SK285135B6 - Derivát 1,3-propándiolu a jeho použitie - Google Patents

Derivát 1,3-propándiolu a jeho použitie Download PDF

Info

Publication number
SK285135B6
SK285135B6 SK1469-97A SK146997A SK285135B6 SK 285135 B6 SK285135 B6 SK 285135B6 SK 146997 A SK146997 A SK 146997A SK 285135 B6 SK285135 B6 SK 285135B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
acid
gla
octadeca
mmol
propanediol
Prior art date
Application number
SK1469-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK146997A3 (en
Inventor
David Frederik Horrobin
Mehar Manku
Austin Mcmordie
Phillip Knowles
Peter Redden
Andrea Pitt
Paul Bradley
Paul Wakefield
Original Assignee
Scarista Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9508823.3A external-priority patent/GB9508823D0/en
Priority claimed from GBGB9517107.0A external-priority patent/GB9517107D0/en
Priority claimed from GBGB9605440.8A external-priority patent/GB9605440D0/en
Application filed by Scarista Limited filed Critical Scarista Limited
Publication of SK146997A3 publication Critical patent/SK146997A3/sk
Publication of SK285135B6 publication Critical patent/SK285135B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/16—Acetic acid esters of dihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/587—Monocarboxylic acid esters having at least two carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/36—[b, e]-condensed, at least one with a further condensed benzene ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)

Abstract

Je opísaný derivát 1,3-propándiolu štruktúry všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 zahrnuje acylovú skupinu alebo skupinu alifatického alkoholu odvodeného od mastnej kyseliny s 12 až 30 atómami uhlíka,výhodne so 16 až 30 atómami uhlíka s dvoma alebo viac cis- alebo trans-dvojitými väzbami, a R2 je atóm vodíka alebo zahrnuje acylovú skupinu, alebo skupinu alifatického alkoholu ako R1, rovnakú aleborôznu, zvyšok nutričnej látky, liečiva alebo iný biologický aktívny zvyšok, na použitie ako liečivo. Je tiež opísané použitie takéhoto derivátu 1,3-propándiolu na výrobu liečiva na liečenie zahrnujúce transport liečiva alebo inej aktívnej látky cez lipidické membrány.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátu 1,3-propándiolu ďalej vymedzenej štruktúry, ktorý je určený na použitie ako liečivo. Je tiež opísané použitie takéhoto derivátu 1,3-propándiolu na výrobu liečiva na liečenie zahrnujúce transport liečiva alebo inej aktívnej látky cez lipidické membrány.
Doterajší stav techniky
V publikovanej patentovej a základnej literatúre sa nachádza materiál o určitých prírodných špecifických diolových derivátoch a nutričných a farmaceutických použitiach určitých špecifických esterov diolov. Dokumentom pred-, stavujúcim zdroj v základnej literatúre je Bergelson a kol. [Biochim. Biophys. Acta, 116, 511 - 520 (1966)] opisujúci okrem iného diestery 1,3-propándiolu s dlhým reťazcom. Je tu málo povedané o kyselinovej zložke, ale dioleáty sú opísané. V patentovej literatúre navrhované napodobeniny jedlých olejov navrhuje napríklad Nabisc v prihláškach EPA-0 405 873 a EPA-0 405 874, ktoré zahrnujú estery kyseliny linolénovej (tento termín predstavuje „a“ - izomér, pokiaľ nie je uvedené inak) a estery kyseliny arachidónovej a, zrejme, 1,4-butándiolu. Britský patent (Unilever) č. 2 161 477 (ekvivalentný EPA 0 161 114) sa týka rastu a ekonomického zisku z rastlín pri použití okrem iného esterov 1,3-propándiolu a kyseliny linolovej a linolénovej (opäť určite α-izoméru). Protivredové liečivá na báze esterov 2,3-butándiolu sú opísané v prihláške EPA- 0 056 189 (SS Pharmaceutical Co.). Rozličné farmaceutické účinky esterov 1,3-propándiolu a mastných kyselín s krátkym reťazcom sú opísané v prihláške EPA-0 018 342 (Sanofi). Tak trochu vzdialene, K. K. Terumo v prihláške EPA- 0 222 155 spája 5-fluoruracil s kyselinou α-linolénovou, kyselinou dihomo-gama-linolénovou alebo kyselinou ikozapenténovou prostredníctvom skupiny -CH(R)-O-, kde R je metyl atď. ako, okrem iného, protirakovinové prostriedky.
Lipidové bariéry
Mnoho liečiv pôsobí na povrchu bunkových membrán tak, že sa spájajú s receptormi na povrchu buniek alebo alternatívne sú privádzané do buniek špecifickými transportnými systémami. Ale existuje rad liečiv, ktorý napriek tomu, že pôsobí vnútri buniek zmenou jednej z mnohých rôznych funkcií, ako sú funkcie nukleovej kyseliny, pôsobenie intracelulárnych enzýmov alebo chovanie systémov ako lyzozýmy alebo mikrotubuláme systémy nie sú schopné účinne prechádzať do bunky. Nemusia existovať receptory a transportné systémy, s ktorými sa môžu viazať, alebo tieto systémy môžu prenášať liečivo do bunky rýchlosťou nižšou, než je optimálna. Obdobne liečivá môžu prechádzať intracelulámymi membránami, ako sú mitochondriálne a nukleárne membrány, rýchlosťou, ktorá je nižšia než optimálna.
Existujú iné bariéry brániace pohybu liečiv, ktoré sú považované za dôležité. Jedna z najmä dôležitých je bariéra hematoencefalická, ktorá má mnoho charakteristických znakov bunkovej membrány. Je rad liečiv, pri ktorých sú ťažkosti pri dosiahnutí adekvátnych koncentrácií v mozgu v dôsledku tejto bariéry. Ďalšia je koža: ešte pred niekoľkými rokmi boli liečivá aplikované na koži iba s cieľom pôsobenia na kožu. Ale bolo zistené, že koža môže byť vhodnou cestou na dodanie liečiv so systematickým účinkom do tela a ako dôsledok toho je stále viac a viac zlúčenín podávaných rôznymi technikami prostredníctvom náplastí.
Všetky tri typy bariér, bunkovej membrány a intracelulámej membrány, hematoencefalickej bariéry a kože majú dôležitý spoločný znak v tom, že sú v zásade zložené z lipidov. To znamená, že sú nepriechodné pre primáme vo vode rozpustné liečivá, ak sa tieto liečiva nemôžu dostávať cez membránu pomocou receptora alebo transportným systémom. Naproti tomu lipofiIné látky sú schopné prechádzať týmito bariérami ďaleko ľahšie bez potreby akéhokoľvek špecifického receptora alebo transportného systému.
Triedy biologicky aktívnych látok, ktoré vyžadujú prechod cez lipidové bariéry.
Liečivá, ktorých farmakokinetické chovanie môže byť zlepšené zvýšením lipofility, uvedené podľa spôsobu vstupu, sú:
L Vstup bunkou: liečivá pravdepodobne najmä vhodné sú tie, ktoré primáme pôsobia intraceluláme. Tieto liečivá zahrnujú:
a) všetky protizápalové liečivá, či už steroidné, alebo nesteroidné;
b) všetky cytotoxické liečiva používané pri ošetrení rakoviny;
c) všetky protivírusové liečivá;
d) všetky iné liečivá, ktoré musia vstupovať do buniek, aby sa dosiahli optimálne účinky, najmä liečivá, ktoré pôsobia na DNA alebo RNA, alebo na enzýmy umiestnené intraceluláme, alebo na sekundárne systémy mesengerov, alebo na mikrotubuly, mitochondrie, lyzozómy alebo iné intraceluláme organely;
e) steroidné hormóny a iné hormóny, ktoré pôsobia intracelulárne, ako sú estrogény, progestíny, androgénne hormóny a dehydroepiandrosterón.
2. Hematoencefalická bariéra: všetky liečivá pôsobiace na centrálne nervové systémy budú mať svoj transport zlepšený týmto spôsobom. Zahrnuje všetky liečivá používané v psychiatrii, všetky liečivá používané pri cerebrálnych infekciách pri akomkoľvek organizme alebo pri cerebrálnom karcinóme a všetky iné liečivá pôsobiace na nervové bunky ako antiepileptické liečivá a iné liečivá pôsobiace na neurologické poruchy ako sú roztrúsená skleróza, amyotrofická laterálna skleróza, Huntingtonova chorea a iné.
3. Koža: ako pri hematoencefalickej bariére, všetky liečivá, pri ktorých môže byť požadované preniknutie kožou na dosiahnutie systémového účinku, budú ťažiť z ich konverzie na deriváty mastných kyselín.
Diskutovaný prístup je napríklad aplikovateľný na aminokyseliny. Najmä zaujímavé sú tie, pri ktorých sa javí, že majú úlohu pri regulácii bunkových funkcií, ako aj, že pôsobia ako zložky proteínov. Príklady zahrnujú tryptofán (prekurzor 5-hydroxytryptamínu [5-TH], kľúčový regulátor nervovej a svalovej funkcie), fenylalanín (prekurzor katecholamínov) a arginín (regulátor syntézy oxidu dusnatého, ktorý tiež má dôležitú úlohu v riadení bunkových aktivít).
Všeobecné vlastnosti
Tu uvádzané zlúčeniny majú všeobecne okrem ich lipofility mnoho výhod. Dve jednotky danej mastnej kyseliny alebo dokonca jedna jednotka môže byť podávaná vo forme, ktorá je ľahko zavádzaná do tela vo forme orálnej, parenterálnej alebo lokálnej kompozície; ktorá je veľmi dobre tolerovaná bez súvisiacich vedľajších účinkov, napríklad s voľnými mastnými kyselinami; ktorá nie je príliš stabilná na to, aby bola náležíte využitá; ktorá nemusí mať chirálne centrum; a ktorá je ľahšie syntetizovaná než zodpovedajúce triglyceridy s tromi pripojenými jednotkami rovnakých mastných kyselín. Pretože triglyceridy sú dobre tolerované a dobre využívané, sú menej vhodné než navrhované zlúčeniny, pretože sa horšie syntetizujú a môžu mať chirálne centrum s radom potenciálnych izomérov. Navyše pri triglyceridoch môžu mastné kyseliny relatívne ľahko migrovať z jednej pozície do druhej za vytvárania nových molekúl, ktoré neboli prítomné v pôvodnom preparáte. To zrejme spôsobuje problémy, najmä v súvislosti so schvaľovaním liečiv, kde takáto nestabilita môže byť neprijateľná.
Keď majú byť dodané dve odlišné mastné kyseliny, k uvedeným výhodám pristupuje navyše možnosť súčasného podávania dvoch látok s rôznym biologickým účinkom v jednej molekule. Tým sa možno vyhnúť problémom pri schvaľovaní, ktoré vzniknú v prípade, že sú dve látky podávané ako oddelené zlúčeniny, rovnako ako otázkam, ktoré vzniknú s možnou prítomnosťou chirálnych centier. Keď sú dve liečivá podávané ako oddelené molekuly, schvaľovacie orgány bežne požadujú, aby každé liečivo bolo skúmané samostatne, ako i vo svojej kombinácii. Pokiaľ sú skombinované v jednej molekule, je treba študovať iba jednu molekulu, čo veľmi zníži náklady na vývoj liečiva.
Pokiaľ sú prítomné iné aktívne látky odlišné od mastných kyselín, predstavuje to podobné výhody. Zlúčeniny umožňujú liečivám alebo iným zlúčeninám podávanie vo forme relatívne lipofilných zlúčenín, ktoré nie sú chirálne (pokiaľ nie sú liečivá alebo iné zlúčeniny samy chirálne), ktoré uvoľňujú aktívne zložky relatívne ľahko a ktoré sú dobre tolerované pri orálnom, lokálnom alebo parenterálnom podávaní. Ich lipofilita im umožňuje, aby boli absorbované čiastočne cez lymfatický systém, teda bez prechodu pečeňou; aby spôsobovali menšie gastrointestinálne podráždenie než pri mnohých zlúčeninách; a aby bol uľahčený transport liečiv a iných prípravkov cez lipofilné bariéry ako je koža, bunková membrána a hematoecefalická bariéra.
Existujú dôkazy, že okrem urýchlenia prechodu lipidickými bariérami môžu nadobudnúť mnohé liečivá zaujímavé špecifické vlastnosti, pokiaľ sa zmenia na lipofiínejšie. Tieto vlastnosti zahrnujú predĺženie času pôsobenia, zníženie vedľajších účinkov, najmä potom gastrointcstinálnych, vyhnutie sa prvotnému metabolizmu v pečeni a potenciálne miestne špecifické podávanie rôznych látok.
Deriváty mastných kyselín; účinky mastných kyselín
Transport aktívnych látok cez lipidické membrány môže byť zlepšený ich naviazaním priamo alebo prostredníctvom medzičlánku na, najmä, gama-linolénovú kyselinu (GLA) alebo dihomo-gama-linolénovú kyselinu (DGLA), dve mastne kyseliny, ktoré samy osebe majú rad žiaducich účinkov. Tieto väzby tiež umožňujú biologicky aktívnym látkam, aby boli spolu dodávané v rovnakej molekule s mastnými kyselinami, ktoré samy osebe majú žiaduce účinky, a to nehľadiac na výhody pri transporte. Môžu sa použiť i iné mastné kyseliny, ako sú akékoľvek esenciálne mastné kyseliny (EFAs) a najmä dvanásť prírodných kyselín n-6 a n-3 série EFAs (obrázok 1). Z týchto dvanásť esenciálnych mastných kyselín sú najmä zaujímavé kyseliny arachidonová, adrenová, stearidonová, ikozapenténová a dokozahexénová, pretože majú samy osebe žiaduce účinky. Navyše je možné použiť akékoľvek mastné kyseliny, výhodne mastné kyseliny obsahujúce 12 až 30 atómov uhlíka alebo 16 až 30 atómov uhlíka a výhodne aspoň s dvoma cis- alebo trans-dvojitými väzbami uhlík-uhlík. Možno použiť formu mastnej kyseliny alebo zodpovedajúceho alifatického alkoholu. Konjugované kyseliny linolová a kolumbinová sú príklady mastných kyselín, ktoré samy osebe majú hodnotne vlastnosti a sú pravdepodobne najmä vhodné na použitie. Odkazy na mastné kyseliny je preto treba tu chápať ako na obidve formy, s výnimkou toho, keď je najmä diskutovaná chemická štruktúra jednej alebo druhej. Výhodné vlastnosti GLA a DGLA ich však robia najmä cennými na tento účel.
Esenciálne mastné kyseliny, ktoré sú v podstate všetky v cis-konfigurácii, sú systematicky pomenované ako deriváty zodpovedajúce oktadekánovej, ikozanovej alebo dokozanovej kyseliny, napríklad z, z-oktadeka-9,12-dienová kyselina alebo z,z,z,z,z,z-dokoza-4,7,10,13,16,19-hexénová kyselina, ale je vhodné numerické určenie založené na počte atómov uhlíka, počte centier nenasýtenosti a počte atómov uhlíka od konca reťazca k miestu, kde nenasýtenosť začína, ako napríklad 18:2n-6 alebo 22:6n-3. V niektorých prípadoch sú ako triviálne názvy tiež používané počiatočné písmená a skrátené formy mien, napríklad EPA pri ikozapenténovej kyseline.
Obrázok 1 séria n-6 EFA séria n-3 EFA (kyselina linolová, LA) (kyselina α-linolenová, ALA)
18:3n-6 (kyselina γ-linolenová,
GLA) (kyselina stearidonová, SA) predĺženie
20:4n-3 (kyselina dihomo-γ-Ιinolenová, DGLA)
20:4n-6 (kyselina arachidonová.
AA) (kyselina ikosapentaenová.
EPA) predĺženie
22:4n-6 (kyselina adrenová) δ-4-desaturáza dokosahexaenová, DHA)
GLA a DGLA
Pri GLA a DGLA bolo špecificky dokázané, že majú protizápalové účinky, že znižujú krvný tlak, inhibujú agregáciu krvných doštičiek, znižujú hladiny cholesterolu, inhibujú rast rakovinových buniek, znižujú dyskinetické pohyby, zmierňujú bolesť na prsiach, zlepšujú absorpciu vápnika a zvyšujú jeho ukladanie v kosti, znižujú škodlivé účinky ionizujúceho žiarenia, liečia rôzne psychické choroby, spôsobujú vazodilatáciu, zlepšujú funkciu obličiek, liečia diabetické komplikácie, rozširujú cievy a tak ďalej. Aktívne látky napojené na GLA a DGLA sa stanú preto nielen viac lipofilnými, so zvýšenou schopnosťou prechádzať všetkými membránami, kožou a hematoencefalickou bariérou, ale tiež pravdepodobne budú mať nové a ďalšie terapeutické účinky. Zlúčeniny tvorené mastnými kyselinami tak môžu byť vzájomne sa podporujúce dvojčlenné prekurzory proliečiva (pokiaľ sú priamo spojené), alebo vzájomne sa podporujúce trojčlenné prekurzory liečiva (pokiaľ sú spojené spojovníkom).
Iné mastné kyseliny, ktoré budú pravdepodobne mať zvláštnu cenu v tomto kontexte, sú kyselina arachidonová a kyselina dokozahexénová, ktoré sú hlavnými zložkami všetkých bunkových membrán; adrenová kyselina; a stearidonová kyselina a ikozapenténová kyselina, ktoré majú rad vhodných vlastností, ktoré sú podobné tým, ktoré majú GLA a DGLA. Mastné kyseliny, ktoré nie sú zahrnuté v mastných kyselinách uvedených na obrázku 1, ktoré sú najmä zaujímavé, sú konjugovaná kyselina linolová (cLA) a kolumbinová kyselina (cA). cLA má rad zaujímavých účinkov pri liečení a prevencii rakoviny, v podpore rastu najmä tkanív obsahujúcich proteíny, pri prevencii a liečbe kardiovaskulárnych chorôb a ako antioxidant. cA má mnoho vlastností esenciálnych mastných kyselín.
Triedy aktívnych látok, ktoré majú vzájomnú účinnosť s biologicky aktívnymi mastnými kyselinami
Druhy aktívnych látok, ktoré majú byť začlenené do zlúčenín, ako jc tu uvedené, môžu byť rozdelené na:
a) Liečivá zahrnujúce antibiotiká, antiprotozoá, antipsychotiká, antidepresíva a NSA1D a zlúčeniny používané pri ošetrení kardiovaskulárnych, respiračných, dermatologických, psychických, neurologických, renálnych, muskulámych, gastrointestinálnych, reprodukčných a iných chorôb a rakoviny.
b) Hormóny.
c) Aminokyseliny.
d) Vitamíny, najmä skupiny B a iné esenciálne nutričné látky.
e) Cytokíny a peptidy.
f) Neuromediátory a prekurzory neuromediátorov.
g) Skupiny fosfolipidov ako je inositol, cholín, serín a etanolamín, ktoré môžu byť spojené priamo alebo prostredníctvom fosfátovej časti.
h) Aromatické aminokyseliny, ako je kyselina fenyloctová, fenylmaslová a škoricová, ktoré sú najmä cenné pri liečení rakoviny.
Účinnosť
Kombinácia terapeutického účinku liečiva s terapeutickým účinkom mastnej kyseliny môže byť uvedená na príkladoch:
a) Psychotropné liečivá môžu byť napojené na mastné kyseliny ako GLA, DGLA, kyselina arachidonová, ikozapenténová alebo dokozapenténová, ktoré majú dôležitú úlohu vo funkcii mozgu, a tým sa poskytuje dvojitý terapeutický účinok.
b) Liečivá používané na liečenie kardiovaskulárnej choroby môžu byť spojené s mastnou kyselinou, ktorá je tiež platná pri tomto liečení, ako je kyselina ikozapenténová, ktorá znižuje hladiny triglyceridov a inhibuje agregáciu krvných doštičiek, alebo GLA alebo DGLA, ktoré znižujú hladiny cholesterolu a majú vazodilatačný účinok, alebo arachidonová kyselina, ktorá predstavuje silné činidlo znižujúce cholesterol, alebo DHA, ktorá má antiarytmické vlastnosti.
c) Liečivá používané na liečenie akejkoľvek formy zápalu môžu byť napojené na mastnú kyselinu ako je kyselina gama-linolénová, dihomo-gama-linolénová alebo kyselina ikozapenténová alebo kyselina dokozahexénová, ktoré majú tiež protizápalový účinok.
d) Liečivá používané na ošetrovanie osteoporózy môžu byť napojené na GLA alebo DGLA, ktoré zvyšujú začleňovanie vápnika do kostí, alebo na EPA alebo DHA, ktoré znižujú vylučovanie vápnika močovým vylučovacím systémom.
e) Liečivá používané pri kožných chorobách môžu byť napojené na GLA alebo DGLA, ktoré majú protizápalové účinky na kožu.
f) Liečivá používané pri rakovine môžu byť napojené na GLA, DGLA, kyselinu arachidonovú, EPA alebo DHA, ktoré majú protirakovinové účinky samy osebe a ktoré môžu zrušiť rezistenciu proti protirakovinovým liečivám.
Koncepcie aplikované na esenciálne mastné kyseliny ako biologicky aktívne látky
Esenciálne mastné kyseliny (EFAs) zahrnujú, ako už bolo spomenuté, a ako je o nich dobre známe, sériu dvanástich zlúčenín. Pretože linolová kyselina, základná zlúčenina n-6 série, a kyselina α-linolénová, základná zlúčenina n-3 série, sú hlavnými zástupcami EFAs v potrave, tieto látky samy osebe majú relatívne minoritnú úlohu v tele. Aby boli celkom užitočné pre telo, musia byť tieto základné zlúčeniny metabolizované na zlúčeniny s dlhším reťazcom a viac nenasýtené zlúčeniny. Čo sa týka kvantity, ako sa usudzuje podľa ich úrovni v bunkových membránach a iných reakciách lipidov, sú hlavnými metabolitmi n-6 série kyselina dihomo-gama-linolénová (DGLA) a arachidonová (AA), zatiaľ čo hlavnými metabolitmi n-3 série sú kyselina ikozapenténová (EPA) a dokozahexénová (DHA). DGLA, AA, EPA a DHA sú dôležitými zložkami väčšiny lipidov v tele. Rovnako ako sú dôležité samy osebe, môžu tiež poskytovať široké rozmedzie kyslíkatých derivátov, ikozanoidov, vrátane prostaglandínov, leukotriénov a iných zlúčenín. Mastné kyseliny, ktoré majú pravdepodobne zvláštnu hodnotu pri liečení, sú DGLA, AA, EPA a DHA, spolu s GLA, prekurzorom DGLA, stearidonovou kyselinou (SA), prekurzorom EPA a DPA (22:5n-3), prekurzorom DHA a adrénovou kyselinou.
Ďalej existujú mastné kyseliny ako je kyselina olejová, parinarová a kolumbinová, ktoré nie sú EFAs, ale majú v tele výrazné účinky. Jedna z najzaujímavejších z nich je konjugovaná kyselina linolová, o ktorej bola zmienka skôr a ktorá má rad žiaducich účinkov.
Obvykle sa usudzovalo, tak vo výžive, ako i v terapii chorôb, že je dostačujúce dodávať kyseliny linolovú a a-linolénovú a o zvyšok sa postará vlastný metabolizmus v tele. Teraz sa široko prijíma názor, že to nie je pravda. Rôzne choroby môžu mať rôzne abnormálne schémy EFAs a vďaka problémom v metabolizme potom nemôžu byť jednoducho napravené podávaním kyseliny linolovej a a-linolénovej. V mnohých situáciách je potom vhodné poskytnúť zvýšené množstvá buď jednej z ďalších EFAs, alebo dodávať dve alebo viac EFAs súčasne. Zatiaľ čo EFAs môžu byť dodávané v rôznych formách a v rôznych zmesiach, je vhodné tak vo výžive, ako v lekárskom ošetrení dodávať mastné kyseliny ako konkrétne molekuly. Rovnako tak v rôznych situáciách môže byť žiaduce dať EFA alebo inú mastnú kyselinu v spojení s aminokyselinou, vitamínom, liečivom alebo inou molekulou, ktorá má sama osebe žiadané vlastnosti.
Až doteraz bolo navrhované podávanie dvoch mastných kyselín súčasne pri konkrétnych triglyceridoch, nasledujúcich po prirodzenom výskyte esenciálnych mastných kyselín vo forme triglyceridu. Ale triglyceridy, okrem symetrických okolo uhlíka v polohe 2, sú chirálne a tento fakt v spojení s migráciou acylu medzi a a β pozíciami robí zo syntézy špecifických triglyceridov vážny problém. Táto migrácia môže prebiehať po syntéze, čím sa vytvárajú zvláštne problémy v kontexte schvaľovania liečiv. Nedostatok špecifickosti v prípade, že sú dve mastne kyseliny prítomné v rovnakej molekule triglyceridu, spôsobuje mnoho problémov v syntéze, farmakológii, formulácii a stabilite. Navyše môžu mať triglyceridy ťažkú a pomalú syntézu. Pri spracovaní za podobných podmienok môžu byť deriváty propándiolu vyrobené omnoho rýchlejšie.
Na účely bežného podávania rôznych mastných kyselín súčasne, alebo jednotlivých mastných kyselín vo vysokých množstvách v dobre tolerovateľnej forme, je tak žiaduce použitie esterov diolov.
Chemická povaha biologicky aktívnych látok, ktoré môžu byť derivatizované podľa tohto vynálezu
Táto časť opisu pokrýva biologicky aktívne deriváty mastných kyselín (alebo alifatických alkoholov) s prístupnou karboxylovou, alkoholovou alebo amínovou skupinou, takže sa tvorí jednoduchá, dobre definovaná chemická jednotka. Spojenie môže byť priame, takže poskytuje dvojzložkové zlúčeniny, alebo môže byť priestorovo usporiadané s vhodnou spojovacou skupinou, čo dáva trojzložkové zlúčeniny s ohľadom na počet častí, na ktoré sa zlúčeniny delia.
Triedy biologicky aktívnych látok podľa chemickej štruktúry
Medzi triedami zlúčenín sú tie, ktoré sú uvedené, kde n je obvykle 1 až 3. Tu nárokované látky zahrnujú diestery triedy a) ii); n=3. Látky, kde n je väčšie alebo menšie, alebo kde väzby nie sú esterovými väzbami, môžu mať význam z obdobných dôvodov a sú opísané, ale z väčšej časti nie nárokované.
a) Biologicky aktívne látky s voľnou karboxylovou skupinou - tieto látky môžu byť derivatizované nasledovne
i) esterovou väzbou s nenasýteným alifatickým alkoholom (UFA)
O
ii) esterovou väzbou s ω-hydroxyalkylesterom nenasýtenej mastnej kyseliny
iii) esterovou väzbou s ω-hydroxylakylkarboxylesterom nenasýteného alifatického alkoholu o
b) biologicky aktívne látky s voľnou hydroxylovou skupinou - tieto látky môžu byť derivatizované nasledovne:
i) esterovou väzbou s nenasýtenou mastnou kyselinou
ii) esterovou väzbou s ω-karboxyalkylkarboxyesterom nenasýteného alifatického alkoholu
iii) esterovou väzbou s ω-karboxyalkylesterom nena- sýtenej mastnej kyseliny
iv) fosfátovou esterovou väzbou s ω-hydroxyalkylesterom nenasýtenej mastnej kyseliny
R = H, CH3 alebo katiónový protión
c) biologicky aktívne látky s voľnou amínovou skupinou - tieto látky môžu byť derivatizované nasledovne:
i) amidovou väzbou s esenciálnou mastnou kyselinou
ii) amidovou väzbou s ω-karboxylakylkarboxyesterom esenciálneho alifatického alkoholu
iii) amidovou väzbou s co-karboxylkylesterom esenciálnej mastnej kyseliny θνΆ
Vo všetkých uvedených kategóriách, kde n je výhodne 1 až 3, je uhlíkový reťazec nenasýtenej mastnej kyseliny alebo nenasýteného alifatického alkoholu predstavovaný
Oznámená zvyšok biologicky aktívnej látky
Vo všetkých týchto kategóriách predstavujú pojmy „nenasýtená mastná kyselina“ (a odvodený „nenasýtený alifatický alkohol“) člena skupiny zahrnujúcej kyselinu olejovú (a oleoylalkohol) a akúkoľvek mastnú kyselinu (alebo zodpovedajúci alifatický alkohol) s dvoma alebo viac cisalebo trans-dvojitými väzbami. Ale mastnými kyselinami, ktoré majú pravdepodobne najväčšiu cenu v tomto kontexte, sú esenciálne mastné kyseliny uvedené na obrázku 1 a najmä potom GLA, DGLA, AA, SA, EPA a DHA. Na konkrétne účely môžu mať najmä veľký význam konjugovaná kyselina linolová a kolumbinová.
Všeobecná diskusia o syntéze
Jednotlivé mastné kyseliny môžu byť získané prečistením z prírodných živočíšnych, rastlinných alebo mikrobiálnych zdrojov, alebo môžu byť chemicky syntetizované pomocou metód, ktoré sú známe odborníkovi v odbore alebo ďalej uvedenými.
Jednotlivé alifatické alkoholy môžu byť pripravené chemickou redukciou mastných kyselín uvedených pomocou metód, ktoré sú odborníkovi v odbore známe alebo ďalej uvedenými.
Derivatizácia biologicky aktívnych látok v triedach a),
b) a c) [podtriedy ii) a iii)] vyžaduje tvorbu jednej alebo viacerých esterových väzieb. Tento chemický postup môže byť dosiahnutý akoukoľvek vhodnou metódou syntézy esterov a najmä:
a) reakciou alkoholu s chloridom kyseliny, anhydridom kyseliny alebo vhodne aktivovaným esterom s alebo bez prítomnosti organickej terciámej bázy, napríklad pyridínu, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, pri teplote medzi 0 a 120 °C,
b) reakciou alkoholu s kyselinou alebo alkylesterom kyseliny s krátkou alebo strednou dĺžkou reťazca v prítomnosti vhodného kyslého katalyzátora, napríklad 4-toluénsulfónovej kyseliny, s alebo bez vhodného inertného rozpúšťadla, napríklad toluénu, pri teplote medzi 50 a 180 °C tak, že je odstraňovaná voda vznikajúca pri reakcii, napríklad za vákua,
c) reakciou alkoholu s kyselinou v prítomnosti kondenzačného činidla, napríklad 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu, v alebo bez prítomnosti vhodnej organickej terciámej bázy, napríklad 4-(N,N-dimetylaminopyridínu), v inertnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetánu, pri teplote medzi 0 a 50 °C,
d) reakciou alkoholu s kyselinou alebo alkylesterom kyseliny s krátkou alebo strednou dĺžkou reťazca, alebo aktivovaným esterom kyseliny, napríklad vinylesterom, v prítomnosti enzýmu hydrolázy, napríklad bravčovej pečeňovej esterázy, v alebo bez prítomnosti vhodného rozpúšťadla, napríklad hexánu, pri teplotách medzi 20 a 80 °C za takých podmienok, že je odstraňovaná voda alebo alkohol, alebo aldehydový vedľajší produkt, napríklad za vákua,
c) reakciou kyseliny s vhodným derivátom alkoholu, napríklad jodidom, v alebo bez prítomnosti vhodnej bázy, napríklad uhličitanu draselného, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, napríklad dimetylformamide, pri teplote medzi 0al80 °C,
f) reakciou alkoholu s alkylesterom kyseliny s krátkou alebo strednou dĺžkou reťazca, v prítomnosti katalytického množstva alkoxidu typu M+0Y', kde M je alkalický kov alebo kov alkalickej zeminy, napríklad sodík, Y je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá môže byť rozvetvená, nerozvetvená, nasýtená alebo nenasýtená, v alebo bez prítomnosti vhodného rozpúšťadla, napríklad toluénu, pri teplotách medzi 50 a 180 °C tak, že je odstraňovaný nižší alkohol všeobecného vzorca HOY z reakčnej zmesi, napríklad za vákua.
Derivatizácia biologicky aktívnych látok triedy c) vyžaduje tvorbu amidovej väzby. Toto môže byť dosiahnuté akoukoľvek vhodnou metódou syntézy amidov, a to najmä:
g) reakciou amínu s chloridom kyseliny, anhydridom kyseliny alebo vhodne aktivovaným esterom v alebo bez prítomnosti organickej terciámej bázy, napríklad pyridínu, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, pri teplote medzi 0 a 120 °C,
h) reakciou amínu s kyselinou v prítomnosti kondenzačného činidla, napríklad 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu, v alebo bez prítomnosti vhodnej organickej terciámej bázy, napríklad 4-(N,N-dimetylaminopyridínu), v inertnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, pri teplote medzi 0 a 50 °C,
i) reakciou amínu s kyselinou alebo alkylesterom kyseliny s krátkou alebo strednou dĺžkou reťazca, alebo aktivovaným esterom kyseliny, napríklad vinylesterom, v prítomnosti enzýmu hydrolázy, napríklad bravčovej pečeňovej esterázy, v alebo bez prítomnosti vhodného rozpúšťadla, napríklad hexánu, pri teplotách medzi 20 a 80 °C za takých podmienok, že voda alebo alkoholový, alebo aldehydový vedľajší produkt je odstraňovaný, napríklad za vákua.
Derivatizácia biologicky aktívnych látok v triede b) iv) vyžaduje tvorbu fosfátových esterových väzieb. Tento chemický proces možno dosiahnuť akýmkoľvek vhodným spôsobom syntézy fosfátového esteru, a to najmä:
j) reakciou alkoholu (napríklad UFA, 3-hydroxypropyléteru) s vhodným aktivovaným fosfátovým derivátom (napríklad POClj) s terciámou bázou (napríklad Et3N) vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad tetrahydrofurán) pri teplote nižšej než 10 °C za vzniku surového fosfordichloridá tu. To je nasledované reakciou alkoholu, (napríklad atokoferolu) so surovým fosfordichloridátom s terciámou bázou (napríklad Et3N) vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad tetrahydrofurán) pri približnej teplote miestnosti za vzniku surového fosforchloridátu. Tento môže byť hydrolyzovaný (napríklad prídavkom vody a Et3N) za vzniku fosfodiesteru. Alternatívne prídavok metanolu poskytuje fosfotriester, ktorý môže byť demetylovaný použitím vhodného nukleofilu (napríklad bromidu lítneho) vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad mctylctylketónu) za vzniku fosfodi esteru,
k) reakciou fosfomonoesteru napríklad fosfátu UFA, 3-hydroxypropylesteru) s alkoholom (napríklad cholínom) v prítomnosti kondenzačného činidla (napríklad 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu) vo vhodnom rozpúšťadle pri vhodnej teplote,
l) transfosfatidylačnou reakciou 2-deoxy-2-lyzofosfatidylcholínu s primárnym alebo sekundárnym alkoholom katalyzovanou fosfolipázou D.
Všeobecne závisí samozrejme chemizmus od povahy zlúčenín, ktoré sa majú viazať, a od toho, či väzby sú priame alebo nepriame. Napríklad páry mastných kyselín môžu byť viazané priamo ako estery mastnej kyseliny a alifatického alkoholu alebo ako anhydridy a ak sú použité diolové linkery, éterové väzby k alifatickým alkoholom sú alternatívou k všeobecnejším bežnejším esterovým väzbám k mastným kyselinám samým osebe. Vo všetkých prípadoch môžu byť väzby opäť samy osebe známe v odbore chémie.
Príklady párov aktívnych látok, ktoré môžu byť viazané buď priamo, alebo prostredníctvom spojovníka, najmä väzby 1,3-propándíolom.
Ďalej uvedené príklady párov aktívnych zlúčenín a výsledných uvedených zlúčenín sú podľa znalostí majiteľa patentu prevažne nové. Pokiaľ tomu tak je, predstavujú časť vynálezu ako nové chemické jednotky, rovnako ako je nové ich použitie pri ošetrení alebo prevencii choroby, či už je priamo nárokované či nie.
Mastné kyseliny
GLA-OA (OA = kyselina olejová), GLA-GLA, EPA-EPA, GLA-EPA, GLA-DHA, AA-DHA, AA-EPA, GLA-AA, GLA-SA, SA-DHA, AA-SA, DGLA-DGLA, DGLA-GLA, DGLA-SA, DGLA-AA, DGLA-EPA, DGLA-DHA, AA-AA, EPA-SA, EPA-DHA, DIIA-DHA, cLA-cLA, cLA-GLA, cLA-DGLA, cLA-AA, cLA-SA, cLA-EPA, cLA-DHA, CA-CA, CA-GLA, CA-DGLA, CA-AA, CA-SA, CA-EPA, CA-DHA.
Vitamíny
GLA-niacín, GLA-retinová kyselina, GLA-retinol, GLA-pyridoxal, di-GLA-pyridoxin, di-EPA-pyridoxal a všeobecne akákoľvek z napríklad GLA, DGLA, AA, SA, EPA alebo DHA s akýmkoľvek vitamínom zahrnujúcim kyselinu askorbovú, vitamín D a jeho deriváty a analógy, vitamín E a jeho deriváty a analógy, vitamín K a jeho deriváty a analógy, vitamín B) (tiamín), vitamín B2 (riboflavín), kyselinu listovú a príbuzné pteriny, vitamín Bl2, biotín a kyselinu pantoténovú.
Aminokyseliny
GLA-tryptofán, GLA-prolin, GLA-arginín, GLA- alebo DHA-fenylalanin, GLA-GABA, GLA-aminolevulová kyselina a všeobecne akákoľvek z napríklad GLA, DGLA, AA, SA, EPA alebo DHA s akoukoľvek prírodnou aminokyselinou alebo príbuznou zlúčeninou ako je taurin a karnitín.
SK 285135 Β6
Aromatické kyseliny
GLA-fenylmaslová kyselina, GLA-fenyloctová kyselina, GLA-trans-škoricová kyselina a všeobecne akákoľvek napríklad GLA, DGLA, AA, SA, EPA alebo DHA s akoukoľvek arylalkánovou alebo arylalkénovou kyselinou.
Steroidy
GLA-hydrokortizón, GLA-estradiol, GLA- a DHA- dehydroepiandrosteron a všeobecne akákoľvek z napríklad GLA, DGLA, AA, SA, EPA alebo DHA s akýmkoľvek prírodným alebo syntetickým steroidom, ako je akýkoľvek estrogén, akýkoľvek progestín, akýkoľvek adrenálny steroid a akýkoľvek protizápalový steroid, najmä betametazón, prednizón, prednizolón, triamcionolón, budezonid, clobetazol, beclometazón a iné príbuzné steroidy.
Antioxidanty
GLA-kyselina lipoová, DHA-kyselina lipoová, GLA-tokoferol, di-GLA-3,3'-tiodipropionová kyselina a všeobecne akákoľvek z napríklad GLA, DGLA, AA, SA, EPA alebo DHA s akýmkoľvek prírodným alebo syntetickým antioxidantom, s ktorým môžu byť chemicky viazané. To zahrnuje fenolické antioxidanty (napríklad eugenol, kyselina kamozová, kyselina kofeínová, BHT, kyselina gallová, tokoferoly, tokotrienoly a flavonoidové antioxidanty (napríklad myricetín, fisetín)) polyeny (napríklad kyselina retinová), nenasýtené steroly (napríklad Ä5-avenosterol), organosíme zlúčeniny (napríklad allicín), terpény (napríklad geraniol, kyselina abietová) a aminokyselinové antioxidanty (napríklad cysteín, kamozín).
Liečivá
GLA a indometacín, ibuprofén, fluoxetín, ampicilín, penicilín V, sulindac, kyselina salicylová, metronidazol, flufenazín, dapson, tranylcypromín, acetylkamitín, haloperidol, mepacrín, chloroquín, penicilín, tetracyklín, pravastatín, bisfosfonáty ako je kyselina efidronová, kyselina pamidronová a kyselina klordronová a ich sodné soli, adenosylsukcinát a adenylsukcinát a príbuzné zlúčeniny a prostriedky používané ako kontrastné médiá na rontgenové vyšetrenia a všeobecne akákoľvek z napríklad GLA, DGLA, AA, SA, EPA alebo DHA s akýmkoľvek liečivom, najmä akýmkoľvek liečivom používaným pri liečení infekcií, zápalových chorôb zahrnujúcich rôzne formy artritídy, rakoviny, kardiovaskulárnych, respiračných, dermatologických, psychických, neurologických, muskulámych, renálnych, gastrointestinálnych reprodukčných a iných chorôb.
Koncepty aplikované na NSAIDs; vykázané účinnosti
Ako zvláštny prípad diskutovaných konceptov boli pripravené deriváty rôznych nesteroidných protizápalových liečiv (non-steroidal anti-inflamatory drugs - NSAIDs) a najmä ester indometacínu a GLA. O indometacine ako nesteroidnom protizápalovom liečive sa predpokladá, že má primárny intracelulámy mechanizmus účinnosti pomocou inhibície enzýmu cyklooxygenázy, ktorá konvertuje kyselinu arachidonovú na protizápalové metabolity prostaglandínu.
Vie sa, že indometacín preniká bunkami veľmi zle, a tak musí byť podávaný v relatívne vysokých dávkach, ktoré majú za následok vedľajšie účinky, preto bola porovnávaná schopnosť prechádzať bunkami pri indometacín-GLA a samotnom indometacine s použitím normálnej fibroblastovej línie, prsnej rakovinovej línie a malígnej melanómovej línie.
Výsledky sú uvedené v EPA-0 675 103 a ukazujú, že vo všetkých bunkových líniách sú intraceluláme koncentrá cie indometacínu po inkubácii s indometacínom veľmi nízke a väčšinou detegované iba v stopových množstvách. Naproti tomu, a to opäť pri všetkých bunkových líniách, inkubácia s indometacín-GLA poskytuje veľmi podstatné množstvá tak indometacínu-GLA, ako voľného indometacínu nachádzajúceho sa vnútri buniek. Tieto výsledky ukazujú jednoznačne, že ester GLA a indometacínu preniká účinne bunkami, potom je deesterifikovaný intraceluláme, čím sa získa voľný indometacín a že s ohľadom na mnoho podobností medzi bunkovou membránovou bariérou a hematoencefalickou a kožnou bariérou, bude indometacín-GLA tiež účinný pri urýchlení prenikania indometacínu ccz tieto bariéry. Toto prenikanie a rozštiepenie na uvoľnenie aktívnych látok sa predpokladá pri všetkých tu uvedených zlúčeninách.
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu je derivát 1,3-propándiolu štruktúry všeobecného vzorca (I)
CH2OR1
CH2 O·
I ,
CH2OR2 v ktorom
R1 zhrňuje acylovú skupinu alebo skupinu alifatického alkoholu odvodeného od mastnej kyseliny s 12 až 30 atómami uhlíka, výhodne so 16 až 30 atómami uhlíka s dvoma alebo viacerými cis- alebo trans-dvojitými väzbami, a
R2 je atóm vodíka alebo zahrnuje acylovú skupinu, alebo skupinu alifatického alkoholu ako R1, rovnakú alebo rôznu, alebo zvyšok nutričnej látky, liečiva alebo iný biologicky aktívny zvyšok, na použitie ako liečivo.
Výhodným uskutočnením tohto vynálezu je derivát 1,3-propándiolu, v ktorom medzi skupinu R1 a/alebo R* a zvyšok 1,3-propándiolu je vložená fosfátová, sukcinátová alebo iná difunkčná acidická skupina, zvlášť keď je R2 zvyšok nutričnej látky, liečiva alebo inej biologicky aktívnej látky s hydroxylovou skupinou alebo amínovou funkčnou skupinou.
Iným výhodným uskutočnením tohto vynálezu je derivát 1,3-propándiolu, v ktorom skupina je odvodená od mastnej kyseliny, ktorou je esenciálna mastná kyselina n-6 alebo n-3 série alebo kyselina olejová, kyselina kolumbinová alebo kyselina parinarová, alebo konjugovaná kyselina linolová, obzvlášť derivát 1,3-propándiolu, v ktorom skupina je odvodená od mastnej kyseliny, ktorou je kyselina gama-linolénová, kyselina dihomo-gama-linolénová, kyselina arachidonová, kyselina adrénová, kyselina stearidonová, kyselina ikozapenténová, kyselina n-3 dokozapenténová, kyselina dokozahexénová alebo konjugovaná kyselina linolová.
Výhodné je použitie niektorého z vymedzených derivátov 1,3-propándiolu na výrobu liečiva na liečenie, ktoré zahŕňa transport liečiva alebo inej aktívnej látky cez lipidické membrány.
Výhodným uskutočnením tohto vynálezu je derivát 1,3-propándiolu, obsahujúci dva zvyšky odvodené od mastných kyselín, z ktorých jedna mastná kyselina je kyselina gama-linolénová alebo kyselina dihomo-gama-linolénová, a druhá je kyselina gama-linolénová alebo kyselina dihomo-gama-linolénová, kyselina stearidonová, kyselina ikozapenténová, kyselina dokozahexénová, konjugovaná ky
SK 285135 Β6 selina linolová alebo kolumbinová kyselina na použitie ako liečivo na liečenie:
a) komplikácií diabetu, najmä neuropatie a retinopatie; a zlepšenie odozvy na inzulín pri diabete a prediabete;
b) rakovín;
c) osteoartntídy;
d) reumatoidnej artritídy;
e) iných zápalových a autoimunitných chorôb vrátane Sjogrenovho syndrómu, systémového lupu, vredovej kolitídy, Crohnovej choroby a uveitidy;
f) respiračných chorôb vrátane astmy;
g) neurologických porúch vrátane roztrúsenej sklerózy,
Parkinsonovej choroby a Huntingtonovej chorey;
h) porúch obličkového a močového traktu;
i) kardiovaskulárnych chorôb;
j) degenerativnych chorôb očí vrátane retinitis pigmentosa a senilnej makulámej degenerácie;
k) psychických chorôb vrátane schizofrénie, Alzheimerovej choroby, porúch sústredenia, alkoholizmu a depresie;
l) prostatickej hypertrofie a prostatitídy;
m) impotencie a samčej neplodnosti (infertility);
n) mastalgie;
o) plešatosti mužov;
p) osteoporózy;
q) dermatologických porúch, vrátane atopických ekzémov, ekzémov rúk, lupienky, žihľavky a alergických porúch;
r) dyslexie a iných porúch učenia;
s) rakovinovej kachexie.
Iným výhodným uskutočnením tohto vynálezu je taký derivát 1,3-propándiolu, ktorý obsahuje dva zvyšky odvodené od mastných kyselín, z ktorých jedna mastná kyselina je kyselina arachidonová a druhá je kyselina arachidonová, kyselina gama-linolénová, kyselina dokozahexénová, kyselina dihomo-gama-linolénová alebo kyselina ikozapenténová na použitie ako liečivo na liečenie uvedených porúch a zvlášť a), g), i), j), k), q) a r).
Iným výhodným uskutočnením tohto vynálezu je taký derivát 1,3-propándiolu, ktorý obsahuje dva zvyšky odvodené od mastných kyselín, z ktorých jedna mastná kyselina je kyselina ikozapenténová a druhá je kyselina ikozapenténová alebo kyselina dokozahexénová na použitie ako liečivo na liečenie akejkoľvek z uvedených porúch, ale zvlášť
b), c), d), e), f), g), h), i), j), k), p), r) a s).
Predmetom tohto vynálezu je tiež uvedený derivát 1,3-propándiolu, na použitie diolovej časti v ňom obsiahnutej ako zložka potraviny, zvlášť funkcionálnej potraviny alebo nutraceutika na podporu zdravia, ako potravinový doplnok alebo ako prísada do potravín.
Vynález je tiež opísaný do širšej miery, ktorá sa týka širokého rozmedzia aktívnych látok uvoľniteľných v tele.
Je zrejmé, že tento vynález sa týka biologicky aktívnych látok, pričom tento termín zahrnuje liečivo, esenciálnu nutričnú látku alebo inú zlúčeninu, ktoré sa majú zavádzať do ľudského alebo zvieracieho tela v terapii alebo na udržiavanie zdravia.
Vynález sa týka biologicky aktívnych látok vo forme, v ktorej sú lipofilné, takže môžu ľahko prechádzať lipidickými bariérami v tele, alebo dvoch týchto biologicky aktívnych látok v rovnakej molekule (kde aspoň jedna z biologicky aktívnych látok je mastná kyselina alebo alifatický alkohol), alebo biologicky aktívnych látok vo forme, ktorá slúži obom cieľom a/alebo napomáha ľahkej syntéze týchto zlúčenín bez chirálneho centra. Z hľadiska regulácie liečiv je veľmi výhodné mať dve biologicky aktívne látky prítomné v jednej molekule, skôr ako v dvoch separátnych jednotkách. Výhody môžu tiež spočívať v poskytnutí zná mych biologicky aktívnych látok novými spôsobmi. Tieto výhody zahrnujú zvýšenú lipofilitu, prídavné účinky dvoch biologicky aktívnych látok, ktoré nie sú normálne prítomné súčasne, a niekedy synergické účinky týchto biologicky aktívnych látok.
Vynález sa týka spojenia biologicky aktívnych látok pomocou určitých väzbových molekúl, ktoré sú tu ďalej detailne opísané, a syntézy radu zlúčenín, z ktorých niektoré sú celkom nové, zatiaľ čo iné sú nové v zmysle ich užitočnosti v terapii a/alebo pri udržaní zdravia. Hovorí sa tu však tiež o zlúčeninách používajúcich iné väzbové molekuly, ktoré nie sú v súčasnej dobe nárokované, a o priamo spojených biologicky aktívnych látkach, ktoré sú opísané napr. vo zverejnenej prihláške EPA-0 393 920, ktorá sa týka mastných kyselín a antivírusových látok, a v súvisiacej prihláške EP-95301315.8 (publikovanej ako EPA-0 675 103), ktorá sa týka mastných kyselín a nesteroidných protizápalových liečiv.
Zlúčeninami sú všeobecne aktívne látky nesúce acidickú funkčnú skupinu esterifikovanú priamo zvyškom diolu, ale napríklad pri alifatickom alkohole alebo inej aktívnej látke nesúcej hydroxylová funkčné skupiny, môže byť vložený medzi skupinu R1 a/alebo R2 a zvyšok 1,3-propándiolu fosfát, sukcinát alebo iná difunkčná kyslá skupina, zvlášť, keď R2 je zvyšok nutričnej látky, liečiva alebo inej biologicky aktívnej látky s hydroxylovou alebo amínovou funkčnou skupinou.
Zatiaľ čo priame väzby biologicky aktívnych látok a mastných kyselín (triedy a) [i], b) [i] a c) [i] sú opísané, tento vynález sa týka v prvom rade triedy a) [ii], n=3, pričom biologicky aktívne látky, ktoré môžu byť samotné mastné kyseliny, sú spojené s mastnými kyselinami ako diestery 1,3-propándiolu, a triedy b) (iv), n=3, pričom biologicky aktívne látky, ktoré môžu byť samotné alifatické alkoholy alebo 3-hydroxypropylestery mastných kyselín, sú spojené fosfátovou väzbou s monoesterom mastnej kyseliny a 1,3-propándiolu. Tento diol môže byť tiež považovaný za 2-deoxyglycerol a zodpovedajúce diestery za 2-deoxy-1,3-diglyceridy. Zlúčeniny v triede b) iv), n = 3, sú tiež založené na 1,3-propándiole a môžu byť považované za 2-deoxy-2-lyzofosfolipidy. Tu uvedené zlúčeniny sú takmer všetky nové chemické jednotky alebo aspoň nikdy predtým neboli použité pri ošetrení chorôb zvierat alebo ľudí.
Ako zlúčenina je diol použitý ako spojovník široko opísaný v literatúre medzi mnohými inými diolmi, ale majitelia tohto patentu zistili, že jeho použitie pri terapii vo forme diesteru esenciálnej mastnej kyseliny alebo ako zlúčenina s esenciálnou mastnou kyselinou v jednej pozícii a biologicky aktívnou látkou (ktorou nie je esenciálna mastná kyselina) v druhej, je jednak neopísané a jednak najmä významné. Poskytuje výhodnú cestu na poskytnutie jednej mastnej kyseliny ako monoesteru alebo diesteru, pokiaľ je požadovaná celkom definovaná zlúčenina, alebo tu nie je prítomné ani žiadne chirálnc centrum ako je v glycerol -l(3)-monoesteroch a v diglyceridoch (α, β a 1,3, kde mastná kyselina v pozícii 1 je odlišná od tej v pozícii 3), ani neexistujú priestorové izoméry. Navyše nehľadiac na podávanie individuálnych kyselín, tieto mono- a diestery môžu byť cenné vo farmaceutickej kompozícii ako emulgátory. Štruktúra 1,3-propándiolu je blízka glycerolu prírodných triglyceridov a predstavuje účinný a bezpečný dodávací systém. Navyše umožňuje ľahkú a jednoznačnú syntézu definovaných zlúčenín bez problému migrácie acylov vyskytujúcich sa pri triglyceridoch a bez komplikácií s optickými izomérmi. Majitelia tohto patentu napríklad dokázali, že intravenózne infúzie a orálne podávanie emulzie diesteru 1,3-propándiolu a GLA/EPA vedie in vivo k rýchlemu uvoľňovaniu voľnej GLA a EPA a ďalšiemu metabolizmu GLA a AA a EPA na DHA. Podobne bolo ukázané pri diesteroch GLA-GLA a EPA-EPA a diesteroch niacin-GLA a indometacín-GLA, že sú absorbované po orálnom podávaní a uvoľňujú svoje aktívne zložky.
Navyše, pokiaľ sú si majitelia patentu vedomí, všetky uvedené zlúčeniny odvodené od 1,3-propándiolu (zodpovedá stranám 17, 18 a 19 publikovaného podania PCT/GB96/01053, WO 96/34846) sú nové zlúčeniny, ktoré neboli doteraz opísané. Špecifické dioly dvoch uvedených mastných kyselín a dioly, kde sú prítomné mastné kyseliny vybrané zo skupiny obsahujúcej GLA, DGLA, AA, SA, EPA, DHA cLA a CA v jednej pozícii a v druhej pozícii je vitamín, aminokyselina, aromatická kyselina, steroid, antioxidant alebo iné liečivo, sú nové látky.
Diestery mastných kyselín majú široké rozmedzie možných použití. Môžu byť použité ako farmaceutické prostriedky na liečenie alebo prevenciu chorôb, v ktorých boli identifikované abnormality mastných kyselín. Môžu byť pridané do jedál alebo pridané do nutričných doplnkov, alebo použité ako nutríčné doplnky pre tých, ktorí vyžadujú konkrétnu mastnú kyselinu na liečenie alebo prevenciu chorôb. Môžu tiež byť použité v jedlách alebo farmaceutických prostriedkoch na veterinárne použitie. Môžu byť ďalej použité na starostlivosť o pleť.
Tento vynález poskytuje tieto výhody alebo rôzne aspekty vrátane tých, ktoré sú obsiahnuté v ďalej uvedených nárokoch:
i) Prijateľnou a bezpečnou cestou podávania na terapeutické alebo nutrične účely, jednej alebo dvoch zložiek nenasýtených mastných kyselín, alebo jednej nenasýtenej mastnej kyseliny a jednej biologicky aktívnej látky, ktorou nie je mastná kyselina.
ii) Derivát biologicky aktívnej látky na prekonanie lipidických membrán v tele na vykázanie svojej aktivity či už vstupu do bunky, tak pri prechode kožou, hematoencefalickou alebo inou bariérou, prostredníctvom spojení 1,3-propándiolu a esenciálnej mastnej kyseliny prírodných sérii n-6 alebo n-3 a najmä GLA alebo DGLA, AA, SA, EPA alebo DHA, alebo príbuzných mastných kyselín cLA, alebo CA.
iii) Derivát mastnej kyseliny a liečiva taký, že liečivo a mastná kyselina sú vzájomne účinné.
iv) Spôsob zlepšenia transportu liečiva cez lipidické membrány v tele, ktorý je charakterizovaný podávaním liečiva v uvedenej forme.
v) Spôsob výroby farmaceutického prostriedku na zlepšenú terapiu zahrnujúcu transport liečiva cez lipidické membrány v tele, ktorý je charakterizovaný začlenením liečiva v uvedenej forme do farmaceutického prostriedku.
vi) Spôsob výroby farmaceutického prostriedku na dodávanie jednej alebo dvoch mastných kyselín zo súboru uvedeného v ii) alebo na dodávanie jednej z týchto mastných kyselín v spojení s iným aktívnym činidlom.
Príklady konkrétnych zlúčenín boli uvedené; príklady syntézy budú uvedené.
Účinnosť a použitie všeobecne
Konkrétne použitie zvláštnych skupín zlúčenín je uvedené na inom mieste, ale užitočnosť diesterov 1,3-propándiolu môže byť všeobecne ilustrovaná nasledovne:
1. Zlepšená znášanlivosť mastných kyselín. Nehľadiac na triglyceridy, väčšina foriem, v ktorých môžu byť podávané mastné kyseliny, zahrnujúcich voľné kyseliny, soli, etylestery a iné glyceridy, spôsobuje do určitej miery zažívacie ťažkosti, ich dôkazom je nevoľnosť, zvracanie a hnačky. Diestery propándiolu pri štúdiách na zvieratách pri krysách a myšiach boli veľmi dobre znášané. Napríklad diestery GLA-GLA a GLA-EPA boli podávané krysám a myšiam v dávkach až 10 g/kg bez akýchkoľvek príznakov hnačiek. To ukazuje, že diestery sú veľmi prijateľnou cestou na dodávanie biologicky aktívnych mastných kyselín.
2. Znížená toxicita liečiv. Nesteroidné protizápalové liečivá ako aspirín a indometacín sú známe závažnou gastrointestinálnou toxicitou s tvorením črevných a žalúdočných vredov a krvácaním do zažívacieho traktu. Dávky indometacínu, o ktorých je známe, že spôsobujú tvorbu gastrointestinálnych vredov (5 až 30 mg/kg) boli podávané hladujúcim krysám buď vo forme voľného indometacínu, alebo v rovnakom množstve indometacínu v diestere 1,3-propándiolu s GLA v druhej pozícii. Zvieratá boli utratené po 24 hodinách a celý gastrointestinálny trakt bol skúmaný na tvorbu vredu. Zatiaľ čo pri zvieratách ošetrených samotným indometacínom bola pozorovaná veľká tvorba vredov, pri zvieratách ošetrených pomocou GLA-indometacínu bola pozorovaná malá alebo nebola pozorovaná žiadna tvorba vredov.
3. Účinné dodávanie biologicky aktívnej formy mastnej kyseliny. GLA bola podávaná vo forme buď GLA-GLA, alebo GLA-EPA a EPA bola podávaná vo forme GLA-EPA alebo EPA-EPA. Diestery boli podávané buď orálne žalúdočnou sondou alebo intravenózne vo forme 20 % emulzie vyrobenej použitím 2 % ovseného galaktolipidu ako emulgátora v dávke od asi 0,1 do 2,0 g/kg. Zvieratá boli zabité po 1,2,4, 8 a 24 hodinách a boli zhromažďované pečienky, plazma a červené krvinky. Prítomnosť nemetabolizovaných diesterov bola určovaná vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou. Prítomnosť mastných kyselín odvodených z diesterov a metabolitov týchto mastných kyselín bola kontrolovaná extrakciou lipidov z pečienky, plazmy alebo červených krviniek, separáciou tejto lipidickej frakcie na triglyceridy, fosfolipidy, estery cholesterolu a voľné mastné kyseliny pomocou chromatografie na tenkej vrstve, metyláciou mastných kyselín odvodených od týchto separovaných frakcií a analýzou týchto mastných kyselín pri použití plynovej chromatografie použitím metód opísaných v odbornej literatúre. Tieto experimenty ukázali, že po orálnom podávaní môže byť okolo 10 % podávaných diesterov identifikovaných vo forme diesterov. Väčšina z GLA alebo EPA bola nájdená ako voľná mastná kyselina alebo fosfolipid a v menšej miere ako ester cholesterolu a vo frakciách trilyceridov. Navyše najmä vo fosfolipidových frakciách môžu byť nájdené vo zvýšenom množstve metabolity GLA, DGLA a arachidonovej kyseliny a metabolity EPA, dokozapenténovej kyseliny a DHA. Tieto pozorovania naznačujú, že mastné kyseliny sú ľahko uvoľňované z formy diesterov a sú ďalej metabolizované na biologicky aktívne látky. Podobné výsledky boli získané pri intravenóznom podávaní diesterov s tou výnimkou, že po jednej hodine asi 40 % diesterov zostáva v pôvodnej forme a voľné mastné kyseliny sú uvoľňované, metabolizované a začleňované do iných lipidických frakcií počas nasledujúcich 24 hodín. Je možné, že biologickú aktivitu môžu mať samotné nezmenené diesterové formy. Bolo zistené, že linolová kyselina vo forme 1,3-diglyceridu má protirakovinové účinky, ktoré boli selektívne na rakovinové, ale nie normálne bunky a ktoré neboli pozorované pri iných formách linolovej kyseliny [A. Matsuzaki a kol., Cancer Res., 49, 5702 - 5707 (1989)]. Je možné, že tento a možno iné účinky vyžadujú dodania dvoch molekúl mastnej kyseliny usporiadanej tak, ako je tomu pri 1,3-diglyceride. Podobné usporiadanie bude dosiahnuté pomocou 1,3-propándiolu, a preto môže byť najmä cenné intravenózne podávanie niektorých derivátov propándiolu, ktoré budú zaisťovať, že diolová forma bude cirkulovať po určitý čas pred svojím kompletným zmetabolizovaním.
Mastné kyseliny majú rad žiaducich biologických a terapeutických aktivít, ktoré boli detailne opísané v rade publikácii pôvodcami tohto vynálezu i inými. Štyri z týchto mastných kyselín, GLA, DGLA, SA a EPA sa podieľajú na širšom spektre účinkov, ktoré zahrnuje:
1. Kardiovaskulárnu aktivitu zahrňujúcu vazodilatáciu, znižovanie krvného tlaku, inhibíciu agregácie krvných doštičiek, znižovanie hladín triglyceridov a LDL-cholesterolu, zvyšovanie hladiny HDL-cholesterolu a inhibíciu proliferácie hladkého svalstva.
2. Protizápalová aktivita zahrnujúca zníženie tvorby prozápalových mediátorov ako sú cytokíny a ikozanoidov odvodených od kyseliny arachidonovej, redukciu migrácie neutrofilu a neutrofilného respiračného zhlukovania, zníženie lokálnej zápalovej odozvy, inhibíciu zápalu pri rôznych živočíšnych modeloch, ako je zápal indukovaný kyselinou močovou a pridružená artritída (adjuvantná artritída) a liečenie rôznych zápalových porúch ako je osteoartritída a reumatoidná artritída.
3. Imunomodulačná funkcia zahrnujúca znižovanie príslušnej imunitnej a alergickej odozvy pri živočíšnych modeloch ako sú experimentálna alergická encefalomyelitída a uveitída, bronchiálna a kožná hyperaktivita pri precitlivených zvieratách, vedúca ku koncepcii, že sú cenné pri ľudských chorobách, kde má úlohu prílišná imunitná odozva.
4. Respiračný účinok zahrnujúci bronchodilatáciu a inhibíciu bronchokonstriktomej aktivity.
5. Zlepšenie rovnováhy vápnika so zvýšením absorpcie vápnika, znížením vylučovania vápnika, zlepšením ukladania vápnika do kostí a znížením ektopického ukladania vápnika v tkanivách ako sú artérie a obličky.
6. Protirakovinové účinky trojakého druhu, selektívne cytotoxické poškodenie a vyvolanie apoptosie pri rakovinových bunkách, nie však pri normálnych bunkách, inhibícia rastu znížením aktivity rastových faktorov a interferenciou so systémami sekundárneho mesengeru požadovaných pre rast, inhibícia metastáz rôznymi aktivitami zahrnujúcimi expresiu E-kadcrinov a inhibíciu proteolytických enzýmov ako sú urokinázy, lipoxygenázy a matricové metalloproteinázy a inhibícia kachexie spojenej s rakovinou.
7. Pôsobenie na nervové bunky zahrnujúce udržiavanie normálnych nervových membránových štruktúr a funkcií a normálne pre- a post- synaptické aktivity neuroprenášačov.
Tieto žiaduce aktivity znamenajú, že táto skupina mastných kyselín môže byť použitá na liečenie mnohých rôznych porúch zahrnujúcich kardiovaskulárne poruchy mnohých typov, zápalové poruchy zahrnujúce reumatoidnú artritídu, osteoartritídu, ulceratívnu kolitídu a Crohnovu chorobu, respiračné poruchy zahrnujúce astmu, psychické poruchy vrátane schizofrénie, alkoholizmu, poruchy sústredenia, depresie a Alzheimerovej choroby, neurologické poruchy vrátane roztrúsenej sklerózy a Huntingtonovej chorey, poruchy obličkového a močového traktu zahrnujúce rôzne typy obličkovej zápalovej choroby a močových kameňov, metabolické poruchy zahrnujúce osteoporózu a ektopickú kalcifíkáciu a gastrointestinálne vredové a zápalové choroby. Hoci konjugovaná kyselina linolová (cLA) nebola tak široko testovaná ako dajme tomu GLA alebo EPA, zdá sa, že má tiež široký rozsah pôsobenia zahrnujúci účinky cenné pri liečení rakoviny, kardiovaskulárnych a metabolických chorôb.
GLA, DGLA, AA a kolumbinová kyselina majú žiaduce pôsobenie na kožu a sú najmä cenné pri liečení kožných chorôb ako je atopický ekzém, psoriáza, žihľavka a alergické reakcie.
AA je často považovaná za potenciálne škodlivú mastnú kyselinu. Je však základnou zložkou všetkých normálnych bunkových membrán a bolo zistené, že je prítomná v malých koncentráciách pri rôznych chorobách zahrnujúcich atopický ekzém, schizofréniu [Horrobin a kol, Schizophrenina Res., 13, 195 - 207 (1994)] a kardiovaskulárne poruchy ([Horrobin, Prostaglandins Leukotr. EFAs, 53, 385 až 396 (1995)]. AA je pravdepodobne najmä cenná pri týchto situáciách a tiež v iných psychických poruchách ako je alkoholizmus a poruchy sústredenia, kde koncentrácie sú tiež často nízke.
DHA má tiež niektoré z uvedených pôsobení EFA, ale nachádza sa najmä vo veľkých množstvách v bunkových membránach a najmä v membránach srdca, sietnice a mozgu. DHA má tiež výrazný protizápalový a žiaduci kardiovaskulárny účinok. DHA je pravdepodobne najmä cenná pri kardiovaskulárnych poruchách, pri poruchách sietnice a poruchách videnia zahrnujúcich retinitis pigmentosa, senilnú makulámu (škvrnitú) degeneráciu a dyslexiu a pri psychických a neurologických poruchách zahrnujúcich schizofréniu, poruchy sústredenia, depresiu, alkoholizmus, Alzheimerovu chorobu a iné formy demencie a roztrúsenú sklerózu.
Nedávno bolo tiež zistené, že infekcie pravdepodobne reagujú na mastné kyseliny, najmä na GLA a DGLA, EPA a DHA. Mnohé baktérie, vrátane kmeňov, ktoré sú vysoko rezistentné proti antibiotikám, sú usmrcované týmito mastnými kyselinami. Posledné práce z radu laboratórií tiež ukázali, že tieto vysoko nenasýtené mastné kyseliny sú tiež dôležité pri úspešných odozvách na choroby ako je malária a protozoálne choroby.
Jc preto zrejmé, že rôzne špecifické mastné kyseliny sú pravdepodobne schopné dodávať účinnosť liečivám a iným biologicky aktívnym látkam takmer akejkoľvek triedy tak pri liečení, ako prevencii chorôb, pri starostlivosti o pleť i pri výžive, rovnako ako majú hodnotné terapeutické účinky, pokiaľ sú podávané v diolovej forme ako jednotlivé mastné kyseliny alebo ako dve rôzne mastné kyseliny v rovnakej molekule. Najmä cenné pri terapii je to, že pri väčšine okolností sú mastné kyseliny značne netoxické a môžu byť podávané bezpečne vo veľkých dávkach bez rizika zásadných vedľajších účinkov.
Ako špecifický príklad terapeutickej účinnosti diesterov bol testovaný 1,3-GLA-EPA propándiolový diester pri liečbe ASPC-1 ľudskej rakoviny pankreasu transplantovanej subkutánne do holých myší, ktoré sú vďaka strate funkcie brzlíka schopné prijať cudzí transplantát bez odmietnutia. Každej z 15 myší bolo injektované subkutánne 5 miliónov ASPC- 1 buniek suspendovaných v Matrigeli a DMEM pufre. Pri všetkých zvieratách sa vyvinul nádor, jeho veľkosť mohla byť zmeraná s použitím hmatadla a jeho objem mohol byť odhadnutý z priemeru. Veľkosť nádoru bola pri každom zvierati meraná dvakrát týždenne počas päť týždňov. Zvieratá boli rozdelené na tri skupiny. Päť zvierat bolo použitých ako kontrola a dostávali iba 10 g/kg kukuričného oleja denne, ale navyše dostávali dve injekcie týždenne v dávke 1,5 g/kg diesteru GLA-EPA. Diester bol podávaný vo forme 20 % emulzie, v ktorej bolo použité 2 % ovseného galaktolipidu ako emulgátora; intravenózna emulzia bola veľmi dobre znášaná a nespôsobovala žiadnu hemolýzu alebo tromboflebitídu, alebo nejakú inú formu úzkosti zvierat. Zvyšných 5 zvierat miesto kukuričného oleja dostávalo 10 g/kg/deň diesteru GLA-EPA. V liečení sa pokračovalo počas troch týždňov a potom boli ponechané nádory rásť počas ďalších dvoch týždňov, na čo boli zvieratá usmrtené a nádory boli vybraté a bola stanovená ich hmotnosť. Priemerná hmotnosť nádorov bola: kontrolná skupina 1240 ± 290 mg; skupina s intravenóznou GLA-EPA 820 ± 180 mg; skupina s orálnym podávaním GLA-EPA 490 ± 160. Rast nádoru tak bol podstatne inhibovaný tak orálnym, ako intravenóznym podávaním diesteru GLA-EPA bez vyvolávania akýchkoľvek vedľajších účinkov alebo stavov úzkosti zvierat. To dokazuje, že diester GLA-EPA môže byť účinne použitý pri liečení rakoviny, ako sa dá predpokladať z účinkov GLA a EPA podávaných oddelene, ktoré sú schopné selektívne ničiť ľudské rakovinové bunky v laboratórnych kultúrach. Diestery sú tak biologicky aktívne cestou podávania rôznych mastných kyselín. Dá sa teda logicky predpokladať, že diestery majú mnoho žiaducich účinkov mastných kyselín, ktoré boli spomenuté v mnohých publikáciách v literatúre (napríklad D. F. Horrobin, vyd., Omega-6 Essential Fatty Acids: Pathophysiology and Roles in Clinical Medicíne: Wiley-Liss, New York, 1990; A. P. Simopoulos a kol, vyd., Health Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids in Seafoods, Karger, Basilej, 1991; Fats and Oils in Human Nutrition, World Health Organization, Rím, 1994; Unsaturated Fatty Acids: Nutritional and Physiological Significance. British Nutrition Foundation, Chapman a Halí, Londýn, 1992).
Špecifické použitie zvláštnych zlúčenín 1,3-propándiolu
1. 1,3-Propándiol ako deriváty obsahujúce: dve mastné kyseliny, v ktorých jedna mastná kyselina je GLA alebo DGLA a druhá je GLA, DGLA, SA, EPA, DHA, cLA (konjugovaná kyselina linolová) alebo CA (kolumbinová kyselina) na liečbu:
a) komplikácií diabetu, najmä neuropatie a retinopatie; a zlepšenie odozvy na inzulín pri diabete a prediabete;
b) rakovin;
c) osteoartritídy;
d) reumatoidnej artritídy;
e) iných zápalových alebo autoimunitných chorôb vrátane Sjogrenového syndrómu, systémového lupu, vredovej kolitídy, Crohnovej choroby a uveitídy;
f) respiračných chorôb vrátane astmy;
g) neurologických porúch vrátane roztrúsenej sklerózy, Parkinsonovej choroby a Huntingtonovej chorey;
h) porúch obličkového (renálneho) a močového traktu;
i) kardiovaskulárnych chorôb;
j) dcgenerativnych chorôb očí vrátane retinitis pigmentosa a senilnej makulámej degenerácie;
k) psychických chorôb vrátane schizofrénie, Alzheimerovej choroby, porúch sústredenia, alkoholizmu a depresie;
l) prostatickej hypertrofie a prostatitidy;
m) impotencie a samčej neplodnosti (infertility);
n) mastalgie;
o) plešatosti mužov;
p) osteoporózy;
q) dermatologických porúch, vrátane atopických ekzémov, ekzémov rúk, lupienky, žihľavky a alergických porúch;
r) dyslexie a iných porúch učenia;
s) rakovinovej kachexie.
2. 1,3-Propándiol ako derivát obsahujúci dve mastné kyseliny, v ktorých je jedna mastná kyselina AA a druhá je AA, GLA, DHA, DGLA alebo EPA na liečbu porúch ako je uvedené v (1) a najmä a), g), i), j), k), q) a r).
3. 1,3-Propándiol ako derivát obsahujúci dve mastné kyseliny, v ktorých je jedna kyselina EPA a druhá je EPA alebo DHA na liečenie akejkoľvek poruchy ako je uvedené v (1), ale najmä pre b), c), d), e), f), g), h), i), j), k), p), r) a s).
4. 1,3-Propándiol ako derivát, v ktorom je jedna pozícia zaujatá mastnou kyselinou vybranou z GLA, DGLA, AA,
SA, cLA, EPA alebo DHA a druhá pozícia je zaujatá prípravkom, vybraných z nasledujúceho zoznamu, ktorého chemická štruktúra je taká, že môže byť spojená s 1,3-propándiolom jednou alebo viacerými väzbami tu opísanými:
a) tryptofán na liečenie akejkoľvek choroby, ale najmä na psychické alebo neurologické poruchy, poruchy chovania, bolesti a najmä depresie, poruchy spánku a migrény;
b) fenylalanín na liečenie akejkoľvek choroby, ale najmä depresie, roztrúsenej sklerózy a syndrómu chronickej únavy;
c) arginín na liečbu akejkoľvek choroby, ale najmä chorôb, v ktorých je dcfcktívna produkcia oxidu dusnatého;
d) kamitín alebo deriváty kamitínu na liečbu akejkoľvek choroby, ale najmä svalovej slabosti, srdcovej slabosti, syndrómu chronickej únavy, Alzheimerovej choroby a periférnej neuropatie;
e) akejkoľvek inej aminokyseliny alebo príbuznej látky na liečbu akejkoľvek choroby alebo kyselina aminolevulonová, alebo jej derivát na liečbu akejkoľvek choroby, ale najmä rakovin;
f) adenylsukcinát alebo príbuzné látky na liečbu akejkoľvek choroby, ale najmä svalovej dystrofie, srdcovej slabosti, chronickej únavy, Alzheimerovej choroby a iných demencií;
g) aspirín, kyselina salicylová, indomctacín, ibuprofén alebo akékoľvek iné nesteroidné protizápalové liečivo na liečbu akejkoľvek choroby, ale najmä zápalových porúch alebo bolesti, Alzheimerovej choroby a iných demencií a akejkoľvek choroby, v ktorej by mala byť inhibovaná agregácia krvných doštičiek;
h) akékoľvek antibiotikum na liečbu akejkoľvek príslušnej infekčnej choroby, ale najmä tetracyklín, clindamycin, minocyklín, chlórtetracyklín a erytromycín na liečbu akné;
i) akékoľvek malariálne alebo antiprotozoálne liečivo na liečbu akejkoľvek choroby, ale najmä chlóroquin, mepacrín, quinacrín a mefloquín na liečbu malárie, protozoálnych porúch, zápalových porúch a schizofrénie;
j) akékoľvek antifungálne liečivo na liečbu akejkoľvek choroby, ale najmä meronidazol, antifungálne imidazoly, nitroimidazoly a amfotericín na liečbu hubových infekcií rôznych typov;
k) akýkoľvek protizápalový steroid na liečbu akejkoľvek choroby, ale najmä hydrokortizón a betametazón na liečbu porúch kože a beclometazón a budezonid na liečbu astmy;
l) akýkoľvek gonádový steroid na liečbu akejkoľvek choroby, ale najmä estrogény a progestogény na liečbu ovariálnej deficiencie a osteoporózy a androgény na liečbu testikulámej nedostatočnosti;
m) akýkoľvek adrenálny steroid na liečbu akejkoľvek choroby, ale najmä dehydroepiandrosterón na liečbu porúch spojených so starnutím;
n) akýkoľvek retinoid na liečbu akejkoľvek choroby, ale najmä tretinoín a izotretinoín na liečbu dermatologických porúch a na použitie pri starostlivosti o pleť;
o) akékoľvek protirakovinové liečivo na liečbu rakoviny;
p) akékoľvek antipsychotické liečivo na liečbu schizofrénie a iných psychóz;
q) akékoľvek antidepresívne liečivo na liečbu akejkoľvek choroby, ale najmä na liečbu depresie;
r) akékoľvek liečivo proti úzkosti na liečbu akejkoľvek choroby, ale najmä na liečbu úzkosti a panického strachu;
s) akékoľvek imunosupresívne liečivo na liečbu akejkoľvek choroby, ale najmä cyklosporín a tacrolimus na ria denie imunity po transplantácii orgánov a na liečbu autoimunitných a zápalových porúch vrátane lupienky, ekzémov, astmy, reumatoidnej artritídy a zápalových chorôb čriev;
t) akýkoľvek inhibítor protónovej pumpy alebo antagonista H2 na liečbu akejkoľvek choroby, ale najmä chorôb spojených s prílišnou produkciou žalúdočných kyselín alebo zníženou obranou proti žalúdočnej kyseline;
u) akékoľvek diuretikum na akúkoľvek chorobu, ale najmä na choroby spojené s retenciou tekutín a hypertenziou;
v) akýkoľvek antagonista vápnika používaný na akúkoľvek chorobu, ale najmä na kardiovaskulárne choroby;
w) akýkoľvek inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo antagonista angiotenzínu používaný na akúkoľvek chorobu, ale najmä pre kardiovaskulárne choroby;
x) akýkoľvek β-blokátor používaný na akúkoľvek chorobu, ale najmä na kardiovaskulárne poruchy;
y) akékoľvek antiepileptické liečivo používané na akúkoľvek chorobu, ale najmä fenytoín, karbamazepín, valproat, etosuximid, vigabatrín alebo lamotrigín na liečbu epilepsie;
z) akýkoľvek hypolipidemický prípravok na liečenie akejkoľvek choroby, ale najmä fibráty a statíny používané na zníženie cholesterolu a modifikácie cholesterolu;
aa) akýkoľvek orálny hypoglykemický alebo inzulín zcitlivujúci prípravok používaný na ošetrovanie diabetu;
bb) akékoľvek bisfosfonáty používané pri ošetrovaní osteoporózy, Pagetovej choroby alebo rakoviny;
cc) akýkoľvek kontrastný prípravok používaný v rádiológii vrátane diatrizoátových zlúčenín, iodipamidu, ioglykamátov, iopanoátov, iofendylátu, iotalamátu, ioxaglatu, metrizamidu a príbuzných zlúčenín;
dd) akýkoľvek peptid alebo proteín na použitie pri liečbe chorôb, pre ktoré sú samotné peptidy alebo proteíny vhodné, vrátane inzulínu, kalcitonínu, erytropoietínu a iných peptidov;
ee) akýkoľvek vitamín používaný pri liečbe akejkoľvek choroby alebo používaný v potravinách, nutričných prípravkoch alebo prísadách do potravín ako cesta účinného poskytnutia vitamínov;
ff) akýkoľvek antioxidant používaný pri ošetrení akejkoľvek choroby, ale najmä tých chorôb, v ktorých môžu byť antioxidanty najmä užitočné, vrátane kardiovaskulárnych chorôb, rakoviny a zápalových porúch a akýkoľvek antioxidant používaný ako potravina alebo konzervačný prípravok, alebo ako zložka potraviny, prísada do potravín, potravinové aditívum alebo nutričný doplnok;
gg) akékoľvek liečivo založené na porfyrínchloríne alebo bakteriochlorine najmä ich tetrakis (hydroxyfenylové) deriváty používané pri fotodynamickej terapii rakovín.
Uľahčenie syntézy
Ďalej budú uvedené výhodné použitia 1,3-propándiolu v porovnaní najmä s triglyceridmí.
Konkrétne je navrhované, aby bol 1,3-propándiol použitý namiesto glycerolu pri esterifikácii mastných kyselín, najmä tam, kde má byť napojený iba jeden typ mastnej kyseliny (napríklad τ - linolová kyselina) na reťazec „skeletu“ s 3 atómami uhlíka. Hoci diestery sú chemicky veľmi podobné, výroba diesterov môže byť uskutočnená za veľmi miernych podmienok a počas niekoľkých hodín. Na výrobu triglyceridov sú potrebné buď drsné podmienky, alebo musia byť použité chloridy mastných kyselín, alebo sú potrebné biokatalyzátory (ktoré vyžadujú reakčný čas niekoľko dní).
Metódy syntézy triglyceridov možno sumarizovať: chemická reakcia s kovmi, chloridmi kovov alebo organickými kyselinami ako katalyzátormi; použitie chloridov mastných kyselín; použitie imobilizovaných enzýmov.
Všetky spôsoby používajúce kyseliny, kovy alebo chloridy kovov ako katalyzátory sú veľmi podobné a majú spoločné výhody a nevýhody. Mnoho problémov sa odvíja od metód, to znamená kyslé podmienky a vysoké teploty (140 až 180 °C). Metóda s p-TSA má pravdepodobne najmenšie problémy, a je vykonávaná za najmiemejších podmienok (140 °C). Reakcia glycerolu s chloridmi mastných kyselín je vykonávaná za „chladných“ podmienok, ale uvoľňujú sa toxické plyny a reakcia sa môže vymknúť kontrole, pokiaľ sa starostlivo nesleduje. Metóda tiež má nevýhodu v tom, že sa musia najprv vyrobiť samé chloridy mastných kyselín; tento prídavný krok znižuje celkovú účinnosť procesu. Zvláštna skupina enzýmov, lipázy, sa môže použiť na katalýzu esteriflkačnej reakcie za veľmi miernych podmienok (napríklad pri 60 °C) a tieto katalyzátory sa pravdepodobne zvolia, pokiaľ sa použijú polynenasýtené mastné kyseliny. Ale väčšina enzýmov inteTaguje najúčinnejšie s polohami 1 a 3 glycerolu. Pripojenie mastnej kyseliny do pozície 2 je pomalé a často závislé od „migrácie acylu“, to znamená, že mastná kyselina musí byť najprv naviazaná do pozície 1 alebo 3, a potom migruje do pozície 2, kde zostáva napojená. Na kvantitatívny priebeh reakcie tak vyžaduje syntéza triglyceridov katalyzovaná enzýmami dni.
Teoreticky je možné na spôsoby esterifikácie 1,3-propándiolu aplikovať rovnaké metódy, ako sú použité pri glycerole. Ale keď sa vezme do úvahy, že enzýmy katalyzujú najprv napojenie mastných kyslín do pozície 1 a 3 glycerolu, jc jasne, že budú najmä účinné na výrobu diesterov. Je to v skutočnosti prípad, keď reakcie môžu byť ukončené počas niekoľkých hodín pri teplotách, ktoré sú dokonca nižšie (napríklad 45 až 60 °C), než tie, ktoré sú potrebné na syntézu triglyceridov. Po štyroch hodinách už nemusí byť prítomná voľná mastná kyslina, a po ôsmich hodinách môže výťažok diesterov dosahovať 95 %, pričom tvorí rovnováhu s monoesterom.
Ďalšie komplikácie pri syntéze špecifických triglyceridov predstavuje prítomnosť tak primárnych, ako sekundárnych hydroxylových skupín a prochirálneho centra na centrálnom atóme uhlíka pri glycerole. Tieto problémy môžu byť vyriešené použitím starostlivo vybraných chrániacich skupín a chirálnou syntézou. To však má za následok viackrokové syntézy s klesajúcim výťažkom a zvyšujúcimi sa koncentráciami nečistôt v každom kroku. Naopak 1,3-propándiol má iba primáme hydroxylová skupiny a žiadne prochirálne centrá. Syntéza je v dôsledku toho redukovaná na maximálne dva kroky so zlepšenou celkovou výťažnosťou a zníženými hladinami nečistôt.
Súhrnne možno uviesť, že reakciou, ktorou sa pripravujú diestery z polynenasýtených mastných kyselín a 1,3-propándiolu, je rýchlejšia a môže byť vykonávaná za ďaleko miernejších podmienok, než je tomu pri zodpovedajúcich syntézach triglyceridov. To vedie k úspornejším a menej škodlivým spôsobom výroby a minimalizuje to nebezpečie, že reaktanty alebo produkty sa zmenia alebo budú degradované počas spracovania.
Kompozícia
So zlúčenín možno vyrobiť kompozíciu akýmkoľvek vhodným spôsobom, ktorý je známy odborníkovi v odbore prípravy farmaceutických prípravkov, prípravkov starostlivosti o pleť alebo potravín. Môžu byť podávané orálne, enterálne, lokálne, parenterálne (subkutánne, intramusku
SK 285135 Β6 láme, intravenózne), rektálne, vaginálne alebo akoukoľvek inou vhodnou cestou.
Podobne ako triglyceridy, môžu byť i diestery 1,3-propándiolu, najmä tie, ktoré obsahujú dve mastné kyseliny, ľahko emulgované s použitím fosfolipidových alebo najmä galaktoipidových emulgátorov. Takéto emulzie sú najmä vhodné na podávanie orálnou, enterálnou a intravenóznou cestou.
Napríklad diestery mastných kyslín (UFA) sa vyskytujú ako voľne tečúce oleje, a preto môžu byť formulované nasledovne:
1. Príprava 20 % emulzie diesterov GLA a EPA s 1,3-propándiolom
Orálne emulzie boli pripravené vysokotlakovou homogenizáciou. Distribúcia veľkosti časti a zeta potenciál výsledných emulzií boli určené dynamickým rozptylom svetla pri izbovej teplote. Meranie veľkosti častíc bolo vykonané pri izbovej teplote (Zetasizer 4 Malvem Instruments Limited).
Bola vyrobená emulzia olej vo vode (várka 200 g), ktorá obsahovala tieto zložky:
Zložka %
emulgátor (galaktolipid)* 2,00
diester (GLA-EPA) 20,00
askorbylpalmitát (AP) 0,02
vitamín E 0,5
voda do 100,00
* patent patriaci Scotia Lipid Teknik s názvom „Oil-in-water emulsions“,
PCT/SE95/00115 (WO 95/20943)
Emulgátor - galaktolipid bol dispergovaný v diestere a vitamín E, AP a voda boli premiešané. Olejová fáza bola pridaná do vodnej fázy za podmienok vysokého strihu (Ultraturrax) pri rýchlosti 4, počas niekoľkých minút. Táto preemulzia bola potom homogenizovaná pri 80 Mpa a pri 50 °C počas šiestich cyklov (mino-Lab 8,30 H; APV Rannie AS, Dánsko). Vytvorená emulzia mala priemernú veľkosť kvapôčok 230 nm.
Do uvedenej orálnej emulzie môžu byť pridané protimikrobiálne konzervovadlá - sorbát draselný a ochucovadlá.
2. Príprava intravenóznej 20 % emulzie diesteru GLA a EPA s 1,3-propándiolom
Podobným spôsobom sa pripravilo 200 g emulzie olej vo vode, ktorá obsahovala nasledujúce zložky:
Zložky %
emulgátor 2,00
diester (GLA-EPA) 20,00
glycerol 2,0
voda do 100,00
Uvedená emulzia, homogenizovaná počas 6 minút vo vysokotlakovom homogenizátore mala priemernú veľkosť kvapôčok 211 nm a zeta potenciál - 40 mV. Tieto i. v. emulzie môžu byť ďalej filtrované cez membránu s veľkosťou pórov 0,22 mikrometrov alebo môžu byť autoklavované so zmenou veľkosti kvapôčok.
Dávky aktívnych látok na podávanie sa môžu pohybovať od 1 mg do 200 g denne, výhodne od 10 mg do 10 g a veľmi výhodne od 10 mg do 3 g, v závislosti od svojho druhu. Pri liečbe rakoviny môžu byť výhodné dávky v rozmedzí 2 až 150 g/deň. Môžu byť podávané lokálne, tam kde je to vhodné, pričom aktívne látky tvoria od 0,001 % do 50 % lokálneho preparátu, výhodne od 0,05 % do 20 % a najmä výhodne od 0,1 % do 10 %.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Ilustratívne príklady syntéz NSAID spojených s mastnými kyselinami sú uvedené v publikovanej prihláške EPA - 0 675 103, o ktorej bola zmienka skôr. Ilustratívne syntézy spojenia mastných kyselín cez zvyšok 1,3-propándiolu nasledujú spolu s ďalšími všeobecne ilustrativnymi materiálmi.
Príklad 1
I, 3 -(Di-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)propán (Diester GLA s 1,3-propándiolom)
Roztok 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (1,07 g) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu (0,59 g) v metylénchloride (5 ml) bol pridaný do roztoku 1,3-dihydroxypropánu (0,152 ml) a z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienovej kyseliny (95 %, 1,36 g) v metylénchloride (15 ml). Reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti pod dusíkom, kým reakcia neprebehla kompletne, ako bolo zistené pomocou chromatografie na tenkej vrstve. Do reakčnej zmesi bol pridaný hexán (80 ml). Precipitát bol odstránený filtráciou a dôkladne premytý hexánom. Spojené filtráty boli odparené a prečistené veľmi rýchlou chromatografiou, čím bol získaný l,3-(di-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxyjpropán ako svetložltý voľne tečúci olej.
Príklad 2 l-(z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-(z-oktadeka-9-enoyloxyjpropán (diester GLA a kyseliny olejovej s 1,3-propándiolom)
Časť 1
Roztok z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienovej kyseliny (150 g) v metylénchloride (500 ml) bol pridaný po kvapkách do zmesi 1,3-dihydroxypropánu (205 g), 1,3-dicyklohexylkarbodiidu (130 g) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu(87 g) v metylénchloride (2500 ml) pri izbovej teplote pod dusíkom. Keď chromatografia na tenkej vrstve ukázala, že reakcia kompletne prebehla, reakčná zmes bola prefiltrovaná. Filtrát bol premytý zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Roztok bol vysušený, odparený a prečistený suchou kolónovou chromatografiou, čím bol získaný l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropán ako svetložltý olej.
Časť 2
Roztok 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (23,7 g) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu (15,9 g) v metylénchloride (200 ml) bol pridaný do roztoku l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropánu (33,6 g) a z-oktadeka-9-énovej kyseliny (30 g) v metylénchloride (400 ml) pod dusíkom pri teplote miestnosti. Po prebehnutí reakcie, ako bolo dokázané analýzou chromatografie na tenkej vrstve, bol roztok zriedený hexánom, prefiltrovaný, odparený a prečistený pomocou suchej kolónovej chromatografie, čím bol získaný l-(z,z,z-oktadea-6,9,12-trienoyloxy)-3-(z-oktadeka-9-enoyloxy)propán ako voľne tečúci svetložltý olej.
Príklad 3 l-(z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-(z,z,z,z,z-ikoza-5,8,11,14,17-penténoyl-oxy)propán (diester GLA a EPA s 1,3-propándiolom)
Pripravený ako v príklade 2, časť 2 s tým, že z-oktadeka-9-enová kyselina bola nahradená z,z,z,z,z-ikoza-5,8,l 1 ,14,17-penténovou kyselinou. Chromatografia poskytla 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-(z,z,z,z,z-ikoza-5,8,-
II, 14,17-penténoyloxyjpropán ako svetložltý olej.
Príklad 4 l,3-Di(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)propán (diester GLA s 1,3-propándiolom)
Pripravený ako v príklade 2, časť 2 s tým, že z-oktadeka-9-enová kyselina bola nahradená z,z,z-oktadeka-6,9,12-triénovou kyselinou. Chromatografia poskytla 1,3-di(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)propán ako svetložltý olej.
Príklad 5 (±)-l-(l,2-Ditiolan-3-pentánoyloxy)-3-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)propán (diester kyseliny lipoovej a GLA s 1,3-propándiolom)
Zmes 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (720 mg, 3,45 mmol) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridinu (480 mg, 3,98 mmmol) v terc.-butylmetyléteri (15 ml) bola pridaná do zmesi kyseliny lipoovej (645 mg, 3,12 mmol) a l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropánu (lg, 3 mmol) v terc.-butylmetyléteri (30 ml). Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti pod dusíkom počas 5 hodín, postup reakcie bol sledovaný pomocou chromatografie na tenkej vrstve (40 % etylacetát/hexán). Po dokončení reakcie bola zmes sfiltrovaná, odparená a prečistená veľmi rýchlou chromatografiou (hexán, 2 % etylacetát/hexán, 5 % etylacetát/hexán a konečne 10 % etylacetát/hexán), čim sa získal (±)-l-(l,2-ditiolan-3-pentánoyloxy)-3-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)propán ako viskózny žltý olej.
Príklad 6 l-[[Z]-5-Fluór-2-metyl-l-/4-(metylsulfinyl)benzylidén/-indén-3-acetyloxy]-3-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)propán (diester sulindaku a GLA s 1,3-propándiolom)
Roztok 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (720 mg, 3,45 mmol) v terc.-butylmetyléteri (30 ml) bol pridaný do zmesi sulindaku (1,12 g, 3,15 mmol), 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu (480 mg, 3,9 mmol) a l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropánu (1 g, 3 mmol) v terc.-butylmetyléteri (15 mi). Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti pod dusíkom počas 5 hodín, postup reakcie bol sledovaný pomocou chromatografie na tenkej vrstve (40 % etylacetát/hexán). Po dokončení bola zmes prefiltrovaná, odparená a prečistená pomocou veľmi rýchlej chromatografie (40 % acetát/hexán, potom 50 % etylacetát/hexán a konečne 60 % etylacetát/hexán), čím bol získaný 1 -[[Z]-5-fluór-2-metyll/4-(metylsulfinyl)benzylidén/indén-3-acetyloxy]-3-(z,zz-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)propán ako voskovitá žltá pevná látka.
Príklad 7 l-[[R]-3-Acetoxy-4-(trimetylamonio)butyroyloxy]-3-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyl-oxy)propán (diester acetylkamitínu a GLA s 1,3-propándiolom)
Čerstvo predestilovaný tionylchlorid (1,5 ml) bol pomaly pridaný do (R) -acetylkamitínu (1 g) v hruškovitej tvarovanej banke. Dával sa pozor, aby reagenty zostávali na dne banky, pokiaľ sa nezískal číry roztok. Po 4 hodinách pri teplote miestnosti bol zvyšok tionylchloridu odstránený za zníženého tlaku (pri udržaní teploty v banke menšej než 30 °C). To poskytlo chlorid kyseliny ako vysoko hygroskopickú bielu pevnú látku, ktorá bola použitá okamžite bez ďalšieho prečistenia. Do banky bol pridaný l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropán (1,4 g, 4,17 mmol) a suchý tetrahydrofurán (4 ml). Zmes bola ponechaná cez noc pri teplote miestnosti. Analýza chromatografie na tenkej vrstve (40 % etylacetát/hexán) ukázala, že reakcia prebehla kompletne. Reakčná zmes bola pridaná po kvapkách do hexánu (250 ml) za intenzívneho miešania. Tvoril sa jemný belavý precipitát, ktorý bol zhromaždený pomocou odstredenia. Po odstránení supematantu bola pevná látka resuspendovaná v hexáne a odstredená. Procedúra premytia hexánom bola ešte raz zopakovaná, čím sa získal l-[[R]-3-acetoxy-4-(trimetylamonio)butyroyloxy]-3-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)propán.
Príklad 8 l-[3,3-Dimetyl-7-oxo-6-/(fenoxyacetyl)amino/-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]heptán-2-oyloxy]-3-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxyjpropán (diester penicilínu V a GLA s 1,3-propándiolom)
Zmes penicilínu V (1 g, 2,9 mmol), l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropánu (860 mg, 2,6 mmol),
1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (620 mg, 3 mmol) a 4-(N,N-dimetylamínojpyridínu (katalytické množstvo) v dichlórmetáne (30 ml) bola cez noc miešaná pri teplote miestnosti. Reakčná zmes bola zriedená hexánom (50 ml), prefiltrovaná a odparená dosucha. Zvyšok bol premytý hexánom (3 x x 50 ml) na odstránenie nezreagovaného 1-(ζ,ζ,ζ-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxy-propánu. Polotuhý zvyšok bol rozpustený v dietyléteri (150 ml), premytý vodou (100 ml) a vysušený. Eterový roztok bol zriedený hexánom (125 ml) a roztok bol prefiltrovaný cez lôžko oxidu kremičitého (4 cm x 4 cm). Filtrát bol odparený, čím bol získaný l-[3,3-dimetyl-7-oxo-6-/(fenoxyacetyl)amino/-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]heptán-2-oyloxy]-3-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)propán ako viskózny bezfarebný olej.
Príklad 9
-(z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-[ 1 -(4-chlórbenzoyl)-5-metoxy-2-metyl-indol-3-acetyloxy]propán (diester indometacinu a GLA s 1,3-propándiolom)
Roztok 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (58 g, 0,28 mol a 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu (37,9 g, 0,31 mol) v metylénchloride (800 ml) bol pridaný za miešania do roztoku 1 -(z,z,z-oktadeka-6,9,12-tricnoyloxy)-3-hydroxypropánu (79,5 g, 0,24 mol) a indometacinu (93,2 g, 0,26 mol) v metylénchloride (400 ml) pri teplote miestnosti a pod dusíkom. V miešaní sa pokračovalo 3 hodiny. Zmes bola prefiltrovaná, odparená a prečistená suchou kolónovou chromatografiou (etylacetát/hexán). Frakcie produktu boli zbierané a skoncentrované, čím bol získaný 1 -(ζ,ζ,ζ-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-[ 1 -(4-chlórbenzoyl)-5-metoxy-2-metyl-indol-3-acetyloxyjpropán ako svetložltý viskózny olej.
Príklad 10 l-(z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-(2-pyrrolidínkarboxyjpropán (diester prolínu a GLA s 1,3-propándiolom)
Časť 1
Roztok 1,3-dicyklohexalkarbodiimidu (674 mg, 3,3 mmol) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu (472 mg, 3,9 mmol) v metylénchloride (20 ml) bol pridaný za miešania do roztoku 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropánu (1 g, 2,97 mmol) a N-tBOC-prolínu (671 mg, 3,12 mmol) v metylénchloride (20 ml) pri teplote miestnosti a pod dusíkom V miešaní sa pokračovalo 7 hodín a zmes bola skladovaná cez noc pri 0 °C. Zmes bola prefiltrovaná a prečistená kolónovou chromatografiou (metanol/metylénchlorid), čím bol získaný l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-(N-tBOC-2-pyrrolidinkarboxy)propán ako žltý olej.
Časť 2
Chránený produkt bol rozpustený v 10 % (obj./obj.) zmesi anizolu a kyseliny trifluóroctovej (10 ml) a ponecha
SK 285135 Β6 ný pri teplote miestnosti pod dusíkom počas 30 minút. Potom, čo analýza chromatografie na tenkej vrstve ukázala, že kompletne prebehlo odstránenie chrániacej skupiny, bola zmes prečistená kolónovou chromatografiou (8 % metanolu, 42 % metylénchloridu a 50 % etylacetátu), čím bol získaný l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-(2-pyrrolidínkarboxyjpropán ako viskózny oranžový olej.
Príklad 11
-(z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-(2-amino-3-indolylpropánoyloxy)propán (diester tryptofánu a GLA s 1,3-propándiolom)
Časť 1
Roztok l,3-dicyklohexylkarbodiimidu(674mg, 3,3 mmol) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu (472 mg, 3,9 mmol) v metylénchloride (20 ml) bol pridaný za miešania do roztoku 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropánu (1 g, 2,97 mmol) a N-tBOC-tryptofánu (950 mg, 3,12 mmol) v metylénchloride (20 ml) pri teplote miestnosti a pod dusíkom. V miešaní sa pokračovalo 7 hodín a zmes bola skladovaná cez noc pri 0 “C. Zmes bola prcfiltrovaná a prečistená kolónovou chromatografiou (metanol/metylénchlorid), čím bol získaný l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-(N-tBOC-2-amino-3-indoylpropánoyloxy)propán ako žltý olej.
Časť 2
Chránený produkt bol rozpustený v 10 % (obj./obj.) zmesi anizolu a kyseliny trifluóroctovej (6,1 ml) a ponechaný pri teplote miestnosti pod dusíkom počas 15 minút. Potom, čo analýza chromatografie na tenkej vrstve ukázala, že kompletne prebehlo odstránenie chrániacej skupiny, bola zmes prečistená kolónovou chromatografiou (8 % metanolu, 42 % metylénchloridu a 50 % etylacetátu), čím bol získaný l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-(2-amino-3-indolylpropánoyloxy)-propán ako viskózny červený vosk.
Príklad 12
-(z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-(a-amino-3-fenyl-propionyloxyjpropán (diester fenylalanínu a GLA s 1,3-propándiolom)
Časť 1
Roztok 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (1,77 g, 8,57 mmol) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu (1,24 g, 10,13 mmol) v metylénchloride (30 ml) bol pridaný za miešania do roztoku 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropánu (2,62 g, 7,79 mmol) a N-tBOC-fenylalanínu (2,17 g, 8,18 mmol) v metylénchloride (30 ml) pri teplote miestnosti a pod dusíkom. V miešaní sa pokračovalo 7 hodín a zmes bola skladovaná cez noc pri 0 °C. Zmes bola prefiltrovaná a prečistená kolónovou chromatografiou (metanol/metylénchlorid), čím bol získaný l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-(N-tBOC-a-amino-3-fenylpropionyloxy)propán ako žltý olej.
Časť 2
Chránený produkt bol rozpustený v 10 % (obj./obj.) zmesi anizolu a kyseliny trifluóroctovej (17 ml) a ponechaný pri teplote miestnosti pod dusíkom počas 30 minút. Potom, čo analýza chromatografie na tenkej vrstve ukázala, že kompletne prebehla deprotekcia, bola zmes prečistená kolónovou chromatografiou (8 % metanolu, 42 % metylénchloridu a 50 % etylacetátu), čím bol získaný l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-tricnoyloxy)-3-(a-amino-P-fenyl-propionyloxy)propán ako viskózny žltý olej.
Príklad 13
-(z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-(4-aminobutanoyloxyjpropán (diester GABA a GLA s 1,3-propándiolom)
Časť 1
Roztok 1,3-dicykohexylkarbodiimidu (0,84 g, 4,06 mmol) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu (0,59 mg, 4,79 mmol) v metylénchloride (10 ml) bol pridaný za miešania do roztoku 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropánu (1,24 g, 3,69 mmol) a N-tBOC-GABA (0,75 g, 3,69 mmol) v metylénchloride (15 ml) pri teplote miestnosti a pod dusíkom. V miešaní sa pokračovalo 7 hodín a zmes bola skladovaná cez noc pri 0 °C. Zmes bola prefiltrovaná a prečistená kolónovou chromatografiou (etylacetát/hexán), čím bol získaný l-(z,z,z-oktadeka-6,9,l 2-trienoyloxy)-3-(N-tBOC-4-aminobutánoyloxy)propán ako bezfarebný olej.
Časť 2
Chránený produkt bol rozpustený v 10 % (obj./obj.) zmesi anizlu a kyseliny trifluóroctovej (10,5 ml) a ponechaný pri teplote miestnosti pod dusíkom počas 30 minút. Potom, čo analýza chromatografie na tenkej vrstve ukázala, že kompletne prebehlo odstránenie chrániacej skupiny, bola zmes prečistená kolónovou chromatografiou (8 % metanolu, 42 % metylénchloridu a 50 % etylacetátu), čím bol získaný 1 -(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-(4-aminobutanoyloxyjpropán ako žltý olej.
Príklad 14 3,3'-Tiodi-[l-propionyloxy-/3-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxyjpropán/] (bis-diester GLA a 1,3-propándiolu s 3,3'-tiodipropiónovou kyselinou)
Roztok 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (660 mg, 3,22 mmol) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu (445 mg, 3,64 mmol) v metylénchloride (10 ml) bol pridaný za miešania do roztoku 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropánu (940 mg, 2,8 mmol) a 3,3'-tiodipropiónovej kyseliny (250 mg, 1,4 mmol) v metylénchloride (30 ml) pri teplote miestnosti a pod dusíkom. V miešaní sa pokračovalo 4 hodiny. Zmes bola zriedená hexánom (50 ml) prefiltrovaná, odparená a prečistená chromatografiou (etylacetát/hexán). Frakcie produktu boli zbierané a odparené, čím bol získaný 3,3'-tiodi-[l-propionyloxy-/3-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-propán/] ako bezfarebný olej.
Príklad 15
-[ 1 -(z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-propyl]-4-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyl)-bután -1,4-dioát [diester (monoesteru GLA s 1,3-propándiolom) a GLA alkoholu s kyselinou jantárovou]
Časť 1
Zmes 1 -(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropánu (10 g, 30 mmol) a anhydridu kyseliny jantárovej (3 g, 30 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (100 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti, dokiaľ nebol získaný číry roztok. Tento roztok bol ochladený na 0 °C a po kvapkách do nej bol pridaný roztok l,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-enu(4,5 ml, 30 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (50 ml). Po 3 hodinách bolo zistené chromatografickou analýzou na tenkej vrstve, že väčšina monoesteru zreagovala. Pridalo sa niekoľko málo kryštálov anhydridu kyseliny jantárovej a miešanie pokračovalo ďalších 30 minút. Reakčná zmes bola zriedená dietyléterom (250 ml) a premytá 2M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 250 ml), vodou (250 ml) a roz tokom chloridu sodného (250 ml). Potom bola vysušená (síran sodný) a odparená do sucha. Látka bola použitá bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
Časť 2
Oxalylchlorid (3,9 ml, 45 mmol) bol pridaný do roztoku produktu z časti 1 (13 g, 30 mmol) v metylénchloride (75 ml). Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti pod dusíkom počas 2 hodín a odparená dosucha. Bol pridaný hexán (75 ml) a zmes bola znovu odparená dosucha. Tento proces bol opakovaný s dvoma ďalšími podielmi hexánu (vždy asi 75 ml). Látka bola použitá bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
Časť 3
Roztok chloridu kyseliny pripravený v časti 2 (1 g,
2,2 mmol) v metylénchloride (10 ml) bol po kvapkách pridávaný do roztoku z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienolu (635 mg,
2,4 mmol), trietylamínu (1 ml, 7,2 mmol) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridinu (katalytické množstvo) v metylénchloride (20 ml) pri teplote miestnosti. Po prebehnutí reakcie bola zmes odparená a prečistená veľmi rýchlou chromatografiou (etylacetát/hexán), čím bol získaný l-(l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-propyl)-4-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyl)bután-1,4-dioát ako bezfarebný olej.
Príklad 16 l-(2,3,5-Trijódbenzoyloxy)-3-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxyjpropán (diester 2,3,5-trijódbenzoovej kyseliny a GLA s 1,3-propándiolom)
2,3,5-Trijódbenzoylchlorid (1,54 g, 3,08 mmol) bol pridaný do zmesi l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropánu (1 g, 2,97 mmol) a trietylamínu (1 ml) v metylénchloride (80 ml) a výsledná zmes bola cez noc miešaná pod dusíkom pri teplote miestnosti. Zmes bola odparená a prečistená veľmi rýchlou chromatografiou (etylacetát/hexán), čím bol získaný l-(2,3,5-trijódbenzoyloxy)-3-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)propán.
Príklad 17 (+)-1-(1,2-Ditiolan-3-pentánoyloxy)-3 -(z,z,z,z,z,z-dokoza-4,7,10,13,16,19-hexénoyloxy)propán (diester DHA a kyseliny lipoovej s 1,3-propándiolom)
Časť 1
Roztok kyseliny z,z,z,z,z,z-dokoza-4,7,10,13,16,19-hexénovej (6,4 g, 19,5 mmol) v metylénchloride (225 ml) bol po kvapkách pridaný do roztoku 1,3-propándiolu (7,5 g, 99 mmol), 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (4,5 g, 20 mmol) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu (2,1 g, 17 mmol) v metylénchloride (225 ml) pri -10 °C. Reakčná zmes bola miešaná cez noc a zahriata na teplotu miestnosti. Reakčná zmes bola prefiltrovaná, odparená a prečistená veľmi rýchlou chromatografiou (etylacetát/hexán), čím bol získaný 1-(z,z,z,z,z,z-dokoza-4,7,10,13,16,19-hexénoyloxy)-3-hydroxypropán ako svetložltý olej.
Časť 2
Roztok 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (720 mg, 3,45 mmol) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridinu (480 mg, 3,9 mmol) v metylénchloride (30 ml) bol pridaný do zmesi l-(z,z,z,z,z,z-dokoza-4,7,10,13,16,19-hexénoyloxy)-3 -hydroxypropánu (1,16 g, 3 mmol) a kyseliny lipoovej (645 mg, 3,12 mmol) a metylénchloridu (15 ml). Po 2,5 hodinách pri teplote miestnosti pod dusíkom bola zmes prefiltrovaná, odparená a prečistená chromatografiou (etylacetát/hexán), čim bol získaný (±)-l-(1,2-ditiolan-3-pentánoyloxy)-3-(z,z,z,z,z,z-dokoza-4,7,10,13,16,19-hexénoyloxy)propán ako žitý olej.
Príklad 18
Mctyl[di(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxypropyl)fosfát] (fosfotriester 2 molekúl 3-hydroxypropylesteru GLA a 1 molekuly metanolu)
Časť 1
Trietylamin (3,74 ml, 26,8 mmol) bol po kvapkách pridaný do chladného roztoku čerstvo predestiiovaného oxychloridu fosforu (2,74 g, 17,9 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (15 ml). Do tejto zmesi bol po kvapkách pridaný roztok l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropánu (5 g, 14,9 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (15 ml). Teplota bola udržiavaná nižšia než 10 °C, pričom reakčná zmes bola udržiavaná pod dusíkovou atmosférou. Chromatografická analýza na tenkej vrstve po 15 minútach preukázala vymizenie východiskových látok. Zmes bola prefiltrovaná a odparená. Bol pridaný toluén (50 ml) a zmes bola odparená. Bol pridaný a odstránený ďalší podiel toluénu (50 ml).
Časť 2
Roztok l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropánu (3 g, 9 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml) bol po kvapkách pridaný do roztoku surového fosfochloridátu (7,5 mmol) (polovica dávky pripravenej v uvedenej časti 1) a trietylamínu (3,2 ml, 22,5 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (20 ml) pri teplote miestnosti pod dusíkom. Reakčná zmes bola skladovaná počas 3 dni pri teplote nižšej než 10 °C. Bol pridaný metanol (15 ml) a reakčná zmes bola ponechaná pri teplote miestnosti, dokiaľ chromatografia na tenkej vrstve neukázala dokončenie reakcie fosforochloridátu za vzniku požadovaného fosfotricstcru. Prečistenie veľmi rýchlou chromatografiou (etylacetát/hexán) poskytlo metyl[di(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxypropyl)-fosfát] ako bezfarebný olej.
Príklad 19
Di (z,z,z-oktadeka-6,9,12-tricnoyloxypropyl)fosfát (fosfodiester 2 molekúl 3-hydroxypropylesteru GLA)
Bromid lítny (104 mg, 1,13 mmol) v metyletylketóne (1 ml) bol pridaný do roztoku metyl [di(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxypropyl)fosfátu] (0,85 g, 1,13 mmol) (pripravený ako v príklade 18) v metyletylketóne (1 ml) a zmes bola zahrievaná pod refluxom počas 1 hodiny. Po ochladení bola zmes rozpustená v dietyléteri (3 ml) a extrahovaná vodou (3 ml). Vytvorená emulzia bola rozrazená prídavkom niekoľkých kvapiek metanolu. Bola oddelená organická vrstva, vysušená (síranom sodným), odparená a prečistená veľmi rýchlou chromatografiou (metanol/chloroform), čím bol získaný di(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxypropylj-fosfát ako voskovitá biela pevná látka.
Príklad 20 (2-Aminoetyl)-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxypropyl)fosfát (fosfodiester etanolamínu a 3-hydroxypropylesteru GLA)
Časť 1
Zmes etanolamínu (0,5 ml, 8,25 mmol) a trietylamínu (4,2 ml, 30 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (20 ml) bola pridaná do roztoku surového fosfochloridátu (7,5 mmol) (polovica várky pripravená v uvedenom príklade 18, časť 1) v bezvodom tetrahydrofuráne (20 ml) pri teplote nižšej ako 10 °C. Postup reakcie bol sledovaný chromatografiou na tenkej vrstve. Zmes bola skladovaná počas 3 dní pri teplote nižšej než 5 °C. Po tomto čase bola prefiltrovaná, odparená, zriedená hexánom (50 ml) a opäť odparená.
Časť 2
Produkt získaný v časti 1 bol rozpustený v izopropanole (100 ml), kyseline octovej (10 ml) a vode (40 ml) a roztok bol ponechaný stáť pod dusíkom pri teplote miestnosti. Keď chromatografia na tenkej vrstve preukázala, že reakcia kompletne prebehla, bola zmes odparená a rozdelená medzi acetonitril (50 ml) a hexán (50 ml). Hexánova vrstva bola oddelená, odparená a prečistená veľmi rýchlou chromatografiou (metanol/chloroform/voda). Čisté frakcie boli zbierané a odparené. Prídavok etylacetátu vylúčil (2-aminoetyl)-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxypropyl)fosfát ako voskovitú krémovito zafarbenú pevnú látku, ktorá bola oddelená odstredením.
Príklad 21 (z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoyloxypropyl)-[2-(N,N,N-trimetylamonium)etyl]fosfát (fosfodiester cholinu a 3-hydroxypropylesteru GLA)
Časť 1
Roztok 2-chlór-l,3,2-dioxafosfolán-2-oxidu (430 mg,
3,4 mmol) v toluéne (5 ml) bol pridaný do chladného (0 °C) roztoku l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropánu (1, g, 2,98 mmol) a trietylamínu (0,57 ml, 4,1 mmol) v toluéne (45 ml). Zmes bola miešaná cez noc a zahriata na teplotu miestnosti. Chromatografická analýza na tenkej vrstve ukázala, že reakcia kompletne prebehla. Ďalšie diely trietylamínu (0,3 ml) a 2-chlór-l,3,2-dioxafosfolan-2-oxidu (200 mg) (ako roztok v toluéne (5 ml)) boli pridané a reakcie boli ponechané pokračovať cez ďalšiu noc. Po tomto čase chromatografia na tenkej vrstve ukázala, že reakcia kompletne prebehla a zmes bola odparená.
Časť 2
Surový produkt z časti 1 bol rozpustený v acetonitrile (60 ml). Štvrtina tohto roztoku (15 ml) a trimetylamín (10 ml) boli zahrievané v zatavenej trubičke na 60 °C počas 5 hodín (opatrne). Reakčná zmes bola ochladená a odparená pod prúdom dusíka, čím bol získaný (ζ,ζ,ζ-oktadeka-6,9,12-trienoyloxypropyl)-[2-(N,N,N-trimetylamonium)etyljfosfát.
Príklad 22 (z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoyloxypropyl)fosfát (fosfomonoester 3-hydroxypropylesteru GLA)
Roztok 1 -(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3 -hydroxypropánu (1,95 g, 5,8 mmol), pyridínu (1,4 ml, 17,3 mmol) a bezvodého tetrahydrofuránu (15 ml) bol pridaný po kvapkách a za miešania do chladného (0 °C) roztoku oxychloridu fosforečného (1,02 g, 6,6 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml) a výsledná zmes bola udržiavaná pri 0 °C počas 3 hodín. Bol pridaný vodný hydrogenuhličitan sodný (10 % hmotn./hmotn., 10 ml) do reakčnej zmesi. Po miešaní počas 20 minút bola zmes naliata do zmesi ľad/voda (30 ml) a roztok bol okysličený na pH 1 prídavkom 2M kyseliny chlorovodíkovej po kvapkách. Zmes bola extrahovaná dietyléterom (2 x 30 ml). Éterové extrakty boli spojené, vysušené a odparené. Výsledný olej bol azeotropovaný suchým pyridínom, čím bol získaný (z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxypropyljfosfát ako viskózny žltý olej.
Príklad 23
Metyl-[(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxypropyl)-(a-tokoferyljfosfát] (fosfotriester α-tokoferolu, metanolu a 3-hydroxypropylesteru GLA)
Časť 1
Trietylamín (7,5 ml) bol pridaný do roztoku čerstvo predestilovaného oxychloridu fosforečného (1,26 g, 8,25 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (7,5 ml) pri 0 °C. Po 15 minútach bol pridávaný po kvapkách počas 30 minút pri 0 °C roztok 1 -(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropánu (2,5 g, 7,5 mmol) v bezvodom tetrafuráne (7,5 ml). Miešanie pri tejto teplote pokračovalo po ďalších 30 minút po skončení prídavku. Po kvapkách pri 10 °C bol pridaný a-tokoferol (3,23 g, 7,5 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml) a výsledná zmes bola potom miešaná pri 10 °C 1 hodinu, a potom cez noc pri ohrievaní na teplotu miestnosti.
Časť 2
Jedna štvrtina zmesi pripravenej v časti 1, trietylamín (0,8 ml, 6 mmol) a metanol (10 ml) boli miešané cez noc pod dusíkom pri teplote miestnosti. Reakčná zmes bola odparená a rozdelená medzi etylacetát (30 ml) a vodu (20 ml), pričom na rozrazenie emulzie bol pridaný chlorid sodný a metanol. Etylacetátová vrstva bola vysušená, odparená a prečistená veľmi rýchlou chromatografiou (chloroform), čím bol získaný metyl- [(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxypropyl)-(a-tokoferyl)fosfát].
Príklad 24 (z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoyloxypropyl)-(a-tokoferyl)-fosfát (fosfodiester α-tokoferolu a 3-hydroxypropylesteru GLA)
Trietylamín (2 ml) a voda (5 ml) boli pridané ku štvrtine reakčnej zmesi pripravenej v príklade 23, časť L Zmes bola miešaná pod dusíkom v ľadovom kúpeli počas 1 hodiny, okysličená na pH 1 pomocou 2M kyseliny chlorovodíkovej a extrahovaná etylacetátom (20 ml) a metanolom (5 ml). Extrakt bol vysušený, odparený a prečistený veľmi rýchlou chromatografiou (chloroform), čím bol získaný (z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxypropyl)-(a-tokoferyl)fosfát.
Príklad 25
-(z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-5-(z,z,z,z,z-ikoza-5,8,11,14,17-penténoyloxy)pentán (diester GLA a EPA s 1,5-pentándiolom)
Časť 1
Do roztoku 1,5-dihydroxypentánu (3,5 g) trietylamínu (0,94 ml) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu (0,2 g) v metylénchloride (50 ml) bol pridaný po kvapkách z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoylchlorid (2 g) za miešania pri 0 °C pod dusíkom. Po dokončení reakcie, ako bolo preukázané chromatografiou na tenkej vrstve, reakčná zmes bola premytá zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysušená a prečistená kolónovou chromatografiou, čím bol získaný 1 -(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-5 -hydroxypentán ako svetložltý olej.
Časť 2
Ako v príklade 2, časť 2, ale s náhradou 1 -(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropánu l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypentánom a z-oktadeka-9-énovej kyseliny z,z,z,z,z-ikoza-5,8,ll,14,17-penténo17 vou kyselinou. Chromatografiou bol získaný l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-5-(z,z,z,z,z-ikoza-5,8,l 1,14,17-penténoyloxy)pentán ako svetložltý olej.
Príklad 26
-(z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-4-(z,z,z,z,z-ikoza-5,8,11,14,17-penténoyl-oxy)benzén (diester GLA a EPA s 1,4-dihydroxybenzénom)
Príprava ako v príklade 25, časť 1 a 2, ale s náhradou 1,5-dihydroxypentánu 1,4-dihydroxybenzénom v časti 1 a s náhradou metylénchloridu tetrahydrofuránom ako rozpúšťadlom v časti 1. Chromatografiou bol získaný l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-4-(z,z,z,z,z-ikoza-5,8,11,14,17-penténoyloxyjbenzén ako svetložltý olej.
Príklad 27
1,4-Di(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyl)bután 1,4-dioát (diester GLA alkoholu s kyselinou jantárovou)
Časť 1
Roztok l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu (0,54 ml) v suchom tetrahydrofuráne (10 ml) bol pridaný po kvapkách do chladného (0 °C) roztoku z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienolu (1 g) a anhydridu kyseliny jantárovej (0,36 g) v suchom tetrahydrofuráne (20 ml). Po prebehnutí reakcie, ako bolo dokázané chromatografiou na tenkej vrstve, bola reakčná zmes zriedená dietyléterom a premytá zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokom chloridu sodného. Organická vrstva bola vysušená, odparená a použitá priamo v druhej časti reakcie.
Časť 2
Roztok 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (0,83 g) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu (0,55 g) v metylénchloride (20 ml) bol pridaný do roztoku l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyl)-bután-l,4-dioátu (1,32 g) a z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienolu (0,98 g) v metylénchloride (40 ml). Po prebehnutí reakcie, ako bolo preukázané chromatografickou analýzou na tenkej vrstve, bola reakčná zmes zriedená hexánom, sfiltrovaná, odparená a prečistená chromatografiou, čim bol získaný 1,4-di(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyl)bután-l ,4-dioát ako svetložltý olej.
Príklad 28 2-(2-Metyl-5-nitroimidazolyl)etyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoát (ester metronidazolu s GLA)
Spôsob A
Do suspenzie metronidazolu (206 g) v bezvodom acetonitrile (2300 ml) a bezvodom pyridíne (107 ml) bol pridaný za miešania pri teplote miestnosti pod dusíkom ζ,ζ,ζ-oktadeka-6,9,12-trienoylchlorid (373 g) počas 30 minút. Krátko po prídavku chloridu kyseliny sa vytvoril čistý roztok a v miešaní sa pokračovalo 2 hodiny. Zmes bola ponechaná stáť cez noc a rozpúšťadlo bolo odstránené za vákua (50 °C/20 mm Hg = 2,67 kPa). Do zvyšku bol pridaný etylacetát (1000 ml), všetka vyzrážaná pevná látka bola odfiltrovaná. Etylacetátový roztok bol premytý postupne roztokom chloridu sodného, 2M kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nakoniec roztokom chloridu sodného. Po vysušení (síran sodný) bolo rozpúšťadlo odstránené, čím vznikol oranžový olej. Tento materiál bol podrobený suchej kolónovcj chromatografii, čím bol získaný 2-(2-metyl-5-nitro-imidazolyl)etyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoát ako svetložltý nedestilovateľný olej.
Spôsob B
Metronidazol (1,9 g) bol suspendovaný v toluéne (30 ml) a zmes bola za miešania zahrievaná pod refluxom s Dean-Starkovým nadstavcom počas 20 minút na odstránenie akejkoľvek prítomnej vody. Do vriaceho roztoku bol pridaný pod dusíkom z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoylchlorid (2,96 g) po kvapkách počas 20 minút. Zmes bola miešaná a zahrievaná pod refluxom po ďalšie 2 hodiny, čím bola získaná temná reakčná zmes. Po ochladení bola táto zmes podrobená suchej kolónovej chromatografii, čím bol získaný 2-(2-metyl-5-nitroimidazolyl)etyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoát ako svetložltý, nedestilovateľný olej.
Príklad 29 2-(2-Metyl-5-nitroimidazolyl)etyl-z,z-oktadeka-9,12-dicnoát (ester metronidazolu s LA)
Do suspenzie metronidazolu (1,9 g) v suchom dichlórmetáne (20 ml) bol postupne pridaný 4-(N,N-dimetylaminojpyridín (1,22 g), 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (2,2 g) a kyselina linolová (2,8 g). Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti cez noc. Do reakčnej zmesi bola pridaná 2M kyselina chlorovodíková (20 ml) a v miešaní sa pokračovalo. Po filtrácii bola organická vrstva oddelená, premytá z 50 % nasýteným roztokom chloridu sodného a konečne nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Roztok dichlórmetánu bol vysušený (síran sodný) a odparený za vákua (30 °C/20 mm Hg = 2,67 kPa). Do zvyšku bol pridaný benzín (teplota varu 30 až 60 °C, 20 ml) a zmes bola ponechaná stáť pri teplote miestnosti počas 2 hodín, čo spôsobilo vyzrážanie zvyšnej močoviny. Bola odstránená filtráciou a filtrát bol nanesený na suchú kolónu, čím bol získaný 2-(2-metyl-5-nitroimidazolyl)etyl-z,z-oktadeka-9,12-dienoát ako svetložltý, nedestilovateľný olej.
Príklad 30 2-(2-Metyl-5-nitroimidazoloyl)etyl-z,z,z-ikoza-8,11,14-trienoát (ester metronidazolu s DGLA)
Obdobne, ale s náhradou kyseliny linolovej potrebným množstvom z,z,z-ikoza-8,l 1,14-triénovej kyseliny bol pripravený 2-(2-metyí-5-nitroimidazoloyl)etyl-z,z,z-ikoza-8,11,14-trienoát.
Príklad 31 2-(2-Metyl-5-nitroimidazoloyl)etyl-z,z,z,z,z,z,-dokoza-4,7,10,13,16,19-hexénoát (ester metronidazolu s DHA)
Obdobne, ale s náhradou kyseliny linolovej potrebným množstvom z,z,z,z,z,z-dokoza-4,7,10,13,16,19-hexénovej kyseliny bol pripravený 2-(2-metyl-5-nitroimidazoloyl)-etyl-z,z,z,z,z,z-dokoza-4,7,l 0,13,16,19-hexénoát.
Príklad 32 4-[3-/2-(TrifluórmetyI)-10H-fenotiazín-10-yl/]-l-piperazinetyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoát (ester flufenazínu s GLA)
Obdobne, ale s náhradou metronidazolu potrebným množstvom voľnej bázy 4-[3-/2-(trifluórmetyl)-10Hfenotiazín-10-yl/]-l-piperazinetanolu (flufenazín) a kyseliny linolovej potrebným množstvom GLA bol pripravený 4-[3-/2-(trifluormetyl)-10H-fenotiazín-10-yl/]-l-piperazinetyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoát.
Príklad 33 4,4'-[bis-(z,z,z-Oktadeka)-6,9,12-trienoylamino]difenyl-sulfon (bis-amid dapsonu s GLA)
Obdobným spôsobom, ale s náhradou metronidazolu potrebným množstvom 4,4'-diaminodifenylsulfonu (dapsonu) a kyseliny linolovej potrebným množstvom GLA bol pripravený 4,4’-[bis-(z,z,z-oktadeka)-6,9,12-trienoylamino]difenyl-sulfon.
Príklad 34 N-Metyl-3-fcnyl-3-[a,a,a-trifluór-p-tolyl]propyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienamid (amid fluoxetínu s GLA)
Obdobným spôsobom, ale s náhradou metronidazolu potrebným množstvom N-metyl-3-fenyl-3-[a,a,a-trifluór-p-tolyl]propylamínu (fluoxetínu) a kyseliny linolovej potrebným množstvom GLA bol pripravený N-metyl-3-fenyl-3-[a,a,a-trifluór-p-tolyl]propyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12-triénamid.
Príklad 35 trans-1 -(z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoylamino)2-fenylcyklopropán (amid tranylcypromínu s GLA)
Obdobným spôsobom, ale s náhradou metronidazolu potrebným množstvom trans-1-amino-2-fenylcyklopropánu (tranylcypromínu) a kyseliny linolovej potrebným množstvom GLA bol pripravený trans-l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoylamino)-2-fenylcyklopropán.
Príklad 36 z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienamid 6-[(aminofenylacetyl)amino]-3,3-dimetyl-7-oxo-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboxylovej kyseliny (amid ampicilínu s GLA)
Trietylamín (0,3 ml) bol pridaný do miešanej suspenzie ampicilínu (0,7 g) v bezvodom dimetylformamide (120 ml) pod dusíkovou atmosférou. Do výsledného číreho roztoku bola pridaná kyselina z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienová, ester N-hydroxysukcínimidu (0,75 g) pri udržiavaní reakčnej zmesi pri 0 až 10 °C. Reakčná zmes bola miešaná pri tejto teplote po ďalšiu hodinu pred tým, než bola zmes ponechaná stáť pri teplote miestnosti cez noc. Chromatografícká analýza na tenkej vrstve (40 % tetrahydrofuráne v hexáne) v tomto okamihu ukázala, že väčšina esterov sukcínimídu zreagovala. Do reakčnej banky bola pridaná voda (40 ml) a obsah bol premiešaný. Roztok bol potom zneutralizovaný a extrahovaný etylacetátom. Extrakt bol premytý vodou, vysušený (síran sodný) a odparený dosucha, pričom bol získaný surový produkt ako žltá sklovitá hmota. Rozotrenie s hexánom poskytlo z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienamid 6-[(aminofenylacetyl)amino]-3,3-dimetyl-7-oxo-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]heptán-2-karboxylovej kyseliny ako žltý prášok.
Príklad 37 z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12-tri enoát (ester GLA s GLA alkoholom)
1,3-Dicyklohexylkarbodiimid (0,82 g) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridín (0,48 g) v metylénchloride (5 ml) boli pridané do roztoku z,z,z-oktadeka-6,9,12-tricnolu (0,95 g) a z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienovej kyseliny (1 g) v metylénchloride (10 ml) za miešania pri teplote miestnosti pod dusíkom. Po prebehnutí reakcie, ako bolo preukázané chromatograflckou analýzou na tenkej vrstve, bol do reakčnej zmesi pridaný hexán, reakčná zmes bola následne sfiltrovaná a prečistená kolónovou chromatografíou, čím bo získaný z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoát ako svetložltý olej.
Príklad 38 z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienyl-z,z,z,z,z-ikoza-5,8,11,14,17-penténoát (ester EPA s GLA alkoholom)
Pripravený ako v príklade 37, ale s náhradou ζ,ζ,ζ-oktadeka-6,9,12-trienovej kyseliny z,z,z,z,z-ikoza-5,8,l 1,14,17-penténovou kyselinou.
Príklad 39
2-Metyl-3-(z,z,z,z,z-ikoza-5,8,l 1,14,17-penténoyloxy)-4-formyl-5-(z,z,z,z,z-ikoza-5,8,l 1,14,17-penténoyloxy)metylpyridín (di-EPA ester pyridoxalu)
Do suspenzie pyridoxalhydrochloridu (1,0 g) v metylénchloride (20 ml) bol pridaný trietylamín (2,0 ml). Vytvoril sa číry žltý roztok. Za chladenia ľadom bol pridaný z,z,z,z,z-ikoza-5,8-ll,14,17-penténoylchlorid (1,73 g) (pripravený reakciou EPA s oxalylchloridom v metylénchloride). Zmes bola miešaná cez noc pod dusíkom, pričom bola zahrievaná na teplotu miestnosti. Po zriedení rovnakým objemom metylénchloridu bola zmes extrahovaná 2M kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), premytá vodou (3 x 20 ml), vysušená a odparená. Prečistenie chromatografíou (ctylacetát/hexán)poskytlo 2-metyl-3-(z,ζ,ζ,z,z-ikoza-5,8,11,14,17-penténoyloxy)-4-formyl-5-(z,z,z,z,z-ikoza-5,8,11,14,17-penténoyloxy)metylpyridín ako číry olej.
Príklad 40 2-Metyl-3-hydroxy-4-formyl-5-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)metylpyridín (GLA ester pyridoxalu)
Roztok ζ,ζ,ζ-oktadeka -6,9,12-trienoylchloridu (800 mg, 2,7 mmol) v metylénchloride (10 ml) bol pridaný pomaly po kvapkách do zmesi pyridoxalhydrochloridu (500 mg, 2,45 mmol), trietylamínu (1 ml, 7,2 mmol) a 4-(N,N-dimetylaminoj-pyridínu (niekoľko mg, katalytické množstvo) v metylénchloride (20 ml) pri 0 °C pod dusíkom. Po prebehnutí reakcie, ako bolo zistené chromatografíou na tenkej vrstve, bola zmes odparená a prečistená chromatografíou (etylacetát/hexán), čím bol získaný 2-metyl-3-hydroxy-4-formyl-5-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)metylpyridín ako bezfarebný olej, ktorý následne tuhol.
Príklad 41 2-Metyl-3-hydroxy-4,5-di(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxyjmetylpyridín (bis-GLA ester pyridoxínu)
Roztok z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoylchloridu (650 mg,
2,2 mmol) v metylénchloride (10 ml) bol pridaný pomaly po kvapkách ku zmesi pyridoxínhydrochloridu (206 mg, 1 mmol), trietylamínu (0,7 ml, 5 mmol) a 4-(N,N-dimetylamino)-pyridínu (niekoľko mg, katalytického množstva) v metylénchloride (20 ml) pri 0 °C pod dusíkom. Po prebehnutí reakcie (4 hodiny), ako bolo zistené chromatografiou na tenkej vrstve, bola zmes odparená a prečistená veľmi rýchlou chromatografíou (etylacetát/hexán), čím bol získaný 2-metyl-3-hydroxy-4,5-di(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)metylpyridín ako bezfarebný olej.
Príklad 42 l-[2-(2-Metyl-5-nitroimidazoloyl)etyl]-4-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyl)budan-l ,4-dioát (diester metronidazolu a GLA alkoholu s kyselinou jantárovou)
Roztok 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (780 mg, 3,8 mmol) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu (530 mg, 4,3 mmol) v metylénchloride (15 ml) bol pridaný za miešania do roztoku monoesteru GLA alkoholu a kyseliny jantárovej (1,25 g,
3,3 mmol) (pripravené ako v príklade 27, časť 1) a metronidazolu (620 mg, 3,6 mmol) v metylénchloride (30 ml) pri teplote miestnosti pod dusíkom. Po prebehnutí reakcie, ako bolo dokázané chromatografickou analýzou na tenkej vrstve, bola zmes zriedená hexánom, prefiltrovaná, odparená a prečistená pomocou veľmi rýchlej chromatografie (etylacetát/hexán). Frakcie produktu boli zbierané a odparené, čím bol získaný l-[2-(2-metyl-5-nitroimidazoloyl)etyl]-4-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyl)bután-l,4-dioát ako bezfarebný olej.
Príklad 43 trans-1 -(z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienyloxykarbonylbutoxyamino)-2-fenylcyklopropán (kyselina jantárová, ester 1-GLA alkoholu, 4-tranylcyprominamid)
Roztok 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (315 mg, 1,52 mmol) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu (210 mg, 1,72 mmol) v metylénchloride (10 ml) bol pridaný za miešania do roztoku monoesteru GLA alkoholu a kyseliny jantárovej (500 mg, 1,32 mmol) (pripravené ako v príklade 27, časť 1) a tranylcypromínu (225 mg, 1,32 mmol) v metylénchloride (20 ml) pri teplote miestnosti pod dusíkom. Po prebehnutí reakcie, ako bolo dokázané chromatografickou analýzou na tenkej vrstve, bola zmes zriedená hexánom, prefiltrovaná, odparená a prečistená pomocou veľmi rýchlej chromatografie (etylacetát/hexán). Frakcie produktu boli zbierané a odparené, čím bol získaný trans-l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyloxykarbonylbutoxyamino)-2-fenylcyklopropán ako bezfarebný olej.
Príklad 44 (±)-2,5,7,8-Tetrametyl-2-(4',8’,12'-trimetyldecyl)-6-chromanyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoát (GLA ester a-tokoferolu) z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoylchlorid (2,96 g, 10 mmol) bol po kvapkách pridaný za miešania počas 2 až 3 minút do roztoku (±) -a-tokoferolu (4,3 g, 10 mmol) a pyridínu (0,885 ml, 11 mmol) v metylénchloride (35 ml) pod dusíkom pri -5 °C. Reakčná zmes bola miešaná cez noc pri zahrievaní na teplotu miestnosti. Chromatografická analýza na tenkej vrstve ukázala, že reakcia prebehla v zásade úplne. Reakčná zmes bola premytá vodou (100 ml), 2M kyselinou chlorovodíkovou (10 ml v 100 ml vody) a vodou (4 x x 100 ml). Organická vrstva bola vysušená (síranom sodným) a odparená. Prečistenie veľmi rýchlou chromatografiou (éter/hexán) poskytlo (±)-2,5,7,8-tetrametyl-2-(4',8',12'-trimetyldecyl)-6-chromanyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoát ako svetložltý olej.
Príklad 45
Androst-5-en-17-on-3-(z,z,z,z,z,z-dokoza-4,7,10,13,16,19-hexénoát) (DHA ester dehydroepiandrosterónu)
Do chladnej zmesi (0 °C) dehydroepiandrosterónu (1 g) a trietylamínu (1 ml) v metylénchloride (20 ml) bol pridaný z,z,z,z,z,z-dokoza-4,7,10,13,16,19-hexénoylchlorid (1,33 g) (pripravený reakciou DHA s oxalylchloridom v metylénchloride). Zmes bola miešaná cez noc pri zahrievaní na teplotu miestnosti, a potom bola zriedená metylénchloridom (20 ml), extrahovaná 2M kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), premytá vodou (2 x 20 ml), vysušená a odparená. Prečistenie veľmi rýchlou chromatografiou (etylacetát/hcxán) poskytlo dehydroepiandrost-5-en-l 7-ón-3-(z,z,z,z,z,z-dokoza-4,7,10,13,16,19-hexénoát) ako číry olej.
Príklad 46 z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienyl-[2-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxyjacetát] (diester GLA a GLA alkoholu s kyselinou glykolovou)
Časť 1
Roztok chloracetylchloridu (0,4 ml, 5 mmol) v metylénchloride (10 ml) bol pridaný po kvapkách do roztoku z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienolu (1 g, 3,8 mmol) a tietylamínu (1,4 ml, 10 mmol) v metylénchloride (20 ml) pri 0 °C. Postup reakcie bol sledovaný pomocou chromatografie na tenkej vrstve. Po 3 hodinách reakcia v zásade prebehla, ale nie celkom. Bolo pridaných niekoľko málo kvapiek chloracetylu. Chromatografická analýza na tenkej vrstve počas 5 minút ukázala, že reakcia bola ukončená. Zmes bola premytá vodou (2 x 50 ml) a roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušená (síranom sodným) a odparená. Bol pridaný toluén (50 ml) na azeotropické odstránenie posledných zvyškov vody. Tým bol získaný chlóracetylester GLA alkoholu ako tmavohnedý olej, ktorý bol použitý bez ďalšieho prečistenia.
Časť 2
Zmes z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienovej kyseliny (700 mg,
2,5 mmol) a uhličitanu cézneho (410 mg, 1,25 mmol) bola miešaná v metanole, pokiaľ neposkytla číry roztok. Zmes bola potom odparená a uložená pri 40 °C pod vysokým vákuom počas 1 hodiny. Tým bola získaná cézna soľ GLA, ktorá bola použitá bez ďalšieho prečistenia.
Časť 3
Do banky obsahujúcej céznu soľ GLA, ako bola pripravená v časti 2, bol pridaný chlóracetylester GLA alkoholu (časť 1) (500 mg, 1,5 mmol) a suchý dimetylformamid (15 ml). Reakčná zmes bola miešaná pod dusíkom pri teplote miestnosti. Po 90 minútach ukázala chromatografická analýza na tenkej vrstve, že reakcia prebehla kompletne. Reakčná zmes bola extrahovaná hexánom (2 x 40 ml) a hexánový extrakt bol premytý roztokom chloridu sodného (2 x 50 ml) a vodou (50 ml), vysušený (síran sodný) a odparený, čím bol získaný z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyl-[2-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)acetát] ako bezfarebný olej.
Príklad 47
Hydrokortizón-21 -(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoát) (GLA ester hydrokortizónu)
Roztok z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoylchloridu (450 mg, 1,52 mmol) v metylénchloride (10 ml) bol pridaný pomaly po kvapkách do zmesi hydrokortizónu (500 mg, 1,38 mmol), trietylamínu (420 μΐ, 3 mmol) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu (niekoľko mg, katalytické množstvo) v metylénchloride (20 ml) pri 0 °C pod dusíkom. Chromatografická analýza na tenkej vrstve po 4 hodinách dokázala, že reakcia dospela ku koncu. Zmes bola odparená a prečistená chromatografiou (etylacetát/hexán), čim bol získaný hydrokortizón-21-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoát) ako bezfarebný olej.
Príklad 48 z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienyl-[2-/l-(4-chlórbenzoyl)-5-metoxy-2-metylindol-3-acetyl-oxy/acetát] (diester indometacínu a GLA alkoholu s kyselinou glykolovou)
Časť 1
Zmes indometacínu (895 mg, 2,5 mmol) a uhličitanu cézneho (410 mg, 1,25 mmol) bola miešaná v metanole, pokiaľ sa nevytvoril číry roztok. Roztok bol potom odparený a uložený pri 40 °C pod vysokým vákuom počas 1 hodiny. Tým bola získaná cézna soľ indometacínu ako svetložltá pevná látka.
Časť 2
Do banky obsahujúcej céznu soľ indometacínu, ako bola pripravená v časti 1, bol pridaný chloracetylester GLA alkoholu (pripravený ako v príklade 46, časť 1) (500 mg,
1,5 mmol) a suchý dimetylformamid (15 ml). Reakčná zmes bola miešaná pod dusíkom pri teplote miestnosti, postup reakcie bol sledovaný chromagrafiou na tenkej vrstve. Potom, čo bola reakčná zmes cez noc v chladničke, chromatografícká analýza na tenkej vrstve ukázala, že reakcia bola dokončená. Zmes bola rozdelená medzi vodu (50 ml) a etylacetát (50 ml). Bolo pridané niekoľko ml roztoku chloridu sodného na rozrazenie emulzie. Etylacetátová vrstva bola premytá vodou (3 x 50 ml), vysušená (síranom sodným), prefiltrovaná cez lôžko oxidu kremičitého a odparená, čím bol získaný z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyl-[2-/l-(4-chlórbenzoyl)-5-metoxy-2-metylindol-3-acetyloxy/acetát] ako svetložltý olej.
Príklad 49 l-(z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-(4-fenylbutánoyloxyjpropán (diester kyseliny 4-fenylbutánovej a GLA s 1,3-propándiolom)
Roztok 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (710 mg, 3,45 mmol) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu (475 mg, 3,9 mmol) v metylénchloride (10 ml) bol pridaný do roztoku l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropánu (1 g, 3 mmol) a 4-fenylmaslovej kyseliny (520 mg, 3,15 mmol) v metylénchloride (15 ml). Výsledná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti pod dusíkom, dokiaľ reakcia neskončila, ako bolo dokázané pomocou chromatografie na tenkej vrstve. Zmes bola prefiltrovaná, odparená a prečistená veľmi rýchlou chromatografiou, čím bol získaný 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-(4-fenylbutánoyloxy)propán.
Príklad 50
-(z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-(fenylacetoxy)propán (diester kyseliny fenyloctovej a GLA s 1,3-propándiolom)
Obdobným spôsobom, ako v príklade 49, ale s náhradou 4-fenylbutánovej kyseliny fenyloctovou (430 mg, 3,15 mmol) bol pripravený l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3 -(fenylacetoxyjpropán.
Príklad 51
-(z,z,z-Oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)-3-(trans-cinnamoyloxyjpropán (diester kyseliny trans-škoricovej a GLA s 1,3-propándiolom)
Obdobným spôsobom, ako v príklade 49, ale s náhradou kyseliny 4-fenylmaslovej kyselinou trans-škoricovou (470 mg, 3,15 mmol) bol pripravený l-(z,z,z-oktadeka6,9,12-trienoyloxy)-3-(trans-cinnamoyloxy)propán.
Nie sú vznesené žiadne nároky na zlúčeniny zahrnujúce niacín, ktoré sú predmetom inej súbežne podanej prihlášky.
Bez obmedzenia všeobecnosti skôr uvedeného, ale s podmienkou predchádzajúceho obmedzenia rozsahu nárokov sú nárokované ďalej uvedené aspekty tohto vynálezu.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    L Derivát 1,3-propándiolu štruktúry všeobecného vzorca (I)
    CH2OR1
    I ch2
    I
    CH2OR2 v ktorom
    R1 zahŕňa acylovú skupinu alebo skupinu alifatického alkoholu, odvodené od mastnej kyseliny s 12 až 30 atómami uhlíka, výhodne so 16 až 30 atómami uhlíka s dvoma alebo viacerými cis- alebo trans-dvojitými väzbami, a
    R2 je atóm vodíka, alebo zahŕňa acylovú skupinu alebo skupinu alifatického alkoholu ako R1, rovnakú alebo rôznu, alebo nutričný, liečivý alebo iný biologicky aktívny zvyšok na použitie ako liečivo.
  2. 2. Derivát 1,3-propándiolu podľa nároku 1, kde medzi skupinu R1 a/alcbo R2 a zvyšok 1,3-propándiolu je vložená fosfátová, sukcinátová alebo iná difunkčná acidická skupina, zvlášť keď je R2 nutričný, liečivý alebo iný biologicky aktívny zvyšok s hydroxylovou alebo amínovou funkčnou skupinou.
  3. 3. Derivát 1,3-propándiolu podľa nároku 1 alebo 2, kde mastná kyselina je vybraná zo súboru pozostávajúceho z esenciálnych mastných kyselín n-6 alebo n-3 série alebo kyseliny olejovej, kyseliny kolumbinovej, kyseliny parinarovej alebo konjugovanej kyseliny linolovej.
  4. 4. Derivát 1,3-propándiolu podľa nároku 3, kde mastná kyselina je vybraná zo súboru pozostávajúceho z kyseliny gama-linolénovej, kyseliny dihomo-gama-linolénovej, kyseliny arachidónovej, kyseliny adrenovej, kyseliny stcaridonovej, kyseliny ikozapenténovej, kyseliny n-3 dokozapenténovej, kyseliny dokozahexénovej alebo konjugovanej kyseliny linolovej.
  5. 5. Derivát 1,3-propándiolu podľa nároku 2, obsahujúci dva zvyšky odvodené od mastných kyselín, z ktorých jedna mastná kyselina je kyselina gama-linolénová alebo kyselina dihomo-gama-linolénová a druhá je kyselina gama-linolénová, kyselina dihomo-gama-linolénová, kyselina stearidonová, kyselina ikozapenténová, kyselina dokozahexénová, konjugovaná kyselina linolová alebo kolumbinová kyselina na použitie ako liečivo na liečenie:
    a) komplikácií diabetu, najmä neuropatie a retinopatie; a zlepšenie odozvy na inzulín pri diabete a prediabete;
    b) rakovin;
    c) osteoartritídy;
    d) reumatoidnej artritídy;
    e) iných zápalových a autoimunitných chorôb vrátane Sjogrenovho syndrómu, systémového lupu, vredovej kolitídy, Crohnovej choroby a uveitídy;
    f) respiračných chorôb vrátane astmy;
    g) neurologických porúch vrátane roztrúsenej sklerózy,
    Parkinsonovej choroby a Huntingtonovej chorey;
    h) porúch obličkového a močového traktu;
    i) kardiovaskulárnych chorôb;
    j) degeneratívnych chorôb očí vrátane retinitis pigmentosa a senilnej makulámej degenerácie;
    k) psychických chorôb vrátane schizofrénie, Alzheimerovej choroby, porúch sústredenia, alkoholizmu a depresie;
    l) prostatickej hypertrofie a prostatitídy;
    m) impotencie a samčej infertility;
    n) mastalgie;
    o) plešatosti mužov;
    p) osteoporózy;
    SK 285135 Β6
    q) dermatologických porúch, vrátane atopických ekzémov, ekzémov rúk, lupienky, žihľavky a alergických porúch;
    r) dyslexie a iných porúch učenia a
    s) rakovinovej kachexie.
  6. 6. Derivát 1,3-propándiolu podľa nároku I, obsahujúci dva zvyšky odvodené od mastných kyselín, z ktorých jedna mastná kyselina je kyselina arachidonová a druhá je kyselina arachidonová, kyselina gama-linolénová, kyselina dokozahexénová, kyselina dihomo-gama-linolénová alebo kyselina ikozapenténová na použitie ako liečivo na liečenie porúch uvedených v nároku 5 a najmä a), g), i), j), k), q) a r).
  7. 7. Derivát 1,3-propándiolu podľa nároku 1, obsahujúci dva zvyšky odvodené od mastných kyselín, z ktorých jedna mastná kyselina jc kyselina ikozapenténová a druhá je kyselina ikozapenténová alebo dokozahexénová na použitie ako liečivo na liečenie akejkoľvek z porúch uvedených v nároku 5, ale najmä b), c), d), e), f), g), h), i), j), k), p), r) a s).
  8. 8. Derivát 1,3-propándiolu podľa nárokov 5 až 7, na použitie diolovej časti v ňom obsiahnutej ako zložka potraviny, najmä funkcionálnej potraviny alebo nutraceutika na podporu zdravia, ako potravinový doplnok alebo ako prísada do potravín.
SK1469-97A 1995-05-01 1996-05-01 Derivát 1,3-propándiolu a jeho použitie SK285135B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9508823.3A GB9508823D0 (en) 1995-05-01 1995-05-01 Drug Derivatives
GBGB9517107.0A GB9517107D0 (en) 1995-08-21 1995-08-21 Fatty acid esters
GBGB9605440.8A GB9605440D0 (en) 1996-03-15 1996-03-15 Presentaion of bioactives
PCT/GB1996/001053 WO1996034846A1 (en) 1995-05-01 1996-05-01 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK146997A3 SK146997A3 (en) 1998-10-07
SK285135B6 true SK285135B6 (sk) 2006-07-07

Family

ID=27267691

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1469-97A SK285135B6 (sk) 1995-05-01 1996-05-01 Derivát 1,3-propándiolu a jeho použitie
SK1470-97A SK147097A3 (en) 1995-05-01 1996-05-01 Fatty acid esters as bioactive compounds

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1470-97A SK147097A3 (en) 1995-05-01 1996-05-01 Fatty acid esters as bioactive compounds

Country Status (29)

Country Link
US (4) USRE43632E1 (sk)
EP (2) EP0823889B1 (sk)
JP (3) JP3960481B2 (sk)
KR (2) KR19990008243A (sk)
AR (1) AR004483A1 (sk)
AT (2) ATE272053T1 (sk)
AU (2) AU707600B2 (sk)
BG (2) BG102012A (sk)
BR (2) BR9606604A (sk)
CA (2) CA2218702C (sk)
CZ (2) CZ297646B6 (sk)
DE (2) DE69623764T2 (sk)
DK (2) DK0823889T3 (sk)
EE (2) EE04462B1 (sk)
ES (2) ES2224166T3 (sk)
HK (1) HK1003882A1 (sk)
HU (2) HUP9802308A3 (sk)
IL (1) IL118061A (sk)
IS (2) IS4604A (sk)
MY (2) MY118354A (sk)
NO (2) NO975035L (sk)
NZ (2) NZ306509A (sk)
PL (2) PL323176A1 (sk)
PT (2) PT823889E (sk)
RU (1) RU2215733C2 (sk)
SI (2) SI0823895T1 (sk)
SK (2) SK285135B6 (sk)
TR (2) TR199701277T1 (sk)
WO (2) WO1996034855A1 (sk)

Families Citing this family (187)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2328155B (en) * 1996-04-12 2000-08-02 Peptide Technology Pty Limited Methods of treating immunopathologies using polyunsaturated fattyacids
US6576636B2 (en) * 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
US5804210A (en) * 1996-08-07 1998-09-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods of treating animals to maintain or enhance bone mineral content and compositions for use therein
US5760083A (en) * 1996-08-07 1998-06-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of CLA to reduce the incidence of valgus and varus leg deforomities in poultry
GB9622636D0 (en) * 1996-10-30 1997-01-08 Scotia Holdings Plc Presentation of bioactives
CZ326896A3 (cs) * 1996-11-07 1998-05-13 Milo Olomouc, A. S. Tuk se specifickými protisklerotickými účinky
GB9705102D0 (en) * 1997-03-12 1997-04-30 Scotia Holdings Inc Presentation of fatty acids
WO1998048788A1 (en) * 1997-04-29 1998-11-05 Scotia Holdings Plc Treatment of depression and anxiety using docosahexaenoic acid or natural antioxidants
DE19718245C5 (de) * 1997-04-30 2004-11-11 Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg Synthetische Triglyceride auf Basis konjugierter Linolsäure, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
GB9715444D0 (en) * 1997-07-22 1997-09-24 Scotia Holdings Plc Therapeutic and dietary compositions
US6019990A (en) * 1997-11-21 2000-02-01 Natural Nutrition Ltd. As Conjugated linoleic acid delivery system in cosmetic preparations
WO1999032105A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-01 Dcv, Inc. Doing Business As Bio-Technical Resources Esters of conjugated linoleic acid or conjugated linolenic acid and uses thereof
JPH11209279A (ja) * 1998-01-05 1999-08-03 Natural Ltd As 体重減少および肥満処置の方法
US20020002154A1 (en) * 1998-02-11 2002-01-03 Pol-Henri Guivarc'h Method and composition for treatment of inflammatory conditions
CN1289091C (zh) * 1998-02-11 2006-12-13 Rtp药品公司 治疗炎症的药物组合物和相关用途
GB9804361D0 (en) * 1998-03-02 1998-04-22 Scotia Holdings Plc Cancer treatment
US6015833A (en) 1998-03-17 2000-01-18 Conlinco., Inc. Conjugated linoleic acid compositions
US7776353B1 (en) 1998-03-17 2010-08-17 Aker Biomarine Asa Conjugated linoleic acid compositions
DE69934627T2 (de) 1998-03-17 2007-10-25 Natural Asa Konjugierte Linolsäurezusammensetzung
US6177580B1 (en) 1998-04-21 2001-01-23 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Conjugated linolenic acid-based synthetic triglycerides
US6060514A (en) 1998-05-04 2000-05-09 Conlin Co., Inc. Isomer enriched conjugated linoleic acid compositions
US6696584B2 (en) 1998-05-04 2004-02-24 Natural Asa Isomer enriched conjugated linoleic acid compositions
US6214372B1 (en) 1998-05-04 2001-04-10 Con Lin Co., Inc. Method of using isomer enriched conjugated linoleic acid compositions
US7101914B2 (en) 1998-05-04 2006-09-05 Natural Asa Isomer enriched conjugated linoleic acid compositions
US6777388B1 (en) * 1998-08-21 2004-08-17 Clf Medical Technology Acceleration Program, Inc. Leptin-related peptides
US6132582A (en) 1998-09-14 2000-10-17 The Perkin-Elmer Corporation Sample handling system for a multi-channel capillary electrophoresis device
GB9901809D0 (en) * 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
IT1308613B1 (it) 1999-02-17 2002-01-09 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella prevenzione di eventi cardiovascolari.
US7235583B1 (en) * 1999-03-09 2007-06-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc., Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof
US6245800B1 (en) * 1999-06-08 2001-06-12 Sigma-Tau Method of preventing or treating statin-induced toxic effects using L-carnitine or an alkanoyl L-carnitine
GB9918028D0 (en) * 1999-07-30 1999-09-29 Unilever Plc Skin care composition
GB9927629D0 (en) * 1999-11-24 2000-01-19 Croda Int Plc Compounds
JP2004506746A (ja) 2000-04-06 2004-03-04 コンリンコ，　インコーポレイテッド 共役リノール酸組成物
AU5543101A (en) 2000-04-18 2001-10-30 Natural As Conjugated linoleic acid powder
US6380409B1 (en) 2000-04-24 2002-04-30 Conlin Co., Inc. Methods for preparing CLA isomers
US6927239B1 (en) * 2000-08-02 2005-08-09 Pharmanutrients Methods and compositions for the attenuation and/or prevention of stress/catabolic responses
US6506412B2 (en) * 2000-11-29 2003-01-14 Sciencebased Health Treatment of dry eye syndrome
ITMI20010129A1 (it) 2001-01-25 2002-07-25 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco
EP1427407A4 (en) * 2001-03-23 2005-05-11 Luitpold Pharm Inc CONJUGATES BASED ON FATTY AMINES AND PHARMACEUTICAL AGENTS
EP1423107B1 (en) * 2001-03-23 2012-05-09 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Fatty alcohol drug conjugates
CN1259044C (zh) 2001-03-30 2006-06-14 日清奥利友集团株式会社 骨代谢改善剂
CA2372450A1 (en) * 2001-05-10 2001-09-19 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
US6838074B2 (en) 2001-08-08 2005-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Simultaneous imaging of cardiac perfusion and a vitronectin receptor targeted imaging agent
CA2466432A1 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Atrium Medical Corporation Intraluminal device with a coating containing a therapeutic agent
ITMI20012384A1 (it) * 2001-11-12 2003-05-12 Quatex Nv Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori
US6677470B2 (en) 2001-11-20 2004-01-13 Natural Asa Functional acylglycerides
US6743931B2 (en) 2002-09-24 2004-06-01 Natural Asa Conjugated linoleic acid compositions
CA2499501A1 (en) * 2002-09-27 2004-04-08 Martek Biosciences Corporation Prophylactic docosahexaenoic acid therapy for patients with subclinical inflammation
US7074418B2 (en) * 2002-11-18 2006-07-11 Changaris David G Conjugated fatty acid based emulsion and methods for preparing and using same
JP2006524187A (ja) * 2003-01-31 2006-10-26 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 哺乳類のケラチン組織の外観を改善する手段
US20050123500A1 (en) * 2003-01-31 2005-06-09 The Procter & Gamble Company Means for improving the appearance of mammalian hair and nails
WO2004091603A1 (fr) * 2003-04-07 2004-10-28 Clinigenetics Utilisation d’un ester de dha pour le traitement des malades cardiovasculaires
US7091369B2 (en) * 2003-07-15 2006-08-15 Board Of Trustees Operating Michigan State University Synthesis of polyconjugated fatty acids
US7041286B2 (en) * 2003-07-23 2006-05-09 Nerenberg Arnold P Composition for mitigating a pernicious thrombotic event
WO2005013908A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-17 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Neuroprotection protects against cellular apoptosis, neural stroke damage, alzheimer’s disease and retinal degeneration
CA2436650A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-06 Naturia Inc. Conjugated linolenic acid (clnatm) compositions: synthesis, purification and uses
US20050074443A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Treadwell Benjamin V. Methods of attenuating autoimmune disease and compositions useful therefor
US20050154059A1 (en) * 2004-01-13 2005-07-14 Cook Mark E. Method of treating type III hypersensitive reaction-related diseases and conditions by using conjugated linoleic acid
US20060083768A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-20 Atrium Medical Corporation Method of thickening a coating using a drug
US8312836B2 (en) 2004-09-28 2012-11-20 Atrium Medical Corporation Method and apparatus for application of a fresh coating on a medical device
WO2006036967A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Atrium Medical Corporation Solubilizing a drug for use in a coating
US9801982B2 (en) 2004-09-28 2017-10-31 Atrium Medical Corporation Implantable barrier device
US9012506B2 (en) 2004-09-28 2015-04-21 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
WO2007011385A2 (en) 2004-09-28 2007-01-25 Atrium Medical Corporation Heat cured gel and method of making
US8367099B2 (en) 2004-09-28 2013-02-05 Atrium Medical Corporation Perforated fatty acid films
US9000040B2 (en) 2004-09-28 2015-04-07 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
MX2007006775A (es) * 2004-12-06 2008-02-25 Reliant Pharmaceuticals Inc Composiciones estables de fenofibrato con esteres de acido graso.
CN101098690A (zh) * 2004-12-06 2008-01-02 瑞莱恩特医药品有限公司 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂
KR101356335B1 (ko) * 2004-12-06 2014-02-06 릴라이언트 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 지질 치료를 위한 오메가-3 지방산 및 이상지질혈증 제제
US20060135610A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Bortz Jonathan D Cardiovascular compositions
BRPI0607569A2 (pt) * 2005-03-08 2009-09-15 Reliant Pharmaceuticals Inc composição farmacêutica compreendendo estatina e ácidos graxos Èmega-3, na forma de dosagem unitária
US20060229366A1 (en) * 2005-04-07 2006-10-12 Lifschitz Carlos H Method for preventing or treating respiratory infections in infants
US9278161B2 (en) 2005-09-28 2016-03-08 Atrium Medical Corporation Tissue-separating fatty acid adhesion barrier
US9427423B2 (en) 2009-03-10 2016-08-30 Atrium Medical Corporation Fatty-acid based particles
WO2007047781A2 (en) 2005-10-15 2007-04-26 Atrium Medical Corporation Hydrophobic cross-linked gels for bioabsorbable drug carrier coatings
EP1954322A4 (en) * 2005-11-22 2010-11-17 Univ Rochester ANTIOXIDATION PRODRUGS AND METHOD OF APPLICATION TO THE MITOCHONDRIEN
US8470861B2 (en) 2005-11-22 2013-06-25 University Of Rochester Mitochondria-targeted antioxidant prodrugs and methods of use
EP1962825B1 (en) * 2005-12-21 2014-04-02 Brudy Technology, S.L. Use of dha for treating a pathology associated with cellular oxidative damage
ES2277557B1 (es) 2005-12-21 2008-07-01 Proyecto Empresarial Brudy, S.L. Utilizacion de acido docosahexaenoico para el tratamiento del daño celular oxidativo.
US20070265340A1 (en) * 2006-01-05 2007-11-15 Shalwitz Robert A Treatment of fatty liver
CA2641815C (en) * 2006-02-03 2015-06-09 Giulio Cossu Method of treatment for muscular dystrophy
US20070275139A1 (en) * 2006-02-10 2007-11-29 Melissa Joerger Food compositions comprising renewably-based, biodegradable1,3-propanediol
JP2009532506A (ja) * 2006-02-10 2009-09-10 デユポン・テイト・アンド・ライル・バイオ・プロダクツ・カンパニー・エルエルシー 生物学的ベースの１，３−プロパンジオールのモノエステルおよびジエステルを含む組成物
US20070207939A1 (en) * 2006-02-10 2007-09-06 Gyorgyi Fenyvesi Compositions comprising mono and di esters of biologically-based 1,3-propanediol
EP2081550B2 (en) 2006-03-09 2021-05-26 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
JP5099808B2 (ja) * 2006-05-29 2012-12-19 独立行政法人農業・食品産業技術総合研究機構 脂質代謝改善用組成物
EP2083875B1 (en) 2006-11-06 2013-03-27 Atrium Medical Corporation Coated surgical mesh
US9492596B2 (en) 2006-11-06 2016-11-15 Atrium Medical Corporation Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures
WO2008061187A1 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Dupont Tate & Lyle Bio Products Company, Llc Preservative compositions comprising renewably-based, biodegradable 1,3-propanediol
US20090029944A1 (en) * 2007-06-19 2009-01-29 Skinner Keith K Methods for adding fatty acids to agents in aqueous solution to improve bioavailability
US9085527B2 (en) 2008-07-08 2015-07-21 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid acylated salicylates and their uses
ES2656903T3 (es) 2008-07-08 2018-02-28 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Salicilatos acetilados de ácidos grasos y sus usos
US20110070154A1 (en) * 2008-08-13 2011-03-24 Hyde Roderick A Artificial cells
EP3578177A1 (en) 2008-09-02 2019-12-11 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same
US20100062057A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-11 Pronova BioPharma Norge AS. Formulation
FR2940281B1 (fr) 2008-12-22 2011-04-01 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Ester de diol et d'acide gras polyinsature comme agent anti-acne
PT2395991E (pt) 2009-02-10 2013-09-03 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Utilização de éster etílico de ácido eicosapentaenóico para tratamento de hipertrigliceridemia
EP2405902B1 (en) 2009-03-09 2021-07-21 Basf As Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a surfactant, and methods and uses thereof
NZ627238A (en) 2009-04-29 2016-02-26 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Stable pharmaceutical composition comprising ethyl eicosapentaenoate
NZ789295A (en) 2009-04-29 2024-02-23 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
CN114053258A (zh) * 2009-06-15 2022-02-18 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 在相伴他汀类疗法的对象中降低甘油三酯、没有增加ldl-c水平的组合物和方法
US20110038910A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Atrium Medical Corporation Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials
USRE46608E1 (en) 2009-09-01 2017-11-14 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid niacin conjugates and their uses
SG10201500431SA (en) 2009-09-01 2015-03-30 Catabasis Pharmaceuticals Inc Fatty acid niacin conjugates and their uses
SG10201405994UA (en) 2009-09-23 2014-10-30 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical Composition Comprising Omega-3 Fatty Acid And Hydroxy-derivative Of A Statin And Methods Of Using Same
WO2011044138A1 (en) 2009-10-05 2011-04-14 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Lipoic acid acylated salicylate derivatives and their uses
KR102073938B1 (ko) 2009-10-23 2020-02-05 바스프 에이에스 지방산 오일 혼합물의 코팅된 캡슐 및 정제
US20110212958A1 (en) * 2010-02-26 2011-09-01 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid raloxifene derivatives and their uses
CA2792090C (en) * 2010-03-04 2019-05-14 Amarin Pharma, Inc. Compositions and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease
WO2011109681A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid cox inhibitor derivatives and their uses
WO2011143587A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Nitromega Corp. Nitro fatty acids - neuroprotection and/or inhibition of cognitive decline
EP2593141B1 (en) 2010-07-16 2018-07-04 Atrium Medical Corporation Composition and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
NZ778131A (en) 2010-11-29 2023-03-31 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US8952000B2 (en) 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Cholesterol absorption inhibitor and omega 3 fatty acids for the reduction of cholesterol and for the prevention or reduction of cardiovascular, cardiac and vascular events
US8715648B2 (en) 2011-02-16 2014-05-06 Pivotal Therapeutics Inc. Method for treating obesity with anti-obesity formulations and omega 3 fatty acids for the reduction of body weight in cardiovascular disease patients (CVD) and diabetics
US9119826B2 (en) 2011-02-16 2015-09-01 Pivotal Therapeutics, Inc. Omega 3 fatty acid for use as a prescription medical food and omega 3 fatty acid diagniostic assay for the dietary management of cardiovascular patients with cardiovascular disease (CVD) who are deficient in blood EPA and DHA levels
US8951514B2 (en) 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Statin and omega 3 fatty acids for reduction of apolipoprotein-B levels
CA2830978C (en) 2011-04-13 2016-01-05 Elc Management Llc Conditioning agents for personal care compositions
US9242930B2 (en) 2011-04-13 2016-01-26 Elc Management Llc Mild anionic surfactants suitable for personal care compositions
US8809560B2 (en) 2011-05-17 2014-08-19 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Trans-, trans-conjugated linoleic acid compositions and use thereof
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
WO2013070735A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
IN2014CN04115A (sk) 2011-11-09 2015-07-10 Evonik Membrane Extraction Technology Ltd
WO2013072767A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Pronova Biopharma Norge As Compositions and preconcentrates comprising at least one salicylate and omega-3 fatty acid oil mixture
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
CA2856520C (en) 2011-11-23 2021-04-06 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
EP2793867B1 (en) 2011-12-22 2021-01-20 Baes, Erik Gelatin/alginate delayed release capsules comprising omega-3 fatty acids, and methods and uses thereof
AU2013207368A1 (en) 2012-01-06 2014-07-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-CRP) in a subject
WO2013134482A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Children's Medical Center Corporation Methods for enhancing, improving, or increasing fertility or reproductive function
EP2833740B1 (en) 2012-04-04 2016-09-14 Pronova BioPharma Norge AS Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin d for acne vulgaris and/or eczema, and methods and uses thereof
WO2013150384A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin d for psoriasis, and methods and uses thereof
CN104797568A (zh) * 2012-05-08 2015-07-22 塞利克斯比奥私人有限公司 用于治疗神经障碍的组合物和方法
US9867880B2 (en) 2012-06-13 2018-01-16 Atrium Medical Corporation Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery
CA2916208A1 (en) 2012-06-17 2013-12-27 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
JP2015522029A (ja) 2012-06-29 2015-08-03 アマリン ファーマシューティカルス アイルランド リミテッド スタチン療法中の患者における心血管系イベントの危険性を減少させる方法
CN104583162A (zh) * 2012-07-03 2015-04-29 塞利克斯比奥私人有限公司 治疗中度至重度疼痛的组合物和方法
JP2014050781A (ja) * 2012-09-06 2014-03-20 Shiko Actec Kk 油煙含有排気用脱臭フィルタ
US20150265566A1 (en) 2012-11-06 2015-09-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy
US9062276B2 (en) 2012-12-03 2015-06-23 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Conjugated linoleic acid rich vegetable oil production from linoleic rich oils by heterogeneous catalysis
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
US20150182546A1 (en) * 2013-03-15 2015-07-02 Mitochondrial Concepts Llc Therapeutic agent for enhancing mitochondrial function
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
WO2015011724A2 (en) 2013-07-22 2015-01-29 Kms Health Center Pvt Ltd A novel omega -3 fatty acid composition with a plant extract
CN103417507B (zh) * 2013-08-23 2015-12-02 王显著 布地奈德药物组合物
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
ES2927760T3 (es) * 2013-10-18 2022-11-10 Blanchette Rockefeller Neurosciences Inst Esteres halogenados de ácidos grasos insaturados ciclopropanados para su utilización en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas
CA2926599C (en) 2013-11-05 2021-05-04 Hill's Pet Nutrition, Inc. Methods and compositions for improving kidney function
AU2015264003A1 (en) 2014-05-22 2016-11-17 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
US10172818B2 (en) 2014-06-16 2019-01-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
US10208014B2 (en) * 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
EP3328973B1 (en) * 2015-07-28 2020-07-01 The Lubrizol Corporation Seal swell agents for lubricating compositions
US9968531B2 (en) 2015-08-05 2018-05-15 Dupont Tate & Lyle Bio Products Company, Llc Deodorants containing 1,3-propanediol
KR101835860B1 (ko) 2015-10-30 2018-03-09 순천향대학교 산학협력단 난소암 또는 경계성 난소종양의 예방 또는 치료용 조성물 및 진단용 마커 조성물
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
CA3020153A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
SG11201811434RA (en) 2016-06-20 2019-01-30 Scripps Research Inst Antimalarial compositions and uses thereof
FR3053252B1 (fr) * 2016-06-29 2020-04-24 Laboratoires Carilene Produit, ou agent actif, ou composition pour le soin des seins en periode pre-mensuelle ou menstruelle ou pour le soin de la symptomatologie des mastodynies
WO2018213663A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function
US10052300B1 (en) * 2017-10-19 2018-08-21 David G. Changaris Methods and composition for suppression of deep seated fungal growth on skin
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
KR102076314B1 (ko) * 2018-07-16 2020-02-11 (주) 에프엔지리서치 녹용에서 분리한 신규 화합물 및 이의 약학적 용도
CN112218630A (zh) 2018-09-24 2021-01-12 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 降低受试者的心血管事件的风险的方法
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
WO2022225896A1 (en) 2021-04-21 2022-10-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of heart failure
EP4306101A1 (en) 2022-07-14 2024-01-17 Gat Therapeutics S.L. Compositions comprising amarouciaxanthin a esters and uses thereof

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2924528A (en) * 1955-08-22 1960-02-09 Drew & Co Inc E F Synthetic hard butter
US2993063A (en) 1956-12-17 1961-07-18 Colgate Palmolive Co Cocoa butter substitute and process of making same
CH389587A (de) 1957-10-10 1965-03-31 Montedison Spa Verfahren zur Herstellung von a-B,D-e-ungesättigten Karboxylderivaten
US3291816A (en) 1963-10-02 1966-12-13 Leo A Goldblatt Dehydration of lesquerolates
GB1135647A (en) 1965-06-29 1968-12-04 Grace W R & Co New esters
FR1782M (fr) * 1966-12-21 1963-04-22 Rech S Pharmacotechniques Soc Le nicotinate de cétyle comme antalgique et révulsif et les compositions pharmaceutiques pour son administration, notamment par voie percutanée.
DE1912486B1 (de) 1969-03-12 1970-03-19 Ruhrchemie Ag Schmiermittel auf der Basis von Carbonsaeureestern
US3686238A (en) * 1970-01-19 1972-08-22 Syntex Corp Glycerol esterified with 2-naphthyl-acetic acids and fatty acids
US3989728A (en) 1975-02-12 1976-11-02 The Procter & Gamble Company Process for synthesizing specific complete mixed polyol esters
CH592192B5 (sk) 1975-07-07 1977-10-14 Ciba Geigy Ag
CA1079294A (en) 1975-07-31 1980-06-10 Takeshi Okano Process for producing alkylene glycol esters
IL59407A (en) 1979-03-06 1983-12-30 Sanofi Sa Di-n-propylacetic acid diesters of glycerol,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4268426A (en) * 1979-05-07 1981-05-19 Textron, Inc. Water-dispersible urethane polymers, aqueous polymer dispersions and half-esters useful therein
JPS5767511A (en) * 1980-10-15 1982-04-24 Lion Corp Agent for imparting iridescent luster to cosmetic
US4469704A (en) 1980-12-26 1984-09-04 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. 2,3-Butanediol diester derivatives, process for producing the same, and an antiulcer drug containing the same
EP0057797B1 (en) * 1981-02-03 1986-06-25 Imperial Chemical Industries Plc Process for the extraction of metal values and novel metal extractants
DE3366838D1 (en) * 1982-03-01 1986-11-20 Efamol Ltd Pharmaceutical composition
IL67445A (en) * 1982-12-09 1985-11-29 Teva Pharma Ethoxycarbonyloxy ethyl esters of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids
GR82658B (sk) * 1983-08-01 1985-02-07 Mclean Hospital Corp
GB8326130D0 (en) 1983-09-29 1983-11-02 Efamol Ltd Topical preparations containing tars and fatty acids
ATE37347T1 (de) * 1983-10-28 1988-10-15 Alfred Bolz Vorrichtung zum transport von koerpern mittels einer in einer rohrleitung stroemenden fluessigkeit.
US4619938A (en) 1984-03-21 1986-10-28 Terumo Kabushiki Kaisha Fatty acid derivatives of aminoalkyl nicotinic acid esters and platelet aggregation inhibitors
GB2161477B (en) 1984-03-30 1987-09-16 Unilever Plc Aliphatic esters of diols and compositions containing them
GB8412049D0 (en) * 1984-05-11 1984-06-20 Unilever Plc Treatment
GB8420771D0 (en) 1984-08-15 1984-09-19 Efamol Ltd Treatment of skin disorders
JPS61129190A (ja) 1984-11-27 1986-06-17 Nippon Oil & Fats Co Ltd 重合性グリセロリン脂質
DE3443993A1 (de) * 1984-12-01 1986-06-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von neuen indolderivaten und deren verwendung
FR2582000B1 (fr) 1985-05-14 1987-06-26 Oreal Esters gras bi ou tri-eniques d'erythromycine a, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
JPS62174060A (ja) * 1985-10-11 1987-07-30 Terumo Corp ５−フルオロウラシル誘導体およびこれを含有する医薬製剤
CA1257199A (en) * 1986-05-20 1989-07-11 Paul Y. Wang Preparation containing bioactive macromolecular substance for multi-months release in vivo
ATE130036T1 (de) * 1987-10-14 1995-11-15 Kao Corp Verfahren zur herstellung eines polyol- fettsäureesters und dadurch erhaltene glyceridmischung.
GB8729153D0 (en) * 1987-12-14 1988-01-27 Efamol Ltd Fatty acid compositions
EP0351897A3 (en) * 1988-06-17 1990-03-21 The Procter & Gamble Company Skin penetration system for salts of amine-functional drugs
JPH02129119A (ja) 1988-11-07 1990-05-17 Nippon Oil & Fats Co Ltd リポソーム製剤
IE980216A1 (en) 1989-04-17 2000-02-23 Scotia Holdings Plc Anti-virals
US5008126A (en) 1989-06-27 1991-04-16 Nabisco Brands, Inc. Long chain diol diesters as low calorie fat mimetics
CA2015946A1 (en) 1989-06-27 1990-12-27 Lawrence P. Klemann Diol lipid analogues as edible fat replacements
WO1991009831A1 (en) 1989-12-26 1991-07-11 Nova Pharmaceutical Corporation Prodrug anhydrides of asprin, indomethacin and ibuprofen, their preparation, compositions, and anti-inflammatory method of use
JP2887617B2 (ja) 1990-08-17 1999-04-26 ミヨシ油脂株式会社 ホスファチジルコリンの製造法
DE4039996A1 (de) 1990-10-31 1992-05-07 Nattermann A & Cie Verfahren zur herstlelung von phosphatidylcholinderivaten
JPH07588B2 (ja) 1991-11-21 1995-01-11 関本 博 ポリエン酸誘導体
FR2692262B1 (fr) * 1992-06-10 1994-08-05 Adir Nouveaux nicotinates de diacylglycerols, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH06253997A (ja) * 1992-09-18 1994-09-13 Fumio Tsukasaki 止水弁付きハンドシャワー装置
AU683027B2 (en) 1993-01-27 1997-10-30 Scotia Holdings Plc Triglycerides
US5466685A (en) 1993-05-13 1995-11-14 Johnson & Johnson Inhibition of expression of beta-lactamase using esters of fatty acid alcohols
JPH09501655A (ja) 1993-08-02 1997-02-18 コモンウェルス サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ オーガニゼーション 治療化合物−脂肪酸接合体
GB9403857D0 (en) * 1994-03-01 1994-04-20 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
GB9508023D0 (en) * 1995-04-20 1995-06-07 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
US6015821A (en) * 1995-05-01 2000-01-18 Horrobin; David Frederick Nicotinic acid esters and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
TR199701277T1 (xx) 1998-02-21
NZ306509A (en) 1999-06-29
IS4604A (is) 1997-10-30
CZ341497A3 (cs) 1998-08-12
NZ306508A (en) 2001-01-26
USRE40480E1 (en) 2008-09-02
DE69633008T2 (de) 2005-08-11
JP2007231020A (ja) 2007-09-13
NO975036D0 (no) 1997-10-31
AU5507996A (en) 1996-11-21
DK0823895T3 (da) 2004-12-06
PT823889E (pt) 2003-02-28
ATE224353T1 (de) 2002-10-15
IL118061A0 (en) 1996-08-04
PL323176A1 (en) 1998-03-16
JPH11504339A (ja) 1999-04-20
US6555700B1 (en) 2003-04-29
CA2218699C (en) 2009-09-15
MY118354A (en) 2004-10-30
DK0823889T3 (da) 2003-01-27
EE9700281A (et) 1998-04-15
EE9700275A (et) 1998-04-15
BR9606604A (pt) 1997-09-16
SI0823889T1 (en) 2003-04-30
BG102012A (en) 1998-05-29
CA2218702C (en) 2008-07-29
NO975035D0 (no) 1997-10-31
WO1996034846A1 (en) 1996-11-07
CZ341397A3 (cs) 1998-07-15
DE69623764D1 (de) 2002-10-24
EE04462B1 (et) 2005-04-15
DE69623764T2 (de) 2003-05-28
HUP9802384A2 (hu) 1999-03-29
EP0823889A1 (en) 1998-02-18
KR19990008243A (ko) 1999-01-25
KR19990008244A (ko) 1999-01-25
ATE272053T1 (de) 2004-08-15
AU707600B2 (en) 1999-07-15
PL187172B1 (pl) 2004-05-31
AU713858B2 (en) 1999-12-09
NO975035L (no) 1997-12-22
RU2215733C2 (ru) 2003-11-10
SK146997A3 (en) 1998-10-07
USRE43632E1 (en) 2012-09-04
ES2224166T3 (es) 2005-03-01
US6245811B1 (en) 2001-06-12
HUP9802308A3 (en) 1999-12-28
EP0823889B1 (en) 2002-09-18
SK147097A3 (en) 1998-06-03
JP4213205B2 (ja) 2009-01-21
BR9606607A (pt) 1998-12-15
NO975036L (no) 1997-12-17
CA2218699A1 (en) 1996-11-07
CA2218702A1 (en) 1996-11-07
SI0823895T1 (en) 2005-02-28
TR199701276T1 (xx) 1998-02-21
CZ297646B6 (cs) 2007-02-21
JPH11504914A (ja) 1999-05-11
ES2185772T3 (es) 2003-05-01
EP0823895B1 (en) 2004-07-28
HUP9802384A3 (en) 1999-06-28
JP3960481B2 (ja) 2007-08-15
IS4603A (is) 1997-10-30
EP0823895A1 (en) 1998-02-18
HUP9802308A2 (hu) 1999-02-01
WO1996034855A1 (en) 1996-11-07
AR004483A1 (es) 1998-12-16
BG102011A (en) 1998-05-29
IL118061A (en) 2002-05-23
PT823895E (pt) 2004-11-30
PL323152A1 (en) 1998-03-16
DE69633008D1 (de) 2004-09-02
MY117596A (en) 2004-07-31
BG63892B1 (bg) 2003-05-30
HK1003882A1 (en) 1998-11-13
AU5508096A (en) 1996-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285135B6 (sk) Derivát 1,3-propándiolu a jeho použitie
US4851439A (en) Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same
US5149695A (en) Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same
WO1998018751A1 (en) Presentation of bioactives
US20070232688A1 (en) Novel sterol/stanol phosphorylnitroderivatives and use thereof in treating or preventing cardiovascular disease, its underlying conditions and other disorders
JP2009535309A (ja) 化学式ａ−ｒ−ｘの化合物、または薬学的に条件を満たす該化合物の塩を医療製剤の生産に使用する用法
EP3919481A1 (en) Lymphatic mediated transport-based triglyceride prodrug, and preparation method therefor
CN101646426A (zh) ω-3脂质化合物
CN100391930C (zh) 作为生物活性化合物的1,3-丙二醇衍生物
USRE40546E1 (en) 1,3-Propane diol esters and ethers and methods for their use in drug delivery
CN101538303A (zh) 一种葫芦素族单体天然脂肪酸单酯的衍生物
TW546138B (en) Compounds with 1,3-propane diol linked structure and 1,3-propane diol derivatives
JPS5982399A (ja) 細胞毒性作用物質を結合させたステロイド化合物の誘導体類
JPS61204122A (ja) 肝臓疾患治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100501