SK147097A3 - Fatty acid esters as bioactive compounds - Google Patents

Fatty acid esters as bioactive compounds Download PDF

Info

Publication number
SK147097A3
SK147097A3 SK1470-97A SK147097A SK147097A3 SK 147097 A3 SK147097 A3 SK 147097A3 SK 147097 A SK147097 A SK 147097A SK 147097 A3 SK147097 A3 SK 147097A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
treatment
disease
acid
diseases
gla
Prior art date
Application number
SK1470-97A
Other languages
English (en)
Inventor
David F Horrobin
Mehar Manku
Austin Mcmordie
Phillip Knowles
Peter Redden
Andrea Pitt
Original Assignee
Scotia Holdings Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9508823.3A external-priority patent/GB9508823D0/en
Priority claimed from GBGB9517107.0A external-priority patent/GB9517107D0/en
Priority claimed from GBGB9605440.8A external-priority patent/GB9605440D0/en
Application filed by Scotia Holdings Plc filed Critical Scotia Holdings Plc
Publication of SK147097A3 publication Critical patent/SK147097A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/16—Acetic acid esters of dihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/587—Monocarboxylic acid esters having at least two carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/36—[b, e]-condensed, at least one with a further condensed benzene ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka biologicky účinných (bioaktívnych) zlúčenín. Pod týmto výrazom sú zahrnuté liečivá a esenciálne nutričné alebo ľubovoľné iné zlúčeniny, ktoré majú byť dopravené do ľudského alebo živočíšneho organizmu za účelom liečby, alebo uchovania zdravia.
Vynález sa špeciálne týka podávania takých biologicky účinných látok vo forme, v ktorej sú lipofilné, takže môžu v organizme ľahko prechádzať lipidovými bariérami, alebo podania dvoch bilogicky účinných látok v rovnakej molekule (kde aspoň jedna z týchto biologicky účinných látok je mastná kyselina alebo alifatický alkohol), alebo podávania biologicky účinných látok vo forme, ktorá slúži na obidva ciele a /alebo má za cieľ ľahkú syntézu takých zlúčenín bez chirálneho stredu. Z hľadiska regulácie prísunu liekov je najväčšou výhodou mať dve biologicky účinné látky ako jednu molekulu, skôr než v dvoch oddelených substanciách. Vynález môže byť tiež výhodný pri predkladaní známych biologicky účinných látok. Medzi výhody sa zahrňuje zvýšená lipofilnosť, aditívne účinky dvoch biologicky účinných látok, ktoré obvykle nie sú predkladané dokopy a niekedy synergické účinky takýchto biologicky účinných látok.
Vynálež sa týka chemickej väzby biologicky účinných látok (pričom aspoň jedna biologicky účinná látka je nenasýtená mastná kyselina) na určité väzbové molekuly, obzvlášť na geminálne dioxo- a geminálne aminooxozvyšky tu ďalej popísané, pričom vznikajú trojkomponentové liečivá, syntézy radu zlúčenín a ich použitie v terapii a/alebo pri uchovávaní zdravia.
30813 T 25.2.1998
Doterajší stav tejto oblasti techniky
Predstava geminálneho trojkomponentného prekurzora liečiva
Prekurzory liečiva s obojstranným jednoduchým esterom u biologicky účinnej- látky nebývajú často dostatočne labilné in vivo, aby zabezpečili dostatočne vysokú rýchlosť konverzie prekurzora liečiva na biologicky účinné látky. Jednou z príčin je, že pre tieto prekurzory liečiva s obojstranným jednoduchým esterom, môže byť esterová väzba rezistentná voči enzymatickému napadnutiu buď zo sférických alebo elektrónväzbových dôvodov.
Jednou z možností ako obísť tento problém, je použitie prístupu geminálneho vzájomného trojkomponentového prekurzora liečiva, pričom biologicky účinné látky sú viazané buď geminálnou dioxo- alebo geminálnou aminooxoväzbou. Napríklad dve bioaktívne karboxylové kyseliny môžu byť viazané ako diester formou geminálnej dioxoväzby. Ako je znázornené v schéme 1, prvým stupňom hydrolýzy geminálneho dioxodiesteru je enzymatické štiepenie (buď enzymatickou cestou 1 alebo cestou 2) jednej zo vzájomných esterových väzieb biologicky účinnej látky s nasledujúcou tvorbou vysoko nestabilného hydroxymetyl-estera, ktorý sa in vivo rýchlo disociuje na inú biologicky účinnú látku a na aldehyd. Takouto ľubovoľnou cestou sa obidve biologicky účinné látky tvoria iba po jedinej enzymatickej hydrolyzačnej reakcii.
30813 T 25.2.1998
Schéma 1 enzýmetiek cesta I
r2co2h
spontánne r
RjCO2H '+ R3CHO enzymatická cesta 2
R, 0 + R^OjH
J spontánne
T
R2CO2H + R-CHO kde Rj R2 sú zvyšky biologicky účinných látok a R3 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s krátkym reťazcom.
Ďalšou výhodou je možnosť súčasného alebo temer súčasného dodania dvoch odlišných biologicky účinných látok. Napríklad biologicky účinný alkohol môže byť kondenzovaný geminálno dioxoväzbou ako ester alebo éter na nenasýtenú mastnú kyselinu. Schéma 2 znázorňuje hydrolýzu esteru vedúcu k tvorbe nenasýtenej mastnej kyseliny a nestabilného hemiacetalového derivátu biologicky účinného alkoholu, ktorý sa rýchlo štiepi na voľnú biologicky účinnú látku a aldehyd.
30813 T 25.2.1998
Schéma 2
R, O x
R.
OH
HO hydrolýza
R,OH + r3cho kde R-ι znamená zvyšok nenasýtenej mastnej kyseliny,
R2 znamená zvyšok biologicky účinnej látky,
R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s krátkym reťazcom
Publikované materiály
Vyššie popísaný prístup viazania nenasýtených mastných kyselín na biologicky účinné látky pri použití geminálneho dioxo- alebo geminálneho aminooxodiestera, ako je rozobraný vyššie, nedosiahol väčšiu pozornosť v publikovaných patentoch ani v obecnej literatúre s výnimkou K.K. Terumo v európskej patentovej prihláške č. 0 222 155, ktorý ako protirakovinovú látku okrem iného naviazal 5-fluorouracil na kyselinu a-linolénovú, dihomo-γlinolénovú alebo ikozánpenténovú cez skupinu vzorca -CH(R)-O-, kde R znamená metylovú alebo inú podobnú skupinu.
Lipidové bariéry
Veľa liečiv pôsobí na povrchu bunkovej membrány kombinovaním s receptormi bunkového povrchu alebo alternatívne sú zahrňované do buniek zvláštnymi transportnými systémami. Je však veľa liečiv, ktoré nemôžu účinne prenikať bunkami i keď pôsobia v bunkách modifikáciou jedného z radu rôznych funkcií ako funkcií nukleových kyselín, pôsobení vnútro-bunkových enzýmov alebo chovaní systémov podobných lyzozómom alebo mikrotubuliam. Nemôžu byť žiadne receptory a transportné systémy, s ktorými sa môžu viazať, lebo tieto systémy môžu transportovať liečivo do bunky menej než opitmálnou
30813 T 25.2.1998 rýchlosťou. Rovnako liečivá môžu prenikať menej než optimálnou rýchlosťou vnútrobunkovými membránami, ako mitochondriálnymi a jadrovými membránami.
Sú iné bariéry na pohyb liečiva, ktoré boli uznané za dôležité. Jednou osobitne dôležitou bariérou je bariéra mozgomiešna a krvná, ktorá má rad charakteristík bunkovej membrány. Je rad liečiv, s ktorými sú potiaže pri dosiahnutí príslušných koncentrácií v mozgu v dôsledku jeho bariér. Iné problémy sú s pokožkou a až donedávna sa liečivá aplikovali na pokožku, pokiaľ mali vlastnosti, ktoré pôsobily na pokožku. Zistilo sa však, že pokožka môže byť vhodnou cestou na dodávanie liečiva so systémovými účinkami na organizmus a ako výsledok sa podáva viac a viac zlúčenín obmenami technológie náplastí.
Všetky tieto tri typy bariér, bunková memebrána a vnútrobunková membrána, bariéra mozgomiešna a krvná a pokožka, majú dôležitý znak všeobecne v tom, že v podstate pozostávajú z lipidov. To znamená, že sú nepermeabilné pre liečivá prvotne rozpustné vo vode, pokiaľ nie sú tieto liečivá transportované cez membránu receptorovým alebo transportným systémom. Oproti tomu lipofilné látky sú schopné prenikať bariérami oveľa ľahšie bez potreby špecifického receptorového alebo transportného systému.
Skupiny biologicky účinných látok, ktoré si vyžadujú prechod lipidovými bariérami
Liečivá, ktorých farmakokinetické vlastnosti môžu byť zlepšené zvýšením lipofilicity:
1. Prienik do bunky: liečivá obzvlášť prospešné sú liečivá, ktoré pôsobia vnútrobunkovo. Medzi ne sa zahrňujú:
a) Všetky steroidné i nesteroidné protihorúčkovité liečivá.
b) Všetky cytotoxické liečivá používané pri snahe o zvládnutie rakoviny.
c) Všetky antivírové liečivá.
30813 T 25.2.1998
d) Všetky ďalšie liečivá, u ktorých dosiahnutie optimálneho účinku je závislé na penetrácii do bunky, osobitne tie liečivá, ktoré majú ovplyvňovať DNA, RNA, enzýmy lokalizované vnútri bunky, alebo vnútrobunkové mesengerové systémy alebo mikrotubuly, mitochondrie, lyzozómy a ďalšie vnútrobunkové štruktúry.
Stereoidné a ďalšie hormóny, ktoré sú účinné až vnútri bunky ako sú estrogény, progestíny, androgénne hormóny a dehydroepiandrosterón.
2. Prekonanie mozgomiešnej a krvnej bariéry: všetky liečivá s účinkom na centrálny nervový systém budú mať svoj transport zlepšený týmto technickým postupom. Medzi ne sa zahrňujú všetky liečivá používané v psychiatrii, všetky liečivá používané pri cerebrospinálnych infekciách v ľubovoľnom organizme alebo pri cerebriálnej rakovine a všetky ďalšie liečivá pôsobiace na nervové bunky, ako sú antiepileptické liečivá a ďalšie účinné liečivá používané pri neurologických poruchách (napríklad rozptýlená skleróza, amyotropná laterálna skleróza, Huntingtonova choroba atď.).
3. Prienik pokožkou: rovnako ako u mozgomiešnych a krvných bariér, všetky liečivá, ktoré sú vyžadované na penetráciu pokožkou na dosiahnutie systémového účinku, budú vhodné pre svoju konverziu na deriváty mastných kyselín.
Napríklad, tento prístup je aplikovateľný u aminokyselín. Obzvlášť zaujímavé sú aminokyseliny, ktoré majú hrať rolu pri regulácii bunkových funkcií, rovnako ako pôsobia ako zložky proteínov. Medzi ich príklady sa zahrňuje tryptofán (prekurzor 5-hydroxytryptamínu, 5-HTm kľúčového regulátora nervových a svalových funkcií), fenylalanín (prekurzor katecholamínov) a arginín (regulátor syntézy oxidu dusičného, ktorý hrá významnú úlohu pri riadení bunkových aktivít).
Vlastnosti látok s všobecne navrhovanou štruktúrou
Všeobecne, tu navrhnuté zlúčeniny vedľa lipofilného charakteru, majú i rad ďalších výhod. Dve časti danej mastnej kyseliny alebo rovnako jedna časť sa môže doručiť vo forme, ktorá sa ľahko inkorporuje do organizmu ako orálny, parenterálny alebo lokálny prostriedok, ktorý je veľmi dobre tolerovaný bez s
30813 T 25.2.1998 tým spojenými vedľajšími účinkami, napríklad voľných mastných kyselín, ktoré nie sú príliš stabilné na vlastné použitie.
Pokiaľ sa dodávajú dve rozdielne mastné kyseliny, výhody sú ako predtým a naviac je možné podávať súčasne dva materiály s rozličnými biologickými účinkami v jedinej molekule. Tak sa podarí vyhnúť regulačným problémom, ktoré nasledujú, pokiaľ sa dva materiály podávajú ako oddelené zlúčeniny. Keď sa obidve liečivá dodávajú ako oddelené molekuly, vládne orgány obvykle vyžadujú, aby sa každé liečivo študovalo samostatne, rovnako ako v kombinácii. Ak sú obidve zlúčeniny dobre skombinované v jedinej molekule, má byť skúmaná iba jedna molekula, čo výrazne znižuje náklady na vývoj.
Podobne je výhodné, pokiaľ sú prítomné iné účinné zložky než mastné kyseliny. Zlúčeniny dovoľujú, aby sa liečivá alebo iné zlúčeniny podávaly vo forme relatívne lipofilných zlúčenín, ktoré uvoľňujú aktívnu časť relatívne ľahko a ktoré sú dobre tolerované pri orálnom, lokálnom alebo parenterálnom podaní. Ich lipofilnosť im umožňuje, aby boli absorbované obzvlášť lymfatickým systémom tak, že obchádzajú pečeň, k menšiemu gastrointestinálnemu podráždeniu než radom zlúčenín a k uľahčeniu dopravy liečiva a iných prostriedkov lipofilnými bariérami, ako je pokožka, bunková membrána a mozgomiešna a krvná bariéra.
Je zrejmé, že zaujímavé, zvláštne vlastnosti, okrem ľahkého prechodu lipidnými bariérami, sa môžu porovnávať na rade liečiv prípravou lipofilnejšej formy než je naznačené v schéme 1. Tieto vlastnosti zahrňujú predĺženie účinku, zníženie vedľajších nežiadúcich účinkov, obzvlášť na gastrointestinálny trakt, obchádzanie metabolizmu prvého prechodu pečene (bypassing of firstpass liver metabolism) a potenciálne dodávanie rozdielnych materiálov na špecifické miesta.
Deriváty mastných kyselín, účinky mastných kyselín.
Transport biologicky účinných látok cez lipidovú membránu môže byť uľahčený priamo alebo intermediárne ich viazaním obzvlášť na kyselinu γ30813 T 25.2.1998 linolénovú (GLA) alebo dihomo-y-linolénovú (DGLA), čo sú mastné kyseliny vykazujúce i samostatne rad žiadúcich účinkov. Tieto väzby tiež umožňujú biologicky účinným látkam, aby boli spoločne dodávané v rovnakej molekule s mastnou kyselinou, ktorá má sama žiadúce účinky, bez ohľadu na akékoľvek výhody transportu. Na tieto dva účely sa môžu použiť aj iné mastné kyseliny, ako ľubovoľné esenciálne mastné kyseliny (EFA), osobitne 12 prirodzených kyselín radu n-6 a n-3 esenciálnych mastných kyselín (viď schému 1). Z týchto 12 kyselín je osobitne zaujímavá kyselina arachidonová (AA), adrenová, stearidonová (SA), ikozánpenténová (EPA) a dokozánhexénová (DHA), pretože samé majú obzvlášť žiadúce účinky. Ďalej sú vhodné ľubovoľné mastné kyseliny, účelne C<|2 - C30 alebo C13 - C30, zvlášť s dvoma alebo viac cis alebo trans dvojitými väzbami medzi dvoma uhlíkmi. Môžu sa použiť ako tieto mastné kyseliny, tak zodpovedajúce alifatické alkoholy. Konjugovaná kyselina linoleová a kyselina kolumbinová sú príkladmi mastných kyselín, ktoré samé majú cenné vlastnosti a sú pravdepodobne obzvlášť vhodné na použitie. V súvislosti s mastnými kyselinami sa tu preto uvádzajú obidve formy s tým rozdielom, pokiaľ sa chémia jednej alebo druhej špecificky rozoberie. Žiadúce vlastnosti GLA a DGLA však spôsobujú, že sú obvzlášť vhodné na tento účel.
Esenciálne mastné kyseliny, ktoré sú v prírode vždy v cis konfigurácii, sú systematicky pomenované ako deriváty zodpovedajúcej kyseliny oktadekánovej, ikozánovej alebo dokozánovej, napríklad ako kyselina z, zoktadeka-9, 12-dienová alebo kyselina z,z,z,z,z,z-dokosa-4,7,10,43,16,19hexénová, ale číselné označenie založené na číslach atómov uhlíka, počtu centier nenasýtenia a počtu atómov uhlíku do konca reťazca, kde začína nenasýtenie, ako zodpovedajúce 18;2n-6 alebo 22:6n-3, je obvyklé. Na začiatku sa v niektorých prípadoch ako triviálne názvy použili EPA a skrátené formy názvu kyseliny ikozánpenténovej.
30813 T 25.2.1998
Schéma 1 rad n-6 EFA 18:2n-6 (kyselina linoleová, LA) rad n-3 EFA 18:3n-3 (kyselina α-linolénová, AI_A) δ-6-desaturácia
18:3n-6 (kyselina γ-linolénová, GLA) elongácia
20:3n-6 (kyselina dihomo -γ-linolénová, DGLA)
18:4n-3 (kyselina stearidonová, SA)
Y
20:4n-3 δ-5-desaturácia
20:4n-6 (kyselina arachidonová, AA)
20:5n-6 (kyselina ikozánpenténová EPA) elongáncia
22:4n-6 (kyselina adrenová)
Y
22:5n-3
22:5n-6 δ-4-desaturácia
22:6n-3 (kyselina dokozánhexénová, DHA)
30813 T 25.2.1998
GLA and DGLA
Pri kyselinách γ-linolénovej (GLA) a dihomo-y-linolénovej (DGLA) boli zistené okrem iného účinky protizápalové, znižujúce krvný tlak, inhibujúce zhlukovanie krvných doštičiek, znižujúce hladinu cholesterolu, inhibujúce rast rakovinových buniek, znižujúce dyskinetický pohyb, uľahčujúce bolesti v hrudníku, zlepšujúce absorpciu vápnika, zvyšujúce svoje ukladanie v kostiach, znižujúce nepriaznivé účinky ionizačného ožarovania, ošetrovanie rôznych psychických chorôb, spôsobujúce vazodiiatiáciu, zlepšujúce renálne funkcie, ošetrovanie komplikácií pri diabetes, rozťahujúce krvné cievy a podobne. Biologicky účinné látky naviazané na GLA a DGLA, sa preto môžu okrem toho stať lipofilnejšími, zvýšiť prenikanie všetkými membránami, pokožkou a mozgomiešnou a krvnou bariérou, ale tiež budú vykazovať rad ďalších terapeutických účinkov.
Ďalšie mastné kyseliny, ktoré sú pravdepodobne zvlášť hodnotené v tejto súvislosti, sú kyselina arachidonová a kyselina dokozánhexénová, ktoré sú hlavnými zložkami všetkých bunkových membrán, kyselina adrenová a ďalej kyselina stearidonová a kyselina ikozánpenténová, ktoré majú rozsah žiadúcich vlastností podobných GLA a DGLA. Mastné kyseline nezahrnuté do mastných kyselín zo schémy 1, ktoré sú obvzlášť zaujímavé, sú spojené s kyselinou linoleovou (cLA) a kyselinou kolumbinovou (CA). cLA vykazuje rad zaujímavých účinkov pri liečbe a prevencii rakovinových ochorení, napomáhanie rastu hlavne tkanív obsahujúcich protein, pri prevencii a ošetrovaní kardiovaskulárnych chorôb a ako antioxidačný prípravok. CA má rad vlastností esenciálnych mastných kyselín.
Skupiny bioaktívnych účinných látok, ktoré vykazujú spoločnú účinnosť pri spojení s biologicky aktívnymi mastnými kyselinami.
Druhy aktívnych látok, ktoré majú byť do organizmu inkorporované v zlúčeninách, ako je tu navrhované, sú:
a) Liečivá obsahujúce antibiotiká, antiprotozoá, antipsychotiká, antidepresíva a NS AIDS a zlúčeniny užívané pri liečbe kardiovaskulárnych, respiračných, dermatologických, psychiatrických, neurologických, renálnych, svalových,
30813 T 25.2.1998 gastrointestinálnych, reproduktívnych a rakovinových ochoreniach a pri ďalších poruchách.
b) Hormóny.
c) Aminokyseliny.
d) Vitamíny, osobitne skupiny B a ďalšie esenciálne nutričné látky.
e) Cytokíny a peptídy.
f) Neurotransmitory a ich prekurzory.
g) Hlavné skupiny fosfolipidov, ako je inositol, cholín, serín a etanolamín, ktoré môžu byť viazané priamo alebo cez fosfátovú časť.
h) Aromatické mastné kyseliny, ako napríklad kyselina fenoloctová, kyselina fenylbutánová a kyselina škoricová, ktoré sú obzvlášť hodnotné pri liečení rakoviny.
Účinok
Za príklady kombinácie terapeutických účinkov liečiv s terapeutickými účinkami mastných kyselín môžu byť považované:
a) Psychotropné liečivá, ktoré môžu byť viazané na mastné kyseliny, ako je kyselina γ-linolénová (GLA), dihomo-y-linolénová (DGLA, arachidonová (AA), ikozánpenténová (EPA) alebo dokozánhexénová (DHA), ktoré hrajú dôležitú rolu pri mozgových funkciách, a tak terapeutický efekt kombinovanej zlúčeniny je duálny.
b) Liečivá používané pri ošetrovaní kardiovaskulárnych chorôb môžu byť napojené na mastné kyseliny, ktoré sú tiež hodnotné pri takom ošetrovaní, ako na kyselinu ikozánpenténovú, ktorá znižuje hladinu triglyceridov a zabraňuje zhlukovaniu krvných doštičiek, alebo na kyselinu γ-linolénovú alebo dihomo-γlinolénovú, ktoré znižujú hladinu cholesterolu a majú vazodilatačné účinky, alebo na kyselinu arachidonovú, ktorá je účinným prípravkom znižujúcim cholesterol, alebo na kyselinu dokozánhexénovú, ktorá má antirytmické vlastnosti.
c) Liečivá používané pri ošetrovaní ľubovoľnej formy zápalu môžu byť pripojené na mastnú kyselinu, ako je kyselina γ-linolénová alebo dihomo-^-linolénová, ikozánpenténová alebo dokozánhexénová, ktoré účinkujú rovnako protizápalovo.
30813 T 25.2.1998
d) Liečivá užívané v snahe o zvládnutie osteoporózy môžu byť viazané na GLA alebo DGLA, ktoré zvyšujú inkorporáciu vápnika do kostí, alebo na EPA alebo DHA, ktoré znižujú vylučovanie vápniku v moči.
e) Liečivá používané pri chorobách pokožky môžu byť viazané rovnako na GLA a DGLA, ktoré účinkujú na pokožku protizápalovo.
f) Protirakovinové lieky môžu byť viazané na GLA a DGLA, kyselinu arachidonovú, EPA alebo DHA, ktoré samé rovnako vykazujú protirakovinové účinky a navyše môžu obmedziť vývoj protiliekovej rezistencie u rakoviny. Poňatie aplikované na esenciálne mastné kyseliny ako biologicky účinné látky
Ako už bolo uvedené, esenciálne mastné kyseliny (EFA) sú dobre známe zlúčeniny, ktoré pozostávajú z radu dvanástich zlúčenín. Aj keď kyselina linolénová, základná zlúčenina radu n-6, a kyselina α-linolénová, základná zlúčenina radu n-3, sú hlavné esenciálne mastné kyseliny, tieto látky ako také majú relatívne malú úlohu v organizme. Aby boli v organizme plne využité, základné zlúčeniny musia byť metabolický premenené na zlúčeniny s dlhším reťazcom a nenasýtenejšie zlúčeniny. Z kvantitatívneho hľadiska, posudzované podľa ich hladín v bunkových membránach a pri iných reakciách lipidov, kyselina dihomo-y-linolénová (DGLA) a kyselina arachidonová (AA), sú hlavnými metabolitmi esenciálnych mastných kyselín radu n-6, zatiaľčo kyselina ikozánpenténová (EPA) a kyselina dokozánhexénová (DHA) sú hlavnými metabolitmi esenciálnych mastných kyselín radu n-3. Tieto naposledy menované štyri mastné kyseliny sú dôležitými zložkami väčšiny lipidov v organizmoch. Tak ako sú dôležité samé, môžu tiež poskytovať široký rozsah oxygenovaných derivátov, ikozánoidov, vrátane prostaglandínov, leukotriénov a iných zlúčenín. Pre terapiu sú z mastných kyselín pravdepodobne obzvlášť významné DGLA, AA, EPA a DHA, dokopy s GLA, prekurzor DGLA a kyseliny stearidonovej (SA), prekurzor EPA a DPA (22:5n-3), prekurzor DHA a kyseliny adrenovej.
Významné účinky v organizme môžu vykazovať i ďalšie mastné kyseliny, ktoré nepatria medzi esenciálne, ako sú kyselina olejová, parinarová a
30813 T 25.2.1998 kolumbinová. Jeden z najzaujímavejších účinkov týchto kyselín sa spája s kyselinou linolénovou, ktorá ako je vyššie uvedené, má rad žiadúcich účinkov.
Podľa pôvodných predstáv by tak pre výživu ako i pre terapeutické ošetrovanie chorôb malo postačiť iba použitie kyseliny linolovej a ct-linolénovej a prirodzene metabolické pochody v organizme, ktoré by viedli k zvyšným premenám.
V súčasnosti prevláda predstava, že tomu tak nie je. Pri rôznych chorobách môžu byť rôzne modely esenciálnych mastných kyselín abnormálne, a preto ich metabolizmus nemôže byť korigovaný prostým dodaním kyseliny linolovej a linolénovej. V mnohých prípadoch je žiadúce podanie zvýšeného množstva jednej z ďalších esenciálnych mastných kyselín, prípadne podaním dvoch či viac esenciálnych mastných kyselín súčasne. Aj keď tieto kyseliny môžu byť dodané v rozmanitých formách alebo rôznych zmesiach, je obvyklé podať mastné kyseliny ako zvláštne molekuly, aby boli schopné pôsobiť nutrične a pri lekárskom ošetrovaní. Výhodná môže byť tiež v rôznych situáciách kombinácia esenciálnej mastnej kyseliny alebo inej mastnej kyseliny s aminokyselinami, vitamínmi alebo liečivami, ktoré majú odlišnú molekulu, ktorá má sama požadované vlastnosti.
Až doposiaľ návrhy na podanie dvoch mastných kyselín súčasne smerovali ku zvláštnym triglyceridom, na základe prirodzene sa vyskytujúcich esenciálnych mastných kyselín vo forme triglyceridov. Avšak triglyceridy s jedinou výnimkou symetrických okolo atómu uhlíka v polohe2, sú chirálne a skutočnosť, že sú kondenzované s migráciou acylu medzi polohami a a β spôsobuje, že syntéza zvláštnych triglyceridov je ťažká úloha. Taká migrácia môže nastať po syntéze a vytvára problémy v súvislosti s reguláciou liečiva. Poškodenie špecifickosti, keď sú prítomné dve mastné kyseliny v rovnakej molekule triglyceridov, vytvára rad problémov v syntéze, farmakológii, formulovaní farmaceutického prostriedku a stabilite. Okrem toho sa triglyceridy môžu syntetizovať pomaly a obtiažne.
Na účely obvyklého podávania rôznych mastných kyselín súčasne alebo v skutočnosti jedinej mastnej kyseliny vo vysokom množstve v dobre
30813 T 25.2.1998 tolerovanej forme, sa môžu používať geminálne vzájomne trojkomponentné prekurzory liečiva, popísané vo vyššie uvedenom rozbore a podrobne v ďalšej časti.
Chemická povaha biologicky účinných látok, ktoré sa môžu derivovať podľa tohto popisu
Vynález zahrňuje trojkompnentné prekurzory liečiva, v ktorých sú nenasýtené mastné kyseliny a nenasýtené alifatické alkoholy viazané k biologicky účinným látkam dostupnými karboxylovými, alkoholovými a kyslými NH- skupinami cez geminálno dioxo- alebo geminálno aminooxo- väzbu, ako je vhodné.
Skupiny biologicky účinných látok, podľa ich chemickej štruktúry (a) Biologicky účinné látky s voľnou karboxylovou skupinou sa môžu derivatizovať takto:
(i) diester kondenzujúci s nenasýtenou mastnou kyselinou cez geminálnu dioxoväzbu
kde
Bio znamená zvyšok biologicky účinnej látky,
UFA znamená zvyšok nenasýtenej mastnej kyseliny a
R má ďalej uvedený význam, (ii) ester/éter kondenzujúci s nenasýteným alifatickým geminálnu dioxoväzbu alkoholom cez
30813 T 25.2.1998 kde
Bio, R a UFA majú vyššie uvedený význam.
(b) Biologicky účinné látky s voľnou hydroxyskupinou sa môžu derivatizovat takto:
ester/éter kondenzujúci s nenasýtenou mastnou kyselinou cez geminálnu dioxoväzbu (c) Biologicky účinné látky s kyslou NH-skupinou (zahrňujú amidy, imidy, hydantoíny, terciárne amíny alebo N-heterocyklické amíny a všeobecne ďalšie kyslé NH zlúčeniny), sa môžu derivatizovat’takto:
amíno/ester kondenzujúci s nenasýtenou mastnou kyselinou cez geminálnu aminooxoväzbu kde
Bio, R a UFA majú význam uvedený vyššie.
Vo všetkých typoch týchto zlúčenín nenasýtená mastná kyselina (alebo odvodený nenasýtený alifatický alkohol) predstavujú členy zo skupiny kyseliny olejovej (a oleylalkoholu) alebo akékoľvek mastné kyseliny (alebo zodpovedajúceho alifatického alkoholu) s dvoma či viacerými cis alebo trans
30213 T 25.2.1998 dvojitými väzbami. Najhodnotnejšie mastné kyseliny na tento účel nie sú však pravdepodobne esenciálne mastné kyseliny znázornené v schéme 1, obzvlášť kyselina γ-linolénovu (Gl_A), dihomo-y-linolénová (DGLA), stearidová (SA), kyselina arachidonová (DHA). Na zvláštne účely môžu byť osobitne vhodné kondenzovaná kyselina linolová a kyselina kolumbinová.
Vo všetkých uvedených vzorcoch R znamená atóm vodíka, zvyšok úplne nasýteného uhľovodíka vyskytujúceho sa v prírode alebo obsahujúceho heteroatom (vrátane substituovaných aromatických kruhov), ktoré zodpovedajú tejto definícii.
UFA umiestnené v kruhu predstavuje alkylový reťazec mastných kyselín, ktoré zodpovedajú tejto definícii.
Všeobecný popis spôsobu synténzy
Jednotlivé mastné kyseliny môžu byť buď izolované čistením z prírodných zdrojov, t. j. živočíchov, rastlín alebo mikroorganizmov, alebo chemicky syntetizované a to spôsobmi známimi odborníkovi v odbore alebo tu vyvinutými.
Jednotlivé alifatické alkoholy je možné pripraviť chemickou redukciou mastných kyselín uvedenou vyššie alebo spôsobmi známymi odborníkovi v odbore alebo tu vyvinutými.
Derivatizácia biologicky účinných látok v klasifikácii uvedených ako skupiny a, b a c môže byť urobená s využitím tvorby a-halogénovaných alkysterov. Taká chemická syntéza sa môže dosiahnuť ľubovoľným prijateľným spôsobom syntézy α-halogénovaného alkysteru, najmä:
(a) reakciou aldehydu, napríklad acetaldehydu, s halogenidom kyseliny v prítomnosti Lewisovej kyseliny (napríklad chloridu zinočnantého) v inertnej atmosfére pri teplotách od 0 do 120° C.
Príprava biologicky účinných látok v skupine (a) ii a b môže byť urobená cez α-halogénované alkyletéry. Taká chemická syntéza sa môže dosiahnuť
30813 T 25.2.1998 ľubovoľným prijateľným spôsobom syntézy α-halogénovaného alkylétera, najmä:
(b) reakciou aldehydov, ako napríklad acetaldehydu s alkoholom v prítomnosti halogénovodíkov, napríklad chlórovodíka, vo vhodnom inertnom
I rozpúšťadle, napríklad dimetylformamide a v inertnej atmosfére pri teplotách od 0 do 120 °C.
Derivatizácia biologicky účinných látok uvedených v skupine c môže byť urobená cez N-hydroyxalkylované zlúčeniny. Taká chemická syntéza sa môže dosiahnuť ľubovoľným prijateľným spôsobom N-hydroxyalkylácie, najmä:
(c) reakciou aldehydu, napríklad acetaldehydu, s kyslou NH-zlúčeninou, ako je napríklad amid, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, napríklad dimetylformamide, a v inertnej atmosfére pri teplotách od 0 do 120 °C.
Derivatizácia biologicky účinných látok triedy (a) i môže byť urobená ľubovoľným prijateľným spôsobom syntézy diesterov spojených geminálnou aminodioxoskupinou, najmä:
(d) reakciou α-halogénovaného alkylestera s kyselinou v prítomnosti vhodnej organickej terciálnej bázy, ako je napríklad trietylamín, alebo vhodnej anorganickj bázickej zlúčeniny, ako je napríklad uhličitan draselný, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad pyridíne, v inertnej atmosfére, pri teplotách od 0 do 120° C.
Derivatizácia biologicky účinných látok triedy (a) ii a (b) môže byť urobená akoukoľvek prijateľnou cestou syntézy ester/éteru viazaných geminálnou dioxoskupinou, najmä:
(e) reakciou α-halogénovaného alkylestera s alkoholom v prítomnosti vhodnej organickej terciálnej bázy, ako je napríklad trietylamín, alebo vhodnej anorganickej bázickej zlúčeniny, ako je napríklad uhličitan draselný, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, napríklad dimetylformamide, v inertnej atmosfére pri teplotách od 0 do 120 °C,
30813 T 25.2.1998 (f) reakciou α-halogénovaného alkylétera s kyselinou v prítomnosti vhodnej organickej terciálnej bázy, ako je trietylamín, alebo vhodnej anorganickej bázickej zlúčeniny, ako je napríklad uhličitan draselný, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dimetylformamide, v inertnej atmosfére pri teplotách 0° do 120° C.
Derivatizácia biologicky účinných látok triedy (c) môže byť urobená akoukoľvek prijateľnou syntézou aminoesterov spojených geminálnou oxoskupinou, najmä:
(g) reakciou α-halogénovaného alkyesteru s kyslou NH-zlúčeninou v prítomnosti vhodnej organickej terciálnej bázy, ako je napríklad trietylamín, alebo vhodnej anorganickej bázickej zlúčeniny ako je napríklad uhličitan draselný vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, napríklad dimetylformamide, v inertnej atmosfére pri teplotách od 0 do 120°C, (h) reakciou N-hydroxyalkylovanej zlúčeniny s chloridom kyseliny, anhydridom kyseliny alebo vhodným aktivovaným esterom v prítomnosti alebo bez prítomnosti organickej terciálej bázy, ako je napríklad pyridín, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, pri teplotách medzi 0 a 120 °C, (i) reakciou N-hydroxyalkylovanej zlúčeniny s kyselinou v prítomnosti kondenzačného činidla, napríklad 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu, v prítomnosti alebo bez prítomnosti vhodnej organickej terciálnej bázy, ako je napríklad 4-(N, N-dimetylaminopyridín), v inertnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, pri teplote od 0 do 50°C, (j) reakciou alkoholu s kyselinou, s alkylesterom kyseliny s krátkou alebo strednou dĺžkou reťazca, alebo s aktivovaným esterom kyseliny, napríklad vinylesterom, v prítomnosti enzýmu hydroláza, napríklad esterázou z pečene prasaťa v prítomnosti alebo v neprítomnosti vhodného rozpúšťadla, napríklad hexánu, pri teplotách od 20° do 80°C, za takých podmienok, že vedľajšie produkty ako je voda, alkohol alebo aldehyd sú odnímané, napríklad za zníženého tlaku.
30813 T 25.2.1998
Príklady dvojíc biologicky účinných látok, ktoré môžu byť viazané cez geminálnu väzbu trojkomponentného vzájomného prekurzora liečiva
Ďalej uvedené príklady dvojíc biologicky účinných látok, vyplývajúcich zo zlúčenín tu zhrnutých, sú podľa znalostí pôvodcov nové. Pokiaľ je tomu tak, predstavujú časť vynálezu ako nové chemické entity, rovnako, ako je nové použitie pri terapii alebo prevencii chorôb.
Mastné kyseliny
GLA-OA (OA = kyselina olejová), GLA-GLA, EPA-EPA, GLA-EPA, GLA-DHA, AA-DHA, AA-EPA, GLA-AA, GLA-SA, SA-DHA, AA-SA, DGLA-DGLA, DGLAGLA, DGLA-SA, DGLA-AA, DGLA-EPA, DGLA-DHA, AA-AA, EPA-SA, EPADHA, DHA-DHA, cLA-cLA, cLA-GLA, cLA-DGLA, cLA-AA, cLA-EPA, cLA-DHA, CA-CA, CA-GLA, CA-DGLA, CA-AA, CA-SA, CA-EPA, CA-DHA.
Skratky mastných kyselín sú uvedené priebežne v texte.
Vitamíny
GLA-niacín, GLA-kyselina retínová, GLA-retinol, GLA-pyridoxal, di-GLApyridoxín, di-EPA-pyridoxal, a všeobecne ktorákoľvek z mastných kyselín, ako je napríklad GLA, DGLA, AA, SA, EPA alebo DHA s ktorýmkoľvek z vitamínov, vrátane kyseliny askorbovej, vitamínu D, jeho derivátov a analógov, vitamínu E, jeho derivátov a analógov, vitamínu K, jeho derivátov a analógov, vitamínu Bj (tiamín), vitamínu B2 (riboflavín), kyseliny listovej a príbuzných pterínov, vitamínu B12. biotínu a kyseliny pantoténovej.
Aminokyseliny
GLA-tryptofán, GLA-prolín, GLA-arginín, GLA-alebo DHA-fenylalanín, GLAGABA, GLA-kyselina aminolevulínová a všeobecne ktorákoľvek z mastných kyselín, ako sú napríklad GLA, DGLA, AA, SA, EPA alebo DHA s akoukoľvek prirodzenou aminokyselinou alebo príbuznou zlúčeninou, ako je taurín a karnitín.
Aromatické kyseliny
30813 T 25.2.1998
GLA-kyselina fenylmaslová, GLA-kyselina fenyloctová, GLA-kyselina transškoricová a všeobecne ktorákoľvek z mastných kyselín, ako sú napríklad GLA, DGLA, AA, SA, EPA alebo DHA s akoukoľvek kyselinou aralkánovou alebo arylalkénovou.
Steroidy
GLA-hydrokortizón, GLA-estradiol, GLA- alebo DHA-dehydroepiandrosterón a všeobecne ktorákoľvek z mastných kyselín, ako sú napríklad GLA, DGLA, AA, SA, EPA alebo DHA s akýmkoľvek prirodzeným alebo syntetickým steroidom, ako sú estrogén, ľubovoľný progestín, ľubovoľný adrenálny steroid a akýkoľvek protizápalový steroid, najmä betametazón, prednizón, prednizolón, triamcinolon, budesonid, klobetazol, beklometazón a iné príbuzné steroidy. Antioxidanty
GLA-kyselina lipoová, DHA-kyselina lipoová, GLA-tokoferol, di-GLA-kyselina 3,3-ditiopropiónová a všeobecne ktorákoľvek z mastných kyselín, ako sú napríklad GLA, DGLA, AA, SA, EPA alebo DHA s ktorýmkoľvek prirodzeným alebo syntetickým antioxidantom, ak môžu byť chemicky viazané. Medzi nich sa zahrňujú fenolické antioxidanty (napríklad eugenol, kyselina karnozínová, kyselina kofeínová, BHT, kyselina galová, tokoferoly, tokotrienoly, flavonoidné antioxidanty, ako je napríklad myricetín, fysetín), polyény (napríklad kyselina retínová), nesaturované steroly (napríklad A5-avenosterol), organické zlúčeniny obsahujúce síru (napríklad alicín), terpény (napríklad geraniol, kyselina abietová) a aminokyselinové antioxidanty (napríklad cysteín, karnozín).
Liečivá
GLA a indometacín, ibuprofén, fluoxetín, ampicilín, penicilín V, sulindak, kyselina salicylová, metronidazol, fluofenazín, dapson, tranylcypromín, acetylkarnitín, haloperidol, mepacrin, chlórochín, penicilín, tetracyklín, pravastatín, bifosfonáty, ako je kyselina efidronová, kyselina pamidronová a kyselina clordronová a ich sodné soli, adenosylsukcinát a adenylsukcinát a príbuzné zlúčeniny, prípravky používané ako rôntgenologické kontrastné látky a všeobecne ktorákoľvek z mastných kyselín, ako je napríklad GLA, DGLA, AA,
30813 T 25.2.1998
SA, EPA alebo DHA s akýmikoľvek liečivami, najmä ľubovoľnými liečivami používanými pri liečbe infekcií, zápalovitých chorôb, vrátane rôznych foriem artritídy, pri liečbe rakoviny, kardiovaskulárnych, dýchacích, kožných, psychiatrických, neurologických, muskulárnych, renálnych, gastrointestinálnych, reproduktívnych a ďalších chorôb.
Podstata vynálezu
Tento vynález preto poskytuje zlúčeniny obsahujúce geminálne dioxo- a geminálne aminooxoväzby medzi biologicky účinnými látkami obsahujúcimi voľné karboxyskupiny a alifatické alkoholy a väzby medzi biologicky účinnými zlúčeninami obsahujúcimi voľné karboxyskupiny, voľné hydroxyskupiny alebo kyslé HN-skupiny a nenasýtené mastné kyseliny ako je uvedené v odstavci popisujúcom klasifikáciu navrhovaných biologicky účinných látok, podľa ich chemickej štruktúry.
Tento vynález sa týka najmä zlúčenín uvedených ako skupina (a) i, geminálnych dioxodistérov biologicky účinných látok obsahujúcich voľnú karboxylovú skupinu, to znamená zlúčenín štruktúry všeobecného vzorca
R.
| J
CH Z \
Rj-O O-Rj v ktorom
R-] znamená acylovú skupinu odvodenú od mastnej kyseliny so 16 až 30 atómami uhlíka s aspoň dvoma cís alebo trans dvojitými väzbami, najmä odvodenú od esenciálnej mastnej kyseliny radu n-6 alebo n-3 alebo kondenzovanej kyseliny linolovej, kolumbinovej alebo parinarovej,
30813 T 25.2.1998
R2 je buď rovnaké alebo odlišné ako R-| alebo znamená ľubovoľný iný zvyšok nutričnej, terapeutickej alebo inej biologicky účinnej látky, uvoľňovanej ako aktívna forma v organizme a
R3 znamená atóm vodíka, zvyšok úplne nasýteného uhľovodíka alebo i
zvyšok uhľovodíka s obsahom heteroatómu, výhodne však alkylovú skupinu, najmä alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Pokiaľ ide o geminálny diooxodiester, všeobecné viazanie je v literatúre uvedené medzi inými geminálnymi dioxodiestermi, ale zdá sa, že jeho použitie na terapeutické účely vo forme geminálneho díoxodiesteru nenasýtenej mastnej kysxeliny (UFA) alebo ako zlúčenina s nenasýtenou mastnou kyselinou na jednej polohe a s biologicky účinnou látkou (nie však s nenasýtenou mastnou kyselinou) v druhej polohe, je v oboch prípadoch nepopísané a obzvlášť dôležité. Naozaj sa ponúka priaznivá cesta na dosiahnutie jedinej mastnej kyseliny ako geminálneho dioxodiesteru. Ďalej je zrejmé z podávania jednotlivých kyselín, že geminálne dioxodiestery môžu mať vo farmaceutickom prostriedku cenu ako emulgátory.
Geminálne dioxodiestery nenasýtených mastných kyselín majú širokú možnosť využitia. Môžu byť používané ako farmaceutické prostriedky na ošetrovanie alebo prevenciu chorôb, pri ktorých boli zistené abnormality v mastných kyselinách. Tieto estery môžu byť pridávané k potrave alebo pridávané či používané ako nutričný suplement u jedincov, ktorí vyžadujú osobitnú mastnú kyselinu na liečbu alebo prevenciu choroby. Obdobne využiteľné sú i pri veterinárnom použití v potrave, alebo vo farmaceutických prostriedkoch. Tieto estery sú tiež používané v starostlivosti o pokožku.
Výhody alebo rôzne osobitné aspekty, ktoré vynález poskytuje:
(i) Obvyklý a účinný spôsob podania, na terapeutircké alebo nutrične účely, jednej alebo dvoch častí nenasýtených mastných kyselín alebo jednej nenasýtenej mastnej kyselina a jednej biologicky účinnej látky, ktorá nie je mastnou kyselinou.
30813 T 25.2.1998 (ii) Derivát biologicky účinnej látky vyžadovaný na prekonanie lipidových membrán v organizme na uplatnenie svojho účinku, keď do bunky vstupuje alebo prechádza pokožkou, mozgomiešnou a krvnou bariérou alebo inou bariérou cez geminálnu dioxo- alebo geminálnu aminooxoväzbu k esenciálnej mastnej kyseline prirodzeného radu n-6 alebo n-3 a najmä GLA, DGLA, AA, SA, ESPA alebo DHA alebo príbuzných mastných kyselín cLA alebo CA.
(iii) Derivát mastnej kyseliny a liečiva, v ktorom je spoločne účinné liečivo a mastná kyselina.
(iv) Spôsob zlepšenia transportu liečiva cez lipidové membrány v organizme, ktorý spočíva v podaní lieku vo forme popísanej vyššie.
(v) Spôsob prípravy liečiva so zlepšenými terapeutickými vlastnosťami zahrňujúci transport liečiva cez lipidové membrány v organizme, ktorý spočíva v inkorporácii lieku v liečive vo forme popísanej vyššie.
(vi) Spôsob prípravy liečiva na dodávanie jednej alebo dvoch mastných kyselín zo súpisu ad(ii) vyššie alebo na dodávanie jednej z týchto mastných kyselín v spojení s ďalším účinným prípravkom.
Príklady osobitných zlúčenín tu boli uvedené už skôr. Príklady syntézy budú uvedené neskôr.
Všeobecné použitie
Mastné kyseliny vykazujú rad žiadúcich biologických a terapeutických účinkov, ktoré boli detailne popísané v množstve publikácií pôvodcami vynálezu a ďalšími autormi. Štyri z mastných kyselín, GLA, DGLA, SA a EPA, sa podieľajú na veľmi širokom spektre účinkov, ktoré zahrňuje:
1. Kardiovaskulárne účinky, vrátane vazodilatačných, znižovanie krvného tlaku, inhibícia zhlukovania krvných doštičiek, znižovanie hladiny triglyceridov a LDL cholesterolu, zvyšovanie hladiny HDL cholesterolu a inhibícia proliferácie hladkého svalstva.
2. Protizápalové účinky, vrátane znižovania tvorby prozápalových mediátorov, ako sú cytokíny a ikozánoidy odvodené od kyseliny arachidonovej, znižovanie
30813 T 25.2.1998 migrácie neurofilov a prepuknutie respiračných neurofilov, znižovanie miestnej zápalovej odozvy, inhibície zápalových procesov u živočíšnych modelov, ako zápalov vyvolaných kyselinou močovou a adjuvans artrirtídou, a liečba rozličných zápalových procesov, ako sú osteoartritída a reumatoídná artritída.
3. Imunomodulujúce funkcie, vrátane útlmu neprimeraných imunitných a alergických odpovedí u živočíšnych modelov, ako je experimentálna alergická encefalomyelitída a uveitída, bronchiálna a kutánna hyperreaktivita u sensitivizovaných živočíchov vedúca k záverom, že sú hodnotné u ochorení človeka, kde neprimeraná imunitná odozva má svoju úlohu.
4. Respiračné účinky vrátane bronchodilatácie a bronchokonstrikčného účinku.
5. Zlepšienie bilancie vápnika so zvýšenou absorpciou vápnika, znížení vylučovania vápnika, zvýšení ukladania vápnika v kostiach a redukcia ektopického ukladania vápnika v artériách a obličkách.
6. Protirakovinové účinky troch druhov, selektívne cytotoxické poškodenie, induckia apoptózy v rakovinových bunkách, nie však v normálnych bunkách, inhibícia rastu redukcií účinkov rastových faktorov, inhibícia metastáz rôznymi mechanizmami vrátane zvýšenia expresie e-kaderínov a inhibície proteolytických enzýmov ako sú urokinázy, lipooxygenázy a matričné metaloroteázy, inhibícia kachexií asociovaných s rakovinou.
7. Pôsobenie na nervové bunky vrátane udržiavania normálnej štruktúry a funkcie nervových membrán a normálneho pre a postsynaptického pôsobenia neurotransmiterov.
Také žiadúce účinky znamenajú, že táto skupina mastných kyselín môže byť využitá pri liečbe rozličných porúch vrátane kardiovaskulárnych chorôb mnohých typov, zápalových ochorení vrátane reumatoidnej artritídy, osteoartritídy, ulceratívnej kolitidy a Crohnovej choroby, pri liečbe dýchacích ochorení vrátane astmy, psychiatrických ochorení vrátane schizofrénie, alkoholizmu, chorobného nedostatku pozornosti, depresie a Alzheimerovej choroby, neurologických ochorení vrátane rozptýlenej sklerózy a Huntingtonovej choroby, ochorení obličiek a močových ciest vrátane rôznych
30813 T 25.2.1998 i ,.
typov zápalových chorôb obličiek a močových kameňov na báze vápnika, metabolických porúch vrátane osteoporózy a ektopickej kalcifikácie a gastrointestinálnych vredových a zápalových ochorení. Aj keď konjugovaná kyselina linolénová (cLA) nebola tak dôkladne otestovaná ako napríklad GLA alebo EPA, ukazuje sa, že rovnako vykazuje rad pozitívnych účinkov pri liečbe rakoviny, kardiovaskulárnych a metabolických ochorení.
GLA, DGLA, AA a kyselina kolumbinová vykazujú žiadúce účinky na pokožku a sú osobitne vhodné pri liečbe kožných ochorení ako sú atopické ekzémy, psoriáza, ultikária a alergické reakcie.
AA je často považovaná za potencionálne škodlivú mastnú kyselinu, je však základnou zložkou membrán všetkých normálnych buniek a ich nízka hladina bola zistená uniektorých chorôb vrátane atopcikého ekzému, schizofrénie (Horrobin, Prostaglandins Leukotr. EFAs, 53, 385 - 396 (1995). AA je pravdepodobne obzvlášť cenná v týchto situáciách a tiež pri iných psychiatrických poruchách, ako alkoholizmus a chorobný nedostatok pozornosti, kde hladiny sú často nízke.
Kyselina dokozánhexénová (DHA) vykazuje určité z vyššie uvedených účinkov esenciálnych mastných kyselín, avšak je zisťovaná v obzvlášť dôležitých množstvách v bunkových membránach, najmä membránach srdca, obličiek a mozgu. DHA vykazuje tiež protizápalové a žiadúce kardiovaskulárne účinky. DHA je pravdepodobne osobitne dôležitá pri kardiovaskulárnych chorobách, poruchách obličiek a videní vrátane retinitídnej pigmentózy, senilnej degenerácie pokrytím škvrnami a dyslexie a psychiatrických a neurologických chorôb, vrátane schizofrénie, chorobného nedostatku pozornosti, depresie, alkoholizmu, Alzheimerovej choroby a iných foriem demencie a rozptýlenej sklerózy.
Nedávno bola taktiež preukázaná pravdepodobná účinnosť mastných kyselín, najmä GLA, DGLA, EPA a DHA, pri infekciách. Rad baktérií vrátane kmeňov vysoko rezistentných na antibiotiká môže byť mastnými kyselinami zničený. Nedávne práce z niekoľkých laboratórií tiež dokázali, že silne
30813 T 25.2.1998 nasýtené mastné kyseliny sú účinné pri odozve na choroby, ako je malária a ochorenia spôsobované protozoimy.
Je teda zrejmé, že niektoré osobitné mastné kyseliny sú pravdepodobne schopné zvýšiť účinnosť liečiv a ďalších biologicky účinných látok z takmer ľubovoľnej skupiny ako pri ošetrovaní, tak pri prevencii chorôb, starostlivosti o pokožku a pri výžive, rovnako majú cenné terapeutické účinky, pokiaľ sa podávajú vo forme teraz navrhnutej týmto vynálezom ako jediná mastná kyselina alebo ako dve rozdielne mastné kyseliny v rovnakej molekule. Pre terapiu je veľmi významná skutočnosť, že za viacerých okolností sú mastné kyseliny zreteľne netoxické a môžu sa bezpečne podávať vo vysokých dávkach bez obáv z významných vedľajších účinkov.
Špecifické použitia zlúčenín, ktoré obsahujú geminálnu dioxo- alebo geminálnu aminooxoväzbu alebo väzby
1. Zlúčeniny, ktoré obsahujú geminálny dioxo- alebo geminálny aminooxozvyšok a pozostávajú z dvoch mastných kyselín, z ktorých jedna je GI_A alebo DGLA a druhá je GLA, DGLA, SA, EPA, DHA, kondenzovaná kyselina linolénová (cLA) alebo kyslina kolumbinová (CA), môžu byť využité pri ošetrovaní:
(a) komplikácie pri cukrovke, osobitne pri neuropatii a retinopatii a na zvýšenie odozvy na insulín pri diabetes a pre-diabetes, (b) rakovinových ochorení, (c) osteoartritidy, (d) reumatoidnej artritídy, 1 (e) iných zápalových chorôb a autoimunitných ochorení, vrátane Sjogrenovho syndrómu, systémového lupus, vredovej kolitídy, Crohnovej choroby a uveitídy, (f) respiračných ochorení vrátane astmy, (g) neurologických porúch vrátane roztrúsenej sklerózy, Parkinsonovej a Huntingtonovej choroby, (h) porúch renálneho a urinárneho traktu,
30813 T 25.2.1998 (i) kardiovaskulárnych porúch, (j) degeneratívnych očných ochorení vrátane retinitídnej pigmentózy a senilnej degenerácie spôsobujúcej škvrny, (k) psychiatrických porúch vrátane schizofrénie, Alzheimerovej choroby, chorobného nedostatočného sústrdenia, alkhoiizmu a depresie, (l) hypertrofie prostaty a prostatitídy, (m) impotencie a mužskej infertility, (n) mastalgie, (o) predčasnej ejakulácie, (p) osteoporózy (q) dermatologických ochorení vrátane atopického ekzeému, ekzému rúk, lupienky, žihľavky a alergických porúch, (r) dyslexie a iných vád čítania a (s) kachexie pri rakovinových ochoreniach
2. Zlúčeniny, ktoré obsahujú geminálne dioxo- alebo geminálny aminooxozvyšok a pozostávajú z dvoch mastných kyselín, z ktorých je jedna AA a druhá AA, GLA, DHA, DGLA alebo EPA, môžu byť použité pri ošetrovaní chorôb tak ako je uvedené vyššie v odstavci 1), najmä v prípadoch (a), (g), (i), (k), (q) 3 (03. Zlúčeniny, ktoré obsahujú geminálny dioxo- alebo geminálny aminooxozvyšok a pozostávajú z dvoch, mastných kyselín, z ktorých jedna je EPA a druhá je EPA alebo DHA, môžu byť použité pri ošetrovaní ľubovoľných chorôb ako je tu uvedené vyššie v odstavci 1), najmä v prípadoch (b), (c), (d), (e), (f). (9). (h), (j), (k), (P), (r) a (s).
4. Zlúčeniny, ktoré obsahujú geminálny dioxo- alebo geminálny aminooxozvyšok, v ktorých je v jednej polohe viazaná mastná kyselina odvodená od GLA, DGLA, AA, cLA, EPA alebo DHA a v druhej polohe látka,
30813 T 25.2.1998 ktorá je vybraná z nasledujúceho zoznamu, ktorej chemická štruktúra je taká, že môže byť viazaná jednou z väzieb tu uvedených:
(a) tryptofán na ošetrovanie ľubovoľných ochorení, obzvlášť psychiatrických, neurologických porúch, porúch chovania, bolesti a ďalších porúch, najmä depresií, porúch spánku a migrén, (b) fenylalanin na ošetrovanie ľubovoľných ochorení, najmä depresií, roztrúsenej sklerózy a chronického únavového syndrómu, (c) arginín na ošetrovanie ľubovoľných ochorení, najmä ale tých, u ktorých je defektná tvorba oxidu dusičného, (d) karnitín alebo jeho deriváty na ošetrovanie ľubovoľných ochorení, najmä svalového oslabenia, srdcových zlyhaní, chronického únavového syndrómu, Alzheimerovej choroby a perférnej neuropatie, (e) akékoľvek ďalšie aminokyseliny alebo príbuzné látky na ošetrovanie ľubovoľnej choroby alebo kyselina aminolevulínová alebo jej derivát na ošetrovanie ľubovoľnej choroby, ale najmä rakovinových ochorení, (f) adenylsukcinát alebo príbuzné látky na ošetrovanie ľubovoľného ochorenia, najmä svalovej dystrofie, srdcového zlyhania, chronického únavového syndrómu, Alzheimerovej choroby a iných demencií, (g) aspirín, kyselina salicylová, indometacín, ibuprofén alebo iné nesteroidné protizápalové liečivo na ošetrovanie ľubovoľnej choroby, najmä zápalových procesov sprevádzaných bolesťou, Alzheimerovej choroby a iných demencií a ľubovoľnej choroby, pri ktorej sa má inhibovaťzhlukovanie krvných doštičiek, (h) akékoľvek antibiotikum na ošetrovanie infekčného ochorenia a najmä tetracyklín, clindamycín, minocyklín, chlórtetracyklín a erytromycín na ošetrovanie akné, (i) akékoľvek antimalárikum alebo antiprotozoum na ošetrovanie ľubovoľnej choroby, najmä však chlórochion, mepakrin, chinakrin, meflochin na ošetrenie malárie, protozoálnych a zápalových ochorení, schizofrénie,
30813 T 25.2.1998 (j) fungicídne liečivo na ošetrovanie ľubovoľnej choroby, najmä metronidazol a fungicídne účinné imidazoly, nitroimidazoly a amfotericín na ošetrenie pliesňových infekcií rôzneho typu, (k) akýkoľvek protizápalový steroid na ošetrovanie ľubovoľnej choroby, najmä hydrokortizón a betametazón na ošetrenie kožných ochorení a beclometazon a budesonid na ošetrenie astmy, (l) pohlavné steroidy na ošetrovanie ľubovoľnej choroby, najmä estrogény a progesteróny na ošetrenie chorôb vaječníkov a osteoporózy a androgény na ošetrenie testikulárnych deficiencií, (m) akýkoľvek adrenálny steroid na ošetrenie ľubovoľnej choroby, najmä dehydroepiandrosteron na ošetrenie porúch vyskytujúcich sa pri starnutí, (n) akýkoľvek retinoid na ošetrenie akejkoľvek choroby, ale najmä tretinoin a isotretinoín na ošetrenie dermätologických ochorení a na použitie pri starostlivosti o pokožku, (o) akékoľvek protirakovinové liečivo na ošetrenie rakoviny, (p) akýkoľvek antipsychotických prípravok na ošetrenie schizofrénie a iných psychóz, (q) ľubovľný antidepresívny prípravok na ošetrenie akejkoľvek choroby a najmä ošetrení depresie, (r) akákoľvek látka pôsobiaca proti pocitu úzkosti na ošetrenie akejkoľvek choroby, ale najmä úzkostných stavov a panického ataku, (s) akékoľvek imunosupresívum na ošetrenie akejkoľvek choroby, ale najmä cyklosporín a tacrolimus na reguláciu imunity po orgánovej transplantácii na ošetrenie autoimúnnych a zápalových procesov, vrátane lupienky, ekzémov, astmy, reumatoídnej artritídy a zápalového podráždenia čriev, (t) ľubovoľný inhibítor vodíkovej pumpy alebo antagonista A2 na ošetrenie akejkoľvek choroby, ale najmä ochorenia asociovaných so zvýšenou tvorbou žalúdočných kyselín alebo znížnú ochranu proti žalúdočnej kyslosti,
30813 T 25.2.1998 (u) akékoľvek diuretikum na ošetrenie ľubovoľnej choroby, najmä tých chorôb, pri ktorých je zvýšené zadržiavanie tekutín a vyšší krvný tlak, (v) ľubovoľný antagonista vápniku používaný pri ľubovoľnej chorobe, najmä však pri kardiovaskulárnych chorobách, (w) ľubovoľný angiotensín konvertujúci enzýmový inhibítor alebo antagonista angiotensínu používaný pri akejkoľvek chorobe, najmä však pri kardiovaskulárnych chorobách, (x) beta blokátor používaný na ošetrovanie ľubovoľnej choroby, najmä pri kardiovaskulárnych chorobách, (y) ľubovoľný antiepileptický prípravok používaný na ľubovoľnú chorobu, najmä však phenytoín, karbamezapín, valproate, etosuximid, vigabatrín alebo lamotrigín na ošetrenie epilepsie, (z) akýkoľvek hypolipidemický prípravok na ošetrenie ľubovoľnej choroby, najmä však fibráty a siatiny, používané na zníženie a modifikáciu cholesterolu, (aa) ľubovolný perorálny hypoglykemický prípravok alebo prípravok senzitizujúci inzulín používaný v snahe o zvládnutie cukrovky, (bb) ľubovoľné bisfosfonáty užívané v snahe o zvládnutie osteoporézy, Pagetovej choroby alebo rakoviny, (cc) ľubovoľná rádiologická kontrastná látka, vrátane diatrizoátových zlúčenín, jodipamidu, ioglykamátov, iopanoátov, iofendylátu, iotalamátu, ioxaglátu, metritamidu a príbuzných zlúčenín, (dd) ľubovoľný peptíd alebo protein na ošetrenie tých chorôb, pri ktorých sa používa samotný protein alebo peptid, vrátane inzulínu, kalcitonínu, erytropoietínu a ďalších peptídiov, (ee) akýkoľvek vitamín používaný pri liečbe ľubovoľnej choroby alebo používaný v potrave ako nutričný suplement alebo prísady do potravín ľubovoľným spôsobom efektívneho podania vitamínu, (ff) ľubovoľný antioxidant používaný v snahe o zvládnutie ľubovoľných chorôb, najmä tých chorôb, pri ktorých antioxidanty môžu prispievať k zlepšeniu
30813 T 25.2.1998 choroby vrátane kardiovaskulárnej choroby, rakovinového ochorenia a zápalových procesov a tiež ľubovoľný antioxidant používaný ako potravina alebo iná konzervačná látka alebo ako zložka potraviny, prísada do potravín alebo nutričný suplement, (gg) akékoľvek liečivo na báze porfyrínu, chlorínu alebo bakteriochlorínu, najmä tetrakis (hydroxyfenyl)ové deriváty, ktoré sú používané pri fotodynamickej terapii rakovinových ochorení.
Liekové formy
Geminálne dioxo- a geminálne aminooxokonjugáty mastných kyselín a biologicky účinných látok sa môžu pripravovať ľubovoľným spôsobom, ktorý je známy odborníkovi v odbore na prípravu farmaceutických prostriedkov, prípravkov na starostlivosť o pokožku a potravín. Tieto preparáty môžu byť podávané orálne, enterálne, lokálne, parenterálne (subkutánne, intramuskulárne, intravenózne), rektálne, vaginálne alebo akokouľvek inou vhodnou cestou.
Podobne ako triglyceridy geminálne dioxo- a geminálne aminooxokonjugáty mastných kyselín a biologicky účinných látok, najmä takých, ktoré obsahujú dve mastné kyseliny, môžu byť ľahko emulgované s použitím fosfolipidových a najmä galaktoiipidových emulgátorov. Také emulzie sú vhodné najmä na podávanie orálnou, enterálnou a intravenóznou cestou.
Podávané dávky týchto biologicky účinných látok sa môžu pohybovať v širokom rozmedzí od 1 mg do 200 g za deň, vhodne od 10 mg do 10 g, najlepšie od 10 mg do 3 g podľa, ich druhu. Pri ošetrovaní rakovinových ochorení výhodné dávky môžu byť v rozsahu od 2 do 150 g za deň. Preparáty môžu byť podávané lokálne, pokiaľ sú vo vhodnej forme, kde biologicky účinné látky tvoria od 0,001 do 50 % prípravku na lokálnu aplikáciu, vhodné od 0,05 do 20 % a najlepšie od 0,1 do 10 %.
30813 T 25.2.1998
Príklady uskutočnenia vynálezu
Uvádzajú sa ilustratívne spôsoby syntézy viazania mastných kyselín a biologicky účinných látok pomocou geminálneho dioxodiesteru, s iným všeobecne ilustratívnym materiálom.
Príklad 1
Spôsob prípravy a-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy) metyl-z,z,z-oktadeka6,9,12-trinoátu (t. j. geminálneho dioxodiesteru GLA s GLA)
Časť 1: Spôsob prípravy cc-chlórmetyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trinoátu mg bezvodého chloridu zinočnantého sa pridá k zmesi 10,2 g ζ,ζ,ζoktadeka-6,9,12-trienoylchloridu a 1,0 g paraformaldehydu. Táto zmesa sa mieša pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti po dobu 30 minút. Potom sa reakčný systém vybaví spätným chladičom a trubicou naplnenou chloridom vápenatým na sušenie a reakčná zmes za zohrieva po dobu 6 hodín na teplotu 90°C. Po ukončení reakcie, čo sa ukáže chromatografiou na tenkej vrstve, sa zmes zriedi hexánom, filtruje sa a čistí veľmi rýchlou chromatografiou, aby sa dostal a-chlórmetyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoát vo forme číreho oleja.
Časť 2: Spôsob prípravy a-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyl-oxi)metyl-z,z,zoktadeka-6,9,12- trienoátu.
Pri miešaní pod dusíkovou atmosférou sa k roztoku 85 mg kyseliny ζ,ζ,ζoktadeka-6,9,12-trienovej v 400 μΙ bezvodého pyridínu pridá 100 mg achlórmetyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoátu a 43 μΙ trietylamínu. Táto zmes sa zohrieva 5 hodín na teplotu 80°C do ukončenia reakcie, čo sa stanoví chromatografiou na tenkej vrstve. Pyridín sa odparí a zvyšok sa rozpustí v chloroforme, prepláchne vodou, vysuší, odparí a prečistí veľmi rýchlou chromatografiou na kolóne. Tak sa dostane a-(z,z,z-oktadeka-6,9,12trienoyloxy)metyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12- trienoát ako číry olej.
30813 T 25.2.1998
Príklad 2
Spôsob prípravy a-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)metyl-z,z,z,z,z-ikozán5,8,11,14,17-pentaenoátu (t j. geminálneho dioxodiesteru GLA s EPA)
Pri miešaní pod dusíkovou atmosférou sa k roztoku 104 mg kyseliny z,z,z,z,z-ikozán-5,8,11,14,17-penténovej v 400 μΙ bezvodého pyridínu pridá 113 mg a-chlórmetyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoátu a 48 μΙ trietylamínu. Reakčná zmes sa zohrieva po dobu 5 hodín na teplotu 80°C do ukončenia reakcie, čo sa zistí chromatografiou na tenkej vrstve. Pyridín sa odparí a odparok sa rozpustí v chloroforme, prepláchne sa vodou, vysuší, odparí a čistí sa veľmi rýchlou chromatografiou na kolóne. Tak sa dostane a-(z,z,z-oktadeka-6,9,12trienoyloxy)-metyl.z,z,z,z,z-ikozán-5,8,11,14,17-pentanát ako číry olej.
Príklad 3
Spôsob prípravy a-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)metyl-1-(4-chlórbenzoyl)5-metoxy-2-metylindol-3-acetátu (t. j. geminálneho dioxodiesteru GLA s indimetacínom)
108 mg kyseliny 1-(4-chlórbenzoyl)-5-metoxy-2-metylindol-3-octovej, 100 mg a-chlórmetyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoátu a 47 μΙ trietylamínu sa nechá reagovať v 400 μΙ bezvodého pyridínu ako je popísané v príklade 1, časť
2. Po veľmi rýchlej chromatografii na kolóne sa obdrží a-(z,z,z-oktadeka6,9,12-trienoyloxy)metyl-1-(4-chlórbenzoyl)-5-methoxy-2-metylindol-3-acetát ako číry olej.
Príklad 4
Spôsob prípravy a-(z,z,z,z,z-ikozán-5,8,11,14,17-pentenoyloxy)metyl-1,2ditiolan-3-pantanotu (t j. geminálneho dioxodiesteru EPA s kyselinou lipoovou)
Časť 1: Spôsob prípravy α-chlórmetyl-z,z,z,z,z-ikozán-5,8,11,14,17-pentanoátu
30813 T 25.2.1998
9,1 g kyseliny z,z,z,z,z-ikozán-5,8,11,14,17-penténovej, 0,85 g paraformaldehydu a 22 mg chloridu zinočnatého sa podrobí vzájomnej reakcii a čisteniu ako je popísané v príklade 1, časť 1, za vzniku číreho oleja, ktorý tvorí a-chlórmetyl-z,z,z,z,z-ikozán-5,8,11,14,17-pentanoát.
Časť 2: Spôsob prípravy a-(z,z,z,z,z-ikozán-5,8,11,14,17-pentanoyloxy) metyl1,2-ditiolan-3-pantanotu
118 mg kyseliny 1,2-ditiolan-3-pentánovej, 100 mg a-chlórmetylz,z,z,z,z-ikozán-5,8,11,14,17-pentanoátu a 47 μΙ trietylamínu sa nechá reagovať v 400 μΙ bezvodého pyridínu, ako je popísané v príklade 1, časť 2. Po veľmi rýchlej chromatografii sa získa a-(z,z,z,z,z-ikozán-5,8,11,14,17pentanoyloxy)metyl-1,2-ditiolan-3-pentanát ako číry olej.
Príklad 5
Spôsob prípravy a-(z,z,z,z,z-ikozán-5,8,11,14,17-pentanoyloxy)metyl-2,3,5trijódbenzoátu (t. j. geminálneho dioxodiesteru EPA s kyselinou trijódbenzoovou)
285,6 mg kyseliny 2,3,5-trijódbenzoovej, 200 mg a-chlórmetyl-(z,z,z,z,z-ikozán5,8,11,14,17-pentanátu) a 80 μΙ trietylamínu sa nechá reagovať v 400 μΙ bezvodého pyridínu, ako je popísané v príklade 1, časť 2. Po veľmi rýchlej chromatografii sa dostane a-(z,z,z,z,z-ikozán-5,8,11,14,17-pentanoyloxy)metyl2,3,5-trijódbenzoát ako číry olej.
Príklad 6
Spôsob prípravy (±)-a-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy-d-metyl)metyl-2,3,5trijódbenzoátu (t. j. geminálneho dioxodiesteru GLA s kyselinou trijódbenzoovou)
Časť 1: Spôsob prípravy (±)-a-chlóretyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoátu
300 mg bezvodého chloridu zinočnatého sa pridá k 35,6 g ζ,ζ,ζ-oktadeka6,9,12-trienoylchloridu. V ľadovom kúpeli pod dusíkovou atmosférou sa behom 30 minút za miešania k reakčnej zmesi prikvapká 5,2 g acetaldehydu. Potom sa
30813 T 25.2.1998 reakčná zmes ďalej 40 minút mieša pri teplote miestnosti a podľa chromatografie na tenkej vrstve prebehne kvantitatívne. Po pridaní vody sa urobí dvakrát extrakcia dietyléterom. Po vysušení a odparení sa dostane (±)-achlóretyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoát ako číry olej.
Časť 2: Spôsob prípravy (±)-a-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy-ametyl)metyl-2,3,5-trijódbenzoátu
K roztoku 220 mg kyseliny 2,3,5-trijódbenzoovej v 400 μΙ suchého pyridínu a 200 μΙ dimetylformamidu sa za miešania pod dusíkovou atmosférou pridá 150 mg (±)-a-chlóretyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoátu a 61 μΙ triteylamínu. Reakčná zmes sa zohrieva pri teplote 80°C po dobu 2,5 hodiny, kedy je reakcia ukončená, podľa stanovenia chromatografiou na tenkej vrstve. Organické rozpúšťadlá sa odparia a čistia veľmi rýchlou chromatografiou. Tak sa získa (±)-a-(z,z,z-oktadeka-6,9„12-trienoyloxy-a-metyl)-metyl-2,3,5trijódbenzoát ako číry olej.
Príklad 7
Spôsob prípravy (±)-a-(z,z,z,z,z-ikozán-5,8,11,14,17-pentanoyloxy-ametyl)metyl-1-(4-chlórbenzoyl)-5-metoxy-2-metylindol-3-acetátu (t. j. geminálneho dioxodiesteru EPA s indomethacínom)
Časť 1: Spôsob prípravy (±)-a-chlóretyl-z,z,z,z,z-ikozán-5,8,11,14,17pentanoátu
7g z,z,z,z,z-ikozán-5,8,11,14,17-pentanoylchloridu, 51 mg chloridu zinočnantého a 0,92 g acetaldehydu sa ponechajú vzájomne reagovať a čistia, sa ako je uvedené v príklade 6, časť 1, za vzniku (±)-a-chlóretyl-z,z,z,z,zikozán-5,8,11,14,17-pentaonátu ako číreho oleja.
Časť 2: Spôsob prípravy (±)-a-(z,z,z,z,z-ikozán-5,8,11,14,17-pentanoyloxy-ametyl)metyl-1-(4-chlórbenzoyl)-5-metoxy-2-metylindol-3-acetátu
188 mg kyseliny 1-(4-chlórbenzoyl)-5-methoxy-2-metyl-indol-3-octovej, 200 mg (±)-a-chlóretyl-z,z,z,z,z-ikozán-5,8,11,14,17-pentanoátu a 74 μΙ triehylamínu sa nechá reagovať po dobu 5 hodín v 400 μΙ bezvodého pyridínu,
30813 T 25.2.1998 ako je popísané v príklade 6, časť 2. Po čistení veľmi rýchlou chromatografiou sa získa(±)-a-(z,z,z,z,z-ikozán-5,8,11,14,17-pentanoyloxy-a-metyl)metyl-1 -(4chlórbenzoyl)-5-methoxy-2-metylindol-3-acetát ako číry olej.
30813 T 25.2.1998

Claims (20)

PATENTOVÉ NÁROKY
1 · (m) akýkoľvek adrenálny steroid na ošetrenie ľubovoľnej choroby, najmä však dehydroepiandrosterón na ošetrenie porúch vyskytujúcich sa pri starnutí, (n) akýkoľvek retinoid na ošetrenie akejkoľvek choroby, ale najmä tretinoín a izotretinoín na ošetrenie dermatologických ochorení a na použitie pri starostlivosti o pokožku, (o) akékoľvek protirakovinové liečivo na ošetrenie rakoviny, (p) akýkoľvek antipsychotický prípravok na ošetrenie schizofrénie a iných psychóz,
30813nsT 25.2.1998 (q) ľubovoľný antidepresívny prípravok na ošetrenie akejkoľvek choroby, avšak najmä na ošetrenie depresie, (r) akákoľvek látka pôsobiaca proti pocitu úzkosti na ošetrenie akejkoľvek choroby, ale najmä na ošetrenie úzkostných stavov a postihnutí panikou, (s) akékoľvek imunosupresívum na ošetrenie akejkoľvek choroby, ale najmä cyklosporín a tacrolimus na reguláciu imunity po orgánovej transplantácii na ošetrenie autoimúnnych a zápalových procesov, vrátane lupienky, ekzémov, astmy, reumatoídnej artritídy a zápalového podráždenia čriev, (t) ľubovoľný inhibítor vodíkovej pumpy alebo antagonista H2 na ošetrenie akejkoľvek choroby, ale najmä ochorení asociovaných so zvýšenou tvorbou žalúdočných kyselín alebo zníženou obranou proti žalúdočnej kyslosti, (u) akékoľvek diuretikum na ošetrenie ľubovoľnej choroby, najmä však tých chorôb, pri ktorých je zvýšené zadržovanie tekutín a vyšší krvný tlak, (v) ľubovoľný antagonista vápnika používaný pri ľubovoľnej chorobe, najmä však pri kardiovaskulárnych chorobách, (w) ľubovoľný angiotenzín konvertujúci enzýmový inhibítor alebo antagonista angiotenzínu používaný pri akejkoľvek chorobe, najmä však pri kardiovaskulárnych chorobách, (x) beta blokátor používaný na ošetrenie akejkoľvek choroby, ale najmä pri kardiovaskulárnych chorobách, (y) ľubovoľné antiepileptické liečivo používané na ľubovoľnú chorobu, najmä však phenytoin, karbamazepín, valproate, etosuximid, vigabatrín alebo lamotrigín na ošetrenie epilepsie, (z) akýkoľvek hypolipidemický prípravok na ošetrenie ľubovoľnej choroby, najmä však fibráty a statíny používané na zníženie a modifikáciu cholesterolu, (aa) ľubovoľný perorálny hypoglykemický prípravok alebo prípravok senzitizujúci inzulín používaný v snahe o zvládnutie cukrovky,
30813nsT 25.2.1998 (bb) ľubovoľné bisfosfonáty používané v snahe o zvládnutie osteoporózy, Pagetovej choroby alebo rakoviny, (cc) ľubovoľná rádiologická kontrastná látka, vrátane diatrizoátových zlúčenín, jodipamidu, ioglykamátov, iopanoátov, iofendylátu, iotalamátu, ioxaglátu, metritamidu a príbuzných zlúčenín, (dd) ľubovoľný peptíd alebo proteín na ošetrenie tých chorôb, pri ktorých sa používa samotný proteín alebo peptíd, vrátane inzulínu, kalcitonínu, * erytropoietínu a ďalších peptídov, t
Λ (ee) akýkoľvek vitamín používaný pri liečbe ľubovoľnej choroby alebo používaný v potravinách, nutričných suplementoch alebo prísadách do potravín ako cesta poskytujúca efektívne podanie vitamínu, (ff) ľubovoľný antioxidant používaný v snahe o zvládnutie ľubovoľných chorôb, najmä však tých chorôb, pri ktorých antioxidanty môžu prispievať predovšetkým ku zlepšeniu choroby, vrátane kardiovaskulárnej choroby, rakovinového ochorenia a zápalových procesov a tiež ľubovoľný antioxidant používaný ako potravina alebo iná konzervačná látka alebo ako zložka potraviny, prísada do potravín alebo nutričný suplement a (gg) akékoľvek liečivo na báze porfyrínu, chlorínu alebo bakteriochlorínu, najmä jeho tetrakis (hydroxyfenyl)ové deriváty, ktoré sú používané pri fotodynamickej terapii rakovinových ochorení.
1. Zlúčenina na použitie v terapii, so štruktúrou všeobecného vzorca z\ .
R,-O O-R.
v ktorom
Rl znamená acylovú skupinu odvodenú od mastnej kyseliny so 16 až 30 atómami uhlíka s aspoň dvoma cis alebo trans dvojitými väzbami,
R2 je buď rovnaké alebo rôzne ako R-j alebo znamená ľubovoľný iný zvyšok nutričnej, terapeutickej alebo inej biologicky účinnej látky, uvoľňovanej ako aktívna forma v organizme a
R3 znamená atóm vodíka, zvyšok úplne nasýteného uhľovodíka alebo zvyšok uhľovodíka s obsahom heteratómu.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde mastnou kyselinou je esenciálna mastná kyselina radu n-6 alebo n-3 alebo kondenzovaná kyselina linolová, kyselina kolumbínová alebo kyselina parinarová, ,
3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde mastnou kyselinou je kyselina γ-linolénová, kyselina dihomo-y-linolénová, kyselina arachidonová, kyselina adrenová, kyselina stearidonová, kyselina ikozánpenténová, kyselina dokozánpenténová n-3 alebo kyselina dokozánhexénová.
4. Zlúčenina podľa nároku 1,2 alebo 3, kde R3 znamená alkylovú skupinu.
30813nsT 25.2.1998
5. Zlúčenina podľa nároku 1,2 alebo 3, kde R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
6. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 5, kde R2 je liečivo alebo iná účinná látka vyžadovaná na prestup lipidovými membránami v organizme, vykazujúca svoj účinok, keď vstúpi alebo sa pohybuje v bunke, v ktorej má pôsobiť, alebo pri prieniku pokožkou alebo bariérou mozgomiešnou a krvnou alebo inou bariérou.
7. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 5, kde R2 je liečivo, vitamín, aminokyselina, antioxidant alebo iná účinná látka, ktorá sa vyžaduje pre účinok aditívny, komplementárny alebo synergický s R-).
8. Spôsob prípravy liečiva na zlepšenie transportu liečiva alebo inej účinnej látky lipidovými membránami v organizme alebo zabezpečenia účinku podľa nároku 7, vyznačujúcimi sa tým, že sa použije účinná látka vo forme zlúčeniny podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov.
9. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá obsahuje dve mastné kyseliny, z ktorých jedna je GLA alebo DGLA a druhá je GLA, DGLA, SA, EPA, DHA, cLA (kondenzovaná kyselina linolová) alebo CA, na použitie pri ošetrovaní:
(a) komplikácie pri cukrovke, najmä pri neuropatii a retinopatii a na zvýšenie odozvy na inzulín pri diabetes a pre-diabetes, (b) rakovinových ochorení, (c) osteoartritidy, (d) reumatoidnej artritídy, (e) iných zápalových chorôb a autoimunitných ochorení vrátane Sjogrénovho syndrómu, systémového lupus, vredovej kolitídy, Crohnovej choroby a uveitídy, (f) respiračných ochorení vrátane astmy,
30B13nsT 25.2.199B (g) neurologických porúch vrátane roztrúsenej sklerózy, Parkinsonovej a Huntingtonovej choroby, (h) porúch renálneho a urinárneho traktu, (i) kardiovaskulárnych porúch, (j) degeneratívnych očných ochorení vrátane retinitídnej pigmentózy a senilnej degenerácie spôsobujúcej škvrny, (k) psychiatrických porúch vrátane schizofrénie, Alzheimerovej choroby, chorobného nedostatočného sústredenia, alkoholizmu a depresie, (l) hypertrofie prostaty a prostatitídy, (m) impotencie a mužskej infertility, (n) mastalgie, (o) predčasnej ejakulácie, (p) osteoporózy, (q) dermatologických ochorení, vrátane atopického ekzému, ekzému rúk, lupienky, žihľavky a alergických porúch, (r) dyslexie a iných vád čítania a (s) kachexie pri rakovinových ochoreniach.
10. Zlúčeniny podľa nároku 1, ktoré obsahujú dve mastné kyseliny, z ktorých jedna je AA a druhá je AA, GLA, DHA, DGLA alebo EPA, na ošetrovanie chorôb podľa nároku 9.
11. Zlúčeniny podľa nároku 10, kde chorobami sú choroby (a), (g), (i), (j), (k), (q), a (r) uvedené v nároku 9.
12. Zlúčeniny podľa nároku 1, ktoré obsahujú dve mastné kyseliny, z ktorých jedna je EPA a druhá je EPA alebo DHA, na ošetrovanie ľubovoľných chorôb podľa nároku 9.
30813nsT 25.2.1998
13. Zlúčeniny podľa nároku 12, kde chorobami sú choroby (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), 0). (k). (P). (0. a (s) uvedené v nároku 9.
14. Zlúčeniny podľa nárokov 9 až 13, na použitie ako súčasť potravy, ako nutričný suplement alebo prísada do potraviny.
15. Zlúčeniny podľa nároku 14, kde potravinou je funkčná potravina alebo nutričný doplnok pre podporu zdravia.
16. Zlúčeniny podľa nárokov 9 až 13, na použitie ako v produktoch používaných pri klinickej výžive pre enterálne alebo parenterálne podanie.
17. Zlúčeniny podľa nárokov 9 až 13, na použitie ako súčasť kozmetických alebo iných prípravkov používaných pre starostlivosť o pokožku alebo vlasy.
18. Zlúčeniny podľa nároku 1, v ktorých je v jednej polohe viazaná mastná kyselina odvodená od GLA, DGLA, AA, SA, cLA, EPA alebo DHA a v druhej polohe látka, ktorá je vybraná z nasledujúceho zoznamu, ktorej chemická štruktúra je taká, že môže byť viazaná jednou z väzieb tu popísaných:
(a) tryptofán na ošetrovanie ľubovoľných ochorení, najmä psychiatrických, neurologických porúch, porúch chovania, bolesti a ďalších porúch, najmä depresie, poruchy spánku a migrény, (b) fenylalanin na ošetrovanie ľubovoľných ochorení, najmä depresie, roztrúsenej sklerózy a chronického únavového syndrómu, (c) arginín na ošetrovanie ľubovoľných ochorení, najmä ale tých ochorení, u ktorých je defektná tvorba oxidu dusičného, (d) karnitín alebo jeho deriváty na ošetrovanie ľubovoľných ochorení, najmä svalového oslabenia, srdcových zlyhaní, chronického únavového syndrómu, Alzheimerovej choroby a periférnej neuropatie, (e) akékoľvek ďalšie aminokyseliny alebo príbuzné látky na ošetrovanie ľubovoľnej choroby alebo kyselina aminolevulínová alebo jej derivát na ošetrovanie ľubovoľnej choroby, ale najmä rakovinových ochorení,
30813nsT 25.2.1998 (f) adenylsukciríát alebo príbuzné látky na ošetrovanie ľubovoľného ochorenia, najmä svalovej dystrofie, srdcového zlyhania, chronického únavového syndrómu, Alzheimerovej choroby a iných demencii, (g) aspirín, kyselina salicylová, indometacín, ibuprofén alebo iné nesteroidné protizápalové liečivo na ošetrovanie ľubovoľnej choroby, najmä zápalových procesov sprevádzaných bolesťou, Alzheimerovej choroby a iných demencii a ľubovoľnej choroby, pri ktorej sa má inhibovať zhlukovanie krvných doštičiek, (h) akékoľvek antibiotikum na ošetrovanie akéhokoľvek infekčného ochorenia a najmä tetracyklín, clindamycín, minocyklín, chlortetracyklín a erytromycín na ošetrenie akné, (i) akékoľvek antimalárikum, alebo antiprotozoum na ošetrovanie ľubovoľnej choroby, najmä však chlórochin, mepakrín, chinakrín, meflochín na ošetrenie malárie, protozoálnych ochorení, zápalových ochorenia schizofrénie,
G) fungicídne liečivo na ošetrovanie ľubovoľnej choroby, najmä metronidazol a fungicídne účinné imidazoly, nitroimidazoly a amfotericín na ošetrenie hubových infekcií rôzneho typu, (k) akýkoľvek protizápalový steroid na ošetrovanie ľubovoľnej choroby, najmä hydrokortizón a betametazón na ošetrenie kožných ochorení a beclometazón a budesonid na ošetrenie astmy, (l) pohlavné steroidy na ošetrovanie ľubovoľnej choroby, najmä estrogény a progesteróny na ošetrenie chorôb vaječníkov a osteoporózy a androgény na ošetrenie testikulárnej deficiencie,
19. Zlúčeniny ako také, ktoré sú uvedené v nárokoch 1,2,3,4,5,6,7,9 alebo 18.
* 20. Spôsob zlepšenia transportu liečiva alebo inej účinnej látky lipidovými *
* membránami v organizme alebo zabezpečenia účinku podľa nároku 7, t
vyznačujúci sa tým, že sa použije účinná látka vo forme zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 7.
SK1470-97A 1995-05-01 1996-05-01 Fatty acid esters as bioactive compounds SK147097A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9508823.3A GB9508823D0 (en) 1995-05-01 1995-05-01 Drug Derivatives
GBGB9517107.0A GB9517107D0 (en) 1995-08-21 1995-08-21 Fatty acid esters
GBGB9605440.8A GB9605440D0 (en) 1996-03-15 1996-03-15 Presentaion of bioactives
PCT/GB1996/001052 WO1996034855A1 (en) 1995-05-01 1996-05-01 Fatty acid esters as bioactive compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK147097A3 true SK147097A3 (en) 1998-06-03

Family

ID=27267691

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1470-97A SK147097A3 (en) 1995-05-01 1996-05-01 Fatty acid esters as bioactive compounds
SK1469-97A SK285135B6 (sk) 1995-05-01 1996-05-01 Derivát 1,3-propándiolu a jeho použitie

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1469-97A SK285135B6 (sk) 1995-05-01 1996-05-01 Derivát 1,3-propándiolu a jeho použitie

Country Status (29)

Country Link
US (4) US6555700B1 (sk)
EP (2) EP0823889B1 (sk)
JP (3) JP4213205B2 (sk)
KR (2) KR19990008244A (sk)
AR (1) AR004483A1 (sk)
AT (2) ATE224353T1 (sk)
AU (2) AU707600B2 (sk)
BG (2) BG63892B1 (sk)
BR (2) BR9606604A (sk)
CA (2) CA2218702C (sk)
CZ (2) CZ297646B6 (sk)
DE (2) DE69623764T2 (sk)
DK (2) DK0823895T3 (sk)
EE (2) EE9700281A (sk)
ES (2) ES2185772T3 (sk)
HK (1) HK1003882A1 (sk)
HU (2) HUP9802384A3 (sk)
IL (1) IL118061A (sk)
IS (2) IS4604A (sk)
MY (2) MY118354A (sk)
NO (2) NO975036L (sk)
NZ (2) NZ306509A (sk)
PL (2) PL323176A1 (sk)
PT (2) PT823889E (sk)
RU (1) RU2215733C2 (sk)
SI (2) SI0823889T1 (sk)
SK (2) SK147097A3 (sk)
TR (2) TR199701276T1 (sk)
WO (2) WO1996034846A1 (sk)

Families Citing this family (187)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000508645A (ja) * 1996-04-12 2000-07-11 ペプテック リミテッド ポリ不飽和脂肪酸を使用する免疫病の治療方法
US6576636B2 (en) 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
US5804210A (en) * 1996-08-07 1998-09-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods of treating animals to maintain or enhance bone mineral content and compositions for use therein
US5760083A (en) * 1996-08-07 1998-06-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of CLA to reduce the incidence of valgus and varus leg deforomities in poultry
GB9622636D0 (en) * 1996-10-30 1997-01-08 Scotia Holdings Plc Presentation of bioactives
CZ326896A3 (cs) * 1996-11-07 1998-05-13 Milo Olomouc, A. S. Tuk se specifickými protisklerotickými účinky
GB9705102D0 (en) * 1997-03-12 1997-04-30 Scotia Holdings Inc Presentation of fatty acids
WO1998048788A1 (en) * 1997-04-29 1998-11-05 Scotia Holdings Plc Treatment of depression and anxiety using docosahexaenoic acid or natural antioxidants
DE19718245C5 (de) * 1997-04-30 2004-11-11 Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg Synthetische Triglyceride auf Basis konjugierter Linolsäure, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
GB9715444D0 (en) 1997-07-22 1997-09-24 Scotia Holdings Plc Therapeutic and dietary compositions
US6019990A (en) * 1997-11-21 2000-02-01 Natural Nutrition Ltd. As Conjugated linoleic acid delivery system in cosmetic preparations
US6136985A (en) * 1997-12-23 2000-10-24 Dcv, Inc. CLA esters and uses thereof
JPH11209279A (ja) * 1998-01-05 1999-08-03 Natural Ltd As 体重減少および肥満処置の方法
IL137734A0 (en) * 1998-02-11 2001-10-31 Res Triangle Pharm Ltd Method and composition for treatment of inflammatory conditions
US20020002154A1 (en) * 1998-02-11 2002-01-03 Pol-Henri Guivarc'h Method and composition for treatment of inflammatory conditions
GB9804361D0 (en) * 1998-03-02 1998-04-22 Scotia Holdings Plc Cancer treatment
CA2289648C (en) 1998-03-17 2004-06-01 Conlinco, Inc. Conjugated linoleic acid compositions
US7776353B1 (en) 1998-03-17 2010-08-17 Aker Biomarine Asa Conjugated linoleic acid compositions
US6015833A (en) 1998-03-17 2000-01-18 Conlinco., Inc. Conjugated linoleic acid compositions
US6177580B1 (en) 1998-04-21 2001-01-23 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Conjugated linolenic acid-based synthetic triglycerides
US6060514A (en) 1998-05-04 2000-05-09 Conlin Co., Inc. Isomer enriched conjugated linoleic acid compositions
US7101914B2 (en) 1998-05-04 2006-09-05 Natural Asa Isomer enriched conjugated linoleic acid compositions
US6696584B2 (en) 1998-05-04 2004-02-24 Natural Asa Isomer enriched conjugated linoleic acid compositions
US6214372B1 (en) 1998-05-04 2001-04-10 Con Lin Co., Inc. Method of using isomer enriched conjugated linoleic acid compositions
US6777388B1 (en) * 1998-08-21 2004-08-17 Clf Medical Technology Acceleration Program, Inc. Leptin-related peptides
US6132582A (en) 1998-09-14 2000-10-17 The Perkin-Elmer Corporation Sample handling system for a multi-channel capillary electrophoresis device
GB9901809D0 (en) * 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
IT1308613B1 (it) 1999-02-17 2002-01-09 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella prevenzione di eventi cardiovascolari.
US7235583B1 (en) * 1999-03-09 2007-06-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc., Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof
US6245800B1 (en) * 1999-06-08 2001-06-12 Sigma-Tau Method of preventing or treating statin-induced toxic effects using L-carnitine or an alkanoyl L-carnitine
GB9918028D0 (en) * 1999-07-30 1999-09-29 Unilever Plc Skin care composition
GB9927629D0 (en) * 1999-11-24 2000-01-19 Croda Int Plc Compounds
AU5144901A (en) 2000-04-06 2001-10-23 Conlinco Inc Conjugated linoleic acid compositions
WO2001078531A2 (en) 2000-04-18 2001-10-25 Natural As Conjugated linoleic acid powder
US6380409B1 (en) 2000-04-24 2002-04-30 Conlin Co., Inc. Methods for preparing CLA isomers
US6927239B1 (en) * 2000-08-02 2005-08-09 Pharmanutrients Methods and compositions for the attenuation and/or prevention of stress/catabolic responses
US6506412B2 (en) * 2000-11-29 2003-01-14 Sciencebased Health Treatment of dry eye syndrome
ITMI20010129A1 (it) 2001-01-25 2002-07-25 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco
AU2002305099A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-08 Protarga, Inc. Fatty alcohol drug conjugates
WO2002076402A2 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 Protarga, Inc. Fatty amine drug conjugates
CN1259044C (zh) 2001-03-30 2006-06-14 日清奥利友集团株式会社 骨代谢改善剂
CA2372450A1 (en) * 2001-05-10 2001-09-19 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
US6838074B2 (en) 2001-08-08 2005-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Simultaneous imaging of cardiac perfusion and a vitronectin receptor targeted imaging agent
CA2508907A1 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Atrium Medical Corporation Intraluminal device with a coating containing a therapeutic agent
ITMI20012384A1 (it) * 2001-11-12 2003-05-12 Quatex Nv Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori
US6677470B2 (en) 2001-11-20 2004-01-13 Natural Asa Functional acylglycerides
US6743931B2 (en) 2002-09-24 2004-06-01 Natural Asa Conjugated linoleic acid compositions
WO2004028470A2 (en) * 2002-09-27 2004-04-08 Martek Biosciences Corporation Prophylactic docosahexaenoic acid therapy for patients with subclinical inflammation
US7074418B2 (en) * 2002-11-18 2006-07-11 Changaris David G Conjugated fatty acid based emulsion and methods for preparing and using same
US20050123500A1 (en) * 2003-01-31 2005-06-09 The Procter & Gamble Company Means for improving the appearance of mammalian hair and nails
MXPA05008216A (es) * 2003-01-31 2005-10-05 Procter & Gamble Medios para mejorar la apariencia del tejido queratinoso mamifero.
WO2004091603A1 (fr) * 2003-04-07 2004-10-28 Clinigenetics Utilisation d’un ester de dha pour le traitement des malades cardiovasculaires
US7091369B2 (en) * 2003-07-15 2006-08-15 Board Of Trustees Operating Michigan State University Synthesis of polyconjugated fatty acids
US7041286B2 (en) * 2003-07-23 2006-05-09 Nerenberg Arnold P Composition for mitigating a pernicious thrombotic event
US20050075398A1 (en) * 2003-08-05 2005-04-07 Bazan Nicolas G. Neuroprotectin D1 protects against cellular apoptosis, stroke damage, alzheimer's disease and retinal diseases
CA2436650A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-06 Naturia Inc. Conjugated linolenic acid (clnatm) compositions: synthesis, purification and uses
US20050074443A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Treadwell Benjamin V. Methods of attenuating autoimmune disease and compositions useful therefor
US20050154059A1 (en) * 2004-01-13 2005-07-14 Cook Mark E. Method of treating type III hypersensitive reaction-related diseases and conditions by using conjugated linoleic acid
US9012506B2 (en) 2004-09-28 2015-04-21 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US8367099B2 (en) 2004-09-28 2013-02-05 Atrium Medical Corporation Perforated fatty acid films
US9000040B2 (en) 2004-09-28 2015-04-07 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
WO2006036970A2 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Atrium Medical Corporation Method of thickening a coating using a drug
US9801982B2 (en) 2004-09-28 2017-10-31 Atrium Medical Corporation Implantable barrier device
US8312836B2 (en) 2004-09-28 2012-11-20 Atrium Medical Corporation Method and apparatus for application of a fresh coating on a medical device
EP1819297B1 (en) 2004-09-28 2015-01-14 Atrium Medical Corporation Uv cured gel and method of making
WO2006036982A2 (en) 2004-09-28 2006-04-06 Atrium Medical Corporation Drug delivery coating for use with a stent
JP2008522972A (ja) * 2004-12-06 2008-07-03 レリアント ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 脂肪酸エステルを有する安定性フェノフィブラート組成物
CN101098690A (zh) * 2004-12-06 2008-01-02 瑞莱恩特医药品有限公司 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂
WO2006062748A2 (en) * 2004-12-06 2006-06-15 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Omega-3 fatty acids and dyslipidemic agent for lipid therapy
US20060135610A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Bortz Jonathan D Cardiovascular compositions
CA2600429A1 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Treatment with statin and omega-3 fatty acids and a combination product thereof
US20060229366A1 (en) * 2005-04-07 2006-10-12 Lifschitz Carlos H Method for preventing or treating respiratory infections in infants
US9278161B2 (en) 2005-09-28 2016-03-08 Atrium Medical Corporation Tissue-separating fatty acid adhesion barrier
US9427423B2 (en) 2009-03-10 2016-08-30 Atrium Medical Corporation Fatty-acid based particles
AU2006304590A1 (en) 2005-10-15 2007-04-26 Atrium Medical Corporation Hydrophobic cross-linked gels for bioabsorbable drug carrier coatings
US8470861B2 (en) 2005-11-22 2013-06-25 University Of Rochester Mitochondria-targeted antioxidant prodrugs and methods of use
AU2006318248A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 University Of Rochester Mitochondria-targeted antioxidant prodrugs and methods of use
MX2008008171A (es) * 2005-12-21 2008-11-12 Brudy Technology S L Uso de dha epa o epa derivado de dha para tratamiento de una patologia asociada al daño celular oxidante.
ES2277557B1 (es) 2005-12-21 2008-07-01 Proyecto Empresarial Brudy, S.L. Utilizacion de acido docosahexaenoico para el tratamiento del daño celular oxidativo.
US20070265340A1 (en) * 2006-01-05 2007-11-15 Shalwitz Robert A Treatment of fatty liver
US8247460B2 (en) * 2006-02-03 2012-08-21 Giulio Cossu Method of treatment for muscular dystrophy
US7759393B2 (en) * 2006-02-10 2010-07-20 Dupont Tate & Lyle Bio Products Company, Llc Bio-derived 1,3-propanediol and its conjugate esters as natural and non irritating solvents for biomass-derived extracts, fragrance concentrates, and oils
JP2009532506A (ja) * 2006-02-10 2009-09-10 デユポン・テイト・アンド・ライル・バイオ・プロダクツ・カンパニー・エルエルシー 生物学的ベースの１，３−プロパンジオールのモノエステルおよびジエステルを含む組成物
US20070275139A1 (en) * 2006-02-10 2007-11-29 Melissa Joerger Food compositions comprising renewably-based, biodegradable1,3-propanediol
JP5628480B2 (ja) 2006-03-09 2014-11-19 グラクソスミスクライン エルエルシー 医薬成分を含有するコーティングカプセル
JP5099808B2 (ja) * 2006-05-29 2012-12-19 独立行政法人農業・食品産業技術総合研究機構 脂質代謝改善用組成物
JP2010508897A (ja) 2006-11-06 2010-03-25 アトリウム メディカル コーポレーション コーティングされた外科用メッシュ
US9492596B2 (en) 2006-11-06 2016-11-15 Atrium Medical Corporation Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures
WO2008061187A1 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Dupont Tate & Lyle Bio Products Company, Llc Preservative compositions comprising renewably-based, biodegradable 1,3-propanediol
US20090029944A1 (en) * 2007-06-19 2009-01-29 Skinner Keith K Methods for adding fatty acids to agents in aqueous solution to improve bioavailability
US9085527B2 (en) 2008-07-08 2015-07-21 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid acylated salicylates and their uses
CA2729186C (en) 2008-07-08 2018-01-16 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid acetylated salicylates and their uses
US20110070153A1 (en) * 2008-08-13 2011-03-24 Searete, Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Artificial cells
EP3187182B1 (en) 2008-09-02 2021-03-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same
US20100062057A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-11 Pronova BioPharma Norge AS. Formulation
FR2940281B1 (fr) 2008-12-22 2011-04-01 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Ester de diol et d'acide gras polyinsature comme agent anti-acne
BRPI1007518A2 (pt) 2009-02-10 2018-02-20 Amarin Pharma, Inc. uso de acido etil ester eicopentanoico para tratamento de hipertrigliceridemia
NZ595204A (en) 2009-03-09 2014-11-28 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a surfactant, and methods and uses thereof
EP2424521A4 (en) 2009-04-29 2015-03-04 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING EPA AND CARDIOVASCULAR AGENT AND METHODS OF USE
BRPI1011876B1 (pt) 2009-04-29 2020-03-31 Amarin Pharma, Inc. Composições farmacêuticas estáveis compreendendo etilácido eicosapentaenoico (etil-epa) e uso das mesmas para tratar ou prevenir uma doença relacionada ao cardiovascular
DK2443246T3 (en) * 2009-06-15 2018-03-26 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR REDUCING TRIGLYCERIDES WITHOUT INCREASING LDL-C LEVELS IN AN INDIVIDUAL WITH CURRENT STATE THERAPY
US20110038910A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Atrium Medical Corporation Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials
USRE46608E1 (en) 2009-09-01 2017-11-14 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid niacin conjugates and their uses
MX2012002710A (es) 2009-09-01 2012-04-19 Catabasis Pharmaceuticals Inc Conjugados de niacina y acidos grasos y sus usos.
RU2012116079A (ru) 2009-09-23 2013-10-27 АМАРИН КОРПОРЕЙШН ПиЭлСи Фармацевтическая композиция, включающая омега-3 жирную кислоту и гидроксипроизводное статина и способы ее применения
US8946451B2 (en) 2009-10-05 2015-02-03 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Lipoic acid acylated salicylate derivatives and their uses
KR102354949B1 (ko) 2009-10-23 2022-01-24 바스프 에이에스 지방산 오일 혼합물의 코팅된 캡슐 및 정제
US20110212958A1 (en) * 2010-02-26 2011-09-01 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid raloxifene derivatives and their uses
CA3147657C (en) * 2010-03-04 2023-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Ethyl eicosapentaenoate for maintaining ldl control
US9216224B2 (en) 2010-03-05 2015-12-22 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid COX inhibitor derivatives and their uses
CN102843922B (zh) 2010-05-13 2015-12-16 尼特罗米加公司 硝基脂肪酸–认知减退的神经保护和/或抑制
US10322213B2 (en) 2010-07-16 2019-06-18 Atrium Medical Corporation Compositions and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials
NZ727980A (en) 2010-11-29 2018-08-31 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US8951514B2 (en) 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Statin and omega 3 fatty acids for reduction of apolipoprotein-B levels
US9119826B2 (en) 2011-02-16 2015-09-01 Pivotal Therapeutics, Inc. Omega 3 fatty acid for use as a prescription medical food and omega 3 fatty acid diagniostic assay for the dietary management of cardiovascular patients with cardiovascular disease (CVD) who are deficient in blood EPA and DHA levels
US8715648B2 (en) 2011-02-16 2014-05-06 Pivotal Therapeutics Inc. Method for treating obesity with anti-obesity formulations and omega 3 fatty acids for the reduction of body weight in cardiovascular disease patients (CVD) and diabetics
US8952000B2 (en) 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Cholesterol absorption inhibitor and omega 3 fatty acids for the reduction of cholesterol and for the prevention or reduction of cardiovascular, cardiac and vascular events
CA2830975C (en) 2011-04-13 2016-06-21 Elc Management Llc Mild anionic surfactants suitable for personal care compositions
CN103476914A (zh) 2011-04-13 2013-12-25 Elc管理公司 用于个人护理组合物的调节剂
US8809560B2 (en) 2011-05-17 2014-08-19 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Trans-, trans-conjugated linoleic acid compositions and use thereof
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US20130131170A1 (en) 2011-11-07 2013-05-23 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US9309483B2 (en) 2011-11-09 2016-04-12 Evonik Membrane Extraction Technology Ltd. Membrane-based processes for reducing at least one impurity and making a concentrate comprising at least one natural component from a non-marine fatty acid oil mixture, and compositions resulting thereof
WO2013072767A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Pronova Biopharma Norge As Compositions and preconcentrates comprising at least one salicylate and omega-3 fatty acid oil mixture
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
BR112014012444B1 (pt) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd, Inc Composição farmacêutica compreendendo estradiol solubilizado, progesterona e um agente de solubilização, bem como usos desta para tratar um sintoma relacionado à menopausa em uma mulher
AR089441A1 (es) 2011-12-22 2014-08-20 Baes Erik Capsulas de gelatina/alginato de liberacion retardada que comprenden acidos grasos omega-3 y metodos y usos de las mismas, metodo de manufactura, composicion farmaceutica
AU2013207368A1 (en) 2012-01-06 2014-07-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-CRP) in a subject
AU2013230896B2 (en) 2012-03-07 2016-05-19 Children's Medical Center Corporation Methods for enhancing, improving, or increasing fertility or reproductive function
EP2833740B1 (en) 2012-04-04 2016-09-14 Pronova BioPharma Norge AS Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin d for acne vulgaris and/or eczema, and methods and uses thereof
US9585896B2 (en) 2012-04-04 2017-03-07 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin D for psoriasis, and methods and uses thereof
CA2872976A1 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9867880B2 (en) 2012-06-13 2018-01-16 Atrium Medical Corporation Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery
AU2013277441B2 (en) 2012-06-17 2017-07-06 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
EP4342546A3 (en) 2012-06-29 2024-05-22 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of a cardiovascular event in a subject on statin therapy
AU2013285126A1 (en) * 2012-07-03 2014-11-27 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
JP2014050781A (ja) * 2012-09-06 2014-03-20 Shiko Actec Kk 油煙含有排気用脱臭フィルタ
WO2014074552A2 (en) 2012-11-06 2014-05-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy
US9062276B2 (en) 2012-12-03 2015-06-23 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Conjugated linoleic acid rich vegetable oil production from linoleic rich oils by heterogeneous catalysis
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20150182546A1 (en) * 2013-03-15 2015-07-02 Mitochondrial Concepts Llc Therapeutic agent for enhancing mitochondrial function
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
WO2015011724A2 (en) 2013-07-22 2015-01-29 Kms Health Center Pvt Ltd A novel omega -3 fatty acid composition with a plant extract
CN103417507B (zh) * 2013-08-23 2015-12-02 王显著 布地奈德药物组合物
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
WO2015058191A1 (en) * 2013-10-18 2015-04-23 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Halogenated esters of cyclopropanated unsaturated fatty acids for use in the treatment of neurodegenerative diseases
CA2926599C (en) 2013-11-05 2021-05-04 Hill's Pet Nutrition, Inc. Methods and compositions for improving kidney function
JP2017516768A (ja) 2014-05-22 2017-06-22 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
US10172818B2 (en) 2014-06-16 2019-01-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
US10208014B2 (en) * 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
EP3328973B1 (en) 2015-07-28 2020-07-01 The Lubrizol Corporation Seal swell agents for lubricating compositions
US9968531B2 (en) 2015-08-05 2018-05-15 Dupont Tate & Lyle Bio Products Company, Llc Deodorants containing 1,3-propanediol
KR101835860B1 (ko) 2015-10-30 2018-03-09 순천향대학교 산학협력단 난소암 또는 경계성 난소종양의 예방 또는 치료용 조성물 및 진단용 마커 조성물
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
EP3435977A4 (en) 2016-04-01 2019-10-16 Therapeuticsmd, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF STEROID HORMONE
MA45411A (fr) 2016-06-20 2019-04-24 Scripps Research Inst Compositions antimalariques et leurs utilisations
FR3053252B1 (fr) * 2016-06-29 2020-04-24 Laboratoires Carilene Produit, ou agent actif, ou composition pour le soin des seins en periode pre-mensuelle ou menstruelle ou pour le soin de la symptomatologie des mastodynies
TW201900160A (zh) 2017-05-19 2019-01-01 愛爾蘭商艾瑪琳製藥愛爾蘭有限公司 用於降低腎功能下降之個體中的三酸甘油酯之組合物及方法
US10052300B1 (en) * 2017-10-19 2018-08-21 David G. Changaris Methods and composition for suppression of deep seated fungal growth on skin
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
KR102076314B1 (ko) * 2018-07-16 2020-02-11 (주) 에프엔지리서치 녹용에서 분리한 신규 화합물 및 이의 약학적 용도
KR20210110890A (ko) 2018-09-24 2021-09-09 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 대상체에서 심혈관 사건의 위험도를 감소시키는 방법
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
WO2022225896A1 (en) 2021-04-21 2022-10-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of heart failure
EP4306101A1 (en) 2022-07-14 2024-01-17 Gat Therapeutics S.L. Compositions comprising amarouciaxanthin a esters and uses thereof

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2924528A (en) 1955-08-22 1960-02-09 Drew & Co Inc E F Synthetic hard butter
US2993063A (en) 1956-12-17 1961-07-18 Colgate Palmolive Co Cocoa butter substitute and process of making same
CH366554A (de) * 1957-10-10 1963-01-15 Montedison Spa Verfahren zur Herstellung von @-Amino-caprylsäure und ihren Estern
US3291816A (en) * 1963-10-02 1966-12-13 Leo A Goldblatt Dehydration of lesquerolates
GB1135647A (en) * 1965-06-29 1968-12-04 Grace W R & Co New esters
FR1782M (fr) * 1966-12-21 1963-04-22 Rech S Pharmacotechniques Soc Le nicotinate de cétyle comme antalgique et révulsif et les compositions pharmaceutiques pour son administration, notamment par voie percutanée.
DE1912486B1 (de) * 1969-03-12 1970-03-19 Ruhrchemie Ag Schmiermittel auf der Basis von Carbonsaeureestern
US3686238A (en) * 1970-01-19 1972-08-22 Syntex Corp Glycerol esterified with 2-naphthyl-acetic acids and fatty acids
US3989728A (en) * 1975-02-12 1976-11-02 The Procter & Gamble Company Process for synthesizing specific complete mixed polyol esters
CH592192B5 (sk) * 1975-07-07 1977-10-14 Ciba Geigy Ag
CA1079294A (en) * 1975-07-31 1980-06-10 Takeshi Okano Process for producing alkylene glycol esters
IL59407A (en) * 1979-03-06 1983-12-30 Sanofi Sa Di-n-propylacetic acid diesters of glycerol,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4268426A (en) * 1979-05-07 1981-05-19 Textron, Inc. Water-dispersible urethane polymers, aqueous polymer dispersions and half-esters useful therein
JPS5767511A (en) * 1980-10-15 1982-04-24 Lion Corp Agent for imparting iridescent luster to cosmetic
EP0056189B1 (en) * 1980-12-26 1986-08-20 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. 2,3-butanediol diester derivatives, process for producing the same, and an antiulcer drug containing the same
DE3174885D1 (en) * 1981-02-03 1986-07-31 Ici Plc Process for the extraction of metal values and novel metal extractants
DE3366838D1 (en) * 1982-03-01 1986-11-20 Efamol Ltd Pharmaceutical composition
IL67445A (en) * 1982-12-09 1985-11-29 Teva Pharma Ethoxycarbonyloxy ethyl esters of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids
GR82658B (sk) * 1983-08-01 1985-02-07 Mclean Hospital Corp
GB8326130D0 (en) 1983-09-29 1983-11-02 Efamol Ltd Topical preparations containing tars and fatty acids
ATE37347T1 (de) * 1983-10-28 1988-10-15 Alfred Bolz Vorrichtung zum transport von koerpern mittels einer in einer rohrleitung stroemenden fluessigkeit.
US4619938A (en) * 1984-03-21 1986-10-28 Terumo Kabushiki Kaisha Fatty acid derivatives of aminoalkyl nicotinic acid esters and platelet aggregation inhibitors
GB8412049D0 (en) * 1984-05-11 1984-06-20 Unilever Plc Treatment
GB2161477B (en) * 1984-03-30 1987-09-16 Unilever Plc Aliphatic esters of diols and compositions containing them
GB8420771D0 (en) * 1984-08-15 1984-09-19 Efamol Ltd Treatment of skin disorders
JPS61129190A (ja) 1984-11-27 1986-06-17 Nippon Oil & Fats Co Ltd 重合性グリセロリン脂質
DE3443993A1 (de) * 1984-12-01 1986-06-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von neuen indolderivaten und deren verwendung
FR2582000B1 (fr) * 1985-05-14 1987-06-26 Oreal Esters gras bi ou tri-eniques d'erythromycine a, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
JPS62174060A (ja) * 1985-10-11 1987-07-30 Terumo Corp ５−フルオロウラシル誘導体およびこれを含有する医薬製剤
CA1257199A (en) * 1986-05-20 1989-07-11 Paul Y. Wang Preparation containing bioactive macromolecular substance for multi-months release in vivo
EP0319126B1 (en) * 1987-10-14 1995-11-08 Kao Corporation Process for preparation of polyol fatty acid ester and glyceride mixture obtained
GB8729153D0 (en) 1987-12-14 1988-01-27 Efamol Ltd Fatty acid compositions
EP0351897A3 (en) * 1988-06-17 1990-03-21 The Procter & Gamble Company Skin penetration system for salts of amine-functional drugs
JPH02129119A (ja) * 1988-11-07 1990-05-17 Nippon Oil & Fats Co Ltd リポソーム製剤
IE980216A1 (en) * 1989-04-17 2000-02-23 Scotia Holdings Plc Anti-virals
CA2015946A1 (en) * 1989-06-27 1990-12-27 Lawrence P. Klemann Diol lipid analogues as edible fat replacements
US5008126A (en) * 1989-06-27 1991-04-16 Nabisco Brands, Inc. Long chain diol diesters as low calorie fat mimetics
WO1991009831A1 (en) * 1989-12-26 1991-07-11 Nova Pharmaceutical Corporation Prodrug anhydrides of asprin, indomethacin and ibuprofen, their preparation, compositions, and anti-inflammatory method of use
JP2887617B2 (ja) * 1990-08-17 1999-04-26 ミヨシ油脂株式会社 ホスファチジルコリンの製造法
DE4039996A1 (de) * 1990-10-31 1992-05-07 Nattermann A & Cie Verfahren zur herstlelung von phosphatidylcholinderivaten
JPH07588B2 (ja) * 1991-11-21 1995-01-11 関本 博 ポリエン酸誘導体
FR2692262B1 (fr) * 1992-06-10 1994-08-05 Adir Nouveaux nicotinates de diacylglycerols, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH06253997A (ja) * 1992-09-18 1994-09-13 Fumio Tsukasaki 止水弁付きハンドシャワー装置
AU683027B2 (en) * 1993-01-27 1997-10-30 Scotia Holdings Plc Triglycerides
US5466685A (en) * 1993-05-13 1995-11-14 Johnson & Johnson Inhibition of expression of beta-lactamase using esters of fatty acid alcohols
US5792786A (en) 1993-08-02 1998-08-11 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Non-steroidal anti-inflammatory fatty acid conjugates and their therapeutic use thereof
GB9403857D0 (en) 1994-03-01 1994-04-20 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
GB9508023D0 (en) * 1995-04-20 1995-06-07 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
EP0823897B1 (en) * 1995-05-01 2004-07-28 Scarista Limited Nicotinic acid esters and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007231020A (ja) 2007-09-13
USRE40480E1 (en) 2008-09-02
TR199701276T1 (xx) 1998-02-21
JP3960481B2 (ja) 2007-08-15
EE04462B1 (et) 2005-04-15
PT823889E (pt) 2003-02-28
DE69633008D1 (de) 2004-09-02
NO975035L (no) 1997-12-22
BG102012A (en) 1998-05-29
USRE43632E1 (en) 2012-09-04
TR199701277T1 (xx) 1998-02-21
ATE272053T1 (de) 2004-08-15
CA2218699A1 (en) 1996-11-07
CZ341397A3 (cs) 1998-07-15
IS4604A (is) 1997-10-30
NO975035D0 (no) 1997-10-31
RU2215733C2 (ru) 2003-11-10
US6245811B1 (en) 2001-06-12
SK146997A3 (en) 1998-10-07
BG102011A (en) 1998-05-29
CZ297646B6 (cs) 2007-02-21
ATE224353T1 (de) 2002-10-15
NO975036D0 (no) 1997-10-31
BG63892B1 (bg) 2003-05-30
IS4603A (is) 1997-10-30
EE9700281A (et) 1998-04-15
KR19990008244A (ko) 1999-01-25
ES2185772T3 (es) 2003-05-01
EE9700275A (et) 1998-04-15
NZ306509A (en) 1999-06-29
BR9606604A (pt) 1997-09-16
CA2218699C (en) 2009-09-15
CZ341497A3 (cs) 1998-08-12
PT823895E (pt) 2004-11-30
AR004483A1 (es) 1998-12-16
NZ306508A (en) 2001-01-26
PL187172B1 (pl) 2004-05-31
AU713858B2 (en) 1999-12-09
EP0823895A1 (en) 1998-02-18
WO1996034855A1 (en) 1996-11-07
DE69633008T2 (de) 2005-08-11
AU5508096A (en) 1996-11-21
AU707600B2 (en) 1999-07-15
US6555700B1 (en) 2003-04-29
BR9606607A (pt) 1998-12-15
EP0823889B1 (en) 2002-09-18
PL323152A1 (en) 1998-03-16
HUP9802308A3 (en) 1999-12-28
KR19990008243A (ko) 1999-01-25
DE69623764D1 (de) 2002-10-24
JP4213205B2 (ja) 2009-01-21
WO1996034846A1 (en) 1996-11-07
AU5507996A (en) 1996-11-21
DK0823889T3 (da) 2003-01-27
CA2218702C (en) 2008-07-29
SI0823889T1 (en) 2003-04-30
MY118354A (en) 2004-10-30
DE69623764T2 (de) 2003-05-28
MY117596A (en) 2004-07-31
JPH11504339A (ja) 1999-04-20
ES2224166T3 (es) 2005-03-01
HUP9802384A2 (hu) 1999-03-29
EP0823889A1 (en) 1998-02-18
IL118061A0 (en) 1996-08-04
SI0823895T1 (en) 2005-02-28
EP0823895B1 (en) 2004-07-28
PL323176A1 (en) 1998-03-16
IL118061A (en) 2002-05-23
DK0823895T3 (da) 2004-12-06
HUP9802308A2 (hu) 1999-02-01
SK285135B6 (sk) 2006-07-07
NO975036L (no) 1997-12-17
CA2218702A1 (en) 1996-11-07
HK1003882A1 (en) 1998-11-13
JPH11504914A (ja) 1999-05-11
HUP9802384A3 (en) 1999-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK147097A3 (en) Fatty acid esters as bioactive compounds
JP7229967B2 (ja) リンパ指向プロドラッグ
EP2427415B1 (en) Polyunsaturated fatty acids for the treatment of diseases related to cardiovascular, metabolic and inflammatory disease areas
WO1998018751A1 (en) Presentation of bioactives
FR2466248A1 (fr) Derives d&#39;agents anti-inflammatoires non steroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
DE3872937T2 (de) Benzoylaminophenoxybuttersaeure-derivate.
KR19990007849A (ko) 지방산 유도체
EP3592360A1 (fr) AceFaPC POUR LE TRAITEMENT DES MALADIES ACÉTYLCHOLINE DÉPENDANTES
CN100391930C (zh) 作为生物活性化合物的1,3-丙二醇衍生物
USRE40546E1 (en) 1,3-Propane diol esters and ethers and methods for their use in drug delivery
LU83928A1 (fr) Acides amino-2 halogenobenzoyl-3 methyphenylacetiques et leurs esters et sels utiles comme medicaments anti-inflammatoires et analgesiques
WO1998013330A1 (en) Esters of unsaturated fatty acids
DE60032114T2 (de) Behandlungsmethode von aknepatienten durch verabreichung von hemmern der cyclischen gmp pde
MXPA97008382A (en) Fatty acid esters as bioacti compounds
US20170327455A1 (en) Omefibrates for Treating Dyslipidemia and Cardiovascular Disease