GLA-aminolevulovou kyselinu a jakoukoli z GLA, DGLA, AA, SA, EPA nebo DHA s jakoukoli přírodní aminokyselinou nebo příbuznou sloučeninou jako je taurin a karnitin, zbytek odvozený od aromatické kyseliny, která je vybrána ze souboru zahrnujícího GLA-fenylmáselnou kyselinu, GLA-fenyloctovou kyselinu, GLA-trans-skořicovou kyselinu a jakoukoli z GLA, DGLA, AA, SA, EPA nebo DHA s jakoukoli arylalkanovou nebo arylelkenovou kyselinou, zbytek odvozený od steroidu, který je vybrán ze souboru zahrnujícího GLA-hydrokortisol, GLA-estradiol, GLA- a DHA-dehydroepiandrosteron a jakoukoli z GLA, DGLA, AA, SA, EPA nebo DHA s estrogenem, jakýmkoli progestinem. jakýmkoli adrenálním steroidem a jakýmkoli protizánětlivým steroidem vybraným z betamethasonu, prednisonu, prednisolonu, triamcinolonu, budesonidu, clobetasolu a beclomethasonu, zbytek odvozený od antioxidantu, který je vybrán ze souboru zahrnujícího GLA-kyselinu lipoovou, DHA-kyselinu lipoovou, GLA-tokoferol, di-GLA-3,3'-thiodipropionovou kyselinu a jakoukoli z GLA, DGLA, AA, SA, EPA nebo DHA s jakýmkoli přírodním nebo syntetickým antioxidantem, se kterým mohou být chemicky vázány, což zahrnuje fenolické antioxidanty, například eugenol, kyselinu kámošovou, kyselinu kofeinovou, BHT, kyselinu gallovou, tokoferoly, tokotrienoly a myricetin, fisetin, kyselinu retinovou, A5-avenosterol, allicin, geraniol, kyselinu abietovou, cystein a kamosin, a zbytek odvozený od léčiv, která jsou vybrána ze souboru zahrnujícího GLA v indomethacin, ibuprofen, fluoxetin, ampicilin, penicilín V, sulindac, kyselinu salicylovou, metronidazol, flufenazin, dapson, tranylcypromin, acetylkamitin, haloperidol, mepacrin, chloroquin, penicilín, tetracyklin, prevastatin, bisfosfonáty, jako je kyselina efidronová, kyseliny pamidronová a kyselina klordronová a jejich sodné soli, adenosylsukcinát a adenylsukcinát a příbuzné sloučeniny a prostředky používané jako kontrastní média pro rentgenové vyšetření a jakoukoli z LA, DGLA, AA, SA, EPA nebo DHA s jakýmkoli léčivem používaným při léčení infekcí, zánětlivých chorob, zvláště artritidy, rakoviny, kardiovaskulárních, respiračních, dermatologických, psychických, neurologických, muskulárních, renálních, gastrointestinálních a reproduktivních chorob,jakož i zbytek odvozený od aspirinu, clindamycinu, minocyklinu, erythromycinu, chinacrinu, meflochinu, antifungálních imidazolů, nitroimidazolů, amfotericinu, androgenů, isotretinoinu, cyklosporinu, takrolimu, fenytoinu, karbamazepinu, valproatu, ethosuximidu, vigabatrinu, lamotriginu, fibratů, statinů, diatriazoátových sloučenin, jodipamidu, joglykamátů, jopaneátů, jofendylátu, jothalamátu, joxaglatu, metriazimidu, inzulínu, kalcinoninu, erytrhropoietinu, porfyrinchloridu, léčiva na bázi bakteriochloridu a tetrakis(hydroxyfenylových) derivátů, přičemž
AA znamená kyselinu arachidovou,
DGLA znamená kyselinu dihomo-gamma-linolenovou,
DHA znamená kyselinu dokosahexaenovou,
EPAznamená kyselinu ikosapentaenovou,
GLA znamená kyselinu gamma-linolenovou a
SA znamená kyselinu steraridonovou.
Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje svrchu popsanou sloučeninu nebo její výhodné ztělesnění popsané dále a sloučeninu vazebné struktury 1,3-propandiolu obecného vzorce
- 13 CZ 297646 B6
CILORl-CH2-CH2OR2 ve kterém
R1 a R2 jsou zbytky nasycených mastných kyselin, a sloučenin, kde R1 je stejný jako R2 a jsou odvozeny od kyseliny olejové, kyseliny linolové nebo kyseliny alfa-linolové.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž nutriční prostředek neboli nutraccutikum, jehož podstata spočívá v tím, že obsahuje sloučeninu pro podporu zdraví, jako potravinový doplněk nebo jako přísada do potravin, přičemž takovou sloučeninu pro podporu zdraví je:
- sloučenina svrchu popsaná, která obsahuje dva zbytky mastných kyselin, ze kterých jeden zbytek mastné kyseliny je odvozen od GLA nebo DGLA a druhý je odvozen od GLA, DGLA, SA, EPA, DHA, cLA nebo CA, přičemž GLA, DGLA, SA, EPA a DHA mají význam uvedený svrchu a cLA znamená konjugovanou kyselinu linolovou a CA znamená kolumbinovou kyselinu,
- sloučenina svrchu popsaná, která obsahuje dva zbytky mastných kyselin, ze kterých jeden zbytek mastné kyseliny je odvozen od AA a druhý je odvozen od AA, GLA, DHA, DGLA nebo EPA, přičemž AA, GLA, DHA, DGLA a EPA mají význam uvedený svrchu,
- sloučenina svrchu popsaná, která obsahuje dva zbytky mastných kyselin, ze kterých jeden zbytek mastné kyseliny je odvozen od EPA a druhý je odvozen od EPA nebo DHA, přičemž EPA a DHA mají význam uvedený svrchu.
Předmětem tohoto vynálezu je též kosmetický prostředek nebo jiný preparát, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu užívanou pro léčení o pleť nebo vlasy, přičemž takovou sloučeninou je sloučenina zvolená ze sloučenin vymezených v souvislosti s nutričními prostředky.
Předmětem vynálezu je konečně použití všech svrchu uvedených sloučenin pro zmíněné aplikace.
Vynález je dále popsán v širším rozsahu, týkajícím se především širokého rozmezí aktivních látek uvolnitelných v těle.
Je zřejmé, že tento vynález se týká biologicky aktivních iátek, přičemž tento termín zahrnuje léčivo, esenciální nutriční látku nebo jinou sloučeninu, které se mají zavádět do lidského nebo zvířecího těla v terapii nebo k udržování zdraví.
Vynález týká biologicky aktivních látek ve formě, ve které jsou lipofilní, takže mohou snadno procházet lipidickými bariérami v těle, nebo dvou těchto biologicky aktivních látek ve stejné molekule (kde alespoň jedna z biologicky aktivních látek je mastná kyselina nebo alifatický alkohol), nebo biologicky aktivních látek ve formě, která slouží oběma cílům a/nebo napomáhá snadné syntéze těchto sloučenin bez chirálního centra. Z hlediska regulace léčiv je velmi vhodné mít dvě biologicky aktivní látky přítomny v jedné molekule, spíše než ve dvou separátních jednotkách. Výhody mohou také spočívat v poskytnutí známých biologicky aktivních látek novými způsoby. Tyto výhody zahrnují zvýšenou lipofilitu, přídavné účinky dvou biologicky aktivních látek, které nejsou normálně přítomné současně, a někdy synergické účinky těchto biologicky aktivních látek.
Vynález se týká spojení biologicky aktivních látek pomocí určitých vazebných molekul, které jsou zde dále detailně popsány, a syntézy řadu sloučenin, z nichž některé jsou zcela nové samy o sobě, zatímco jiné jsou nové ve smyslu jejich užitečnosti v terapii a/nebo při udržení zdraví. Diskutují se tu však také sloučeniny používající jiné vazebné molekuly, které nejsou v současné době nárokovány, a přímo spojené biologicky aktivní látky, které jsou popsány například ve zveřejněné přihlášce EPA-0 393 920, která se týká mastných kyselin a antivirových látek, a
- 14CZ. 297646 B6 v souvisejícím přihlášce publikované jako EPA-0 675 103, která se týká mastných kyselin a nesteroidních protizánětlivých léčiv.
Sloučeniny jsou obecně aktivní látky nesoucí acidickou funkční skupinu esterifikovanou přímo 5 zbytkem diolu, ale například u alifatického alkoholu nebo jiné aktivní látky nesoucí hydroxylové funkční skupiny, může být vložen mezi skupinu R1 a/nebo R2 a zbytek 1,3-propandiolu fosfát, sukcinát nebo jiná difunkční kyselá skupina, zvláště když R2 je zbytek nutriční látky, léčiva nebo jiné biologicky aktivní látky a hydroxylovou nebo aminovou funkční skupinu.
ίο Zatímco přímé vazby biologicky aktivních látek a mastných kyselin (třídy a) [i], b) [i] a c) [i] jsou popsány výše, tento vynález se týká v první řadě třídy a) [ii], n = 3, přičemž biologicky aktivních látky, které mohou být samy o sobě mastné kyseliny, jsou spojeny s mastnými kyselinami jako diestery 1,3-propandiolu, a třídy b) (iv), n - 3, přičemž biologicky aktivní látky, které mohou být samotné alifatické alkoholy nebo 3-hydroxypropylestery mastných kyselin, jsou spo15 jeny fosfátovou vazbou s monoesterem mastné kyseliny a 1,3-propandiolu. Tento diol může být také považován za 2-deoxyglycerol a odpovídající diestery za 2-deoxy-l,3-diglyceridy. sloučeniny v třídě b) iv), n = 3, jsou také založeny na 1,3-propandioliolu a mohou být považovány za 2-deoxy-2-lysofosfolipidy. Zde uvedené sloučeniny jsou téměř všechny nové chemické jednotky nebo alespoň nikdy předtím nebyly použity při ošetření chorob zvířat nebo lidí.
Jako sloučenina je diol použitý jako spojovník široce popsán v literatuře mezi mnoha jinými dioly, avšak majitelé tohoto patentu zjistili, že jeho použití při terapii ve formě diesteru esenciální mastné kyseliny nebo jako sloučenina s esenciální mastnou kyselinou v jedné pozici a biologicky aktivní látkou (kterou není esenciální mastná kyselina) v druhé, je jednak nepopsané a jednak 25 zvláště významné. Poskytuje výhodnou cestu pro poskytnutí jedné mastné kyseliny jako monoesteru nebo diesteru, pokud je požadována zcela definovaná sloučenina, neboť zde není přítomno ani žádné chirální centrum, jako je glycerol-l(3)-monoesterech a v diglyceridech (a, pa 1,3, kde mastná kyselina v pozici 1 je odlišná od té v pozici 3), ani neexistují prostorové izomery. Navíc nehledě k podávání individuálních kyselin, tyto mono- a diestery mohou být cenné ve farmaceu3o tické pozici jako emulgátory. Struktura 1,3-propandiolu je blízká glycerolu přírodních triglyceridů a představuje účinný a bezpečný dodávací systém. Navíc umožňuje snadnou a jednoznačnou syntézu difenovaných sloučenin bez problému migrace acylů vyskytující se u triglyceridů a bez komplikací s optickými izomery. Majitelé tohoto patentu například dokázali, že intravenózní infuze a orální podávání emulze diesteru 1,3-propandiolu a GLA/EPA vede in vivo k rychlému 35 uvolňování volné GLA a EPA a dalšímu metabolismu GLA na AA a EPA na DHA. Podobně bylo ukázáno u diesterů GLA-GLA a EPA-EPA a diesterů niacin-GLA a indomethacin-GLA, že jsou absorbovány po orálním podávání a uvolňují své aktivní složky.
Navíc, pokud si jsou majitelé patentu vědomi, všechny sloučeniny odvozené od 1,3-propandiolu 40 uvedené výše (odpovídá stranám 17, 18 a 19 publikovaného podání PCT/GB96/01053,
WO 96/34846) jsou nové sloučeniny, které nebyly dosud popsány. Specifické dioly dvou uvedených mastných kyselin a dioly, které jsou přítomny mastné kyseliny vybrané ze skupiny obsahující GLA. DGLA, AA, SA, EPA, DHA, cLA a CA a jedné pozici a v druhé pozici je vitamin, aminokyselina, aromatická kyselina, steroid, antioxidant nebo jiné léčivo, jsou nové látky.
Diestery mastných kyselin mají široké rozmezí možných použití. Mohou být použity jako farmaceutické prostředky pro léčení nebo prevenci chorob, ve kterých byly identifikovány abnormality mastných kyselin. Mohou být přidány do jídel nebo přidány do nutričních doplňků nebo užity jako nutriční doplňky pro ty, kteří vyžadují konkrétní mastnou kyselinu pro léčení nebo prevenci 50 chorob. Mohou také být použity v jídlech nebo farmaceutických prostředcích pro veterinární použití. Mohou být dále použity pro péči o pleť.
Tento vynález poskytuje tyto výhody nebo různé aspekty včetně těch, které jsou obsaženy v dále uvedených nárocích:
- 15 CZ 297646 B6
i) Přijatelnou a bezpečnou cestu podávání, pro terapeutické nebo nutriční účely, jedné nebo dvou složek nenasycených mastných kyselin, nebo jedné nenasycené mastné kyseliny a jedné biologicky aktivní látky, kterou není mastná kyselina.
ii) Derivát biologicky aktivní látky k překonání lipidických membrán v těle k vykázání své aktivity ať při vstupu do buňky, tak při průchodu kůží, hematoencefalickou nebo jinou bariérou, prostřednictvím spojení 1,3-propandiolu a esenciální mastné kyseliny přírodních sérií n-6 nebo n-3 a zvláště GLA nebo DGLA, AA, SA, EPA nebo DHA nebo příbuzných mastných kyselin cLA nebo CA.
iii) Derivát mastné kyseliny a léčiva takový, že léčivo a mastná kyselina jsou vzájemně účinné.
iv) Způsob zlepšení transportu léčiva přes lipidické membrány v těle, který je charakterizován podáváním léčiva ve výše uvedené formě.
v) Způsob výroby farmaceutického prostředku pro zlepšenou terapii zahrnující transport léčiva přes lipidické membrány v těle, který je charakterizován začleněním léčiva ve výše uvedené formě do farmaceutického prostředku.
vi) Způsob výroby farmaceutického prostředku pro dodávání jedné nebo dvou mastných kyselin ze souboru uvedeného v ii) nebo pro dodávání jedné z těchto mastných kyselin ve spojení s jiným aktivním činidlem.
Příklady konkrétních sloučenin byly zde uvedeny výše; příklady syntézy budou uvedeny dále.
Účinnost a použití obecně
Konkrétní použití zvláštních skupin sloučenin je zde uvedeno jinde, ale užitečnost diesterů 1,3propandiolu může být obecně ilustrována následovně:
1. Zlepšená snášenlivost mastných kyselin. Nehledě na triglyceridy, většina forem, ve kterých mohou být podávány mastné kyseliny, zahrnujících volné kyseliny, soli, ethylestery a jiné glyceridy, způsobuje do určité míry zažívací potíže, jejichž důkazem je nevolnost, zvracení a průjem. Diestery propandiolu u studií na zvířatech u krys a myší byly velmi dobře snášeny. Například diestery GLA-GLA a GLA-EPA byly podávány krysám a myším v dávkách až lOg/kg bez jakýchkoli příznaků průjmu. To ukazuje, že diestery jsou velmi přijatelnou cestou k dodávání biologicky aktivních mastných kyselin.
2. Snížená toxicita léčiv. Nesteroidní protizánětlivá léčiva jako aspirin a indomethacin jsou známá závažnou gastrointestinální toxicitou s tvořením střevních a žaludečních vředů a krvácením do zažívacího traktu. Dávky indomethacinu, o kterých je známo, že způsobují tvorbu gastrointestinálních vředů (5 až 30 mg/kg) byly podávány hladovějícím krysám buď ve formě volného indomethacinu, nebo ve stejném množství indomethacinu v diesterů 1,3-propandiolu s GLA v druhé pozici. Zvířata byla utracena po 24 hodinách a celý gastrointestinální trakt byl zkoumán na tvorbu vředů. Zatímco u zvířat ošetřených samotným indomethacinem byla pozorována velká tvorba vředů, u zvířat ošetřených pomocí GLA-indomethacinu byla pozorována malá nebo nebyla pozorována žádná tvorba vředů.
3. Účinné podávání biologicky aktivní formy mastné kyseliny. GLA byla podávána ve formě buď GLA-GLA, nebo GLA-EPA, a EPA byla podávána ve formě GLA-EPA nebo EPA-EPA. Diestery byl podáván buď orálně žaludeční sondou, nebo intravenózně ve formě 20% emulze vyrobené použitím 2 % ovesného galaktolipidu jako emulgátoru v dávce od asi do 2,0 g/kg. Zvířata byla zabita po 1, 2, 4, 8 a 24 hodinách a byly shromažďovány játra, plazma a červené krvinky. Přítomnost nemetabolizovaných diesterů byla určována vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Přítomnost mastných kyselin odvozených z diesterů a metabolitů těchto mastných kyselin byly kontrolována extrakcí lipidů z jater, plazmy nebo červených krvinek, separací této lipidické frakce na triglyceridy, fosfolipidy, estery cholesterolu a volné mastné kyseliny pomocí chromatografie na tenké vrstvě, methylací mastných kyselin odvozených od těchto separovaných frakcí a analýzou těchto mastných kyselin za použití plynové chromatografie použitím metod popsaných v odborné literatuře. Tyto experimenty ukázaly, že po orálním podávání může být kolem 10 % podávaných diesterů identifikováno ve formě diesterů. Většina z GLA nebo EPA
- 16C7. 297646 B6 byla nalezena jako volná mastná kyselina nebo fosfolipid a v menší míře jako ester cholesterolu a ve frakcích triglyceridů. Navíc zvláště ve fosfolipidových frakcích mohou být nalezeny ve zvýšeném množství metabity GLA, DGLA a arachidonové kyseliny a metabolity PA, dokosapentaenové kyseliny DHA. Tato pozorování naznačují, že mastné kyseliny jsou snadno uvolňování s z formy dicsteru a jsou dále metabolizovány na biologicky aktivní látky. Podobné výsledky byly získány při intravenózním podávání diesterů s tou výjimkou, že po jedné hodině asi 40 % diesterů zůstává v původní formě a volné mastné kyseliny jsou uvolňovány, metabolizovány a začleňovány do jiných lipidických frakcí během následujících 24 hodin. Je možné, že biologickou aktivitu mohou mít samotné nezměněné diesterové formy. Bylo zjištěno, že linolová kyselina ve ίο formě 1,3-diglyceridu má protirakovinové účinky, které byly selektivní na rakovinové, ale ne normální buňky a které nebyly shledány v jiných forem linolové kyseliny [A. Matsuzaki a kol., Cancer Res., 49, 5702-5707 (1989)]. Je možné, že tento a snad jiné účinky vyžadují dodání dvou molekul mastné kyseliny uspořádané tak, jak je tomu u 1,3-diglyceridu. Podobné uspořádání bude dosaženo pomocí 1,3-propandiolu a proto může být zvláště cenné intravenózní podávání 15 některých derivátů propandiolu, které budou zajišťovat, že diolová forma bude cirkulovat po určitou bude před svým kompletním zmetabolizováním.
Mastné kyseliny vykazují řadu žádoucích biologických a terapeutických aktivit, které byly detailně popsány v řadě publikací původci tohoto vynálezu i jinými. Čtyři z těchto mastných kyselin, 20 GLA, DGLA, SA a EPA se podílí na poněkud širším spektru účinků, které zahrnuje:
1. Kardiovaskulární aktivitu zahrnující vazodilataci, snižování krevního tlaku, inhibici agregace krevních destiček, snižování hladin triglyceridů a LDL-cholesterolu, zvyšování hladiny HDLcholesterolu a inhibici proliferace hladkého svalstva.
2. Protizánětlivá aktivita zahrnující snížení tvorby protizánětlivých mediátorů jako jsou cyto25 kiny, a ikosanoidů odvozených od kyseliny arachidonové, redukci migrace neutrofilu a neutrofil- ního respiračního shlukování, snížení lokální zánětlivé odezvy, inhibici zánětů u různých živočišných modelů, jako je zánět indukovaný kyselinou močovou a přidružená artritida (adjuvantní artritida), a léčení různých zánětlivých poruch jak oje osteoartritida a revmatoidní artritida.
3. Imunomodulační funkce zahrnující snižování přílišné imunitní a alergické odezvy u živočiš30 ných modelů jako jsou experimentální alergická encefalomyelitida a uveitida, bronchiální a kožní hyperaktivita u zcitlivěných zvířat, vedoucí ke konci, že jsou cenné u lidských chorob, kde hraje roli přílišná imunitní odezva.
4. Respirační účinek zahrnující bronchodilataci a inhibici bronchokonstriktomí aktivity.
5. Zlepšení rovnováhy vápníku se zvýšením absorpce vápníku, snížením vylučování vápníku, 35 zlepšením ukládání vápníku do kostí a snížením etopického ukládání vápníku v káních jako jsou arterie a ledviny.
6. Protirakovinné účinky trojího druhu, selektivní cytotoxické poškození a vyvolání apoptosie u rakovinných buněk, nikoli u normálních buněk, inhibice růstu snížením aktivity růstových faktorů a interferencí se systémy sekundárního mesengeru požadovaných pro růst, inhibice metastáz různými aktivitami zahrnujícími expresi E-kadherinů a inhibici proteolytických enzymů jako jsou urikinázy, lipoxygenázy a matricové metalloproteinázy, a inhibice kachexie spojené s rakovinou.
7. Působení na nervové buňky zahrnující udržování normálních nervových membránových struktur a funkcí a normální pre- a post-synaptické aktivity neuropřenašečů.
Tyto žádoucí aktivity znamenají, že tato skupina mastných kyselin může být použita při léčení mnoha různých poruch zahrnujících kardiovaskulární poruchy mnoha typů, zánětlivé poruchy zahrnující revmatoidní artritidu, osteoartritidu, ulcerativní kolitidu a Crohnovu chorobu, respirační poruchy zahrnující astma, psychické poruchy včetně schizofrenie, alkoholizmu, poruchy 50 soustředění, deprese a Alzheimerovy choroby, neorologické poruchy včetně roztroušené sklerózy a Huntingtonovy chorey, poruchy ledvinového a močového traktu zahrnující různé typy ledvinové zánětlivé choroby a močových kamenů, metabolické poruchy zahrnující osteoporózu a
- 17CZ 297646 B6 ektopickou kalcifikaci, a gastrointestinální vředové a zánětlivé choroby. Ačkoli konjugovaná kyselina linolová (cLA) nebyla tak široce testována jako dejme tomu GLA nebo EPA, zdá se, že má také široký rozsah působení zahrnující účinky cenné při léčení rakoviny, kardiovaskulárních a metabolických chorob.
GLA, DGLA, AA a kolumbinová kyselina mají žádoucí působení na kůži a jsou zvláště cenné při léčení kožních chorob jako je atopický ekzém, psoriáza, kopřivka a alergické reakce.
AA je často považována za potencionálně škodlivou mastnou kyselinu. Je však základní složkou všech normálních buněčných membrán a bylo zjištěno, že je přítomna v malých koncentracích u různých chorob zahrnujících atopický ekzém, schiozofrenii [Horrobin a kol., Schizophrenina Res.. 13, 195 - 207 (1994)] a kardiovaskulární poruchy ([Horrobin, Prostaglandins Leukotr. EFas, 53. 386-396 (1995)] AA je pravděpodobně zvláště cenná při těchto situacích a také v jiných psychických poruchách jako je alkoholizmus a poruchy soustředění, kde koncentrace jsou také často nízké.
DHA má také některé z výše uvedených působení EFA, ale nachází se ve zvláště velkých množstvích v buněčných membránách a zvláště v membránách srdce, sítnice a mozku. DHA má také výrazný protizánětlivý a žádoucí kardiovaskulární účinek. DNA je pravděpodobně obzvláště cenná u kardiovaskulárních poruch, u poruch sítnice a poruch vidění zahrnujících retinitis pigmentóza, senilní makulámí (skvrnitou) degeneraci a dyslexii.a u psychických a neurologických poruch zahrnujících schizofrenii, poruchy soustředění, depresi, alkoholizmus, Alzheimerovu chorobu a jiné formy demence a roztroušenou sklerózu.
Nedávno bylo také zjištěno, že infekce pravděpodobně reagují na mastné kyseliny, zvláště na GLA a DGLA, EPA a DHA. Mnohé bakterie, včetně kmenů, které jsou vysoce rezistentní vůči antibiotikům, jsou usmrcovány těmito mastnými kyselinami. Poslední práce z řady laboratoří také ukázaly, že tyto vysoce nenasycené mastné kyseliny jsou také důležité při úspěšných odezvách na choroby jako je malárie a protozoální choroby.
Je proto zřejmé, že různé specifické mastné kyseliny jsou pravděpodobně schopny dodávat účinnost léčivům a jiným biologicky aktivním látkám téměř jakékoli třídy jak při léčení, tak prevenci chorob, při péči o pleť i při výživě, stejně jako mají hodnotné terapeutické účinky, pokud jsou podávány v diolové formě jako jednotlivé mastné kyseliny nebo jako dvě různé mastné kyseliny ve stejné molekule. Zvláště cenné při terapii je to, že za většiny okolností jsou mastné kyseliny znatelně netoxické a mohou být podávány bezpečně ve velkých dávkách bez rizika zásadních vedlejších účinků.
Jako specifický příklad terapeutické účinnosti diesterů byl testován 1,3-GLA-EPA propandiolový diester při léčbě ASPC-1 lidské rakoviny pankreatu transplantované subkutánně do holých myší, které jsou díky ztrátě funkcí brzlíku schopné přijmout cizí transplantát bez odmítnutí. Každé z 15 myší bylo injektováno subkutánně 5 milionů ASPC-1 buněk suspendovaných v Matrigelu a DMEM pufru. U všech zvířat se vyvinul nádor, jehož velikost mohla být změřena za použití hmatadla a jehož objem mohl být odhadnut z průměru. Velikost nádoru byla u každého zvířete měřena dvakrát týdně po dobu pěti týdnů. Zvířata byla rozdělena na tři skupiny. Pět zvířat bylo použito jako kontrola a dostávaly pouze 10 g/kg kukuřičného oleje denně. Pět zvířat dostávalo lOg/kg kukuřičného oleje denně, ale navíc dostávaly dvě injekce týdně v dávce 1,5 g/kg diesterů GLA-EPA. Diester byl podáván ve formě 20% emulze, ve které bylo použito 2 % ovesného galaktolipidu jako emulgátoru; intravenózní emulze byla velmi dobře snášena a nezpůsobovala žádnou hemolýzu nebo trombophlebitidu nebo nějakou jinou formu úzkosti u zvířat. Zbylých 5 zvířat místo kukuřičného oleje dostávalo lOg/kg/den diesterů GLA-EPA. V léčení bylo pokračováno po dobu tří týdnů a poté byly ponechány nádoby růst po další dva týdny, načež byla zvířata usmrcena a nádory byly vyjmuty a byla stanovena jejich hmotnost. Průměrná hmotnost nádorů byla: kontrolní skupina 1240 ± 290 mg; skupina s intravenózní GLA-EPA 820 ± 10 mg; skupina s orálním podáváním GLA-EPA 490 ± 160. Růst nádoru tak byl podstatně inhi
- 18CZ 297646 B6 bován jak orálním, tak intravenózním podáváním diesteru GLA-EPA bez vyvolávání jakýchkoliv vedlejších účinků nebo stavů úzkosti u zvířat. To dokazuje, že diester GLA-EPA může být účinně použit při léčení rakoviny, jak může být předpokládáno z účinků GLA a EPA podávaných odděleně, které jsou schopny selektivně ničit lidské rakovinné buňky v laboratorních kulturách.
Diestery jsou tak biologicky aktivní cestou podávání různých mastných kyselin. Dá se tudíž logicky předpokládat, že diestery vykazují mnoho žádoucích účinků mastných kyselin, které byly zmíněny v mnoha publikacích v literatuře (například D. F. Horrobin, vyd., Omega-6 essential Fatty Acids: Pathophysiology and Roles in Clinical Medicine: Wiley-Liss, New York, 1990; A. P. Simopoulos a kol, vyd. Health Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids in Seafoods, ίο Karger, Basilej, 1991; Fats and Oils in Human Nutrition, World Health Organization, Řím, 1994;
Unsaturated Fatty Acids: Nutritional and Psysiological Significance. British Nutritions Foundation, Champan a Halí, Londýn, 1992).
Specifické použití zvláštních sloučenin 1,3-propandiolu
1. 1,3-Propandiol jako deriváty obsahující: dvě mastné kyseliny, ve kterých jedna mastná kyselina je GLA nebo DGLA a druhá je GLA, DGLA, SA, EPA, DHA, cLA (konjugovaná ky selina linolová) nebo CA (kolumbinová kyselina) pro léčbu:
a) komplikací diabetů, zvláště neuropathie a retinopathie; a zlepšení odezvy na inzulín u diabetů a prediabetu;
b) rakovin;
c) osteoartritidy;
d) revmatoidní artritidy;
e) jiných zánětlivých anebo autoimunních chorob včetně Sjogrenova syndromu, systémového lupu, vředové kolitidy, Crohnovy choroby a uveitidy;
t) respiračních chorob včetně astma;
g) neurologických poruch včetně roztroušené sklerózy, Parkinsonovy choroby a Huntingtonovy chorey;
h) poruch ledvinového (renálního) a močového traktu;
i) kardiovaskulárních chorob;
j) degenerativních chorob očí včetně retinitis pigmentóza a senilní makulární degenerace;
k) psychických chorob včetně schizofrenie, Alzheimerovy choroby, poruch soustředění, alkoholizmu a deprese;
l) prostatické hypertorofie a prostatitidy;
m) impotence a samčí neplodnosti (infertility);
n) mastalgie;
o) plešatosti mužů;
p) osteoporózy;
q) dermatologických poruch, včetně atopických ekzémů, ekzémů rukou, lupenky, kopřivky a alergických poruch;
r) dyslexii a jiných poruch učení;
s) rakovinné kachexie.
2. 1,3-propandiol jako derivát obsahující dvě mastné kyseliny, ve kterých je jedna mastná kyse45 lina AA a druhá je AA, GLA, DHA, DGLA nebo EPA pro léčbu poruch jako je výše uvedeno v
1) a zvláště a), g), i), j), k), q) a r).
3. 1,3-Propandiol jako derivát obsahující dvě mastné kyseliny, ve kterých je jedna kyselina EPA a druhá je EPA nebo DHA pro léčení jakékoli poruchy jako je výše uvedené v I), ale zvláště pro
b), c), d), e), f), g), h), i), j), k), p), r) a s).
- 19CZ 297646 B6
4. 1,3-Propandiol jako derivát, ve kterém je jedna pozice zaujmuta mastnou kyselinou vybranou z GLA, DGLA, AA, SA, cLA, EPA nebo DHA a druhá pozice je zabrána přípravkem, vybraných z následujícího seznamu, kterého chemická struktura je taková, že může být spojeno s 1,3-pro5 pandiolem jednou nebo více vazbami zde popsanými:
a) tryptofan pro léčení jakékoli choroby, ale zvláště pro psychické nebo neurologické poruchy, poruchy chování, bolesti a zejména deprese, poruchy spánku a migrény;
b) fenylalanin pro léčení jakékoli choroby, ale zvláště deprese, roztroušené sklerózy a syndromu chronické únavy;
io c) arginin pro léčbu jakékoli choroby, ale zvláště chorob, ve kterých je defektní produkt oxidu dusnatého;
d) kamitin nebo deriváty karnitinu pro léčbu jakékoli choroby, ale zvláště svalové slabosti, srdeční slabosti, syndromu chronické únavy, Alzheimerovy choroby a periferní neuropathie;
e) jakákoli jiné aminokyseliny nebo příbuzné látky pro léčbu jakékoli choroby nebo kyselina 15 aminolevulonová nebo její derivát pro léčbu jakékoli choroby, ale zvláště rakovin;
f) adenylsukcinát nebo příbuzné látky pro léčbu jakékoli choroby ale zvláště svalové dystrofie, srdeční slabosti, chronické únavy, Alzheimerovy choroby a jiných demencí;
g) aspirin, kyselina salicylová, indomethacin, ibuprofen nebo jakékoli jiné nesteroidní protizánětlivé léčivo pro léčbu jakékoli choroby, ale zvláště zánětlivých poruch nebo bolesti, Alzheime-
2o rovy choroby a jiných demencí a jakékoli choroby, ve které by měla být inhibována agregace krevních destiček;
h) jakékoli antibiotikum pro léčbu jakékoli příslušné infekční choroby ale zvláště tetracyklin, clinfamycin, minocyklin, chlortetracyklin a erythromycin pro léčbu akné;
i) jakékoli malariální nebo antiprotozoální léčivo pro léčbu jakékoli choroby, ale zvláště chloruquin, mepacrin, quinacrin a mefloquin pro léčbu malárie, protozoálních poruch, zánětlivých poruch a schizofrenie;
j) jakékoli antifungální léčivo pro léčbu jakékoli choroby, ale zvláště metronidazol, antifungální imidazoly, nitriimidazoly a amfotericin pro léčbu houbových infekcí různých typů;
k) jakýkoli protizánětlivý steroid pro léčbu jakékoli choroby, ale zvláště hydrokortizon a beta- methason pro léčbu poruch kůže a beclomethason a budesonid pro léčbu astma;
l) jakýkoli gonádový steroid pro léčbu jakékoli choroby, ale zvláště estrogeny a progestogeny pro léčbu ovariální defícience a osteoporózy a androgeny pro léčbu testikulámí nedostatečnosti;
m) jakýkoli adrenální steroid pro léčbu jakékoli choroby, ale zvláště dehydroepiandrosteron pro léčbu poruch spojených se stárnutím;
n) jakýkoli retinoid pro léčbu jakékoli choroby, ale zvláště tretinoin a isotretinoin pro léčbu dermatologických poruch a pro použití při péči o pleť;
o) jakékoli protirakovinné léčivo pro léčbu rakoviny;
p) jakékoli antipsychotické léčivo pro léčbu schizofrenie a jiných psychóz;
q) jakékoli antidepresivní léčivo pro léčbu jakékoli choroby, ale zvláště pro léčbu deprese;
r) jakékoli léčivo proti úzkosti pro léčbu jakékoli choroby, ale zvláště pro léčbu úzkosti a panického strachu;
s) jakékoli imunosupresivní léčivo pro léčbu jakékoli choroby, ale zvláště cyklosporin a tacrolimus pro řízení imunity po transplantaci orgánů a pro léčbu autoimunních a zánětlivých poruch včetně lupénky, ekzémů, astma, revmatoidní artritidy a zánětlivých chorob střev;
t) jakýkoli inhibitor protonové pumpy nebo antagonista H2 pro léčbu jakékoli choroby, ale zvláště chorob spojených s přílišnou produkcí žaludečních kyselin nebo sníženou obranu proti žaludeční kyselosti;
u) jakékoli diuretikum pro jakoukoli chorobu, ale zvláště pro choroby spojené s retencí tekutin a hypertenzí;
-20CZ 297646 B6
v) jakýkoli antagonista vápníku používaný pro jakoukoli chorobu, ale zvláště pro kardiovaskulární choroby;
w) jakýkoli inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu nebo antagonista angiotensinu používaný pro jakoukoli chorobu ale zvláště pro kardiovaskulární choroby;
x) jakýkoli β-blokátor používaný pro jakoukoli chorobu, ale zvláště pro kardiovaskulární poruchy;
y) jakékoli antiepileptické léčivo používané pro jakoukoli chorobu, ale zvláště fenytoin, kar bamazepin, valproat, ethosuximid, vigabatrin nebo lamotrigin pro léčbu epilepsie;
z) jakýkoli hypolipidemický přípravek pro léčení jakékoli choroby, ale zvláště fíbraty a statiny io používané pro snížení cholesterolu a modifikaci cholesterolu;
aa) jakýkoli orální hypoglykemický nebo inzulín zcitlivující přípravek používaný při ošetřování diabetů;
bb) jakékoli bisfosfonát používané při ošetřování osteoporózy, Pagetovy choroby nebo rakoviny;
cc) jakýkoli kontrastní přípravek používaný v radiologii včetně diatrizoátových sloučenin, 15 iodipamidu, ioglykamátu, iopanoátu, iofendylátu, iothalamátu, ioxaglatu, metrizamidu a příbuzných sloučenin;
dd) jakýkoli peptid nebo protein pro použití při léčbě chorob, pro které jsou samotné peptidy nebo proteiny vhodné, včetně inzulínu, kalcitoninu, erythropoietinu a jiných peptidů;
ee) jakýkoli vitamin používaný při léčbě jakékoli choroby, nebo používaný v potravinách, nutrič2o nich přípravcích nebo přísadách do potravin jako cesta účinného poskytnutí vitaminů;
ff) jakýkoli antioxidant používaný při ošetření jakékoli choroby, ale zvláště těch chorob, ve kterých mohou být antioxidanty zvláště užitečné, včetně kardiovaskulárních chorob, rakoviny a zánětlivých poruch a jakýkoli antioxidant používaný jako potravina nebo konzervační přípravek nebo jako složka potraviny, přísada do potravin aditiva nebo nutriční doplněk;
gg) jakékoli léčivo založené na poríýrinchlorinu nebo bakteriochiorinu zvláště jejich tetrakis(hydroxyfenylové) deriváty používané při fotodynamické terapií rakovin.
Usnadnění syntézy jo Dále budou uvedená výhodná použití 1,3-propandiolu ve srovnání zvláště s triglaceridy.
Konkrétně je navrhováno, aby byl 1,3-propandiol použit namísto glycerolu při esterifikaci mastných kyselin, zvláště tam, kde má být napojen pouze jeden typ mastné kyseliny (například τlinolová kyselina) na řetězec „skeletu“ se 3 atomy uhlíku. Ačkoliv diestery jsou chemicky velmi 35 podobné, výroby diesterů může být prováděna za velmi mírných podmínek a během několika hodin. K výrobě triglyceridů je potřeba buď drsných podmínek, nebo musí být použito chloridů mastných kyselin, neboje třeba biokatalyzátorů (které vyžadují reakční čas několika dnů).
Metody syntézy triglyceridů lze sumarizovat: chemická reakce s kovy, chloridy kovů nebo orga40 nickými kyselinami jako katalyzátory; použití chloridů mastných kyselin; použití mobilizovaných enzymů.
Všechny způsoby používající kyseliny, kovy nebo chloridy kovů jako katalyzátory jsou velmi podobné a mají společné výhody a nevýhody. Mnoho problémů se odvíjí od metod, to znamená 45 kyselé podmínky a vysoké teploty (140 až 180°C). Metoda s p-TSA vykazuje pravděpodobně nejmenší problémy, a je prováděna za nejmírnějších podmínek (140 °C). Reakce glycerolu s chloridy mastných kyselin je prováděna za „chladných“ podmínek, ale uvolňují se toxické plyny a reakce se mže vymknout kontrole, pokud se pečlivě nesleduje. Metoda také trpí tím že se musí nejprve vyrobit samotné chloridy mastných kyselin; tento přídavný krok snižuje celkovou 50 účinnost procesu. Zvláštní skupina enzymů, lipázy, může být použita ke katalýze esterifikační reakce za velmi mírných podmínek (například při 60 °C) a tyto katalyzátory se pravděpodobně zvolí, pokud se použije polynenasycených mastných kyselin. Avšak většina enzymů interaguje
-21 C7. 297646 B6 nejúčinněji s polohami I a 3 glycerolu. Připojení mastné kyseliny do pozice 2 je pomalé a často závislé na „migraci acylu, to znamená, že mastná kyselina musí být nejprve navázána do pozice 1 nebo 3, a poté migruje do pozice 2, kde zůstává napojena. Ke kvantitativnímu průběhu reakce tak syntéza triglyceridů katalyzovaná enzymy vyžaduje dny.
Teoreticky je možno na způsoby esterifikace 1,3-propandiolu aplikovat stejné metody, jako jsou použity u glycerolu. Avšak když se vezme do úvahy, že enzymy katalyzují nejprve napojení mastných kyselin do pozice 1 a 3 glycerolu, je jasné, že budou zvláště účinné pro výrobu diesterů. Je to ve skutečnosti případ, kdy reakce mohou být ukončeny během několika hodin při teplo lotách, které jsou dokonce nižší (například 45 až 60 °C), než ty, které jsou potřeba pro syntézu triblyceridů. Po čtyřech hodinách už nemusí být přítomna volná mastná kyselina, a po osmi hodinách může výtěžek diesteru dosahovat 95 %, přičemž tvoří rovnováhu s monoesterem.
Další komplikace u syntézy specifických triglyceridů představuje přítomnosti jak primárních, tak 15 sekundárních hydroxylových skupin a prochirálního centra na centrálním atomu uhlíku u glycerolu. Tyto problémy mohou být vyřešeny použitím pečlivě vybraných chránících skupin a chirální syntézou. To však má za následek vícekrokové syntézy s klesajícím výtěžkem a zvyšujícími se koncentracemi nečistot v každém kroku. Naopak 1,3-propandiol má pouze primární hydroxylové skupiny a žádná prochirální centra. Syntéza je v důsledku toho redukována na 20 maximálně dvě kroky se zlepšenou celkovou výtěžností a sníženými hladinami nečistot.
Souhrnně lze uvést, že reakce, kterou se připraví diestery z polynenasycených mastných kyselin a
1,3-propandiolu, je rychlejší a může být prováděna za daleko mírnějších podmínek, než je tomu u odpovídajících syntézních triglyceriů. To vede k úspornějším a méně škodlivým způsobům 25 výroby a minimalizuje to nebezpečí, že reaktanty nebo produkty se změní nebo budou degradovány během zpracování.
Kompozice .30 Ze sloučenin lze vyrobit kompozice jakýmkoli vhodným způsobem, který je znám odborníkovi v oboru přípravy farmaceutických přípravků, přípravků péče o pleť nebo potravin. Mohou být podávány orálně, enterálně, lokálně, parenterálně (subkutánně, intramuskulámě, intravenózně), rektálně, vaginálně nebo jakoukoli jinou vhodnou cestou.
Podobně jako triglyceridy, mohou být i diestery 1,3-propandiolu, zvláště ty, které obsahují dvě mastné kyseliny, snadno emulgovány za použití fosfolipidových nebo zvláště galaktolipidových emulgátorů. Takové emulze jsou zvláště vhodné pro podávání orální, enterální a intravenózní cestou.
Například diestery mastných kyselin (UFA) se vyskytují jako volně tekoucí oleje a proto mohou být formulovány následovně:
1. Příprava 20% emulze diesteru GLA a EPA s 1,3-propandiolem
Orální emulze byly připraveny vysokotlakou homogenizací. Distribuce velikosti části a zeta potenciál výsledných emulzí byly určeny dynamickým roztokem světla při pokojové teplotě. Měření velikosti částic byla prováděna při pokojové teplotě (Zetasizer 4 Malvem Instruments Limited).
Byla vyrobena emulze olej ve vodě (várka 200 g), která obsahovala tyto složky:
- 22 CZ 297646 B6
Složka emulgátor (galaktolipid)* diester (GLA-EPA) askorbylpalmitát (AP) vitamin E
2,00
20,00
0,02
0,5 voda do 100,00 patent náležející Scotia Lipid Teknik o názvu
Oil-in-water emulsions,
PCT/SE95/00115 (WO 95/20943)
Emulgátor - galaktolipid byl dispergován v diesteru a vitamin E, AP a voda byly promíchány. Olejová fáze byla přidána do vodné fáze za podmínek vysokého střihu (Ultraturrax) při rychlosti 5 4, během několika minut. Tato preemulze byla poté homogenizována při 80 MPa a při 50 °C během šesti cyklů (mini-Lab 8,30 H; APV R.annie AS, Dánsko). Vytvořená emulze měla průměrnou velikost kapiček 230 nm.
K výše uvedené orální emulzi mohou být přidána protimikrobiální konzervovadla - sorbát dralo selný a ochucovadla.
2. Příprava intravenózní 20% emulze diesteru GLA a EPA s 1,3-propandiolem
Podobný způsobem bylo připraveno 200 mg emulze olej ve vodě, která obsahovala následující 15 složky:
Složky emulgátor diester (GLA-EPA) glycerol voda
2,00
20,00
2,0 do 100,00
Výše uvedená emulze, homogenizovaná po dobu 6 minut ve vysokotlakém homogenizátoru měla 20 průměrnou velikost kapiček 211 nm a zeta potenciál —40 mV. Tyto i.v. emulze mohou být dále filtrovány přes membránu o velikosti pórů 0,22 mikrometrů nebo mohou být autoklávovány se změnou velikosti kapiček.
Dávka aktivních látek k podávání se mohou pohybovat od 1 mg do 200 g denně, výhodně od 25 10 mg do 10 g a velmi výhodně od 10 mg do 3 g, v závislosti na svém druhu. Při léčbě rakoviny mohou být výhodné dávky v rozmezí 2 až 150 g/den. Mohou být podávány lokálně, tam kde je to vhodné, přičemž aktivní látky tvoří od 0,001 % do 50 % lokálního preparátu, výhodně od 0,05 do 20 % a zvláště výhodně od 0,1 % do 10 %.
-23 CZ 297646 B6
Příklady provedení vynálezu
Ilustrativní příklady syntéz NSA1D spojených s mastnými kyselinami jsou uvedeny v publikované přihlášce EPA - 0 675 103, o které byla zmínka dříve. Ilustrativní syntéza spojení mastných kyselin přes zbytek 1,3-propandiolu následují spolu s dalšími obecně ilustrativními materiály.
Příklad 1 l,3-(Di-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)propan (DiesterGLA s 1,3-propandiolem)
Roztok 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (1,07 g) a 4-(A(jV-dimethylamino)pyridinu (0,59 g) v methylenchloridu (5 ml) byl přidán k roztoku 1,3-dihydroxypropanu (0,152 ml) a z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienové kyseliny (95%, 1,36 g) v methylenchloridu (15 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti pod dusíkem, dokud reakce neproběhla kompletně, jak bylo zjištěno pomocí chromatografie na tenké vrstvě. K reakční směsi byl přidán hexan (80 ml). Precipitát byl odstraněn filtrací a důkladně promyt hexanem. Spojené filtráty byly odpařeny a přečištěny velmi rychlou chromatografií, čímž byl získán l,3-(di-z,z,z-oktadeka-6,9,l 2-trienoyloxy )propan jako světle žlutý volně tekoucí olej.
Příklad 2 l-(z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoyloxy )-3-( z-oktadeka-9-enoyloxy)propan (diestcr GLA a kyseliny olejové s 1,3-propandiolem)
Část 1
Roztok z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienové kyseliny (150 g) v methylenchloridu (500 ml) byl přidán po kapkách do směsi 1,3-dihydroxypropanu (205 g), 1,3-dicyklohexylkarbodiidu (130 g) a 4(A/jV-dimethylaminojpyridinu (87 g) v methylenchloridu (2500 ml) při pokojové teplotě pod dusíkem. Když chromatografie na tenké vrstvě prokázala, že reakce kompletně proběhla, reakční směs byla přefiltrována. Filtrát byl promyt zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Roztok byl vysušen, odpařen a přečištěn suchou kolonovou chromatografií, čímž byl získán 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropan jako světle žlutý olej.
Část 2
Roztok 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (23,7 g) a 4-(jV,;V-dimethylamino)pyridinu (15,9 g) v methylenchloridu (200 ml) byl přidán k roztoku 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3hydroxypropanu (33,6 g) a z oktadeka-9-enové kyseliny (30 g) v methylenchloridu (400 ml) pod dusíkem při teplotě místnosti. Po proběhnutí reakce, jak bylo prokázáno analýzou chromatografie na tenké vrstvě, byl roztok zředěn hexanem, přefiltrován, odpařen a přečištěn pomocí suché kolonové chromatografie, čímž byl získán 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy )-3-( z-oktadeka-9-enoyloxy)propan jako volně tekoucí světle žlutý olej.
Příklad 3
-(z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoyloxy )-3-(z,z,z,z,z-ikosa-5,8,11,14,17-pentaenoy loxy)propan (diester GLA a EPA s 1,3-propandiolem)
Připraven jako v příkladu 2, část 2 s tím, že z-oktadeka-9-enová kyselina byla nahrazena z,z,z,z,z-ikosa-5,8,11,14,17-pentaenovou kyselinou. Chromatografie poskytla l-(z,z,z-oktade
-24CZ 297646 B6 ka-6,9,12-trienoyloxy)-3-(z,z,z,z,z-ikosa-5,8,11,14,17-pentaenoyloxy)propan jako světle žlutý olej.
Příklad 4 l,3-Di(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)propan (diesterGLA s 1,3-propandiolem)
Připraven jako v příkladě 2, část 2 s tím, že z-oktadeka-9-enová kyselina byla nahrazena ζ,ζ,ζoktadeka-6,9,12-trienovou kyselinou. Chromatografie poskytla l,3-di(z,z,z-oktadeka-6,9,12trienoyloxyjpropan jako světle žlutý olej.
Příklad 5 (±)— 1 —(1,2-Dithiolan-3-pentanoyloxy)-3-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)propan (diester kyseliny lipoové a GLA s 1,3-propandiolem)
Směs 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (720 mg, 3,45 mmol) a 4-(A'jV-dimethylamino)pyridinu (40 mg, 3,98 mmol) v Zerc-butylmethyletheru (15 ml) byla přidána do směsi kyseliny lipoové (645 mg, 3,12 mmol) a l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropanu (lg, 3 mmol) v Zcrc-butylmethyletheru (30 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti pod dusíkem po dobu 5 hodin, postup reakce byl sledován pomocí chromatografie na tenké vrstvě (40% ethylacetát/hexan). Po dokončení reakce byla směs zfiltrována, odpařena a přečištěna velmi rychlou chromatografii (hexan, 2% ethylacetát/hexan, 5% ethylacetát/hexan a konečně 10% ethylacetát/hexan), čímž se získal (±)-l-(l,2-dithiolan-3-pentanoyloxy)-3-(z,z,z-oktadeka-6,9,12trienoyloxy)propan jako viskózní žlutý olej.
Příklad 6 l-[[Z]-5-Fluor-2-methyl-l-/4-(methylsulfinyl)benzyliden/-inden-3-acetyloxy]-3-(z,z,zoktadeka-6,9,12-trienoyloxy)propan (diester sulindaku a GLA s 1,3-propandiolem)
Roztok 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (720 mg, 3,5 mmol) v Zerc-butylmethyletheru (30 ml) byl přidán do směsi sulindaku (1,12 g, 3,15 mmol), 4-(AYV-dimethylamino)pyridinu (480 mg, 3,9 mmol) a l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropanu (1 g, 3 mmol) v tercbutyl methyl etheru (15 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti pod dusíkem po dobu 5 hodin, postup reakce byl sledován pomocí chromatografie na tenké vrstvě (40% ethylacetát/hexan). Po dokončení byla směs přefiltrována, odpařena a přečištěna pomocí velmi rychlé chromatografie (40% acetát/hexan, potom 50% ethylacetát/hexan a konečně 60% ethylacetát/hexan), čímž byl získán l-[[Z]-5-fluor-2-methyl-1-/4-(methy!sulfinyl)benzyliden/inden-3-acetyloxy]-3-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)propan jako voskovitá žlutá pevná látka.
Příklad 7 l-[[7?]-3-Acetoxy-4-(trimethylamonio)butyroyloxy]-3-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)propan (diester acetylkarnitinu a GLA s 1,3-propandiolem)
-25 CZ 297646 B6
Čerstvě předestilovaný thionylchlorid (1,5 ml) byl pomalu přidán k (/?)-acetylkamitinu (1 g) v hruškovitě tvarované baňce. Byl dáván pozor, aby reagenty zůstávaly na dně baňky, dokud nebyl získán čirý roztok. Po 4 hodinách při teplotě místnosti byl přebytek thionylchloridu odstraněn za sníženého tlaku (při udržení teploty v baňce menší než 30 °C. To poskytlo chlorid kyseliny jako vysoce hygroskopickou bílou pevnou látku, která byla použita okamžitě bez dalšího přečištění. Do baňky byl přidán l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropan (1,4 g, 4.17 mmol) a suchý tetrahydrofuran (4 ml). Směs byla ponechána přes noc stát při teplotě místnosti. Analýza chromatografíe na tenké vrstvě (40% ethylacetát/hexan) ukázala, že reakce proběhla kompletně. Reakční směs byla přidána po kapkách do hexanu (250 ml) za intenzivního míchání. Tvořil se jemný bělavý precipitát, který byl shromážděn pomocí odstředění. Po odstranění supematantu byla pevná látka resuspendována v hexanu a odstředěna. Procedura promytí hexanem byla ještě jednou zopakována, čímž se získal l-[[J?]-3-acetoxy-4-(trimethylamonio)butyroyloxy]-3-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)propan.
Příklad 8 l-[3,3-Dimethyl-7-oxo-6-/(fenoxyacetyl)amino/-4-thia-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-yloxy]3-(z.z.z-oktadeka-6,9,12-trienoy loxy)propan (diester penicilinu V a GLA s 1,3-propandiolem)
Směs penicilinu V (1 g, 2,9 mmol), l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropanu (860 mg, 2,6 mmol), 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (620 mg, 3 mmol) a 4-(ALV-dimethylamino)pyridinu (katalytické množství) v dichlormethanu (30 ml) byla přes noc míchána při teplotě místnosti. Reakční směs byla zředěna hexanem (50 ml), přefiltrována a odpařena dosucha. Zbytek byl promyt hexanem (3 x 50 ml) k odstranění nezreagovaného l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12trienoyloxy)-3-hydroxypropanu. Polotuhý zbytek byl rozpouštěn v diethyletheru (150 ml), promyt vodou (100 ml) a vysušen. Etherový roztok byl zředěn hexanem (125 ml) a roztok byl přefiltrován přes lože oxidu křemičitého (4 cm x 4 cm). Filtrát byl odpařen, čímž byl získán l—[3,3— dimethyl-7-oxo-6-/(fenoxyacetyl)amino/-4-thia-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-oxyloxy]-3(z,z,z-oktadeka-6,9,l 2-trienoyloxy)propan jako viskózní bezbarvý olej.
Příklad 9 l-(z, z, z-Oktadeka-6,9,12-trienoy loxy)—3—[1—(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indol-3acetyloxyjpropan (diester indomethacinu a GLA s 1,3-propandiolem)
Roztok 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (58 g, 0,28 mol a 4-(7/,/V-dimethylaminojpyridinu (37,9 g, 0,31 mol) v methylenchloridu (800 ml) byl přidán za míchání k roztoku l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropanu (79,5 g, 0,24 mol) a indomethacinu (93,2 g, 0,26 mol) v methylenchloridu (400 ml) při teplotě místnosti a pod dusíkem. V míchání se pokračovalo 3 hodiny. Směs byl přefiltrována, odpařena a přečištěna suchou kolonovou chromatografíi (ethylacetát/hexan). Frakce produktu byly sbírány a zkoncentrovány, čímž byl získán l-(z,z,zoktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-[l-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indol-3-acetyloxy]propan jako světle žlutý viskózní olej.
Příklad 10
-(z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-(2-pyrrolidinkarboxy)propan (diester prolinu a GLA s 1,3-propandiolem)
-26CZ 297646 B6
Část I
Roztok 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (674 mg, 3,3 mmol) a 4-(Λ'A'-dimeethylamino)pyridinu (472 mg, 3,9 mmol) v methylenchloridu (20 ml) byl přidán za míchání k roztoku l-(z,z,z-okta5 deka-6,9,12 -trinoyloxy) 3 -hydroxypropanu (1 g, 2,97 mmol) a A-tBOC-prolinu (671 mg,
3,12 mmol) v methylenchloridu (20 ml) při teplotě místnosti a pod dusíkem. V míchání se pokračovalo 7 hodin a směs byla skladována přes noc při 0 °C. Směs byla přefiltrována a přečištěna kolonovou chromatografii (methanol/methylenchlorid), čímž byl získán 1 -(ζ,ζ,ζ-oktadek-
6.9.12- trienoyloxy )-3-( A-tBOC-2-pyrrolidinkarboxy)propan jako žlutý olej.
Část 2
Chráněný produkt byl rozpuštěn v 10% (obj./obj.) směsi anisolu a kyseliny trifluoroctové (10 ml) a ponechán při teplotě místnosti pod dusíkem po dobu 30 minut. Poté, co analýza chromatografíe 15 na tenké vrstvě ukázala, že kompletně proběhlo odstranění chránící skupiny, byla směs přefiltrována kolonovou chromatografii (8 % methanolu, 42 % methylenchloridu a 50 % ethylacetátu), čímž byl získán l-(z,z,z-oktadeka-6,9,l 2-trienoyloxy )-3-(2-pyrrolidinkarboxy)propan jako viskózní oranžový olej.
Příklad 11 l-(z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-(2-amino-3-indolylpropanoyioxy)propan (diester tryptofanu a GLA s 1,3-propandiolem)
Část 1
Roztok 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (674 mg, 3,3 mmol) a 4—dimethylaminojpyridinu (472 mg, 3,9 mmol) v methylenchloridu (20 ml) byl přidán za míchání k roztoku l-(z,z,z-okta3o deka-6,9,12-trienoyloxy )-3-hydroxypropanu (1 g, 2,97 mmol) a V-tBOC-tryptofanu (950 mg,
3,12 mmol) v methylenchloridu (20 ml) při teplotě místnosti a pod dusíkem. V míchání se pokračovalo 7 hodin a směs byla skladována přes noc při 0 °C. Směs byla přefiltrována a přečištěna kolonovou chromatografii (methanol/methylenchlorid), čímž byl získán 1-(ζ,ζ,ζ-oktadeka-
6.9.12- trienoyloxy)-3-(A'-tBOC-2-amino-3-indoylpropanoyloxy)propan jako žlutý olej.
Část 2
Chráněný produkt byl rozpuštěn v 10% (obj./obj.) směsi anisolu a kyseliny trifluoroctové (6,1 ml) a ponechán při teplotě místnosti pod dusíkem po dobu 15 minut. Poté, co analýza chrolo matografie na tenké vrstvě ukázala, že kompletně proběhlo odstranění chránící skupiny, byla směs přečištěna kolonovou chromatografii (8 % methanolu, 42 % methylenchloridu a 50 % ethylacetátu), čímž byl získán l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-(2-amino-3-indoylpropanoyloxyjpropan jako viskózní červený vosk.
Příklad 12
1-(z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoyloxy )-3-( a-amino-[3-fenylpropionyIoxy)propan (diester fenylalaninu a GLA s 1,3-propandiolem)
Část 1
Roztok 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (1,77 g, 8,57 mmol) a 4-(AúV-dimethylamino)pyridinu (1.24 g, 10,13 mmol) v methylenchloridu (30 ml) byl přidán za míchání k roztoku l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropanu (2,62 g, 7,79 mmol) a ;V-tBOC-fenylalaninu 55 (2,17 g, 8,18 mmol) v methylenchloridu (30 ml) při teplotě místnosti a pod dusíkem. V míchání
-27CZ 297646 B6 se pokračovalo 7 hodin a směs byla skladována přes noc při 0 °C. Směs byla přefiltrována a přečištěna kolonovou chromatografií (methanol/methylenchlorid), čímž byl získán 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-(JV-tBOC-a-amino-3-fenylpropionyloxy)propan jako žlutý olej.
Část 2
Chráněný produkt byl rozpuštěn v 10% (obj./obj.) směsi anisolu a kyseliny trifluoroctové (17 ml) a ponechán při teplotě místnosti pod dusíkem po dobu 30 minut. Poté, co analýza chromatografie na tenké vrstvě ukázala, že kompletně proběhla deprotekce, byla smě přečištěna kolonovou chromatografií (8 % methanolu, 42 % methylenchloridu a 50 % ethylacetátu), čímž byl získán 1(z,z,z-oktadek-6,9,12-trienoyloxy)-3-(a-amino-|3-fenyl-propionyloxy)propan jako viskózní žlutý olej.
Příklad 13
-(z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoy loxy)-3-(4-aminobutanoyloxy)propan (diester GABA a GLA s 1,3-propandiolem)
Část 1
Roztok 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (0,84 g, 4,06 mmol) a 4-(A/Ař-dimethylamino)pyridinu (0,59 mg, 4,79 mmol) v methylenchloridu (10 ml) byl přidán za míchání k roztoku l-(z,z,zoktadek-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropanu (1,24 g, 3,69 mmol) aN-tBOC-GABA (0,75 g, 3,69 mmol) v methylenchloridu (15 ml) při teplotě místnosti a pod dusíkem. V míchání se pokračovalo 7 hodin a směs byla skladována přes noc při 0 °C. Směs byla přefiltrována a přečištěna kolonovou chromatografií (ethylacetát/hexan), čímž byl získán l-(z,z,z-oktade-6,9,12-trienovloxy)-3-(.V-tBOC—4-aminobutanoyloxy)propan jako bezbarvý olej.
Část 2
Chráněný produkt byl rozpuštěn v 10% (obj./obj.) směsi anisolu a kyseliny trifluoroctové (10,5 ml) a ponechán při teplotě místnosti pod dusíkem po dobu 30 minut. Poté, co analýza chromatografie na tenké vrstvě ukázala, že kompletně proběhlo odstranění chránící skupiny, byla směs přečištěna kolonovou chromatografií (8 % methanolu, 42 % methylenchloridu a 50 % ethylacetátu), čímž byl získán l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-(4-aminobutanoyloxy)propan jako žlutý olej.
Příklad 14
3,3'-Thiodi-[l-propionyloxy-/3-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)propan/] (bis-diester GLA a 1,3-propandiolu s 3,3'-thiodipropionovou kyselinou)
Roztok 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (660 mg, 3,22 mmol) a 4-(,V>.V-diniethylamino)pyridinu (445 mg, 3,64 mmol) v methylenchloridu (10 ml) byl přidán za míchání k roztoku l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropanu (940 mg, 2,8 mmol) a 3,3'-triodipropionové kyseliny (250 mg, 1,4 mmol) v methylenchloridu (30 ml) při teplotě místnosti a pod dusíkem. V míchání se pokračovalo 4 hodiny. Směs byla zředěna hexanem (50 ml) přefiltrována, odpařena a přečištěna chromatografií (ethylacetát/hexan). Frakce produktu byly sbírány a odpařeny, čímž byl získán 3,3'-thiodi-[l-propionyloxy-/3-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)propan/] jako bezbarvý olej.
-28CZ 297646 B6
Příklad 15
1—[ 1 -(z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-propy l]-4-(z,z,z-oktadcka-6,9,12-trienyl)butan-
1,4-dioát [diester (monoesteru GLA s 1,3-propandiolem) a GLA alkoholu s kyselinou jantarovou]
Část 1
Směs l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropanu (10 g, 30 mmol) v anhydridu kyseliny jantarové (3 g, 30 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) byla míchána při teplotě místnosti, dokud nebyl získán čirý roztok. Tento roztok byl ochlazen na 0 °C a po kapkách do něj byl přidán roztok l,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-enu (4,5 ml, 30 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml). Po 3 hodinách bylo zjištěno chromatografickou na tenké vrstvě analýzou, že většina monoesteru zreagovala. Bylo přidáno několik málo krystalů anhydridu kyseliny jantarové a míchání pokračovalo dalších 30 minut. Reakční směs byla zředěna diethyletherem (250 ml) a promyta 2M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 250 ml), vodou (250 ml) a roztokem chloridu sodného (250 ml). Poté byla vysušena (síran sodný a odpařena do sucha). Látka byla použita bez jakéhokoli dalšího čištění.
Část 2
Oxalylchlorid (3,9 ml, 45 mmol) byl přidán do roztoku produktu zčásti 1 (13 g, 30 mmol) v methylenchloridu (75 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti pod dusíkem po dobu 2 h a odpařena dosucha. Byl přidán hexan (75 ml) a směs byla znovu odpařena dosucha. Tento proces byl opakován se dvěma dalšími podíly hexanu (vždy asi 75 ml). Látka byla použita bez jakéhokoli dalšího čištění.
Část 3
Roztok chloridu kyseliny připravený v části 2 (1 g, 2,2 mmol) v methylenchloridu (10 ml) byl po kapkách přidáván do roztoku z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienolu (635 mg, 2,4 mmol), triethylaminu (1 ml, 7,2 mmol) a 4-(IV,.V-dimethylamino)pyridinu (katalytické množství) v methylenchloridu (20 ml) při teplotě místnosti. Po proběhnutí reakce byla směs odpařena a přečištěna velmi rychlou chromatografií (ethylacetát/hexan), čímž byl získán l-(l-(z.z.z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-propyI)-4-(z,z,z-oktadeka-6,9,12 trienvl)butan-l ,4-dioát jako bezbarvý olej.
Příklad 16 l-(2,3,5-Trijodbenzoyloxy)-3-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)propan (diester 2,3,5-trijodbenzoové kyseliny z GLA s 1,3-propandiolem)
2,3,5-Trijodbenzoylchlorid (1,54 g, 3,08 mmol) byl přidán do směsi l-(z,z.z-oktadeka-6.9,12trienoyloxy)-3-hydroxypropanu (1 g, 2,97 mmol) a triethylaminu (I ml) v methylenchloridu (80 ml) a výsledná směs byla přes noc míchána pod dusíkem při teplotě místnosti. Směs byla odpařena a přečištěna velmi rychlou chromatografií (ethylacetát/hexan), čímž byl získán 1(2,3,5-trijodbenzoyloxy)-3-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)propan.
Příklad 17 (±)— 1 —(1,2-Ditziolan-3-pentanoyloxy)-3-(z,z,z,z,z,z-dokosa-4.7,10,13,16,19-hexaenoyloxy)propan (diester DHA a kyseliny lipoové s 1,3-propandiolem)
-29CZ 297646 B6
Část I
Roztok kyseliny z,z,z,z,z,z-dokosa-4,7,10,13,16,19-hexaenové (6,4 g, 19,5 mmol) v methylenchloridu (225 ml) byl po kapkách přidán do roztoku 1,3-propandiolu (7,5 g, 99 mmol), 1,3— dicyklohexylkarbodiimidu (4,65 g, 20 mmol) a 4 (;V,/V-dimetylamino)pyridinu (2,1 g, 17 mmol) v methylenchloridu (225 ml) při -10 °C. Reakční směs byla míchána přes noc a zahřáta na teplotu místnosti. Reakční směs byla přefiltrována, odpařena a přečištěna velmi rychlou chromatografií (ethylacetát/hexan), čímž byl získán l-(z,z,z,z,z,z-dokosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoyloxy)-3-hydroxypropan jako světle žlutý olej.
Část 2
Roztok 1,3-dicyklohexykarbodiimidu (720 mg, 3,45 mmol) a 4-(/V,,V dimetylamino)pyridinu (480 mg, 3,9 mmol) v methylenchloridu (30 ml) byl přidán do směsi l-(z,z,z,z,z,z-dokosa4,7,10,13,16,19-hexaenoyloxy)-3-hydroxypropanu (1,16 g, 3 mmol) a kyseliny lipoové (645 mg, 3,12 mmol) a methylenchloridu (15 ml). Po 2,5 hodinách při teplotě místnosti pod dusíkem byla směs přefiltrována, odpařena a přečištěna chromatografií (ethylacetát/hexan), čímž byl získán (±)— 1 —(1,2-dithiolan-3-pentanoyloxy)-3-(z,z,z,z,z,z-dokosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoyloxy)propanu jako žlutý olej.
Příklad 18
Methyl[di(z,z,z-oktadeka-6,9,l2-trienoyloxypropyl)fosfát] (fosfotriester 2 molekul 3-hydroxypropylesteru GLA a 1 molekuly methanolu)
Část 1
Triethylamin (3,74 ml, 26,8 mmol) byl po kapkách přidán do chladného roztoku čerstvě předestilovaného oxychloridu fosforu (2,74 g, 17,9 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml). K této směsi byl po kapkách přidán roztok l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropanu (5 g, 14,9 mmol) v bezvodém tetrahydrofuran (15 ml). Teplota byla udržována nižší než 10 °C, přičemž reakční směs byla udržována pod dusíkovou atmosférou. Chromatografická analýza na tenké vrstvě po 15 minutách ukázala vymizení výchozích látek. Směs byla přefiltrována a odpařena. Byl přidán toluen (50 ml) a směs byla odpařena. Byl přidán a odstraněn další podíl toluenu (50 ml).
Část 2
Roztok l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropanu (3 g, 9 mmol) vbezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) byl po kapkách přidán v roztoku surového fosfochloridátu (7,5 mmol) (polovin dávky připravené ve výše uvedené části I) a triethylaminu (3,2, 22,5 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) při teplotě místnosti pod dusíkem. Reakční směs byla skladována po dobu 3 dnů při teplotě míně než 10 °C. Byl přidán methanol (15 ml) a reakční směs byla ponechána při teplotě místnosti, dokud chromatografie na tenké vrstvě neukázala dokončení reakce fosforochloridátu za vzniku požadovaného fosfotriesteru. Přečištění velmi rychlou chromatografií (ethylcetát/hexan)poskytlo methyl[di(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxypropyl)fosfát] jako bezbarvý olej.
Příklad 19
Di(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxypropyl)fosfát (fosfodiester 2 molekul 3-hydroxypropylesteru GLA)
-30C7. 297646 B6
Bromid lithný (104 mg, 1,13 mmol) v methylenthylketonu (1 ml) byl přidán k roztoku methyl[di(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxypropyl)fosfátu] (0,85 g, 1,13 mmol) (připraven jako v příkladu 18) v methylenthylketonu (1 ml) a směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 1 hodiny. Po ochlazení byla směs rozpuštěna v diethyletheru (3 ml) a extrahována vodou (3 ml). Vytvořená 5 emulze byla rozražena přídavkem několika kapek methanolu. Byla oddělena organická vrstva, vysušena (síranem sodným), odpařena a přečištěna velmi rychlou chromatografii (methanol/chloroform), čímž byl získán di(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxypropyl)fosfát jako voskovitá bílá pevná látka.
Příklad 20 (2Aminoethyl)-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxypropyl)fosfát (fosfodiester ethanolaminu a 3-hydroxypropylester GLA)
Část 1
Směs ethanolaminu (0,5 ml, 8,25 mmol) a triethylaminu (4,2 ml, 30 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 mí) byla přidána k roztoku surového fosfochloridátu (7,5 mmol) (polovina várky 20 připravené ve výše uvedeném příkladu 18, část 1) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) při teplotě nižší než 10 °C. Postup reakce byla sledována chromatografii na tenké vrstvě. Směs byla skladována po dobu 3 dnů při teplot méně než 5 °C. Po této době byla přefiltrována, odpařena, zředěna hexanem (50 ml) a opět odpařena.
Část 2
Produkt získaný v části 1 byl rozpuštěn v isopropanolu (100 ml), kyselině octové (10 ml) a vodě (40 ml) a roztok byl ponechán stát pod dusíkem při teplotě místnosti. Když chromatografie na tenké vrstvě prokázala, že reakce kompletně proběhla, byla směs odpařena a rozdělena mezi 30 acetonitril (50 ml) a hexan (50 ml). Hexanová vrstva byla oddělena, odpařena a přečištěna velmi rychlou chromatografii (methanol/chloroform/voda). Čisté frakce byly sbírány a odpařeny. Přídavek ethylacetátu vyloučil (2-aminoethyl)-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxypropyl)fosfát jako voskovitou krémově zbarvenou pevnou látku, která byla oddělena odstředěním.
Příklad 21 (z.z.z-Oktadeka6,9,12-trienoyloxypropy l)-[2-(.V,A; AMrimethylamonium)ethyl]fbsfát (fosfodieser cholinu a 3-hydroxypropylesteru GLA)
Část 1
Roztok 2-chlor-l ,3,2-dioxafosfolan-2-oxidu (430 mg, 3,4 mmol) v toluenu (5 ml) byl přidán k chladnému (0 °C) roztok l-(z,z,z-oktadeka-6.9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropanu (1 g, 45 2,98 mmol) a triethylaminu (0,57 ml, 4, mmol) v toluenu (45 ml). Směs byla míchána přes noc a zahřáta na teplotu místnosti. Chromatografická analýza na tenké vrstvě ukázala, že reakce kompletně proběhla. Další díly triethylaminu (0,3 ml) a 2-chlor-l,3,2-dioxafosfolan-2-oxidu (200 mg) (jako roztok v toluenu (5 ml)) byly přidány a reakce byla ponechána pokračoval přes další noc. Po této době chromatografie na tenké vrstvě ukázala, že reakce kompletně proběhla a 50 směs byla odpařena.
Část 2
Surový produkt a části 1 byl rozpuštěn v acetonitrilu (60 ml). Čtvrtina tohoto roztoku (15 ml) a 55 trimethylamin (lOml) byly zahřívány v zatavené trubičce na 60 °C po dobu 5 hodin (opatrně).
Reakční směs byla ochlazena a odpařena pod proudem dusíku, čímž byl získán (ζ,ζ,ζ-oktadeka6,9,12 trienoyloxypropyl)-[2-(/V,AJV-trimethylamonium)ethyl]fosfát.
Příklad 22 (z,z,z-Oktadcka-6,9,12-trienoyloxypropy l)fosfát (fosfomonoester 3-hydroxypropylesteru GLA) io Roztok l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropanu (1,95 g, 5,8 mmol), pyridinu (1,4 ml, 17,3 mmol) a bezvodého tetrahydrofuran (15 ml) byl přidán po kapkách a za míchání do chladného (0 °C) roztoku oxychloridu fosforečného (1,02 g, 6,6 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) a výsledná směs byla udržována při 0 °C po dobu 3 hodin. Byl přidán vodný hydrogenuhličitan sodný (10 % hmotn./hmotn„ 10 ml) k reakční směsi. Po míchání po dobu 20 15 minut byla směs nalita do směsi led/voda (30 ml) a roztok byl okyselen na pH 1 přídavkem 2M kyseliny chlorovodíkové po kapkách. Směs byla extrahována diethyletherem (2 x 30 ml). Etherové extrakty byly spojeny, vysušeny a odpařeny. Výsledný olej byl areotropován suchým pyridinem, čímž byl získán (z,z,z-oktadek-6,9,12-trienoyloxypropy l)fosfát jako viskózní žlutý olej.
Příklad 23
Methyl-[(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxypropyl)-(a-tokoferyl)fosfát] (fosfortriester a-tokoferolu, methanolu a 3-hydroxypropylesteru GLA)
Část I
Triethylamin (7,5 ml) byl přidán do roztoku čerstvě předestilované oxychloridu fosforečného (1,26 g, 8,25 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (7,5 ml) při 0 °C. Po 15 minutách byl přidáván po kapkách během 30 minut při 0 °C roztok l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxy30 propanu (2,5 g, 7,5 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (7,5 ml). Míchání při této teplotě pokračovalo po dalších 30 minut po skončení přídavku. Po kapkách při 10 °C byl přidán a-tokoferol (3,23 g, 7,5 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) a výsledná směs byla pak míchána při 10 °C 1 hodinu a potom přes noc, při ohřívání na teplotu místnosti.
Část 2
Jedna čtvrtina směsi připravené výše v části 1, triethylamin (0,8 ml, 6 mmol) a methanol (10 ml) byly míchány přes noc pod dusíkem při teplotě místnosti. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát (30 ml) a vodu (20 ml), přičemž k rozražení emulze byl přidán chlorid 40 sodný a methanol. Ethylacetátová vrstva byla vysušena, odpařena a přečištěna velmi rychlou chromatografií (chloroform), čímž byl získán methyl-[(z,z,z-oktadeka-6,9,2-trienoyloxypropy I )-(a-tokofery I )fosfát].
Příklad 24 (z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoyloxypropyl)-(a-tokoferyl)fosfát (fosfodiester α-tokoferolu a 3-hydroxypropylesteru GLA)
Triethylamin (2 ml) a voda (5 ml) byly přidány ke čtvrtině reakční směsi připravené v příkladu 23, část 1. Směs byla míchána pod dusíkem v ledové lázni po dobu 1 hodiny, okyselena na pH 1 pomocí 2M kyseliny chlorovodíkové a extrahována ethylacetátem (20 ml) a methanolu (5 ml). Extrakt byl vysušen, odpařen a přečištěn velmi rychlou chromatografií (chloroform), čímž byl získán (z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxypropyl)-(a-tokoferyl)fosfát.
-32CZ 297646 B6
Příklad 25
-(z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoy loxy)-5-(z,z,z,z,z-ikosa-5,8,11,14,17-pentaenoy loxyjpentan (diester GLA a EPA s 1,5-pentandiolem)
Část 1
K roztoku 1.5-dihydroxypentanu (3.5 g) triethylaminu (0,94 ml) a 4-(/V,N-dimethylamino)pyridinu (0,2 g) v methylenchloridu (50 ml) byl přidán po kapkách z,z,z-oktadeka-6,9,12trienoylchlorid (2 g) za míchání při 0 °C pod dusíkem. Po dokončení reakce, jak bylo prokázáno chromatografie na tenké vrstvě, reakční směs byla promyta zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysušena a přečištěna kolonovou chromatografií, čímž byl získán l-(z,z,z-oktadeka6,9,12-trienoy loxy)-5-hydroxypentan jako světle žlutý olej.
Část 2
Jako v příkladu 2, část 2, ale s náhradou l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoy loxy)-3-hydroxypropanu 1 (z,z,z-oktadeka-6.9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypentanem a z-oktadeka-9-enové kyseliny z,z,z,z,z-ikosa-5,8,l 1,14,17-pentaenovou kyselinou. Chromatografií byl získán 1(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoy loxy )-5-( z, z,z, z, z-ikosa-5,8,11,14,17-pentaenoy loxyjpentan jako světle žlutý olej.
Příklad 26
-(z,z,z-Oktadeta-6,9,12-trienoyloxy )-4-( z,z,z,z,z-ikosa-5,8,11,14,17-pentaenoy loxyjbenzen (diester GLA a EPA s 1,4-dihydroxybenzenem)
Příprava jako v příkladu 25, část 1 a 2,ale s náhradou 1,5-dihydroxypentanu 1,4-dihydroxybenzenem v části 1 a s náhradou methylenchloridu tetrahydrofuranem jako rozpouštědlem v části 1. Chromatografií byl získán l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-4-(z,z,z,z,z-ikosa-5,8,l 1,14,17-pentaenoyloxy)benzen jako světle žlutý olej.
Příklad 27 l,4-Di(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyl)butan-l,4-dioát (diester GLA alkoholu s kyselinou jantarovou)
Část 1
Roztok l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (0,54 ml) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán po kapkách do chladného (0 °C) roztoku z,z.z-oktadeka-6,9,12-trienolu (1 g) a anhydridu kyseliny jantarové (0,36 g) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml). Po proběhnutí reakce, jak bylo dokázáno chromatografií na tenké vrstvě, byla reakční směs zředěna diethyletherem a promyta zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena, odpařena a použita přímo v druhé části reakce.
Část 2
Roztok 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (0,83 g) a 4-(//,7V-dimethylarnino)pyridinu (0,55 g) v methylenchloridu (20 ml) byl přidán k roztoku l-( z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyl)-butan-l,4dioátu (1,32 g a z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienolu (0,98 g) v methylenchloridu (40ml). Po proběhnutí reakce, jak bylo prokázáno chromatografickou analýzou na také vrstvě, byla reakční směs
D3 CZ 297646 B6 zředěna hexanem, zfiltrována, odpařena a přečištěna chromatografií, čímž byl získán 1,4di(z,z,z-oktadeka-69,12-trienyl)butan-l,4-dioát jako světle žlutý olej.
Příklad 28
2-(2-Methyl-5-nitroimidazolyl)ethyl-z,z,z-oktadeka-6,9,l2-trienoát (ester metronidazolu s GLA)
Způsob A
K suspenzi metronidazolu (206 g) v bezvodém acetonitrilu (2300 ml) a bezvodém pyridinu (107 ml) byl přidán za míchání při teplotě místnosti pod dusíkem z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoylchlorid (373 g) během 30 minut. Krátce po přídavku chloridu kyseliny se vytvořil čistý roztok a v míchání se pokračovalo 2 hodiny. Směs byla ponechána stát přes noc a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua (50 °C/20 mm Hg = 2,67 kPa). Ke zbytku byl přidán ethylacetát (1000 ml), všechna vysrážená pevná látka byla odfiltrována. Ethylacetátový roztok byl promyt postupně roztokem chloridu sodného, 2M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec roztokem chloridu sodného. Po vysušení (síran sodný) bylo rozpouštědlo odstraněno, čímž vzniknul oranžový olej. Tento materiál byl podroben suché kolonové chromatografii, čímž byl získán 2-(2-methyl-5-nitroimidazolyl)ethyl-z,z,zoktadeka-6,9,12-trienoát jako světle žlutý nedestilovaný olej.
Způsob B
Metronidazol (1,9 g) byl suspendován v toluenu (30 ml) a směs byla za míchání zahřívána pod refluxem s Dean-Starkovým nástavcem po dobu 20 minut pro odstranění jakékoli přítomné vody. K vařícímu roztoku byl přidán pod dusíkem z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoylchlorid (2,96 g) po kapkách během 20 minut. Směs byla míchána a zahřívána pod refluxem po další 2 hodiny, čímž byla získána temná reakční směs. Po ochlazení byla tato směs podrobena suché kolonové chromatografii, čímž byl získán 2-(2-methyl-5-nitroimidazolyl)ethyl-z,z,z-oktadeka-6,9,l 2-trienoát jako světle žlutý, nedestilovaný olej.
Příklad 29
2-(2-Methyl-5-nitroimidazolyl)ethyl-z,z-oktadeka-9,12-dienoát (ester metronidazolu s LA)
K suspenzi metronidazolu (1,9g) v suchém dichlormethanu (20 ml) byl postupně přidán 4-(N,Ndimethylamino)pyridin (1,22 g), 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (2,2 g) a kyselina linolová (2,8 g). Směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. K reakční směsi byla přidána 2M kyselina chlorovodíková (20 ml) a vmíchání se pokračovalo. Po filtraci byla organická vrstva oddělena, promyta z 50 % nasyceným roztokem chloridu sodného a konečně nasyceným vodným roztokem hydroenuhličitanu sodného. Roztok dichlormethanu byl vysušen (síran sodný) a odpařen za vakua (30 °C/20 mm Hg = 2,67 kPa). Ke zbytku byl přidán benzín (teplota varu 30 až 60 °C, 20 ml) a směs byla ponechána stát při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, což způsobilo vysrážení zbylé močoviny. Byla odstraněna filtrací a filtrát byl nanesen na suchou kolonu, čímž byl získán 2-(2-methyl-5-nitroimidazolyl)ethyl-z,z-oktadeka-9,12-dienoát jako světle žlutý, nedestilovaný olej.
-34CZ 297646 B6
Příklad 30
2-(2-Methyl-5-nitroimidazoloyl)ethy l-z,z,z-ikosa-8,11,14-trienoát (ester metronidazolu s DGLA)
Obdobně, ale s náhradou kyseliny linolové potřebným množstvím z,z,z-ikosa-8,l 1,14-trienové kyseliny byl připraven 2-(2-methyl-5-nitroimidazoloyl)ethyl-z,z,z-ikosa-8,11,14-trienoát.
io Příklad 31
2- (2-Methyl-5-nitroimidazoloyl)ethy I-z,z,z,z,z,z-dokosa-4,7,10,13,16,19-hexanoát (ester metronidazolu s DHA)
Obdobně, ale s náhradou kyseliny linolové potřebným množstvím z,z,z,z,z,z-dokosa-4,7,10,13,16,19-hexaenové kyseliny byl připraven 2-(2-methyl-5-nitroimidazoloyl)ethyl-z,z,z,z,z,zdokosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoát.
Příklad 32
4-[3-/2-(trifluormethyl)-10/f-fenothiazin-l0-yl/]-l-piperazinethyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12trienoát (ester flufenazinu s GLA)
Obdobně, ale s náhradou metronidazolu potřebným množstvím volné báze 4-[3-/2-(trifluormethyl)- 1 OH-fenothiazin-10—yl/]—1 -piperazinethanolu (flufenazin) a kyseliny linolové potřebným množstvím GLA byl připraven 4-[3-/2-(trifluormethyl)-10//-fenothiazin-10-yl/]-l-piperazinethy l-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoát.
Příklad 33
4,4'-[bis-(z,z,z-Oktadeka)-6,9,12-trienoylamino]difenylsulfon (bis-amid dapsonu s GLA)
Obdobným způsobem, ale s náhradou metronidazolu potřebným množstvím 4,4'-diaminodifenylsuifonu (dapsonu) a kyseliny linolové potřebným množstvím GLA byl připraven 4,4-[bis-(z,z,zoktadeka)-6,9,12-trienoylamino]difenylsulfon.
Příklad 34
7V-Methyl-3-fenyl-3-[a,a,a-trifluor-p-tolyl]propyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienamid (amid fluoxatinu s GLA)
Obdobným způsobem, ale s náhradou metronidazolu potřebným množstvím A-methyl-S-fenyl-
3- [cc,a,a-trifluor-p-tolyl]propylaminu (fluoxetinu) a kyseliny linolové potřebným množstvím GLA byl připraven A-methyl-3-fenyl-3-[a,a,a-trifluor-p-tolyl]propyl-z,z,z-oktadek-6,9,12trienamid.
-35 CZ 297646 B6
Příklad 35 trans-l-(z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoylamino)-2-fenylcyklopropan (amid tranylcyprominu s GLA)
Obdobným způsobem, ale s náhradou metronidazolu potřebným množstvím trans-l-amino-2fenylcyklopropanu (tranylcyprominu) a kyseliny linolové potřebným množstvím GLA byl připraven trans-l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoylamino)-2-fenylcyklopropan.
Příklad 36 z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienamid 6-[(aminofenylacetyl)amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-lazabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboxylové kyseliny (amid ampicilinu s GLA)
Triethylamin (0,3 ml) byl přidán k míchané suspenzi ampicilinu (0,7 g) v bezvodém dimethylformamidu (120 ml) pod dusíkovou atmosférou. K. výslednému čirému roztoku byla přidána kyselina z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienová, ester yV-hydroxysukcinimidu (0,75 g) při udržování 20 reakční směsi při 0 až 10 °C. Reakční směs byla míchána při této teplotě po další hodinu před tím, než byla směs ponechána stát při teplotě místnosti přes noc. Chromatografická analýza na tenké vrstvě (40 % tetrahydrofuranu v hexanu) v tomto okamžiku ukázala, že většina esteru sukcinimidu zreagovala. Do reakční baňky byly přidána voda (40 ml) a obsah byl promíchán. Roztok byl poté zneutralizován a extrahován ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou, vysušen 25 (síran sodný) a odpařen dosucha, přičemž byl získán surový produkt jako žlutý sklovitá hmota.
Rozetření s hexanem poskytlo z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienamid 6-[(aminofenylacetyl)amino]-
3.3- dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboxylové kyseliny jako žlutý prášek.
Příklad 37 z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoát (ester GLA s GLA alkoholem)
1.3- Dicyklohexylkarbodiimid (0,82 g), a 4-(TV,JV-dimethylamino)pyridin (0,48 g) v methylenchloridu (5 ml) byly přidány k roztoku z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienolu (0,95 g) a ζ,ζ,ζ-oktadeka6,9,12-trienové kyseliny (I g) v methylenchloridu (10 ml) za míchání při teplotě místnosti pod dusíkem. Po proběhnutí reakce, jak bylo prokázáno chromatografickou analýzou na tenké vrstvě, byl k reakční směsi přidán hexan, reakční směs byla následně zfiltrována a přečištěna kolonovou chromatografií, čímž byl získán z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoát jako světle žlutý olej.
Příklad 38 z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trieny l-z,z,z,z,z-ikosa-5,8,11,14,17-pentaenoát (ester EPA s GLA alkoholem)
Připraven jako v příkladu 37, ale s náhradou z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienové kyseliny ζ,ζ,ζ,ζ,ζikosa-5,8,11,14,17-pentaenovou kyselinou.
- 36 CZ 297646 B6
Příklad 39
2-Methyl-3~-(z.z,z,z,z-ikosa-5,8,11,14,17-pentaenoyloxy)-4-fbrmy l-5-(z,z,z,z,z-ikosa-5,8,11.14,17 pentaenoy loxy)methylpyridin s (di-EPA ester pyridoxalu)
K suspenzi pyridoxalhydrochloridu (1,0 g) v methylenchloridu (20 ml) byl přidán triethylamin (2,0 ml). Vytvořil se čirý žlutý roztok. Za chlazení ledem byl přidán z,z,z,z,z-ikosa-5,8,l 1,14,17-pentaenoylchlorid (1,73 g) (připraven reakcí EPA s oxalylchoridem v methylenchloridu). io Směs byla míchána přes noc pod dusíkem, přičemž byla zahřívána na teplotu místnosti. Po zředění stejným objemem methylenchloridu byla směs extrahována 2M kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), promyta vodou (3 x 20 ml), vysušena a odpařena. Přečištění chromatografií (ethylacetát/hexan) poskytlo 2-methyl 3 (z,z,z,z,z ikosa 5,8,1 l,14.17-pentaenoyloxy)-4-formyl-5(z.z.z.z.z- ikosa -5.8.1 l,14,17-pentaenoyloxy)methylpyridin jako čirý olej.
Příklad 40
2-Mcthyl-3-hydroxy-4~fbrmyl-5-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)methylpyridin
2o (GLA ester pyridoxalu)
Roztok z,z,z-oktadeka-6,9,12 trienoylchloridu (800 mg, 2,7 mmol) v methylenchloridu (10 ml) byl přidán pomalu po kapkách ke směsi pyridoxalhydrochloridu (500 mg, 2,45 mmol), triethylaminu (1 ml 7,2 mmol) a 4-(X.V-dimethylaminojpyridinu (několik mg, katalytické množství) 25 v methylenchloridu (20 ml) při 0 °C pod dusíkem. Po proběhnutí reakce, jak bylo zjištěno chromatografií na tenké vrstvě, byla směs odpařena a přečištěna chromatografií (ethylacetát/hexan), čímž byl získán 2-methyl-3- hydro.\y-4-formyl-5-(z,z,z-oktadeka-6,9,12 trienoyloxy)methyIpyridin jako bezbarvý olej, který následně tuhnul.
Příklad 41
2-Methyl-3-hydroxy-4,5“di(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)methylpyridin (bis-GLA ester pyridoxinu)
Roztok z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoylchloridu (650 mg 2,2 mmol) v methylenchloridu (10 ml) byl přidán pomalu po kapkách ke směsi pyridoxinhydrochloridu (206 mg, 1 mmol), triethylaminu (0.7 ml, 5 mmol) a 4-CV,A' dimethylamino)pxridinu (několik mg, katalytické množství) v methylenchloridu (20 ml) při 0 °C pod dusíkem. Po proběhnutí reakce (4 hodiny), jak bylo zjištěno io chromatografií na tenké vrstvě, byla směs odpařena a přečištěna velmi rychlou chromatografií (ethylacetát/hexan), čímž byl získán 2-methyl-3-hydroxy-4,5-di(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)methylpyridin jako bezbarvý olej.
Příklad 42 l-[2-(2-Methyl-5-nitroimidazoloyl)ethyl] 4' (z.z,z oktadeka-6.9,12 trienyl)butan-l,4-dioát (diester metronidazolu s GLA alkoholu s kyselinou jantarovou)
Roztok 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (780 mg, 3,8 mmol) a 4-(A(Ar-dimethylamino)pyridinu (530 mg, 4,3 mmol) v methylenchloridu (15 ml) byl přidán za míchání k roztoku monoesteru GLA alkoholu a kyseliny jantarové (1,25 g, 3,3 mmol) (připraveno jako v příkladu 27, část 1) a metronitridazolu (620 mg, 3,6 mmol) v methylenchloridu (30 ml) při teplotě místnosti pod dusíkem. Po proběhnutí reakce, jak bylo dokázáno chromatografickou analýzou na tenké vrstvě, byla směs zředěna hexanem, přefiltrována, odpařena a přečištěna pomocí velmi rychlé chromatografíe
-37CZ 297646 B6 (ethylacetát/hexan). Frakce produktu byly sbírány a odpařeny, čímž byl získán 1-(2-(2-methy I5-nitroimidazoloyl)ethylJ—4-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyl)butan-l ,4-dioát jako bezbarvý olej.
Příklad 43 trans-l-(z,z,zOktadeka-6,9,l2-trienyloxykarbonylbutoxyamino)-2-fenylcyklopropan (kyselina jantarová, ester 1-GLA alkoholu, 4-trinylcyprominamid)
Roztok 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (315 mg, 1,52 mmol) a 4-(/V,/V-dimethylamino)pyridinu (210 mg, 1,72 mmol) v methylenchloridu (10 ml) byl přidán jantarové (500 mg, 1,32 mmol) (připraveno jako v příkladu 27, část 1) a tranylcyprominu (225 mg, 1,32 mmol) v methylenchloridu (20 ml) při teplotě místnosti pod dusíkem. Po proběhnutí reakce, jak bylo prokázáno chromatografickou analýzou na tenké vrstvě, byla směs zředěna hexanem, přefiltrována, odpařena a přečištěna pomocí velmi rychlé chromatografie (ethylacetát/hexan). Frakce produktu byly sbírány a odpařeny, čímž byl získán trans-l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyloxykarbonylbutoxyamino)-2fenylcyklopropan jako bezbarvý olej.
Příklad 44 (±)-2,5,7,8-Tetramethyl-2-(4',8', 12'-trimethyldecyl)-6-chromanyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoát (GLA ester atokoferolu) z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoylchlorid (2,96 g, 10 mmol) byl po kapkách přidán za míchání během 2 až 3 minut do roztoku (±)-a-tokoferolu (4,2 g, 10 mmol) a pyridinu (0,885 ml, 11 mmol) v methylenchloridu (35 ml) pod dusíkem při -5 °C. Reakční směs byla míchána přes noc při zahřívání na teplotu místnosti. Chromatografická analýza na tenké vrstvě ukázala, že reakce proběhla v zásadě úplně. Reakční směs byla promyta vodou (100 ml), 2M kyselinou chlorovodíkovou (10 ml ve 100 ml vody) a vodou (4 x 100 ml). Organická vrstva byla vysušena (síranem sodným) a odpařena. Přečištění velmi rychlou chromatografíí (ether/hexan) poskytlo (±)-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4',8', 12'-trimeethyldecyl)-6-chromanyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoát jako světle žlutý olej.
Příklad 45
Androst-5-en-l 7-on-3-(z,z,z,z,z,z-dokosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoát) (DHA ester dehydroepiandrosteronu)
K. chladné směsi (0 °C) dehydroepiandrosteronu (1 g) a triethylaminu (1 ml) v methylenchloridu (20 ml) byl přidán z,z,z,z,z,z-dokosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoylchlorid (1,33 g) (připravený reakcí DHA s oxalylchoridem v methylenchloridu). Směs byla míchána přes noc při zahřívání na teplotu místnosti a poté byla zředěna methylenchloridem (20 ml), extrahována 2M kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), promyta vodou (2 x 20 ml), vysušena a odpařena. Přečištění velmi rychlou chromatografíí (ethylacetát/hexan) poskytlo dehydroepiandrost-5-en-17-on-3(z,z,z,z,z,z-dokosa-4,7,10,13,16,19-hexanoát) jako čirý olej.
Příklad 46 z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienyl-[2-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-triuenoyloxy)acetát] (diester GLA a GLA alkoholu s kyselinou glykolovou)
-38CZ 297646 B6
Část I
Roztok chloracetylchloridu (0,4 ml, 5 mmol) v methylenchloridu (10 ml) byl přidán po kapkách ? k roztoku z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienolu (1 g, 3,8 mmol) v triethylaminu (1,4 ml, 10 mmol) v methylenchloridu (20 ml) při 0 °C. Postup reakce byl sledován pomocí chromatografie na tenké vrstvě. Po 3 hodinách reakce v zásadě proběhla, ale ne zcela. Bylo přidáno několik málo kapek chloracetylu. Chromatografická analýza na tenké vrstvě během 5 minut ukázala, že reakce byla ukončena. Směs byla promyta vodou (2 x 50 I) a roztokem chloridu sodného (50 ml), vysušena ίο (síranem sodným) a odpařena. Byl přidán toluen (50 ml) kazeotropickému odstranění posledních stop vody. Tím byl získán chloracetylester GLA alkoholu jako tmavě hnědý olej, který byl použit bez dalšího přečištění.
Část 2
Směs z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienové kyseliny (700 mg, 2,5 mmol) a uhličitanu česného (410 mg, 1,25 mmol) byla míchána v methanolu, dokud nedala čirý roztok. Směs byla poté odpařena a uložena při 40 °C pod vysokým vakuem po dobu I hodiny .Tím byla získána česná sůl GLA, která byla použita bez dalšího přečištění.
Část 3
Do baňky obsahujíc česnou sůl GLA, jak byla připravena v části 2. byl přidán chloracetylester GLA alkoholu (část 1) (500 mg, 1,5 mmol) a suchý dimerhylformámid (15 ml). Reakční směs 25 byla míchána pod dusíkem při teplotě místnosti. Po 90 minutách ukázala chromatografická analýza na tenké vrstvě, že reakce proběhla kompletně. Reakční směs byla extrahována hexanem (2 x 40 ml) a hexanový extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml) a vodou (50 ml), vysušen (síran sodný), a odpařen, čímž byl získán z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyl-[2-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)acetát] jako bezbarvý olej.
Příklad 47
Hydrokortison-21 (z.z.z-oktadcka-óS).12-trienoát) (GLA ester hydrokortisolu)
Roztok z.z,z-oktadeka-6,9,12-trienoylchloridu (450 mg, 1,52 mmol) v methylenchloridu (10 ml) byl přidán pomalu po kapkách ke směsi hydrokortisonu (500 mg, 1,38 mmol), triethylaminu (420 μΐ, 3 mmol) a 4-ýAL'V-dimethylamino)pyridinu (několik mg, katalytické množství) 40 v methylenchloridu (20 ml) při 0 °C pod sodíkem. Chromatografická analýza na tenké vrstvě po hodinách dokázala, že reakce dospěla ke konci. Směs byla odpařena a přečištěna chromatografií (ethylacetát/hexan), čímž byl získán hydrokortison-21-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoát) jako bezbarvý olej.
Příklad 48 z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienyl-[2-/ l-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy- 2-methylindol-3-acetyloxy/acetát] (diester indomethacinu a GLA alkoholu s kyselinou glykolovou)
Část 1
Směs indomethacinu (895 mg, 2,5 mmol) a uhličitanu česného (410 mg, 1,25 mmol) byla míchána v methanolu. dokud se nevytvořil čirý roztok. Roztok byl poté odpařen a uložen při 40 °C pod
-39· vysokým vakuem po dobu 1 hodiny. Tím byla získána česná sůl indomeethacinu jako jasně žlutá pevná látka.
Část 2
Do baňky obsahující česnou sůl indomethacinu, jak byla připravena v části 1, byl přidán chloracetylester GLA alkoholu (připraven jako v příkladu 46, část 1), (500 mg, 1,5 mmol) a suchý dimethylformamid (15 ml). Reakční směs byla míchána pod dusíkem při teplotě místnosti, postup reakce byl sledován chromatografií na tenké vrstvě. Poté co, kdy byla reakční směs přes noc v ledničce, chromatografická analýza na tenké vrstvě ukázala, že reakce byla dokončena. Směs byla rozdělena mezi vodu (50 ml) a ethylacetát (50 ml). Bylo přidáno několik ml roztoku chloridu sodného k rozražení emulze. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou (3 x 50 ml), vysušena (síranem sodným), přefiltrována přes lóže oxidu křemičitého a odpařena, čímž byl získán z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyl-[2-/l-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-acetyloxy/acetát] jako světle žlutý olej.
Příklad 49
-(z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-(4-feny lbutanoyloxy)propan (diester kyseliny 4-fenylbutanové a GLA s 1,3-propandiolem)
Roztok 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (710 mg, 3,45 mmol) a 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu (475 mg, 3,9 mmol) v methylenchloridu (10 ml) byl přidán k roztoku I-(z,z,z-oktadeka-6,9,12trienoyloxy)-3-hydroxypropanu (1 g, 3 mmol) a 4-fenylmáselné kyseliny (520 mg, 3,15 mmol) v methylenchloridu (15 ml). Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti pod dusíkem, dokud reakce neskončila, jak bylo dokázáno pomocí chromatografie na tenké vrstvě. Směs byla přefiltrována, odpařena a přečištěna velmi rychlou chromatografií, čímž byl získán l-(z,z,zoktadeka-6,9,12-trienyloxy)-3-(4-feny lbutanoyloxy)propan.
Příklad 50 l-(z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-(fenylacetoxy)propan (diester kyseliny fenyloctové a GLA s 1,3-propandiolem)
Obdobným způsobem, jako v příkladu 49, ale s náhradou 4-fenylbutanové kyseliny kyselinou fenyloctovou (430 mg, 3,15 mmol) byl připraven l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3(fenylacetoxy)propan.
Příklad 51 l-(z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-(trans-cinnamoyIoxy)propan (diester kyseliny trans-skořicové a GLA s 1,3-propandiolem)
Obdobným způsobem, jako v příkladu 49, ale s náhradou kyseliny 4-fenylmáselné kyselinou trans-skořicovou (470 mg, 3,15 mmol) byl připraven l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3(trans-cinnamoyloxy)propan.
Nejsou vzneseny žádné nároky na sloučeniny zahrnující niacin, které jsou předmětem jiné souběžné podané přihlášky.
Bez omezení obecnosti dříve uvedeného, ale s podmínkou předchozího omezení rozsahu nároků jsou nárokovány dále uvedené aspekty tohoto vynálezu.

Claims (21)

1. Sloučeniny vazebné struktury 1,3-propandiolu obecného vzorce I
CH-^OR1
I ch2
I ch2or2 (I), i o ve kterém
R1 je tvořen acylovou skupinou nebo skupinou alifatického alkoholu, které jsou odvozeny od mastné kyseliny o 12 až 30 atomech uhlíku, výhodně o 16 až 30 atomech uhlíku, se dvěma nebo více cis- nebo trans-dvojnými vazbami, a
R2 je tvořen acylovou skupinou nebo skupinou alifatického alkoholu jako R1, stejnou nebo odlišnou, nebo jakýmkoli dále uvedeným zbytkem odvozeným od nutriční látky, léčiva nebo jiné biologicky aktivní látky, který je vybrán ze souboru zahrnujícího GLAniacin, GLA-retinovou kyselinu, GLA-retinol, GLA-pyridoxal, di-GLA-pyridoxin, 2o di-EPA-pyridoxal a jakoukoli z GLA, DGLA, AA, SA, EPA nebo DHA s kyselinou askorbovou, vitaminem D, vitaminem E, vitaminem K, vitaminem Bb tedy thiaminem, vitaminem B2, tedy riboflavinem, kyselinou listovou a příbuznými pteriny, vitaminem, B|2, biotinem a kyselinou pantothenovou, zbytek odvozený od aminokyseliny, která je vybrána ze souboru zahrnujícího GLA25 tryptofan, GLA-prolin, GLA-arginin, GLA- nebo DHA-fenylalanin, GLA-GABA,
GLA-aminolevulovou kyselinu a jakoukoli z GLA, DGLA, AA, SA, EPA nebo DHA s jakoukoli přírodní aminokyselinou nebo příbuznou sloučeninou jako je taurin a karnitin, zbytek odvozený od aromatické kyseliny, která je vybrána ze souboru zahrnujícího 30 GLA-fenylmáselnou kyselinu, GLA-fenyloctovou kyselinu, GLA-trans-skořicovou kyselinu a jakoukoli z GLA, DGLA, AA, SA, EPA nebo DHA s jakoukoli arylalkanovou nebo arylalkenovou kyselinou, zbytek odvozený od steroidu, který je vybrán ze souboru zahrnujícího GLA-hydrokortison, GLA-estradiol, GLA- a DHA-dehydroepiandrosteron a jakoukoli z GLA, 35 DGLA, AA, SA, EPA nebo DHA s estrogenem, jakýmkoli progestinem, jakýmkoli adrenálním steroidem a jakýmkoli protizánětlivým steroidem vybraným z betamethasonu, prednisonu, prednisolonu, triamcinolonu, budesonidu, clobetasolu a beclomethasonu, zbytek odvozený od antioxidantu, který je vybrán ze souboru zahrnujícího GLA-kyse40 linu lipoovou, DHA-kyselinu lipoovou, GLA-tokoferol, di-GLA-3,3'-thiodipropionovou kyselinu a jakoukoli z GLA, DGLA, AA, SA, EPA nebo DHA s jakýmkoli přírodním nebo syntetickým antioxidantem, se kterým mohou být chemicky vázány, což zahrnuje fenolické antioxidanty, například eugenol, kyselinu kámošovou, kyselinu kofeinovou, BHT, kyselinu gallovou, tokoferoly, tokotrienoly a myricetin, fisetin, 45 kyselinu retinovou, A5-avenosterol, allicin, geraniol, kyselinu abietovou, cystein a karnosin, a
-41 CZ 297646 B6 zbytek odvozený od léčiv, která jsou vybrána ze souboru zahrnujícího GLA a indomethacin, ibuprofen, fluoxetin, ampicilin, penicilín V, sulindac, kyselinu salicylovou, metronidazol, flufenazin, dapson, tranylcypromin, acetylkarnitin, haloperidol, mepacrin, chloroquin, penicilín, tetracyklin, pravastatin, bisfosfonáty, jako je kyselina efidronová, kyselina pamidronová a kyselina klodronová a jejich sodné soli, adenosylsukcinát a adenylsukcinát a příbuzné sloučeniny a prostředky používané jako kontrastní média pro rentgenové vyšetření a jakoukoli z GLA, DGLA, AA, SA, EPA nebo DHA sjakýmkoli léčivem používaným při léčení infekcí, zánětlivých chorob, zvláště artritidy, rakoviny, kardiovaskulárních, rcspiračních, dermatologických, psychických, neurologických, muskulárních, renálních, gastrointestinálních a reproduktivních chorob,jakož i zbytek odvozený od aspirinu, clindamycinu, minocyklinu, erythromycinu, chinacrinu, meflochinu, antifungálních imidazolů, nitroimidazolů, amfotericinu, androgenů, isotretinoinu, cyklosporinu, takrolimu, fenytoinu, karbamazepinu, valproatu, ethosuximidu, vigabatrinu, lamotriginu, fibratů, statinů, diatrizoátových sloučenin, jodipamidu, joglykamátů, jopanoátů, jofendylátu, jothalamátu, joxaglatu, metrizamidu, inzulínu, kalcitoninu, erythropoietinu, porfyrinchlorinu, léčiv na bázi bakteriochlorinu a tetrakis(hydroxyfenylových) derivátů, přičemž
AA znamená kyselinu arachidonovou,
DGLA znamená kyselinu dihomo-gamma-linolenovou,
DHA znamená kyselinu dokosahexaenovou,
EPA znamená kyselinu ikosapentaenovou,
GLA znamená kyselinu gamma-linolenovou a
SA znamená kyselinu stearidonovou.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde mezi skupinou R1 a/nebo R2 a zbytek 1,3-propandiolu je vložena fosfátová, sukcinátová nebo jiná difunkční acidická skupina, s hydroxylovou nebo aminovou funkční skupinou, zvláště když je R2 zbytek nutriční látky, léčiva nebo jiné biologicky aktivní látky, jak je vymezen v nároku 1.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde mastnou kyselinou je esenciální mastná kyselina n-6 nebo n-3 serie nebo kyselina kolumbinová nebo kyselina parinarová nebo konjugovaná kyselina linolová.
4. Sloučenina podle nároku 3, kde mastnou kyselinou je kyselina gamma-linolenová, kyselina dihomo gamma-linolenová, kyselina arachidonová, kyselina adrenová, kyselina stearidonová, kyselina ikosapentaenová, kyselina n-3 dokosapentaenová, kyselina dokosahexaenová nebo konjugovaná kyselina linolová.
5. Sloučenina podle nároků 1, 2, 3 nebo 4, kde R2 je zbytek léčiva nebo jiné aktivní látky, jak je vymezen v nároku 1, vyžadované pro překonání lipidických membrán v těle, za účelem vykázání jejího účinku, ať při vstupu nebo při pohybu v rámci buňky, ve které má působit, nebo při procházení kožní, hematoencefalickou nebo jinou bariérou.
6. Sloučenina podle nároků 1, 2, 3 nebo 4, kde nehledě kjakémukoliv průchodu lipidickými membránami je R2 léčivo, vitamin, aminokyselina, antioxidant nebo jiná aktivní látka, jak je vymezeno v nároku 1, u které je vyžadováno, aby měla aditivní, komplementární nebo synergický účinek s R1.
7. Sloučenina podle nároku 1, která obsahuje dva zbytky mastných kyselin, ze kterých jeden zbytek mastné kyseliny je odvozen od GLA nebo DGLA a druhý je odvozen od GLA, DGLA,
-42 CZ 297646 B6
SA, EPA, DHA, cLA nebo CA, přičemž GLA, DGLA, SA, EPA a DHA mají význam uvedený v nároku 1 a cLA znamená konjugovanou kyselinu linolovou a CA znamená kolumbinovou kyselinu.
5
8. Sloučenina podle nároku 1, která obsahuje dva zbytky mastných kyselin, ze kterých jeden zbytek mastné kyseliny je odvozen od AA a druhý je odvozen od AA, GLA, DHA, DGLA nebo EPA, přičemž AA, GLA, DHA, DGLA a EPA mají význam uvedený v nároku I.
9. Sloučenina podle nároku 1, která obsahuje dva zbytky mastných kyselin, ze kterých jeden to zbytek mastné kyseliny je odvozen od EPA a druhý je odvozen od EPA nebo DHA, přičemž EPA a DHA mají význam uvedený v nároku 1.
10. Sloučenina podle nároku 1, ve které je jedna pozice zaujmuta zbytkem mastné kyseliny vybrané z GLA, DGLA, AA, SA, cLA, EPA nebo DHA a druhá pozice je zabrána činidlem,
15 vybraným z následujícího seznamu, jehož chemická struktura je taková, že může být vázáno s
1,3-propandiolem vazbou dostupnou přes karboxylovou, alkoholovou nebo aminovou skupinu:
a) tryptofan,
b) fenylalanin,
c) arginin,
20 d) karnitin nebo deriváty karnitinu,
e) jakákoli jiná aminokyselina nebo příbuzná látka,
f) adenylsukcinát nebo příbuzné látky,
g) aspirin, kyselina salicylová, indomethacin, ibuprofen nebo jakékoli jiné nesteroidní protizánětlivé léčivo,
25 h) jakékoli antibiotikum,
i) jakékoli antimalarikum nebo antiprotozoální léčivo,
j) jakékoli antimykotické léčivo,
k) jakýkoli protizánětlivý steroid,
l) jakýkoli gonádový steroid,
30 m) jakýkoli adrenální steroid,
n) jakýkoli retinoid,
o) jakýkoli protirakovinný prostředek,
p) jakýkoli antipsychotický prostředek,
q) jakýkoli antidepresivní prostředek,
35 r) jakýkoli prostředek proti úzkosti,
s) jakýkoli imunosupresivní prostředek,
t) jakýkoli inhibitor protonové pumpy nebo antagonista H2,
u) jakékoli diuretikum,
v) jakýkoli antagonista vápníku,
40 w) jakýkoli inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu nebo antagonista angiotensinu,
x) jakýkoli β-blokátor,
y) jakékoli antiepileptické léčivo,
z) jakékoli hypolipidemický prostředek, aa) jakýkoli orální hypoglykemický nebo inzulín zcitlivující prostředek,
45 bb) jakékoli bisfosfonáty, cc) jakákoli kontrastní činidla, dd) jakýkoli peptid nebo protein,
-43 CZ 297646 Β6 ee) jakýkoli vitamin, ff) jakýkoli antioxidant, gg) jakékoli léčivo založené na porfýrinchlorinu nebo bakteriochlorinu.
přičemž
GLA, DGLA, AA, SA, cLA, EPA a DHA mají význam uvedený v nároku 1 nebo 7.
11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků I až 10 a sloučeniny vazebné struktury 1,3-propandiolu obecného vzorce
CH2OR'-CH2-CH2OR2 ve kterém
R1 a R2 jsou zbytky nasycených mastných kyselin, a sloučenin, kde R1 je stejný jako R2 a jsou odvozeny od kyseliny olejové, kyseliny linolové nebo kyseliny alfa-linolové.
12. Nutriční prostředek nebo nutraceutikum, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 7 až 9 pro podporu zdraví, jako potravinový doplněk nebo jako přísada do potravin.
13. Nutriční prostředek, v y z n a č uj í c í se t í m , že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 7 až 9 užívanou pro enterální nebo parenterální podávání produktů používaných v klinické výživě.
14. Kosmetický prostředek nebo jiný preparát, vyznačující se t í m , že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 7 až 9 užívanou pro péči o pleť nebo vlasy.
15. Použití sloučeniny zvolené ze sloučenin podle některého z nároků 1 až 6 a sloučeniny vazebné struktury 1,3-propandiolu obecného vzorce
CH2OR’-CH2-CH2OR2, ve kterém
R1 a R2 jsou zbytky nasycených mastných kyselin, a sloučenin, kde R! je stejný jako R2 a jsou odvozeny od kyseliny olejové, kyseliny linolové nebo kyseliny alfa-linolové, pro výrobu léčiva,které vyžaduje transport léčiva nebo jiné aktivní látky k překonání lipidické membrány v těle, za účelem vykázání jejího účinku, ať při vstupu nebo ři pohybu v rámci buňky, ve které mu působit, nebo při procházení kožní, hematoencefalickou nebo jinou bariérou.
16. Použití sloučeniny zvolené ze sloučenin podle některého z nároků 1 až 6 a sloučeniny vazebné struktury 1,3-propandiolu obecného vzorce
CH2OR'-CH2-CH2OR2, ve kterém
R1 a R2 jsou zbytky nasycených mastných kyselin, a sloučenin, kde R1 je stejný jako R2 a jsou odvozeny od kyseliny olejové, kyseliny linolové nebo kyseliny alfa-linolové, pro výrobu prostředku pro péči o kůži nebo pro léčení choroby kůže.
-44CZ 297646 B6
17. Použití sloučeniny zvolené ze sloučenin podle některého z nároků I až 6 a sloučeniny vazebné struktury 1,3-propandiolu obecného vzorce
5 CH2OR'-CH2-CH2OR2 ve kterém
R1 a R2 jsou zbytky nasycených mastných kyselin, a sloučenin, kde R1 je stejný jako R2 a jsou ίο odvozeny od kyseliny olejové, kyseliny linolové nebo kyseliny alfa-linolové, pro výrobu potraviny, přísady do potravin nebo potravinového doplňku.
18. Použití sloučeniny zvolené ze sloučenin podle některého z nároků 1 až 6 a sloučeniny 15 vazebné struktury 1,3-propandiolu obecného vzorce
CH2OR'-CH2-CH2OR2 ve kterém
R1 a R2 jsou zbytky nasycených mastných kyselin, a sloučenin, kde R1 je stejný jako R2 a jsou odvozeny od kyseliny olejové, kyseliny linolové nebo kyseliny alfa-linolové, pro výrobu léčiva pro orální, parenterální, enterální, lokální nebo jiné dodávání účinné látky.
19. Použití sloučeniny podle nároku 1 jako přípravku, zvláště funkcionální potraviny nebo nutraceutika pro podporu zdraví, jako potravinového doplňku nebo jako přísady do potravin.
20. Použití sloučeniny podle nároku 1 jako přípravku pro enterální nebo parenterální podávání 30 produktů používaných v klinické výživě.
21. Použití sloučeniny podle nároku 1 jako kosmetického prostředku nebo jiného preparátu použitého pro léčení o pleť nebo vlasy.
CZ0341497A 1995-05-01 1996-05-01 Slouceniny vazebné struktury 1,3-propandiolu, farmaceutický, nutricní a kosmetický prostredek s jejím obsahem, jakož i použití techto sloucenin CZ297646B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9508823.3A GB9508823D0 (en) 1995-05-01 1995-05-01 Drug Derivatives
GBGB9517107.0A GB9517107D0 (en) 1995-08-21 1995-08-21 Fatty acid esters
GBGB9605440.8A GB9605440D0 (en) 1996-03-15 1996-03-15 Presentaion of bioactives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ341497A3 CZ341497A3 (cs) 1998-08-12
CZ297646B6 true CZ297646B6 (cs) 2007-02-21

Family

ID=27267691

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0341497A CZ297646B6 (cs) 1995-05-01 1996-05-01 Slouceniny vazebné struktury 1,3-propandiolu, farmaceutický, nutricní a kosmetický prostredek s jejím obsahem, jakož i použití techto sloucenin
CZ973413A CZ341397A3 (cs) 1995-05-01 1996-05-01 Estery mastných kyselin jakožto biologicky účinné sloučeniny

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ973413A CZ341397A3 (cs) 1995-05-01 1996-05-01 Estery mastných kyselin jakožto biologicky účinné sloučeniny

Country Status (29)

Country Link
US (4) US6555700B1 (cs)
EP (2) EP0823889B1 (cs)
JP (3) JP3960481B2 (cs)
KR (2) KR19990008244A (cs)
AR (1) AR004483A1 (cs)
AT (2) ATE272053T1 (cs)
AU (2) AU707600B2 (cs)
BG (2) BG102012A (cs)
BR (2) BR9606607A (cs)
CA (2) CA2218702C (cs)
CZ (2) CZ297646B6 (cs)
DE (2) DE69623764T2 (cs)
DK (2) DK0823889T3 (cs)
EE (2) EE9700281A (cs)
ES (2) ES2185772T3 (cs)
HK (1) HK1003882A1 (cs)
HU (2) HUP9802384A3 (cs)
IL (1) IL118061A (cs)
IS (2) IS4604A (cs)
MY (2) MY118354A (cs)
NO (2) NO975035L (cs)
NZ (2) NZ306509A (cs)
PL (2) PL323176A1 (cs)
PT (2) PT823889E (cs)
RU (1) RU2215733C2 (cs)
SI (2) SI0823889T1 (cs)
SK (2) SK285135B6 (cs)
TR (2) TR199701276T1 (cs)
WO (2) WO1996034855A1 (cs)

Families Citing this family (187)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997038688A1 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 Peptide Technology Pty. Limited Methods of treating immunopathologies using polyunsaturated fattyacids
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
US6576636B2 (en) 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
US5760083A (en) * 1996-08-07 1998-06-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of CLA to reduce the incidence of valgus and varus leg deforomities in poultry
US5804210A (en) * 1996-08-07 1998-09-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods of treating animals to maintain or enhance bone mineral content and compositions for use therein
GB9622636D0 (en) * 1996-10-30 1997-01-08 Scotia Holdings Plc Presentation of bioactives
CZ326896A3 (cs) * 1996-11-07 1998-05-13 Milo Olomouc, A. S. Tuk se specifickými protisklerotickými účinky
GB9705102D0 (en) * 1997-03-12 1997-04-30 Scotia Holdings Inc Presentation of fatty acids
AU7222598A (en) * 1997-04-29 1998-11-24 Scotia Holdings Plc Treatment of depression and anxiety using docosahexaenoic acid or natural antioxidants
DE19718245C5 (de) * 1997-04-30 2004-11-11 Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg Synthetische Triglyceride auf Basis konjugierter Linolsäure, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
GB9715444D0 (en) * 1997-07-22 1997-09-24 Scotia Holdings Plc Therapeutic and dietary compositions
US6019990A (en) * 1997-11-21 2000-02-01 Natural Nutrition Ltd. As Conjugated linoleic acid delivery system in cosmetic preparations
US6136985A (en) * 1997-12-23 2000-10-24 Dcv, Inc. CLA esters and uses thereof
JPH11209279A (ja) * 1998-01-05 1999-08-03 Natural Ltd As 体重減少および肥満処置の方法
AU762246B2 (en) * 1998-02-11 2003-06-19 Rtp Pharma Corporation Method and composition for treatment of inflammatory conditions
US20020002154A1 (en) * 1998-02-11 2002-01-03 Pol-Henri Guivarc'h Method and composition for treatment of inflammatory conditions
GB9804361D0 (en) * 1998-03-02 1998-04-22 Scotia Holdings Plc Cancer treatment
US7776353B1 (en) 1998-03-17 2010-08-17 Aker Biomarine Asa Conjugated linoleic acid compositions
US6015833A (en) 1998-03-17 2000-01-18 Conlinco., Inc. Conjugated linoleic acid compositions
KR100619651B1 (ko) 1998-03-17 2006-09-05 콘린코 인크. 공액 리놀레산 조성물
US6177580B1 (en) 1998-04-21 2001-01-23 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Conjugated linolenic acid-based synthetic triglycerides
US6214372B1 (en) 1998-05-04 2001-04-10 Con Lin Co., Inc. Method of using isomer enriched conjugated linoleic acid compositions
US6696584B2 (en) 1998-05-04 2004-02-24 Natural Asa Isomer enriched conjugated linoleic acid compositions
US7101914B2 (en) 1998-05-04 2006-09-05 Natural Asa Isomer enriched conjugated linoleic acid compositions
US6060514A (en) 1998-05-04 2000-05-09 Conlin Co., Inc. Isomer enriched conjugated linoleic acid compositions
US6777388B1 (en) * 1998-08-21 2004-08-17 Clf Medical Technology Acceleration Program, Inc. Leptin-related peptides
US6132582A (en) 1998-09-14 2000-10-17 The Perkin-Elmer Corporation Sample handling system for a multi-channel capillary electrophoresis device
GB9901809D0 (en) * 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
IT1308613B1 (it) 1999-02-17 2002-01-09 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella prevenzione di eventi cardiovascolari.
US7235583B1 (en) * 1999-03-09 2007-06-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc., Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof
US6245800B1 (en) * 1999-06-08 2001-06-12 Sigma-Tau Method of preventing or treating statin-induced toxic effects using L-carnitine or an alkanoyl L-carnitine
GB9918028D0 (en) * 1999-07-30 1999-09-29 Unilever Plc Skin care composition
GB9927629D0 (en) * 1999-11-24 2000-01-19 Croda Int Plc Compounds
CA2404799C (en) 2000-04-06 2007-08-07 Conlinco, Inc. Conjugated linoleic acid compositions
US6756405B2 (en) 2000-04-18 2004-06-29 Natural Asa Conjugated linoleic acid powder
US6380409B1 (en) 2000-04-24 2002-04-30 Conlin Co., Inc. Methods for preparing CLA isomers
US6927239B1 (en) * 2000-08-02 2005-08-09 Pharmanutrients Methods and compositions for the attenuation and/or prevention of stress/catabolic responses
US6506412B2 (en) * 2000-11-29 2003-01-14 Sciencebased Health Treatment of dry eye syndrome
ITMI20010129A1 (it) 2001-01-25 2002-07-25 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco
ES2387562T3 (es) * 2001-03-23 2012-09-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Conjugados alcohol graso-medicamento
EP1427407A4 (en) * 2001-03-23 2005-05-11 Luitpold Pharm Inc CONJUGATES BASED ON FATTY AMINES AND PHARMACEUTICAL AGENTS
CA2442692A1 (en) * 2001-03-30 2002-10-10 The Nisshin Oillio, Ltd. Bone metabolism improving agents
CA2347330C (en) * 2001-05-10 2002-03-12 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
US6838074B2 (en) 2001-08-08 2005-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Simultaneous imaging of cardiac perfusion and a vitronectin receptor targeted imaging agent
DE60235775D1 (de) * 2001-11-08 2010-05-06 Ziscoat N V Intraluminale Vorrichtung mit einer therapeutisches-mittel enthaltenden Beschichtung
ITMI20012384A1 (it) * 2001-11-12 2003-05-12 Quatex Nv Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori
US6677470B2 (en) 2001-11-20 2004-01-13 Natural Asa Functional acylglycerides
US6743931B2 (en) 2002-09-24 2004-06-01 Natural Asa Conjugated linoleic acid compositions
MXPA05003347A (es) * 2002-09-27 2005-11-23 Martek Biosciences Corp Terapia profilactica con acido docosahexaenoico para pacientes con inflamacion subclinica.
US7074418B2 (en) * 2002-11-18 2006-07-11 Changaris David G Conjugated fatty acid based emulsion and methods for preparing and using same
US20050123500A1 (en) * 2003-01-31 2005-06-09 The Procter & Gamble Company Means for improving the appearance of mammalian hair and nails
CN1816287A (zh) * 2003-01-31 2006-08-09 宝洁公司 改善哺乳动物角质组织外观的方法
WO2004091603A1 (fr) * 2003-04-07 2004-10-28 Clinigenetics Utilisation d’un ester de dha pour le traitement des malades cardiovasculaires
US7091369B2 (en) * 2003-07-15 2006-08-15 Board Of Trustees Operating Michigan State University Synthesis of polyconjugated fatty acids
US7041286B2 (en) * 2003-07-23 2006-05-09 Nerenberg Arnold P Composition for mitigating a pernicious thrombotic event
WO2005013908A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-17 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Neuroprotection protects against cellular apoptosis, neural stroke damage, alzheimer’s disease and retinal degeneration
CA2436650A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-06 Naturia Inc. Conjugated linolenic acid (clnatm) compositions: synthesis, purification and uses
US20050074443A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Treadwell Benjamin V. Methods of attenuating autoimmune disease and compositions useful therefor
US20050154059A1 (en) * 2004-01-13 2005-07-14 Cook Mark E. Method of treating type III hypersensitive reaction-related diseases and conditions by using conjugated linoleic acid
US9000040B2 (en) 2004-09-28 2015-04-07 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
WO2006036982A2 (en) 2004-09-28 2006-04-06 Atrium Medical Corporation Drug delivery coating for use with a stent
WO2006036969A2 (en) 2004-09-28 2006-04-06 Atrium Medical Corporation Formation of barrier layer
US9012506B2 (en) 2004-09-28 2015-04-21 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US8312836B2 (en) 2004-09-28 2012-11-20 Atrium Medical Corporation Method and apparatus for application of a fresh coating on a medical device
US9801982B2 (en) 2004-09-28 2017-10-31 Atrium Medical Corporation Implantable barrier device
US8367099B2 (en) 2004-09-28 2013-02-05 Atrium Medical Corporation Perforated fatty acid films
US8124127B2 (en) 2005-10-15 2012-02-28 Atrium Medical Corporation Hydrophobic cross-linked gels for bioabsorbable drug carrier coatings
US20060083768A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-20 Atrium Medical Corporation Method of thickening a coating using a drug
BRPI0518398A2 (pt) * 2004-12-06 2008-11-18 Reliant Pharmaceuticals Inc Ácidos graxos âmega-3 e agente deslipidÊmico para terapia de lipÍdeos
JP2008522972A (ja) * 2004-12-06 2008-07-03 レリアント ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 脂肪酸エステルを有する安定性フェノフィブラート組成物
CN101098690A (zh) * 2004-12-06 2008-01-02 瑞莱恩特医药品有限公司 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂
US20060135610A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Bortz Jonathan D Cardiovascular compositions
EP1861087A4 (en) * 2005-03-08 2010-02-10 Reliant Pharmaceuticals Inc TREATMENT WITH STATINE AND OMEGA-3-FATTY ACID AS A COMBINATION PRODUCT THEREOF
US20060229366A1 (en) * 2005-04-07 2006-10-12 Lifschitz Carlos H Method for preventing or treating respiratory infections in infants
US8574627B2 (en) 2006-11-06 2013-11-05 Atrium Medical Corporation Coated surgical mesh
US9427423B2 (en) 2009-03-10 2016-08-30 Atrium Medical Corporation Fatty-acid based particles
US9278161B2 (en) 2005-09-28 2016-03-08 Atrium Medical Corporation Tissue-separating fatty acid adhesion barrier
US8470861B2 (en) 2005-11-22 2013-06-25 University Of Rochester Mitochondria-targeted antioxidant prodrugs and methods of use
WO2007062343A2 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 University Of Rochester Mitochondria-targeted antioxidant prodrugs and methods of use
ES2277557B1 (es) 2005-12-21 2008-07-01 Proyecto Empresarial Brudy, S.L. Utilizacion de acido docosahexaenoico para el tratamiento del daño celular oxidativo.
RU2437583C2 (ru) * 2005-12-21 2011-12-27 Бруди Текнолоджи, С.Л. Применение дгк (dha), эпк (epa) или эпк, полученных из дгк, для лечения патологии, связанной с окислительным повреждением клетки, a также их нетерапевтические применения
EP1973536A2 (en) * 2006-01-05 2008-10-01 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Treatment of fatty liver
CA2641815C (en) * 2006-02-03 2015-06-09 Giulio Cossu Method of treatment for muscular dystrophy
US20070275139A1 (en) * 2006-02-10 2007-11-29 Melissa Joerger Food compositions comprising renewably-based, biodegradable1,3-propanediol
US20070203323A1 (en) 2006-02-10 2007-08-30 Gyorgyi Fenyvesi Food compositions comprising biologically-based biodegradable 1,3-propanediol esters
JP2009532506A (ja) * 2006-02-10 2009-09-10 デユポン・テイト・アンド・ライル・バイオ・プロダクツ・カンパニー・エルエルシー 生物学的ベースの１，３−プロパンジオールのモノエステルおよびジエステルを含む組成物
EP2081550B2 (en) 2006-03-09 2021-05-26 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
JP5099808B2 (ja) * 2006-05-29 2012-12-19 独立行政法人農業・食品産業技術総合研究機構 脂質代謝改善用組成物
US9492596B2 (en) 2006-11-06 2016-11-15 Atrium Medical Corporation Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures
WO2008061187A1 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Dupont Tate & Lyle Bio Products Company, Llc Preservative compositions comprising renewably-based, biodegradable 1,3-propanediol
US20090029944A1 (en) * 2007-06-19 2009-01-29 Skinner Keith K Methods for adding fatty acids to agents in aqueous solution to improve bioavailability
US9085527B2 (en) 2008-07-08 2015-07-21 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid acylated salicylates and their uses
ES2656793T3 (es) 2008-07-08 2018-02-28 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Salicilatos acetilados de ácidos grasos y sus usos
US20120034157A1 (en) * 2010-08-03 2012-02-09 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Artificial cells
EP2334295B1 (en) 2008-09-02 2017-06-28 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same
US20100062057A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-11 Pronova BioPharma Norge AS. Formulation
FR2940281B1 (fr) 2008-12-22 2011-04-01 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Ester de diol et d'acide gras polyinsature comme agent anti-acne
AU2010213899B2 (en) 2009-02-10 2014-02-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Use of eicosapentaenoic acid ethyl ester for treating hypertriglyceridemia
US9532963B2 (en) 2009-03-09 2017-01-03 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a free fatty acid, and methods and uses thereof
US11033523B2 (en) 2009-04-29 2021-06-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising EPA and a cardiovascular agent and methods of using the same
PT3278665T (pt) 2009-04-29 2020-11-19 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Composição farmacêutica estável e métodos de utilização das mesmas
SG10201708952TA (en) 2009-06-15 2017-12-28 Ian Osterloh Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy
US20110038910A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Atrium Medical Corporation Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials
KR101685734B1 (ko) 2009-09-01 2016-12-12 카타베이시스 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 지방산 나이아신 접합체 및 그의 용도
USRE46608E1 (en) 2009-09-01 2017-11-14 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid niacin conjugates and their uses
US20110071176A1 (en) 2009-09-23 2011-03-24 Amarin Pharma, Inc. Pharmaceutical composition comprising omega-3 fatty acid and hydroxy-derivative of a statin and methods of using same
WO2011044138A1 (en) 2009-10-05 2011-04-14 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Lipoic acid acylated salicylate derivatives and their uses
CN102724972A (zh) 2009-10-23 2012-10-10 普罗诺瓦生物医药挪威公司 脂肪酸油混合物的包衣胶囊和包衣片剂
US20110212958A1 (en) * 2010-02-26 2011-09-01 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid raloxifene derivatives and their uses
SG183883A1 (en) * 2010-03-04 2012-10-30 Amarin Pharma Inc Compositions and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease
WO2011109681A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid cox inhibitor derivatives and their uses
US8563609B2 (en) 2010-05-13 2013-10-22 Nitromega Corp. Nitro fatty acids - neuroprotection and/or inhibition of cognitive decline
US10322213B2 (en) 2010-07-16 2019-06-18 Atrium Medical Corporation Compositions and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
EP2646013A4 (en) 2010-11-29 2014-03-26 Amarin Pharma Inc COMPOSITION WITH LOW IMPACT EFFECT AND METHOD FOR THE TREATMENT AND / OR PREVENTION OF CARDIOVASCULAR DISEASES IN A PATIENT WITH FISH ALLERGY / SENSITIVITY
US8952000B2 (en) 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Cholesterol absorption inhibitor and omega 3 fatty acids for the reduction of cholesterol and for the prevention or reduction of cardiovascular, cardiac and vascular events
US8951514B2 (en) 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Statin and omega 3 fatty acids for reduction of apolipoprotein-B levels
US9119826B2 (en) 2011-02-16 2015-09-01 Pivotal Therapeutics, Inc. Omega 3 fatty acid for use as a prescription medical food and omega 3 fatty acid diagniostic assay for the dietary management of cardiovascular patients with cardiovascular disease (CVD) who are deficient in blood EPA and DHA levels
US8715648B2 (en) 2011-02-16 2014-05-06 Pivotal Therapeutics Inc. Method for treating obesity with anti-obesity formulations and omega 3 fatty acids for the reduction of body weight in cardiovascular disease patients (CVD) and diabetics
AU2012242886B2 (en) 2011-04-13 2015-05-07 Elc Management Llc Mild anionic surfactants suitable for personal care compositions
EP2697351A4 (en) 2011-04-13 2014-12-10 Elc Man Llc CONDITIONING AGENTS FOR BODY HYGIENE COMPOSITIONS
US8809560B2 (en) 2011-05-17 2014-08-19 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Trans-, trans-conjugated linoleic acid compositions and use thereof
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
EP2775837A4 (en) 2011-11-07 2015-10-28 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd METHODS OF TREATING HYPERTRIGLYCERIDEMIA
AR088697A1 (es) 2011-11-09 2014-06-25 Sondbø Sverre Procesos basados en membranas para reducir al menos una impureza y para elaborar un concentrado que comprende al menos un componente natural a partir de una mezcla de aceites de acidos grasos no marinos, y composiciones resultantes
WO2013072767A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Pronova Biopharma Norge As Compositions and preconcentrates comprising at least one salicylate and omega-3 fatty acid oil mixture
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
RS62297B1 (sr) 2011-11-23 2021-09-30 Therapeuticsmd Inc Prirodne kombinovane hormonske supstitucione formulacije i terapije
WO2013093630A2 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Pronova Biopharma Norge As Gelatin/alginate delayed release capsules comprising omega-3 fatty acids, and methods and uses thereof
AU2013207368A1 (en) 2012-01-06 2014-07-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-CRP) in a subject
EP2822403B1 (en) 2012-03-07 2022-05-04 Children's Medical Center Corporation Methods and uses for enhancing, improving, or increasing fertility or reproductive function
WO2013150384A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin d for psoriasis, and methods and uses thereof
DK2833740T3 (da) 2012-04-04 2017-01-02 Pronova Biopharma Norge As Sammensætninger omfattende omega-3-fedtsyrer og D-vitamin til acne vulgaris og/eller eksem og fremgangsmåder og anvendelser deraf
CN104797568A (zh) * 2012-05-08 2015-07-22 塞利克斯比奥私人有限公司 用于治疗神经障碍的组合物和方法
US9867880B2 (en) 2012-06-13 2018-01-16 Atrium Medical Corporation Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery
CA2916208A1 (en) * 2012-06-17 2013-12-27 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
LT3363433T (lt) 2012-06-29 2021-02-25 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų rizikos sumažinimo būdas subjektui, gydomam statinais, panaudojant eikozapentaeno rūgšties etilo esterį
JP2015527309A (ja) * 2012-07-03 2015-09-17 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 中等度から重度の疼痛の治療のための組成物及び方法
JP2014050781A (ja) * 2012-09-06 2014-03-20 Shiko Actec Kk 油煙含有排気用脱臭フィルタ
US20150265566A1 (en) 2012-11-06 2015-09-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy
US9062276B2 (en) 2012-12-03 2015-06-23 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Conjugated linoleic acid rich vegetable oil production from linoleic rich oils by heterogeneous catalysis
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
WO2014150318A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Mitochondrial Concepts Llc Therapeutic agent for enhancing mitochondrial function
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
WO2015011724A2 (en) 2013-07-22 2015-01-29 Kms Health Center Pvt Ltd A novel omega -3 fatty acid composition with a plant extract
CN103417507B (zh) * 2013-08-23 2015-12-02 王显著 布地奈德药物组合物
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
WO2015058191A1 (en) * 2013-10-18 2015-04-23 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Halogenated esters of cyclopropanated unsaturated fatty acids for use in the treatment of neurodegenerative diseases
CN105705146A (zh) 2013-11-05 2016-06-22 希尔氏宠物营养品公司 用于改善肾功能的方法和组合物
JP2017516768A (ja) 2014-05-22 2017-06-22 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
WO2015195662A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids
US10208014B2 (en) * 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
EP3328973B1 (en) 2015-07-28 2020-07-01 The Lubrizol Corporation Seal swell agents for lubricating compositions
US9968531B2 (en) 2015-08-05 2018-05-15 Dupont Tate & Lyle Bio Products Company, Llc Deodorants containing 1,3-propanediol
KR101835860B1 (ko) 2015-10-30 2018-03-09 순천향대학교 산학협력단 난소암 또는 경계성 난소종양의 예방 또는 치료용 조성물 및 진단용 마커 조성물
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
RU2018133932A (ru) 2016-04-01 2020-05-12 Терапьютиксмд, Инк. Фармацевтическая композиция стероидного гормона
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
CN109715147A (zh) * 2016-06-20 2019-05-03 斯克利普斯研究院 抗疟疾组合物及其用途
FR3053252B1 (fr) * 2016-06-29 2020-04-24 Laboratoires Carilene Produit, ou agent actif, ou composition pour le soin des seins en periode pre-mensuelle ou menstruelle ou pour le soin de la symptomatologie des mastodynies
WO2018213663A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function
US10052300B1 (en) * 2017-10-19 2018-08-21 David G. Changaris Methods and composition for suppression of deep seated fungal growth on skin
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
KR102076314B1 (ko) * 2018-07-16 2020-02-11 (주) 에프엔지리서치 녹용에서 분리한 신규 화합물 및 이의 약학적 용도
SG11202102872QA (en) 2018-09-24 2021-04-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Methods of reducing the risk of cardiovascular events in a subject
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
WO2022225896A1 (en) 2021-04-21 2022-10-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of heart failure
EP4306101A1 (en) 2022-07-14 2024-01-17 Gat Therapeutics S.L. Compositions comprising amarouciaxanthin a esters and uses thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4268426A (en) * 1979-05-07 1981-05-19 Textron, Inc. Water-dispersible urethane polymers, aqueous polymer dispersions and half-esters useful therein
JPS5767511A (en) * 1980-10-15 1982-04-24 Lion Corp Agent for imparting iridescent luster to cosmetic
EP0161114A2 (en) * 1984-05-11 1985-11-13 Unilever N.V. Compounds and compositions influential on the growth and yield of plants
EP0319126A2 (en) * 1987-10-14 1989-06-07 Kao Corporation Process for preparation of polyol fatty acid ester and glyceride mixture obtained
EP0574312A1 (fr) * 1992-06-10 1993-12-15 Adir Et Compagnie Nicotinates de diacylglycérols, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2924528A (en) * 1955-08-22 1960-02-09 Drew & Co Inc E F Synthetic hard butter
US2993063A (en) * 1956-12-17 1961-07-18 Colgate Palmolive Co Cocoa butter substitute and process of making same
CH389587A (de) * 1957-10-10 1965-03-31 Montedison Spa Verfahren zur Herstellung von a-B,D-e-ungesättigten Karboxylderivaten
US3291816A (en) * 1963-10-02 1966-12-13 Leo A Goldblatt Dehydration of lesquerolates
GB1135647A (en) * 1965-06-29 1968-12-04 Grace W R & Co New esters
FR1782M (fr) * 1966-12-21 1963-04-22 Rech S Pharmacotechniques Soc Le nicotinate de cétyle comme antalgique et révulsif et les compositions pharmaceutiques pour son administration, notamment par voie percutanée.
DE1912486B1 (de) * 1969-03-12 1970-03-19 Ruhrchemie Ag Schmiermittel auf der Basis von Carbonsaeureestern
US3686238A (en) * 1970-01-19 1972-08-22 Syntex Corp Glycerol esterified with 2-naphthyl-acetic acids and fatty acids
US3989728A (en) * 1975-02-12 1976-11-02 The Procter & Gamble Company Process for synthesizing specific complete mixed polyol esters
CH592192B5 (cs) * 1975-07-07 1977-10-14 Ciba Geigy Ag
CA1079294A (en) * 1975-07-31 1980-06-10 Takeshi Okano Process for producing alkylene glycol esters
IL59407A (en) * 1979-03-06 1983-12-30 Sanofi Sa Di-n-propylacetic acid diesters of glycerol,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4469704A (en) 1980-12-26 1984-09-04 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. 2,3-Butanediol diester derivatives, process for producing the same, and an antiulcer drug containing the same
EP0057797B1 (en) * 1981-02-03 1986-06-25 Imperial Chemical Industries Plc Process for the extraction of metal values and novel metal extractants
EP0087864B1 (en) 1982-03-01 1986-10-15 Efamol Limited Pharmaceutical composition
IL67445A (en) * 1982-12-09 1985-11-29 Teva Pharma Ethoxycarbonyloxy ethyl esters of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids
GR82658B (cs) * 1983-08-01 1985-02-07 Mclean Hospital Corp
GB8326130D0 (en) 1983-09-29 1983-11-02 Efamol Ltd Topical preparations containing tars and fatty acids
EP0139780B1 (de) * 1983-10-28 1988-09-21 Alfred Bolz Vorrichtung zum Transport von Körpern mittels einer in einer Rohrleitung strömenden Flüssigkeit
US4619938A (en) 1984-03-21 1986-10-28 Terumo Kabushiki Kaisha Fatty acid derivatives of aminoalkyl nicotinic acid esters and platelet aggregation inhibitors
GB2161477B (en) * 1984-03-30 1987-09-16 Unilever Plc Aliphatic esters of diols and compositions containing them
GB8420771D0 (en) * 1984-08-15 1984-09-19 Efamol Ltd Treatment of skin disorders
JPS61129190A (ja) * 1984-11-27 1986-06-17 Nippon Oil & Fats Co Ltd 重合性グリセロリン脂質
DE3443993A1 (de) * 1984-12-01 1986-06-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von neuen indolderivaten und deren verwendung
FR2582000B1 (fr) * 1985-05-14 1987-06-26 Oreal Esters gras bi ou tri-eniques d'erythromycine a, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
JPS62174060A (ja) * 1985-10-11 1987-07-30 Terumo Corp ５−フルオロウラシル誘導体およびこれを含有する医薬製剤
CA1257199A (en) * 1986-05-20 1989-07-11 Paul Y. Wang Preparation containing bioactive macromolecular substance for multi-months release in vivo
GB8729153D0 (en) 1987-12-14 1988-01-27 Efamol Ltd Fatty acid compositions
EP0351897A3 (en) * 1988-06-17 1990-03-21 The Procter & Gamble Company Skin penetration system for salts of amine-functional drugs
JPH02129119A (ja) * 1988-11-07 1990-05-17 Nippon Oil & Fats Co Ltd リポソーム製剤
US5216142A (en) * 1989-04-17 1993-06-01 Efamol Holdings Plc Anti-virals
US5008126A (en) * 1989-06-27 1991-04-16 Nabisco Brands, Inc. Long chain diol diesters as low calorie fat mimetics
CA2015946A1 (en) * 1989-06-27 1990-12-27 Lawrence P. Klemann Diol lipid analogues as edible fat replacements
AU655762B2 (en) * 1989-12-26 1995-01-12 Nova Pharmaceutical Corporation Prodrug anhydrides of asprin, indomethacin and ibuprofen, their preparation, compositions, and anti-inflammatory method of use
JP2887617B2 (ja) * 1990-08-17 1999-04-26 ミヨシ油脂株式会社 ホスファチジルコリンの製造法
DE4039996A1 (de) * 1990-10-31 1992-05-07 Nattermann A & Cie Verfahren zur herstlelung von phosphatidylcholinderivaten
JPH07588B2 (ja) * 1991-11-21 1995-01-11 関本 博 ポリエン酸誘導体
JPH06253997A (ja) * 1992-09-18 1994-09-13 Fumio Tsukasaki 止水弁付きハンドシャワー装置
AU673700B2 (en) * 1993-01-27 1996-11-21 Scotia Holdings Plc Triglycerides
US5466685A (en) * 1993-05-13 1995-11-14 Johnson & Johnson Inhibition of expression of beta-lactamase using esters of fatty acid alcohols
DK0712389T3 (da) * 1993-08-02 2001-06-05 Commw Scient Ind Res Org Terapeutisk forbindelse - fedtsyrekonjugater
GB9403857D0 (en) * 1994-03-01 1994-04-20 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
GB9508023D0 (en) * 1995-04-20 1995-06-07 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
CA2220091C (en) * 1995-05-01 2011-01-04 Scotia Holdings Plc Nicotinic acid esters and pharmaceutical compositions containing them

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4268426A (en) * 1979-05-07 1981-05-19 Textron, Inc. Water-dispersible urethane polymers, aqueous polymer dispersions and half-esters useful therein
JPS5767511A (en) * 1980-10-15 1982-04-24 Lion Corp Agent for imparting iridescent luster to cosmetic
EP0161114A2 (en) * 1984-05-11 1985-11-13 Unilever N.V. Compounds and compositions influential on the growth and yield of plants
EP0319126A2 (en) * 1987-10-14 1989-06-07 Kao Corporation Process for preparation of polyol fatty acid ester and glyceride mixture obtained
EP0574312A1 (fr) * 1992-06-10 1993-12-15 Adir Et Compagnie Nicotinates de diacylglycérols, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemical Abstracts RN: [818-21-3], [78187-47-0], [78187-47-1], [108699-18-9] *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2218702C (en) 2008-07-29
EE9700281A (et) 1998-04-15
DK0823895T3 (da) 2004-12-06
HUP9802308A3 (en) 1999-12-28
AR004483A1 (es) 1998-12-16
PL187172B1 (pl) 2004-05-31
USRE43632E1 (en) 2012-09-04
USRE40480E1 (en) 2008-09-02
CZ341397A3 (cs) 1998-07-15
IL118061A (en) 2002-05-23
BG102012A (en) 1998-05-29
DK0823889T3 (da) 2003-01-27
CA2218702A1 (en) 1996-11-07
TR199701277T1 (xx) 1998-02-21
WO1996034846A1 (en) 1996-11-07
BG63892B1 (bg) 2003-05-30
EE9700275A (et) 1998-04-15
SI0823895T1 (en) 2005-02-28
MY118354A (en) 2004-10-30
CA2218699C (en) 2009-09-15
KR19990008243A (ko) 1999-01-25
PL323176A1 (en) 1998-03-16
DE69623764D1 (de) 2002-10-24
WO1996034855A1 (en) 1996-11-07
ATE224353T1 (de) 2002-10-15
NZ306509A (en) 1999-06-29
SK146997A3 (en) 1998-10-07
DE69623764T2 (de) 2003-05-28
US6245811B1 (en) 2001-06-12
EP0823895A1 (en) 1998-02-18
US6555700B1 (en) 2003-04-29
DE69633008T2 (de) 2005-08-11
KR19990008244A (ko) 1999-01-25
SK147097A3 (en) 1998-06-03
IL118061A0 (en) 1996-08-04
NO975035D0 (no) 1997-10-31
PT823895E (pt) 2004-11-30
BR9606607A (pt) 1998-12-15
ATE272053T1 (de) 2004-08-15
NO975036L (no) 1997-12-17
EP0823895B1 (en) 2004-07-28
JPH11504339A (ja) 1999-04-20
BG102011A (en) 1998-05-29
DE69633008D1 (de) 2004-09-02
JP4213205B2 (ja) 2009-01-21
EP0823889B1 (en) 2002-09-18
IS4604A (is) 1997-10-30
ES2224166T3 (es) 2005-03-01
CA2218699A1 (en) 1996-11-07
MY117596A (en) 2004-07-31
SK285135B6 (sk) 2006-07-07
EE04462B1 (et) 2005-04-15
JP2007231020A (ja) 2007-09-13
RU2215733C2 (ru) 2003-11-10
AU5507996A (en) 1996-11-21
SI0823889T1 (en) 2003-04-30
HUP9802384A3 (en) 1999-06-28
HUP9802308A2 (hu) 1999-02-01
ES2185772T3 (es) 2003-05-01
JPH11504914A (ja) 1999-05-11
EP0823889A1 (en) 1998-02-18
HK1003882A1 (en) 1998-11-13
IS4603A (is) 1997-10-30
AU707600B2 (en) 1999-07-15
HUP9802384A2 (hu) 1999-03-29
CZ341497A3 (cs) 1998-08-12
TR199701276T1 (xx) 1998-02-21
AU5508096A (en) 1996-11-21
AU713858B2 (en) 1999-12-09
NO975036D0 (no) 1997-10-31
PT823889E (pt) 2003-02-28
PL323152A1 (en) 1998-03-16
BR9606604A (pt) 1997-09-16
NO975035L (no) 1997-12-22
NZ306508A (en) 2001-01-26
JP3960481B2 (ja) 2007-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297646B6 (cs) Slouceniny vazebné struktury 1,3-propandiolu, farmaceutický, nutricní a kosmetický prostredek s jejím obsahem, jakož i použití techto sloucenin
WO1998018751A1 (en) Presentation of bioactives
JP5552314B2 (ja) 新規脂質化合物
US20220016251A1 (en) Lymphatic mediated transport-based triglyceride prodrug, and preparation method therefor
JP2010509204A (ja) 脂肪酸アルコール
UA61884C2 (en) 1,3-propane diol derivatives as biologically active compounds
USRE40546E1 (en) 1,3-Propane diol esters and ethers and methods for their use in drug delivery
TW546138B (en) Compounds with 1,3-propane diol linked structure and 1,3-propane diol derivatives
JPS5982399A (ja) 細胞毒性作用物質を結合させたステロイド化合物の誘導体類
MXPA97008382A (en) Fatty acid esters as bioacti compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100501