PL187172B1 - Bioaktywne pochodne 1,3 propanodiolu oraz ich zastosowanie - Google Patents

Bioaktywne pochodne 1,3 propanodiolu oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL187172B1
PL187172B1 PL96323152A PL32315296A PL187172B1 PL 187172 B1 PL187172 B1 PL 187172B1 PL 96323152 A PL96323152 A PL 96323152A PL 32315296 A PL32315296 A PL 32315296A PL 187172 B1 PL187172 B1 PL 187172B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
gla
epa
fatty
drugs
Prior art date
Application number
PL96323152A
Other languages
English (en)
Other versions
PL323152A1 (en
Inventor
David F. Horrobin
Mehar Manku
Austin Mcmordie
Phillip Knowles
Peter Redden
Andrea Pitt
Paul Bradley
Paul Wakefield
Original Assignee
Scarista Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9508823.3A external-priority patent/GB9508823D0/en
Priority claimed from GBGB9517107.0A external-priority patent/GB9517107D0/en
Priority claimed from GBGB9605440.8A external-priority patent/GB9605440D0/en
Application filed by Scarista Ltd filed Critical Scarista Ltd
Publication of PL323152A1 publication Critical patent/PL323152A1/xx
Publication of PL187172B1 publication Critical patent/PL187172B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/16—Acetic acid esters of dihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/587—Monocarboxylic acid esters having at least two carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/36—[b, e]-condensed, at least one with a further condensed benzene ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

1. Bioaktywna pochodna 1,3-propanodiolu o wzorze gdzie R1 oznacza grupe acylowa lub grupe alkoholu tluszczowego pochodzaca od kwasu tluszczo- wego C1 2 -3 0, korzystnie C1 6 -30, korzystnie z dwoma lub wieksza liczba podwójnych wiazan w konfi- guracji cis lub trans, a R2 oznacza grupe acylowa albo grupe alkoholu tluszczowego, taka sama jak R1 lub inna, albo reszte indometacyny. 5. Zastosowanie bioaktywnej pochodnej 1,3-propanodiolu o wzorze gdzie R1 oznacza grupe acylowa lub grupe alkoholu tluszczowego pochodzaca od kwasu tluszczo- wego C 1 2 -30, korzystnie C 1 6 -30, korzystnie z dwoma lub wieksza liczba podwójnych wiazan w konfi- guracji cis lub trans, a R2 oznacza grupe acylowa albo grupe alkoholu tluszczowego, taka sama jak R1 lub inna, do wytwarzania srodka farmaceutycznego. PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są bioaktywne pochodne 1,3-propanodiolu o wzorze
CH2OR1
CH2OR1
CH2 gdzie R1 oznacza grupę acylową lu * tłuszczowego pochodzącą od kwasu tłuszczowego C12-30; korzystnie C16- ρ™ OR2 oma lub większą liczbą podwójnych wiązań w konfiguracji cis lub trans, 2 _ acylową albo grupę alkoholu tłuszczowego, takąsamąjak Ri lub inną, albo resztę indometacyny.
Korzystnie kwasem tłuszczowym jest kwas eikozapentaenowy (EPA).
Korzystnie związek zawiera dwie reszty kwasu tłuszczowego, przy czym jedną z nich jest reszta GLA, a drugą reszta GLA lub EPA.
Korzystnie związek zawiera resztę kwasu tłuszczowego, którym jest GLA i resztę indometacyny.
187 172
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie bioaktywnej pochodnej 1,3-propanodiolu o wzorze
CH2OR1
CH2
CH2OR2 gdzie R1 oznacza grupę acylową lub grupę alkoholu tłuszczowego pochodzącą od kwasu tłuszczowego C 12-30, korzystnie C16-30, korzystnie z dwoma lub większą liczbą podwójnych wiązań w konfiguracji cis lub trans, a R2 oznacza grupę acylową albo grupę alkoholu tłuszczowego, taką samąjak R1 lub inną, do wytwarzania środka farmaceutycznego.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie bioaktywnej pochodnej 1,3-propanodiolu o wzorze jak wyżej, gdzie R1 oznacza grupę acylową lub grupę alkoholu tłuszczowego pochodzącą od kwasu tłuszczowego C12-30, korzystnie C16-30, korzystnie z dwoma lub większą liczbą podwójnych wiązań w konfiguracji cis lub trans, a R2 oznacza resztę indometacyny, do wytwarzania środka farmaceutycznego.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie bioaktywnej pochodnej 1,3-propanodiolu o wzorze jak wyżej, gdzie R1 i R2 oznaczają niezależnie resztę kwasu gammalinolenowego (GLA) i/lub kwasu eikozapentaenowego (EPA), do wytwarzania środka farmaceutycznego.
Związki generalnie będą miały działanie kwasu, zawierając substancje aktywne zestryfikowane bezpośrednio do reszty diolu, ale np. z alkoholem tłuszczowym lub inną substancją aktywną z hydroksylową grupą funkcyjną, grupę fosforanową, bursztynianową lub inną dwufunkcyjną grupę kwasową, którą można wstawiać między grupę R1 i/lub R2 i resztę 1,3-propanodiolu, zwłaszcza gdy r2 jest składnikiem odżywczym, lekiem lub inną substancją bioaktywną z grupą funkcyjną hydroksylową lub aminową.
Wynalazek omówiono poniżej, biorąc pod uwagę szeroki zakres substancji aktywnych uwalnianych w organizmie.
Niniejszy wynalazek dotyczy przede wszystkim klasy (a) [i], n = 3, za pomocą której substancje bioaktywne, które mogą same być kwasami tłuszczowymi, łączą się z kwasami tłuszczowymi jako diestry 1,3-propanodiolu oraz klasy (b) [i], n = 3, za pomocą której substancje bioaktywne, które same mogą być alkoholami tłuszczowymi lub estrami
3-hydroksypropylowymi kwasów tłuszczowych, łączą się przez wiązanie fosforanowe z monoestrem kwasu tłuszczowego 1,3-propanodiolu. Ten diol można także traktować jako 2-deoksyglicerol, a odpowiadające estry jako 2-deoksy-1,3-diglicerydy. Związki w klasie (b) (i), n = 3 także opierają się na 1,3-propanodiolu i można je traktować jako 2-deoksy-2-lizofosfolipidy. Związki wymienione tutaj są prawie wszystkie nowymi jednostkami chemicznymi lub co najmniej nigdy przedtem nie były stosowane w leczeniu chorób ludzkich lub zwierzęcych.
Jako związek, diol stosowany jako łącznik jest szeroko opisany w literaturze wśród wielu innych dioli, ale stwierdzono, że jego użycie w terapii w postaci diestru podstawowego kwasu tłuszczowego lub jako związek z podstawowym kwasem tłuszczowym w jednej pozycji i substancją bioaktywną (nie będącą podstawowym kwasem tłuszczowym) w drugiej, jest zarówno nieujawnione jak i szczególnie istotne. Faktycznie, daje to korzystną drogę uzyskania pojedynczego kwasu tłuszczowego jako monoestru lub diestru, jeśli wymaga się całkowicie określonego związku, jako że nie ma tam centrum chiralnego, takiego jakie jest obecne w monoestrach 1(3)-glicerolu i w diglicerydach (α, β i 1,3, gdzie kwas tłuszczowy w pozycji 1 jest inny niż kwas w pozycji 3), ani jakie istnieją w izomerach pozycyjnych. Dalej, poza podawaniem poszczególnych kwasów, takie mono i diestry mogą posiadać wartość jako emulga14
187 172 tory w preparatach farmaceutycznych. Struktura 1,3-propanodiolu jest bliska glicerolowi z naturalnych triglicerydów oraz jest skutecznym i bezpiecznym układem dostarczającym. Ponadto pozwala ona na łatwą i oczywistą syntezę określonych związków bez problemów z migracją grup acylowych, wykazaną w triglicerydach i bez komplikacji z izomerami optycznymi. Wykazano przykładowo, że infuzja dożylna i podanie doustne emulsji diestru 1,3-propanodiolu GLA/EPA prowadzi do szybkiego uwalniania in vivo wolnego GLA i EPA i do dalszego metabolizmu GLA do AA i EPA do DHA. Podobnie okazało się, że diestry GLA-GLA i EPA-EPA oraz diestry niacyna-GLA i indometacyna-GLA ulegają absorpcji po podaniu doustnym i uwalniają ich aktywne cząstki.
Ponadto, na tyle na ile jesteśmy świadomi, wszystkie związki pochodne 1,3-propanodiolu przedstawione na stronach 17, 18 i 19 są związkami nowymi, których nigdy przedtem nie opisywano. Specyficzne diole wymienionych kwasów tłuszczowych oraz diole, gdzie kwas tłuszczowy wzięty z listy GLA, DGLA, AA, EPA, DHA, cLA i CA jest obecny w jednej pozycji, a w drugiej pozycji jest witamina, aminokwas, kwas aromatyczny, steroid, antyoksydant lub inny lek terapeutyczny, są substancjami nowymi.
Diestry kwasów tłuszczowych posiadają dużą różnorodność możliwych zastosowań. Można je stosować jako środki farmaceutyczne do leczenia lub zapobiegania chorobom, w których stwierdzono nienormalność kwasów tłuszczowych. Można je dodawać do pożywienia albo dodawać lub stosować jako odżywcze środki uzupełniające dla tych, którzy wymagają konkretnego kwasu tłuszczowego do leczenia lub zapobiegania chorobom. Można je także stosować w pożywieniu lub środkach farmaceutycznych do użytku weterynaryjnego. Można je dalej stosować do pielęgnacji skóry.
Jako zalety lub w różnych konkretnych aspektach, włączając te aktualnie będące w zastrzeżeniach, wynalazek przewiduje:
(i) Dogodną i bezpieczną drogę podawania, dla celów terapeutycznych lub żywieniowych, jednej lub dwóch cząstek nienasyconego kwasu tłuszczowego lub jednego nienasyconego kwasu tłuszczowego i jednej substancji bioaktywnej, która nie jest kwasem tłuszczowym.
(ii) Pochodną substancji bioaktywnej, od której oczekuje się przechodzenia przez błony lipidowe w organizmie, w celu wywierania swego działania czy to we wnętrzu komórki, czy przechodząc przez barierę skóry, barierę krew-mózg, czy inne bariery, poprzez wiązanie
1,3-propanodiolu z podstawowym kwasem tłuszczowym naturalnych szeregów n-6 lub n-3, a zwłaszcza GLA lub DGLA, AA, SA, EPA albo DHA lub odpowiednimi kwasami tłuszczowymi cLA lub CA.
(iii) Pochodną kwasu tłuszczowego leku tak, że lek i kwas tłuszczowy są równocześnie skuteczne.
Skuteczność i ogólne stosowanie
Konkretne zastosowania poszczególnych grup związków wskazano tu w innym miejscu, ale generalnie użyteczność diestrów 1,3-propanodiolu można zilustrować jak następuje:
1. Poprawiona zdolność tolerancji kwasów tłuszczowych. Poza triglicerydami większość postaci, w których można podawać kwasy tłuszczowe, włączając wolne kwasy, estry etylowe i inne glicerydy, powoduje w pewnym stopniu nietolerancję żołądkowo-j elitową, co widać przez nudności, wymioty i biegunkę. Diestry propanodiolu w zwierzęcych badaniach na szczurach i myszach okazały się być w najwyższym stopniu tolerowane. Np. diestry GLA-GLA i GLA-EPA podawano szczurom i myszom w dawkach do 10 g/kg bez jakichkolwiek objawów biegunki. Pokazuje to, że diestry są bardzo dobrze akceptowaną drogą dostarczania biologicznie aktywnych kwasów tłuszczowych.
2. Zmniejszona toksyczność leków. Niesteroidowe leki przeciwzapalne, takie jak aspiryna i indometacyna notorycznie powodują poważną toksyczność żołądkowo-j elitową z owrzodzeniem żołądka i jelit i krwawienie do przewodu żołądkowo-jelitowego. Dawki indometacyny, o których wiadomo, że powodują owrzodzenie żołądkowo-jelitowe (5-30 mg/kg podano głodnym szczurom zarówno w postaci wolnej indometacyny jak i tej samej ilości indometacyny w postaci diestru 1,3-propanodiolu z GLA w drugiej pozycji. Zwierzęta uśmiercono po 24 godzinach i przebadano cały przewód żołądkowo-jelitowy pod względem owrzodzenia. Podczas gdy u zwierząt traktowanych samą indometacyną znaleziono rozległe owrzo187 172 dzenia, u zwierząt traktowanych GLA-indometacyną znaleziono małe wrzody lub ich nie znaleziono.
3. Skuteczne costardzanie bRiR'>gic^—.l^-e aktywnet postaci kwasu tłuszczosvego. GLA podano w postaci zarówno GLA-GLA, jak i GLA-EPA, a EPA podano w postaci GLA-EPA lub EPA-EPA. Diestry pzdaoz zarówno doustnie przez zgłębnik, jak i dożylnie w postaci 20% emulsji wytworzonej przy użyciu 2% galaktzlipidu owsianego jako emulgatora, w dawkach od około 0,1 do 2,0 g/kg. Zwierzęta zabito po 1, 2, 4, 8 i 24 godoiouch i pzbraoz osocze, krwinki czerwone i wątrobę. Obecność niezmetaboliozwaoych diestrów określono drogą wyszeociśoieoiowet chromatografii cieczowej. Obecność kwasów tłuszczowych, pochodzących z diestrów oraz metabolitów tych kwasów sprawdzono przez ekstrakcję lipidową wątroby, osocza lub krwinek czerwonych, przez rozdzielenie tej frakcji lipidowej do triglicerydów, fosfolipidów, estrów cholesterolu i wolnych kwasów tłuszczowych przez chromatografię cienkowarstwową, przez metylację kwasów tłuszczowych, pochodzących z tych rozdzielonych frakcji i przez analizę tych kwasów tłuszczowych przy użyciu chromatografii gazowej, stosując metody dobrze opisane w standardowych tekstach. Doświadczenia te wykazały, że po poruoiu doustnym, około 10% podanego diestru można było zidentyfikować w postaci diestru. Większość GLA lub EPA znaleziono we frakcjach wolnego kwasu tłuszczowego lub fosfzlipidzwet, a w mniejszym stopniu we frakcjach estru cholesterolu i triglicerydu. Ponadto, zwłaszcza we frakcji fzsfolipidzwej metabolity GLA, DGLA i kwasu arachidonowego oraz metabolity EPA, kwasu dokzzapsntasozwego i DHA, można było znaleźć w zwiększonych ilościach. Obserwacje te wskazują, że kwasy tłuszczowe są łatwo uwalniane z postaci diestru i dalej metabolizowane do substancji biologicznie aktywnych. Podobne wyniki uzyskano przy podawaniu dożylnym diestru z wyjątkiem tego, że po jednej godzinie około 40% diestru pozostało w pierwotnej postaci, a wolne kwasy tłuszczowe zostały uwolnione, zmetabolizowane i włączone do innych frakcji lipidowych, przez następne 24 godziny. Możliwe jest, że niezmienione postacie diestru mogą same posiadać aktywność biologiczną. Odkryto, że kwas linolowy w postaci 1,3-diglicerydu posiada wpływ przsωiwrakowy, który jest wybiórczy przeciw komórkom raka, lecz nie przeciw normalnym komórkom i którego nie wykazały inne postacie kwasu linolowego (A. Matsuzaki i in., Cancer Res. 1989; 49; 5702-7). Możliwe jest, że to i może inne działania, wymagają dostarczania dwóch cząsteczek kwasu tłuszczowego rozdzielonego jak w cząsteczce 1,3-diglicerydu. Podobne rozdzielenie uzyska się dzięki
1,3-propaoodiolowi i może to być szczególnie wartościowe w podawaniu dożylnym niektórych pochodnych propan diolu, które będą zapewniać, że postać diolu krąży przez pewien czas zanim zostanie całkowicie zmetabolizowana.
Kwasy tłuszczowe maja wielką liczbę pożądanych i terapeutycznych aktywności, które wyszczególniono w licznych publikacjach, przez wynalazców i innych. Cztery z kwasów tłuszczowych GLA, DGLA, SA i EPA biorą udział w raczej szerokim spektrum wpływów, które obejmują:
1. Działanie sercowo-naczyniowe, włączając rozszerzanie naczyń, obniżanie ciśnienia krwi, hamowanie zlepiania płytek, obniżanie poziomu triglicerydów i cholesterolu LDL, podnoszenie poziomu cholesterolu HDLA i hamowanie proliferacji mięśni gładkich.
2. Działanie przeciwzapalne, włączając zmniejszenie tworzenia mediatorów sprzyjających zapaleniu, takich jak cytokiny oraz eikozanoidów z kwasu araωhidoozwsgo, zmniejszenie migracji oeutrzfili i pękania oddechowego osutrofili, zmniejszenie miejscowych odpowiedzi zapalnych hamowanie zapalenia w różnych modelach zwierzęcych, tak jak zapalenie indukowane przez kwas moczowy i adjuwantowe zapalenie stawów oraz leczenie różnych schorzeń przebiegających z zapaleniem, takich jak zapalenie kości i stawów oraz reumatoidalne zapalenie stawów.
3. Działanie immunomodulujące, włączając wytłumianie nadmiernej odpowiedzi immunologicznej i alergicznej w modelach zwierzęcych, takich jak doświadczalne alergiczne zapalenie mózgu i rdzenia oraz zapalenie błony naczyniowej oka, hipsraktywozść oskrzelowa i skórna u uwrażliwionych zwierząt, prowadzące do koncepcji, że są one wartościowe w chorobach ludzkich, gdzie rolę grają nadmierne odpowiedzi immunologiczne.
187 172
4. Działanie oddechowe, włączając rozszerzenie oskrzeli i hamowanie działania zwężającego oskrzela.
5. Poprawienie równowagi wapniowej ze zwiększeniem absorpcji wapnia, zmniejszenie wydalania wapnia, zwiększenie odkładania wapnia w kościach i zmniejszenie ektopowego odkładania wapnia w tkankach, takich jak tętnice i nerki.
6. Działanie przeciwrakowe trzech typów, wybiórcze niszczenie cytotoksyczne i indukcja apoptozy w komórkach rakowych lecz nie w komórkach normalnych, hamowanie wzrostu przez redukcję działania czynników wzrostu i interferencji z wtórnym układem informacyjnym wymaganym do wzrostu, hamowanie metastazy przez różne działania, włączając zwiększenie ekspresji kadheryn E i hamowanie enzymów proteolitycznych, takich jak urokinaza, lipooksygenaza i metaloproteinaza matriksowa oraz hamowanie wyniszczenia, towarzyszącego rakowi.
7. Działanie na komórki nerwowe, włączając strukturę i działanie błony nerwowej oraz normalne działanie pre- i post-synaptyczne neurotrasmiterów.
Te korzystne działania oznaczają, że tę grupę kwasów tłuszczowych można stosować w leczeniu wielu różnych schorzeń, włączając reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie stawów i kości, wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Crohna, schorzenia oddechowe, włączając astmę, schorzenia psychiatryczne, włączając schizofrenię, alkoholizm, schorzenie niedoboru uwagi, depresję i chorobę Alzheimera, schorzenia neurologiczne, włączając stwardnienie rozsiane i pląsawicę Huntingtona, schorzenia nerek i przewodu moczowego, włączając różnego typu choroby, przebiegające z zapaleniem nerek oraz wapniowe kamienie moczowe, schorzenia metaboliczne, włączając osteoporozę i uwapnienie ektopowe oraz choroby owrzodzeń i zapaleń żołądkowo-jelitowych. Mimo, że sprzężony kwas linolowy (cLA) nie był niedawno tak szeroko testowany jak wymieniony GLA czy EPA, wydaje się, że posiada on szeroki zakres działań, włączając wpływy wartościowe w leczeniu raka i chorób naczyniowo-sercowych oraz metabolicznych.
GLA, DGLA, AA i kwas kolumbinowy posiadają pożądane działania na skórze i są szczególnie wartościowe w leczeniu chorób skóry, takich jak egzema atopowa, łuszczyca, pokrzywka i reakcje alergiczne.
AA jest często traktowany jako kwas tłuszczowy potencjalnie szkodliwy. Jednakże jest on podstawowym składnikiem normalnej błony komórkowej i odkryto, że jest obecny w niskich poziomach przy różnych chorobach, włączając egzemę atopową, schizofrenię (Horrobin i in., Schizophrenia Res. 1994; 13: 195-207) i schorzenia sercowo-naczyniowe (Horrobin, Prostaglindins Leukotr. EFAS 1995; 53: 385-96). AA jest prawdopodobnie szczególnie wartościowy w tych sytuacjach, a także w innych schorzeniach psychiatrycznych, takich jak alkoholizm i schorzenie niedoboru uwagi, gdzie poziomy są także często niskie.
DHA bierze udział w niektórych z powyższych działań EFA, lecz znajduje się w szczególnie istotnych ilościach w błonach komórkowych, a zwłaszcza w błonach serca, siatkówce i mózgu. DHA posiada także moc przeciwzapalną i pożądane działanie sercowo-naczyniowe. DHA prawdopodobnie jest szczególnie wartościowy w schorzeniach sercowo-naczyniowych, schorzeniach siatkówki i wzroku, włączając barwnikowe zwyrodnienie siatkówki, starczą degenerację i dysleksję plamki oraz w schorzeniach psychiatrycznych i neurologicznych, włączając schizofrenię, schorzenie niedoboru uwagi, depresję, alkoholizm, chorobę Alzheimera i inne postacie demencji oraz stwardnienie rozsiane.
Infekcje także dawniej określano jako prawdopodobną odpowiedź na kwasy tłuszczowe, zwłaszcza GLA i DGLA, EPA i DHA. Kwasy te zabijają wiele bakterii, włączając szczepy, które są wysoko oporne na antybiotyki. Wcześniejsza praca wielu laboratoriów wykazała także, że te wysoko nienasycone kwasy tłuszczowe są ważne w zadowalającej odpowiedzi na choroby, takie jak malaria i choroby powodowane przez pierwotniaki.
Widać wiec, że różne specyficzne kwasy tłuszczowe można prawdopodobnie dodać do skuteczności leków i ich substancji bioaktywnych prawie każdej klasy, zarówno w leczeniu jak i zapobieganiu chorobom, pielęgnacji skóry i żywieniu, a także posiadają one wartościowy wpływ terapeutyczny przy podawaniu w postaci diolu jako pojedynczy kwas tłuszczowy lub jako dwa różne kwasy tłuszczowe w tej samej cząsteczce. W większości okoliczności, szcze187 172 golnie wartościowe w terapii jest to, że kwasy tłuszczowe są znacząco nietoksyczne i można je podawać bezpiecznie w wielkich dawkach bez ryzyka istotnych skutków ubocznych.
Jako konkretny przykład skuteczności terapeutycznej diestrów, diester 1,3-GLA-EPA propanodiolu przetestowano w leczeniu ASPC-1 ludzkiego raka trzustki przeszczepionego podskórnie do gołych myszy, które z powodu braku działania grasicy są zdolne do przyjęcia obcych przeszczepów bez odrzucenia. 15 myszom wstrzyknięto podskórnie 5 milionów komórek ASPC-1 zawieszonych w buforze Matrigela i DMEM. U wszystkich zwierząt nowotwór rozwinął się, a jego wielkość mierzono przy użyciu macek i którego objętość oceniono z wymiarów liniowych. Wielkość nowotworu u każdego zwierzęcia mierzono dwa razy w tygodniu, przez pięć tygodni. Zwierzęta podzielono na trzy grupy. 5 zwierząt użyto jako kontrolne i otrzymały one tylko 10 g/kg oleju kukurydzianego na dzień. 5 zwierząt otrzymało 10 g/kg oleju kukurydzianego na dzień, lecz dodatkowo otrzymały one dwie iniekcje na tydzień dawki 1,5 g/kg diestru GLS-EPA. Diester podano w postaci 20% emulsji, w której użyto 2% galaktolipidu jako emulgatora; emulsja dożylna jest bardzo dobrze tolerowana i nie powoduje hemolizy ani zakrzepowego zapalenia żył ani żadnej innej postaci ciężkiej sytuacji u zwierząt. Inne 5 zwierząt zamiast oleju kukurydzianego, otrzymało 10 g/kg diestru GLA-EPA. Leczenie kontynuowano przez trzy tygodnie i potem pozwolono nowotworom na rośniecie przez dalsze dwa tygodnie, przed uśmierceniem zwierząt i wycięciem i zważeniem nowotworów. Średni ciężar nowotworu wynosił: grupa kontrolna: 1240 ± 290 mg; grupa z dożylnym GLA-EPA: 820 ±180 mg; grupa z doustnym GLA-EPA: 490 ± 60 mg. Wzrost nowotworu był więc istotnie hamowany przez zarówno doustne jak i dożylne podanie diestru GLA-EPA bez spowodowania żadnego skutku ubocznego ani ciężkiej sytuacji dla zwierząt. Demonstruje to, że diester GLA-EPA można skutecznie stosować w leczeniu raka jak przewidziano na podstawie skutków GLA i EPA podanych oddzielnie, selektywnie zabijających ludzkie komórki rakowe w hodowli laboratoryjnej. W ten sposób diestry są biologicznie aktywnymi drogami podawania różnych kwasów tłuszczowych. Od diestrów można przeto słusznie oczekiwać, że wywierają wiele pożądanych skutków kwasów tłuszczowych, które notowano w wielu publikacjach (np. DF Horrobin, wyd., Omega-6 Essential Fatty Acids: Pathophysiology and Roles in Clinical Medicine: Wiley-Liss, Nowy Jork 1990; AP Simopoulos i in., wyd., Health Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids in Seafoods, Karger, Basel, 1991; Fats and Oils in Human Nutrition, World Health Organization, Rzym, 1994; Unsaturated Fatty Acids: Nutrional and Physiological Significance, British Nutrition Foundation, Chapmann i Hall, Londyn, 1992).
Specyficzne zastosowania poszczególnych związków 1,3-propanodiolu
1. pochodne 1,3-propanodiolu zawierające dwa kwasy tłuszczowe, w których jednym kwasem tłuszczowym jest GLA lub DHA, a drugim jest GLA, DGLA, SA, EPA, DHA, cLa (sprzężony kwas linolowy) lub CA (kwas kolumbinowy), do leczenia:
(a) powikłań w cukrzycy, zwłaszcza neuropatii i retinopatii oraz poprawienia odpowiedzi na insulinę w cukrzycy i niedojrzałej cukrzycy;
(b) raków;
(c) zapalenia stawów i kości;
(d) reumatoidalnego zapalenia stawów;
(e) innych chorób, przebiegających z zapaleniem oraz autoimmunologicznych, włączając zespół Sjogrena, toczeń układowy, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohna i zapalenie naczyniówki oka;
(f) chorób oddechowych, włączając astmę;
(g) schorzeń neurologicznych, włączając stwardnienie rozsiane, chorobę Parkinsona i pląsawicę Huntingtona;
(h) schorzeń nerek i przewodu moczowego;
(i) schorzeń sercowo-naczyniowych;
(j) schorzeń degeneracyjnych oka, włączając barwnikowe zwyrodnienie siatkówki;
(k) schorzeń psychiatrycznych, włączając schizofrenię, chorobę Alzheimera, schorzenie niedoboru uwagi, alkoholizm i depresję;
(l) przerostów prostaty i zapalenia prostaty;
187 172 (m) impotencji i bezpłodności męskiej;
(n) bólu sutka;
(o) łysiny typu męskiego;
(p) osteoporozy;
(q) schorzeń dermatologicznych, włączając egzemę atopową, egzemę rąk, łuszczycę, pokrzywkę i schorzenia alergiczne;
(r) dysleksji i innych niezdolności uczenia się;
(s) wyniszczeń spowodowanych przez raka.
2. pochodne 1,3-propanodiolu zawierające dwa kwasy tłuszczowe, w których jednym kwasem tłuszczowym jest AA, a drugim jest Aa, GLA, DHA, DGLA lub EPA, do leczenia schorzeń takich jak w punkcie (1) powyżej, a zwłaszcza (a), (g), (i), (j), (k), (q) i (r).
3. 1,3-propanodiol jako pochodne zawierające dwa kwasy tłuszczowe, w których jednym kwasem jest EPA, a drugim jest EPA lub DHA, do leczenia każdego ze schorzeń jak w punkcie (1) powyżej, ale szczególnie (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (p), (r) i (s).
4. 1,3-proaanodioj jako pochodne, w którychjednąpozycję aajmuje kwas tłuszczowy wzięty spośród GLA, DGLA, AA, SA, cLA, EPA lub DHA, a drugą pozycję zajmuje czynnik wybrany spośród następującej listy, którego struktura chemiczna jest taka, że może być on przyłączony do 1,3-prppadpdiplu, przez jedno z wiązań tu opisanych:
(a) rryptofan do leczenia każdej choroby, lecz zwłaszcza schorzeń puzchiatrzczdyoh, neurologicznych, behawioralnych, bólowych oraz innych schorzeń, a szczególnie depresji, senności i migreny;
(b) feny^^nina do leczenia każdej choroby, lecz zwłaszcza depresji, stwardnienia rozsianego i zespołu chppdlyzdegp zmęczenia;
(c) arginina do leczenia każdej choroby, lecz zwłaszcza chorób, w których wytwarzanie tlenku azotu jest niepełne;
(d) kamityna lub ppchpddj kamitydz do leczenia każdej choroby, lecz zwłaszcza słabości mięśni, niewydolności serca, zespołu yhrpdiozdegp zmęczenia, choroby Alzheimera oraz neuropatii obwodowych;
(e) każdy inny aminokwas lub pdppwieOnin substancję, do leczenia każdej choroby lub kwas amldplewulidpwz lub jego ppchpddą do leczenia każdej choroby, lecz zwłaszcza raków;
(f) adedylpbupsztyniad lub pdppwieOnie substancje, do leczenia każdej choroby, lecz zwłaszcza dystrofii mięśniowej, niewydolności serca, chppnioonjgp zmęczenia oraz choroby Alzheimera i innych demen^;
(g) aspiryna, kwas salicylowy, lndpmetaczna, ibuprofen lub każdy inny nleuterpidpwy lek przeciwzapalny, do leczenia każdej choroby, lecz zwłaszcza zapalnych schorzeń bólowych, choroby Alzheimera i innych Oemencji oraz każdej choroby, w której powinno się hamować zlepianie płytek;
(h) każdy antybiotyk do leczenia każdej pOppwiednljj choroby infekcyjnej, lecz szczególnie tetracyklina, kliOpmyczna, minpczkllna, yhlprptetracyklina oraz jrytrpmzczda do leczenia trądzika;
(i) każdy lek przeciwmalaryozdz lub przjolwplepwptdlakpwz do leczenia każdej choroby, lecz szczególnie chlpppchlnpnl mepakryda, ohlnakrzda i mjflpyhldl do leczenia malarii, schorzeń pierwptniakpwychl schorzeń zapalnych prao syhizpfredli;
(j) każdy lek przeclwgrzybpwz, do leczenia każdej choroby, lecz szczególnie metroniOazpl oraz imidazplj i nltpplmiOazρle przeolwgrzybpwe oraz amfptjryyydę do leczenia infekcji grzybowych różnego typu;
(k) steroidy przeciwzapalne, do leczenia każdej choroby, lecz szczególnie hyOrpkρrtyzpdy i bjtamjtazpn, do leczenia schorzeń skóry prao beklpmjtazpd i budespdid do leczenia astmy;
(l) każdy steroid gonadowy, do leczenia każdej yhprpbz, lecz szczególnie estrogeny i steroid o działaniu progesteronu, do leczenia niedoboru jajnikowego i pstjppρrpzz oraz anOrpgjdz do leczenia niedoboru jądrowego;
(m) każdy steroid nadnerczow^, do leczenia każdej choroby, lecz zwłaszcza OjhydrpjOiadOrosterpd, do leczenia schorzeń związanych ze starzeniem;
187 172 (n) każdy retinoid do leczenia każdej choroby, lecz szczególnie tretinoina i izotretinoina, do leczenia schorzeń dermatologicznych i do użytku w pielęgnacji skóry;
(o) każdy czynnik przeciwrakowy do leczenia raka;
(p) każdy czynnik przeciwpsychotyczny do leczenia schizofrenii i innych psychoz;
(q) każdy czynnik przeciwdepresyjny do leczenia każdej choroby, lecz szczególnie do leczenia depresji;
(r) każdy czynnik przecwlękowy, do leczenia każdej choroby, lecz szczególnie do leczenia lęków i ataków paniki;
(s) każdy czynnik immunosupresyjny, do leczenia każdej choroby, lecz szczególnie cyklosporyna i takrolimus, do kontrolowania odporności po transplantacji narządu oraz do leczenia schorzeń autoimmunologicznych i zapalnych, włączając łuszczycę, egzemę, astmę, reumatoidalne zapalenie stawów i chorobę zapalenia jelita;
(t) każdy inhibitor pompy protonowej lub antagonista H2, do leczenia każdej choroby, lecz szczególnie chorób związanych z nadmierną produkcją kwasu żołądkowego lub zmniejszoną obronnością na kwasy żołądkowe;
(u) każdy diuretyk przy każdej chorobie, lecz szczególnie przy chorobach związanych z retencją płynów i nadciśnieniem;
(v) każdy antagonista wapnia, stosowany przy każdej chorobie, lecz szczególnie przy chorobach sercowo-nuczyniowych;
(w) każdy inhibitor enzymu, przekształcający antagonistę lub antagonista angiotensyny, stosowany przy każdej chorobie, lecz zwłaszcza przy chorobach sercowo-naczyniowych;
(x) każdy beta-bloker stosowany przy każdej chorobie, lecz szczególnie przy schorzeniach sercowo-naczyniowych;
(y) każdy lek przeciwepileptyczny stosowany w każdej chorobie, lecz szczególnie fenytoina, karbamuzepinu, walproiniun, etosuksymid, wigabatryna lub lamotrygina, do leczenia epilepsji;
(z) każdy czynnik hipolipidemiczny, do leczenia każdej choroby, lecz szczególnie fibraty i statyny stosowane do obniżania cholesterolu i modyfikacji cholesterolu;
(uu) wszystkie doustne czynniki hipoglikemiczne lub uwrażliwiające na insulinę, stosowane w postępowaniu z cukrzycą;
(bb) każdy bifosfonian stosowany w postępowaniu z osteoporozą, chorobą Pagetu lub rakiem;
(cc) każdy czynnik kontrastowy stosowany w radiologii, włączając związki diatrizowe, jodipamide, joglikamiany, jopaniany, jofendylan, jotalamiun, joksaglan, metrizamid i odpowiednie związki;
(dd) każdy peptyd lub białko do stosowania w leczeniu chorób, przy których stosuje się sam peptyd lub białko, włączając insulinę, kalcytoninę, erytropoetynę i inne peptydy;
(ee) każda witamina stosowana w leczeniu każdej choroby, lub stosowana w pożywieniu, uzupełnieniach żywieniowych lub dodatkach do żywności, jako sposób skutecznego dostarczenia witamin;
(ff) każdy antyoksydant stosowany w postępowaniu z każdą chorobą, lecz szczególnie przy tych chorobach, w których antyoksydant może być szczególnie korzystny, włączając choroby sercowo-naczyniowe, raka i schorzenia zapalne oraz każdy antyoksydant stosowany jako środek konserwujący żywność lub inne albo jako składnik żywności, dodatek do żywności lub uzupełnienie pokarmowe;
(gg) każdy lek oparty na porfirynochlorynie (porphirinchlorin) lub bakteriochlorynie (bacteriochlorin), zwłaszcza jego pochodne tetrakis(hydroksyfenylowe), stosowane w fotodynamicznej terapii raków.
Łatwość syntezy
Synteza triglicerydów
Następujące informacje uważa się za korzyści stosowania 1,3-propunodiolu, zwłaszcza w porównaniu z triglicerydami.
Konkretnie, proponuje się użycie 1,3-propanodiolu w miejsce glicerolu w estryfikacji kwasów tłuszczowych, zwłaszcza tum, gdzie tylko jeden typ kwasu tłuszczowego (np. kwas
187 172 gamma-linolowy) przyłącza się do „kręgosłupa” jakim jest łańcuch trójwęglowy. Mimo że diestry i triglicerydy są chemicznie bardzo podobne, produkcję diestrów można przeprowadzić w bardzo łagodnych warunkach i co do godzin. Aby wyprodukować triglicerydy albo konieczne są trudne warunki, albo muszą być użyte chlorki kwasów tłuszczowych, albo konieczne są biokatalizatory (których wymaga kilkudniowy czas reakcji).
Streszczeniem metody syntezy triglicerydów jest: chemiczna reakcja z metalami, chlorkami metali lub kwasami organicznymi jako katalizatorami; użycie chlorku kwasu tłuszczowego; użycie unieczynnionych enzymów.
Wszystkie procesy stosujące kwasy, metale lub chlorki metalu jako katalizatory, są bardzo podobne i biorą udział w zwykłej liście zalet i wad. Wiele problemów jest właściwych dla metod, to jest kwaśne warunki i wysokie temperatury (140°C-180°C). Metoda p-TSA prawdopodobnie wykazuje najmniej problemów, ponieważ przeprowadza się ją w najłagodniejszych warunkach (140°C). Reakcja glicerolu z chlorkami kwasów tłuszczowych zachodzi w „zimnych” warunkach, ale wydzielają się toksyczne gazy i reakcja może wymknąć się spod kontroli jeśli nie monitoruje się jej dokładnie. Metoda ta obarczona jest także faktem, że chlorki kwasu tłuszczowego muszą być wyprodukowane najpierw; ten dodatkowy etap zmniejsza wydajność całości procesu. Do katalizy estryfikacji w łagodnych warunkach (np. w temperaturze 60°C) można użyć konkretnej rodziny enzymów, lipaz i są one prawdopodobnie wybranymi katalizatorami, gdy stosuje się wielonienasycone kwasy tłuszczowe. Jednakże większość enzymów oddziaływuje najskuteczniej przy pozycjach 1- i 3-glicerolu. Dodanie kwasu tłuszczowego do pozycji 2- jest powolne, i często zależne od „migracji acylowej”, to jest kwas tłuszczowy musi być najpierw dołączony do pozycji 1- lub 3-, a potem migruje do pozycji 2-, gdzie pozostaje dołączony. W ten sposób, reakcja syntezy triglicerydów katalizowana przez enzymy może trwać dni zanim się zakończy.
Teoretycznie, te same metody jak dla glicerolu, można stosować do estryfikacji 1,3-propanodiolu. Jednakże, jeśli uzna się, że enzymy katalizują przede wszystkim dodanie kwasów tłuszczowych do pozycji 1- i 3- glicerolu, jest jasne, że powinny one być szczególnie skuteczne przy użyciu w wytwarzaniu diestrów. Tak się rzeczywiście dzieje, przy reakcjach zakończonych co do godzin i w temperaturach, które są nawet niższe (np. 45°C do 60°C) niż wymagane dla syntezy triglicerydów. Po czterech godzinach wolne kwasy tłuszczowe mogą być nieobecne, a po ośmiu godzinach wydajność diestru może przekroczyć 95%, będąc w równowadze z monoestrem.
Dalszą złożonością syntezy specyficznych triglicerydów jest obecność w glicerolu grup hydroksylowych, zarówno pierwszorzędowych jak i drugorzędowych oraz centrum prochiralnego przy centralnym atomie węgla. Problemy te można rozwiązać, przez użycie dokładnie wybranych grup zabezpieczających i przez syntezę chiralną. Jednakże daje to w wyniku wieloetapowe syntezy ze zmniejszającą się wydajnością i zwiększaniem poziomu zanieczyszczeń w każdym etapie. Przeciwnie jednakże, 1,3-propanodiol posiada tylko pierwszorzędowe grupy hydroksylowe i nie ma centrów prochiralnych. Syntezę redukuje się w konsekwencji do maksimum dwóch etapów, z polepszona całkowitą wydajnością i zmniejszonym poziomem zanieczyszczeń.
Podsumowując, reakcja, w której wytwarza się diestry z wielonienasyconych kwasów tłuszczowych i 1,3-propanodiolu jest szybsza i można ją przeprowadzić w zacznie łagodniejszych warunkach niż odpowiadająca synteza triglicerydów. Prowadzi to do ekonomiczniejszego i odbywającego się z mniejszymi stratami procesu produkcyjnego oraz minimalizuje ryzyko, że reagenty lub produkty zmienią się lub zniszczą podczas procesu.
Preparaty
Związki można sporządzać każdym odpowiednim sposobem, znanym fachowcom w dziedzinie sporządzania preparatów farmaceutycznych, pielęgnacji skóry lub żywności. Można je podawać doustnie, dojelitowo, miejscowo, pozajelitowo (podskórnie, domięśniowo, dożylnie), doodbytniczo, dopochwowo lub każdą inną odpowiednią drogą.
Tak jak triglicerydy, diestry 1,3-propanodiolu, zwłaszcza te zawierające dwa kwasy tłuszczowe można łatwo emulgować, przy użyciu emulgatorów fosfolipidowych lub szcze187 172 golnie galaktolipidowych. Takie emulsje są szczególnie użyteczne do podawania drogami doustnymi, jelitowymi i dożylnymi.
Dla przykładu, diester kwasu tłuszczowego (UFA) występuje jako swobodnie pływający olej i dlatego można go sporządzać jak następuje:
1. Sporządzanie 20% emulsji diestru GLA i EPA z 1,3-propanodizlem
Sporządzono doustne emulsje, przez homogenizacje wysokociśnieniową. Rozkład wielkości cząstek i potencjał zeta otrzymanych emulsji określono przez dynamiczne rozpraszanie światła w temperaturze pokojowej. Pomiar wielkości cząstek przeprowadzono w temperaturze pzkztowej (Zetasizer 4 Malvern Instruments Limited).
Sporządzono emulsję zlsj-w-wodzis (partia wielkości 200 g), zawierającą następujące składniki:
Składniki %
Emulgator (Galaktolipid)* 2,00
Diester (GLA-EPA) 200)0
Palmitynian askorbylu (AP) 0,00
Witamina E 0,50
Woda 100,00
Emulgator galuktolipirowy rozproszono w diestrze i witaminę E, AP oraz wodę zmieszano. Dodano fazę olejową do fazy wodnej przy wysokim mieszaniu ścinającym (Ultraturrax) na 4 biegu, przez kilka minut. Tą emulsję wstępną następnie hzmzgeoiozwuoz przy 80 MPa i w temperaturze 00°C przez cykli (mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Dania). Utworzona emulsja ma przeciętną wielkość kropelek wynoszącą 230 nm.
Do powyższej emulsji doustnej można także dodać konserwanty przeciw drobnoustrojom - sorbat potasowy oraz środek zapachowy. ,
2. Sporządzanie dożylnej 20% emulsji diestru GLA i EPA z 1,3-przpanzdiolem
W podobny sposób, sporządzono 200 g emulsji zlej-w-wzrzis, zawierającej następujące składniki:
Składniki %
Emulgator 2,0
Diester (GLA-EPA) 20,0 Glicerol 2,0
Woda dzdaoa do 100,00
Powyższa emulsja, homogenizowana przez 6 minut w homogenizsros wysokociśnieniowym, posiadała kropelki wielkości 211 nm, potencjał zeta -40 mV. Tg emulsje I.V. można zarówno filtrować przez błonę o wielkości porów 0,22 mikrona, jak i αutoklαwzwać zs zmianą wielkości kropelek.
Dawki podawanych substancji aktywnych zmieniają się szeroko od 1 mg do 200 g na dzień, korzystnie 10 mg do 10 g, a bardzo korzystnie 10 mg do 3 g, zgodnie z ich rodzajem. W leczeniu raków korzystne mogą być dawki w zakresie 2-100 g/dzisń. Można je podawać miejscowo, gdzis jest to stosowne w preparatach, w których substancje aktywne tworzą od 0,001% do 00% preparat miejscowy, korzystnie 0,0θ%-20%, a bardzo korzystnie 0,1%-10%.
Przykłady
Przykładowe syntezy NSAID przyłączonych do kwasów tłuszczowych podano w publikowanym EPA-0 670 103 wzmiankowanym wcześniej. Teraz następują przykładowe syntezy łączeń kwasów tłuszczowych poprzez reszty 1,3-propanzdizlu, z innym generalnie przykładowym związkiem.
Przykład 1 l,3-(di-z,z,z-oktarekα-6,9,12-trisnoiloksy)propan (Diester GLA z 1,3-propaozdiolsm)
Roztwór 1,3-υϊογΙ<1οΗ€ΐ<8γ1ο1<αΓυ(^imiMu (1,07 g) i 4-(N,N-dimstyloαmioz) pirydyny (0,09 g) w chlorku metylenu (0 ml) dodano do roztworu 03-dihydroksypropanu (0,152 ml) i kwasu z,z,z-oktadska-6,9,12-trieozwego (90%, 1,36 g) w chlorku metylenu (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokztzwet, w atmosferze azotu, do zakończenia reakcji, co określono przez TLC. Do reakcji dodano heksan (80 ml). Osad usunięto przsz filtracje i przemyto dokładnie heksanem. Połączone filtraty oatężooz i oczyszczono przsz chro22
187 172 matografię rzutową do uzyskania 1,3-(di-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)propanu jako bladożółtego wolno pływającego oleju.
Przykład 2
-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)-3-(z-oktadeka-9-enoiloksy)propan (Diester GLA i kwasu oleinowego z 1,3-propanodiolem)
Cześć 1
Roztwór kwasu z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienowego (150 g) w chlorku metylenu (500 ml) dodano kroplami do mieszaniny 1,3-dihydroksypropanu (205 g), 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu (130 g) i 4-(N,N-dimetyloamino) pirydyny (87 g) w chlorku metylenu (2500 ml) w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu. Gdy TLC wskazało, że reakcja dobiegła końca, mieszaninę reakcyjną odfiltrowano. Filtrat przemyto rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Roztwór wysuszono, zatężono i oczyszczono przez chromatografie na suchej kolumnie, do uzyskania 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)-3-hydroksypropanu w postaci bladożółtego oleju.
Część 2
Roztwór 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu (23,7 g) i 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny (15,9 g) w chlorku metylenu (200 ml) dodano do roztworu 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)-3-hydroksypropanu (33,6 g) i kwasu z-oktadeka-9-enowego (30 g) w chlorku metylenu (400 ml) w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej. Na zakończenie reakcji, jak wykazano przez analizę TLC roztwór rozcieńczono heksanem, przefiltrowano, zatężono i oczyszczono przez chromatografię na suchej kolumnie do uzyskania 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)-3-(z-oktadeka-9-enoiloksy)propanu w postaci swobodnie pływającego bladożółtego oleju.
Przykład 3
-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)-3-(z,z,z,z,z-eikoza-5,8,11,14,17-pentaenoiloksy)-propan (Diester GLA i EPA z 1,3-propanodiolem)
Sporządzono jak w przykładzie 2, część 2, lecz zamieniono kwas z-oktadeka-9-enowy na kwas z,z,z,z,z-eikoza-5,8,11,14,17-pentaenowy. Chromatografia wykazała 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)-3-(z,z,z,z,z-eikoza-5,8,11,14,17-pentaenoiloksy) propan jako bladożółty olej.
Przykład 4
1,3-di(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)propan (Diester GLA z 1, 3-propanodiolem)
Sporządzono jak w przykładzie 2, część 2, lecz zastąpiono kwas z-oktadeka-9-enowy kwasem z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienowym. Chromatografia wykazała 1,3-di(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoi loksy)propan jako bladożółty olej.
Przykład 5 (±)-1-(1,2-ditiolano-3 -pentanoiloksy)-3 -(z,z,z-okt adeka-,6,9, 12-trienoiloksy)propan (Diester kwasu liponowego i GLA z 1,3-propanodiolem)
Mieszaninę 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu (720 mg, 3,45 mmola) i 4-(N,N-dimetyloamino) pirydyny (480 mg, 3,98 mmola) w eterze tert-butylowometylowym (15 ml) dodano do mieszaniny kwasu liponowego (645 mg, 3,12 mmola) i 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)-3-hydroksypropanu (1 g, 3 mmole) w eterze tert-butylowometylowym (30 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, przez 5 godzin, postęp reakcji monitorowano przez TLC (40% octan etylu/heksan). Na zakończenie, mieszaninę odfiltrowano, zatężono i oczyszczono przez chromatografię rzutową (heksan, 2% octan etylu/-heksan, 5% octan etylu/heksan i ostatecznie 10*% octan etylu/heksan) do uzyskania (±)-1-(1,2-ditio-lano-3-pentanoiloksy)-3-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)propanu jako lepkiego żółtego oleju.
Przykład 6
1-([%J-5-nuoro-2-metylo-1-[4-{metylosulnnylo}benzylideno]inden-3-acetylc>ksy)-3-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)propan (Diester sulindaku i GLA z 1,3-propanodiolem)
Roztwór 1,3-dicykloheksylokarbcdiimidu (720 mg, 3,45 mmola) w eterze tertbutylowometylowym (30 ml) dodano do mieszaniny sulindaku (1,12 g, 3,15 mmola), 4-(N,N-dimetylcaminc)pirydyny (480 mg, 3,9 mmola) i 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)-3-hydroksy187 172 propanu (1 g, 3 mmole) w eterze tert-butylowometylowym (15 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 5 godzin, przy czym postęp reakcji monitorowano przez TLC (40% octan etylu/heksan). Na zakończenie mieszaninę przefiltrowano, zatężono i oczyszczono przez chromatografię rzutową (40% octan etylu/heksan, potem 50% octan etylu/heksan i ostatecznie 60% octan etylu/heksan), aby uzyskać 1-([Z]-5-fluoro-2-metylo-1 - [4- {metylosulfinylo} benzylideno] inden-3-acetyloksy)-3 -(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)propan jako woskowy żółty olej.
Przykład 7
1-([R]-3-acetoksy-4-[trimetyloamonio]butyroiloksy)-3-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)propan (Diester acetylokamityny i GLA z 1,3-propanodiolem)
Świeżo destylowany chlorek tionylu (1,5 ml) dodano powoli do (R)-acetylokamityny w kolbie o kształcie gruszki. Uważano, aby umieścić reagenty na dnie kolby dopóki roztwór nie będzie klarowny, po 4 godzinach w temperaturze pokojowej, nadmiar chlorku tionylu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem (utrzymując temperaturę kolby niższą od 30°C). Otrzymano chlorek kwasowy jako wysoko higroskopijne białe ciało stałe, które użyto natychmiast, bez dalszego oczyszczenia. Do kolby dodano 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)-3-hydroksypropan (1,4 g, 4,17 mmola) i suchy THF (4 ml). Mieszaninę pozostawiono przez noc w temperaturze pokojowej. Analiza TLC (40% octan etylu/heksan) wykazała, że reakcja zaszła całkowicie. Mieszaninę reakcyjną dodano kroplami do heksanu (250 ml) przy energicznym mieszaniu). Utworzył się drobny uboczny osad, który zebrano przez wirowanie. Po usunięciu supematantu ciało stałe zawieszono ponownie w heksanie i wirowano. Przeprowadzono jeszcze raz procedurę mycia heksanem, aby uzyskać 1-([R]-3-acetoksy-4- [trimetyloamonio]butyroiloksy)-3-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)propan.
Przykład 8
1-(3,3-(dimetylo-7-okso-6-([ fenoksyacetylo)amino]-4-tia-1-azabicyklo|3.2.0]heptan-2-oiloksy)-3-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)propan (Diester penicyliny V i GLA z 1,3-propanodiolem)
Mieszaninę penicyliny V (1 g, 2,9 mmola), 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)-3-hydroksypropanu (860 mg, 2,6 mmola), b3-dicykloheksylokarbodiimidu (620 mg, 3 mmole) i 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny (ilości katalityczne) w dichlorometanie (30 ml) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono heksanem (50 ml), filtrowano i zatężono do sucha, Pozostałość przemyto heksanem (3 x 50 ml), aby usunąć nieprzetworzony 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)propan. Pozostałe półstałe ciało rozpuszczono w eterze dietylowym (150 ml), przemyto wodą (100 ml) i wysuszono. Roztwór eterowy rozcieńczono heksanem (125 ml) i roztwór filtrowano przez złoże krzemionkowe (4 cm x 4 cm). Filtrat zatężono, otrzymując l-(3,3-(dimetylo-7-okso-6-([fenoksyacetylo)amino]-4-tia-1-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-oiloksy)-3-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)propan, jako lepki bezbarwny olej.
Przykład 9
-(z,z,z-oktadcka-6,9,12-trienoiloksy)-3-( 1 -(4-chlorobenzoilo)-5-metoksy-2-metyloindolo-3-acetyloksy)propan (Diester indometacyny i GlA z 1,3-propanodiolem)
Roztwór 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu (58 g, 0,28 mola) i 4-(N,N-dimetyloamino)-pirydyny (37,9 g, 0,31 mola) w chlorku metylenu (800 ml) dodano przy mieszaniu do roztworu 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyloksy)-3-hydroksypropanu (79,5 g, 0,24 mola) i indometacyny (93,2 g, 0,26 mola) w chlorku metylenu (400 ml) w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu. Mieszanie kontynuowano przez 3 godziny. Mieszaninę filtrowano, zatężono i oczyszczono przez chromatografię na suchej kolumnie (octan etylu/heksan). Frakcje produktu zlano i zatężono, otrzymując 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyloksy)-3-(1-(4-chlorobenzoilo)-5-metoksy-2-metyloindolo-3-acetyloksy)propan jako jasnożółty lepki olej.
Przykład 10
-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)-3-(2-pirolidynokarboksy)propan (Diester proliny i GLA z 1,3-propanodiolem)
Część 1
187 172
Roztwór 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu (674 mg, 3,3 mmola) i 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny (472 mg, 3,9 mmola) w chlorku metylenu (20 ml) dodano przy mieszaniu do roztworu 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyloksy)-3-hydroksypropanu (1 g, 2,97 mmola) i N-tBOC-proliny (671 mg, 3,12 mmola) w chlorku metylenu (20 ml) w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu. Kontynuowano mieszanie przez 7 godzin i mieszaninę przechowano przez noc w temperaturze 0°C. Mieszaninę przefiltrowano i oczyszczono przez chromatografię kolumnową (metanol/chlorek metylenu), aby uzyskać 1-(z,z,z-oktadeka-6.9,12-tnenyloksy)-3-(N-tBOC-2-pirolidynokarboksy)propan jako żółty olej.
Część 2
Zabezpieczony produkt rozpuszczono w 10% objętość w objętości anizolu/kwas trifluorooctowy (10 ml) i pozostawiono w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 30 minut. Po analizie TLC wykazującej, że odbezpieczanie zostało zakończone, mieszaninę oczyszczono przez chromatografię kolumnową (8% metanolu/42% chlorku metylenu/50% octanu etylu), aby uzyskać 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyloksy)-3-(2-pirolidynokarboksy)-propan jako lepki pomarańczowy olej.
Przykład 11
-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)-3-(2-amino-3-indolilopropanoiloksy)propan (Diester tryptofanu i GLA z 1,3-propanodiolem)
Część 1
Roztwór 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu (674 mg, 3,3 mmola) i 4-(N,N-dimet.yloamino)pirydyny (472 mg, 3,9 mmola) w chlorku metylenu (20 ml) dodano przy mieszaniu do roztworu 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyloksy)-3-hydroksypropanu (1 g, 2,97 mmola) i N-tBOC-tryptofanu (950 mg, 3,12 mmola) w chlorku metylenu (20 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Kontynuowano mieszanie przez 7 godzin i mieszaninę przechowano przez noc w temperaturze 0°C. Mieszaninę przefiltrowano i oczyszczono przy użyciu chromatografii kolumnowej (metanol/chlorek metylenu), aby uzyskać 1-(z,z.z-oktadeka-6,9.12-trienyloksy)-3-(N-tBOC-2-amino-3-indolilopropanoiloksy)propan jako żółty olej.
Część 2
Zabezpieczony produkt rozpuszczono w 10% objętość w objętości anizolu/kwas trifluorooctowy (6,1 ml) i pozostawiono w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 15 minut. Po analizie TLC wykazującej, że reakcja została zakończona, mieszaninę oczyszczono przez chromatografię kolumnową (8% metanolu/42% chlorku metylenu/50% octanu etylu), aby uzyskać 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyloksy)-3-(2-amino-3-indolilopropanoiloksy)-propan jako lepki, czerwony wosk.
Przykład 12
-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)-3-(a-amino-P-fenylopropionyloksy)propan (Diester fenyloalaniny i GLA z 1,3-propanodiolem)
Część 1
Roztwór 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu (1,77 mg, 8,57 mmola) i 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny (1,24 mg, 10,13 mmola) w chlorku metylenu (30 ml) dodano przy mieszaniu do roztworu 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyloksy)-3-hydroksypropanu (2, 62 g, 7,79 mmola) i N-tBOC-fenyloalaniny (2,17 mg, 8,18 mmola) w chlorku metylenu (30 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Kontynuowano mieszanie przez 7 godzin i mieszaninę przechowano przez noc w temperaturze 0°C. Mieszaninę przefiltrowano i oczyszczono przy użyciu chromatografii kolumnowej (metanol/chlorek metylenu), aby uzyskać 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyloksy)-3-(N-tBOC-a-ammo-P-fenylopropionyloksy)propan jako żółty olej.
Cześć 2
Zabezpieczony produkt rozpuszczono w 10% objętość w objętości anizolu/kwas trifluorooctowy (17 ml) i pozostawiono w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 30 minut. Po analizie TLC wykazującej, że odbezpieczanie zostało zakończone, mieszaninę oczyszczono przez chromatografię kolumnową (8% metanolu/42% chlorku metylenu/50% octanu etylu), aby uzyskać 1-(z,z.z-oktadeka-6.9.12-trienyloksy)-3-(α-amino-β-fenyloprcιpionyloksy)propan jako lepki, żółty olej.
187 172
Przykład 13
-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)-3-(4-aminobutanoiloksy)propan (Diester GABA i GLA z 1,3-propanodiolem)
Część 1
Roztwór 1,3-dicykloheksylokurbodiimidu (0,84 mg, 4,06 mmola) i 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny (0,59 mg, 4,79 mmola) w chlorku metylenu (10 ml) doduno przy mieszaniu do roztworu l-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyloksy)-3-hydroksypropanu (1,24 g, 3,69 mmola) i N-tBOC-GABA (0,75 mg, 3,69 mmola) w chlorku metylenu (15 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Kontynuowano mieszanie przez 7 godzin i mieszaninę przechowano przez noc w temperaturze 0°C. Mieszaninę przefiltrowano i oczyszczono przy użyciu chromatografii kolumnowej (octan etylu/heksan), aby uzyskać 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyloksy)-3-(N-tBOC-4-aminobutaoiloksy)propan jako bezbarwny olej.
Część 2
Zabezpieczony produkt rozpuszczono w 10% objętość w objętości anizolu/kwas trifluorooctowy (10,5 ml) i pozostawiono w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 30 minut. Po analizie TLC wykazującej, że odbezpieczanie zostało zakończone, mieszaninę oczyszczono przez chromatografię kolumnowa (8% metanolu/42% chlorku metylenu/50% octunu etylu), aby uzyskać 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyloksy)-3-(4-aminobutanoiloksy)-propan jako żółty olej.
Przykład 14
3,3'-tiodi(1-propionyloksy-(3-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)propan)) (Bis diester GLA i 1,3-propanodiolu z kwasem 3,3' tiodipropionowym)
Roztwór 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu (660 mg, 3,22 mmola) i 4-(N,N-dimetyloumino)pirydyny (445 mg, 3,64 mmola) w chlorku metylenu (10 ml) dodano przy mieszaniu do roztworu 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyloksy)-3-hydroksypropanu (940 mg, 2,8 mmola) i kwasu 3,3'-tiodipropionowego (250 mg, 1,4 mmola) w chlorku metylenu (30 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Mieszanie kontynuowano przez 4 godziny. Mieszaninę rozcieńczono heksanem (50 ml), przefiltrowano, zatężono i oczyszczono przez chromatografię rzutową (octan etylu/heksan). Frakcje produktu zlano i zatężono, uzyskując 3,3'-tiodi(l-propionyloksy-(3-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)propan)) jako bezbarwny olej.
Przykład 15
-(1 -(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)-3-propylo)-4-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienylo)-butano-1,4-dionian (Diester (monoestru GLA z 1,3-propanodiolem i alkoholu GLA z kwasem bursztynowym)
Część 1
Mieszaninę 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyloksy)-3-hydroksypropanu (10 g, 30 mmola) i bezwodnika bursztynowego (3 g, 30 mmoli) w suchym THf (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór ten ochłodzono do temperatury 0°C i dodano do niego kroplami roztwór l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (4,5 ml, 30 mmoli) w suchym THF (50 ml).Po 3 godzinach analiza TLC wykazała, że większość monoestru przereagowała. Doduno kilka kryształów bezwodniku bursztynowego więcej i mieszanie kontynuowano przez dodatkowe 30 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem dietylowym (250 ml) i przemyto 2 M kwasem chlorowodorowym (2 x 250 ml), wodą (250 ml) i solanką (250 ml). Następnie wysuszono (siarczan sodu) i zatężono do sucha. Związek użyto bez żadnego dodatkowego oczyszczania.
Część 2
Chlorek oksalilu (3,9 ml, 45 mmoli) dodano do roztworu produktu z części 1 (13 g, 30 mmoli) w chlorku metylenu (75 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 2 godziny i zatężono do sucha. Dodano heksan (75 ml) i mieszaninę zatężono do sucha. Proces ten powtórzono z dwoma dodatkowymi częściami heksanu (75 ml każda). Związek użyto bez jakiegokolwiek dodatkowego oczyszczania.
Część 3
Roztwór chlorku kwasowego wytworzonego w części 2 (1 g, 2,2 mmola) w chlorku metylenu (10 ml) doduno kroplami do roztworu z,z,z-oktudeka-6,9,12-trienolu (635 mg, 2,4 mmolu),
187 172 trietzlpamlnz (1 ml, 7,2 mmola) i 4-(N,N-dlmetzlpaminp) pirydyny (ilość katalityczna) w chlorku metylenu (20 ml) w temperaturze pokojowej. Przy końcu reakcji, mieszaninę zatężono i pczzszczpnp przez chromatografię rzutową (octan etylu/heksan), aby uzyskać 1-(1-(z,z,z-pktadeka-6,9,123triedpllpksy)-3-prooylp)-4-(z,z,z-oktadeka-6,9,123triedzlp)butanp-1,4-dionian jako bezbarwny olej.
Przykład 16
13(2,3,5-trijpdpbjdOPilpksy)-33(z,z,Z3pktadeka-6,9,12-trljdpilpksy)prpoan (Diester kwasu 2,3,5-trijpOpbenzpjSPwegp i GLA z 1,3-prppanpdlplem)
Chlorek 2,3,5-trijp0pbenopllu (1,54 g, 3,08 mmola) dodano do mieszaniny 1-(z,c,c-pktadeka-6,9l12-trijdpilpksz)33-hydrpkszprpoanu (1 g, 2,97 mmola) i trijtylpaminy (1 ml) w chlorku metylenu (80 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Mieszaninę za^żono i pcoyszczpnρ przez chromatografię rzutowa (octan etylu/heksan), aby uzyskać 1-(2,3,5-trijpdpbedZPilpksz)-3-(z,z,z-pkta0jka36,9,123 -trijdpilpksz)ρrpρan.
Przykład 17 (±)-1-(1,23ditlplan-3 3pentadpilpksz)-3-(z,z,z,z,z,z-dokoza-4,7,10,13,16,193heksaenpllpksy)propan (Diester DHA i kwasu lippnρwjgρ z 1,3-propadPdiplem)
Część 1
Roztwór kwasu z,z,z,z,z,z-dpkpza-4,7,10,13,16,19-heksaenPWjgp (6,4 g, 19,5 mmola) w chlorku metylenu (225 ml) dodano kroplami do roztworu 1,3 propan 0iplu (7,5 g, 99 mmoli),
1,3-dicykloheksylokarbodiimidu (4,65 g, 20 mmoli) i 4-(N,N-01metzlpammp)plrz0zny (2,1 g, 17 mmoli) w chlorku metylenu (225 ml) w temperaturze -10°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, ogrzewając do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną prcjfiltrpwadp, zatężono i pczzszozpdp przez chromatografię rzutową (octan etylu/heksan), aby uzyskać l-(z,z,z,z,z.z-dokoza-4,7,10,13,16,19-heksaedpilpksz)-33hydrokszpropad jako bladożółty olej.
Część 2
Roztwór 1.3-dicyklpCekszIokarbρ0iimidu (720 mg, 3,45 mmola) i 4-(N,N-01metylpamldP)piryOynz (480 mg, 3,9 mmola) w chlorku metylenu (30 ml) dodano do mieszaniny 13(z,z,z,z,z-dpkoza-4,7,10,13,16,19-heksaenρllpksz)-3 -hy0roksypropadu (1,16 g, 3 mmole) i kwasu llppnpwegρ (645 mg, 3,12 mmola) i chlorku metylenu (15 ml). Po 2,5 godziny w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, mieszaninę przefiltrowano, zatężono i pczysc3 ocpdp przez chromatografię rzutową (octan etylu/heksan), aby uzyskać (±)-l3(l.2-ditiplan-33 -pedtanpilpksz)33-(z,z,z,z,z,z-dpkpza--4,7,10,13,16,19-hjksaenpllpkuy) propan jako żółty olej.
Przykład 18
Metylpdl(z,z,z-pktadeka-6,9,123trlenpllρksypropzlp)fpsfpran (Fosforotriester 2 cząsteczek estru 33hy0rpkszpropylpwegp GLA i 1 cząsteczki metanolu)
Część 1
Metyloaminę (3,74 ml, 26,8 mmola) dodano kroplami do ochłodzonego (0°C) roztworu świeżo destylowanego tlenochlorku fosforu (2,74 g, 17,9 mmola) w bezwodnym tHf (15 ml). Do tej mieszaniny dodano kroplami roztwór 1-(z,z,Z3pktadeka-6,9,l23triedpilpkuz)-33hzdrpksypropadu (5 g, 14,9 mmola) w bezwodnym tHf (15 ml). Temperaturę utrzzmzwanp poniżej 10°C w czasie gdy reakcję utrzymywano w atmosferze azotu. Analiza TLC po 15 minutach wykazała całkowite zniknięcie związków wyjściowych. Mieszaninę przjfiltrowanp i zatężono. Dodano toluen (50 ml) i mieszaninę zatężono. Dodano dodatkową porcję toluenu (50 ml) i ją usunięto.
Część 2
Roztwór 1-(z.z,z-oktadeka-f).9,12-trienoilpksy)-3-hy0rpksyprppadu (3 g, 9 mmoli) w bezwodnym THF (10 ml) dodano kroplami do roztworu surowego chlprofpsfpranu (phosphprocClprzdate) (7,5 mmola) (połowę partii wytworzono w powyższej części 1) i trljtzlρaminy (3,2 ml, 22,5 mmola) w bezwodnym THF (20 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną przeohpwzwanp przez 3 dni w temperaturze poniżej 10°C. Dodano metanol (15 ml) i reakcję utrzymywano w temperaturze pokojowej dopóki TLC nie wykazała zakończenia reakcji tworzenia z ohlprofpsfpranu pożądanego fpsfprotrljstru.
187 172
Oczyszczanie przez chromatografię rzutową (octan etylu/heksan) dało metylodi(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksypropylo)fosforan jako bezbarwny olej.
Przykład 19
Di(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksypropylo)fosforan (Fosforodiester 2 cząsteczek estru 3-hydroksypropylowego GLA)
Bromek litu (104 mg, 1,13 mmola) w ketonie metylowoetylowym dodano do roztworu metylodi(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksypropylo)fosforanu (0,85 g, 1,13 mmola) (wytworzonego jak w przykładzie 18) w ketonie metylowoetylowym (1 ml) i mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin, przez 1 godzinę, po ochłodzeniu mieszaninę rozpuszczono w eterze dietylowym (3 ml) i ekstrahowano wodą (3 ml). Utworzone emulsje złamano przez dodanie kilku kropli metanolu. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (siarczan sodu) zatężono i oczyszczono przez chromatografię rzutową (metanol/chloroform), aby uzyskać di(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksypropylo)fosforan jako woskowate białe ciało stałe.
Przykład 20 (2-aminoetylo)-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksypropylo) fosforan (Fosfodiester etanoloaminy i estru 3-hydroksypropylowego GLA)
Część 1
Mieszaninę etanoloaminy (0,5 ml, 8,25 mmola) i trietyloaminy (4,2 ml, 30 mmoli) w bezwodnym THF (20 ml) dodano do roztworu surowego chlorofosforanu (7,5 mmola) (połowę partii wytworzono w powyższym przykładzie 18, część 1) w bezwodnym THF (20 ml), utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Postęp reakcji monitorowano przez TLC. Mieszaninę przechowywano 3 dni w temperaturze poniżej 5°C. Po tym czasie przefiltrowano ją, zatężono, rozcieńczono heksanem (50 ml) i ponownie zatężono.
Część 2
Produkt otrzymany w części 1 rozpuszczono w izopropanolu (100 ml), kwasie octowym (10 ml) i wodzie (40 ml) i roztwór pozostawiono w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Gdy TLC wykazała, że reakcja została zakończona, mieszaninę zatężono i podzielono między acetonitryl (50 ml) i heksan (50 ml). Warstwę heksanową oddzielono, zatężono i oczyszczono przez chromatografię rzutową (metanol/chloroform/woda). Czyste frakcje zlano i zatężono. Dodanie octanu etylu gwałtownie wytrąciło (2-aminoetylo)-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksypropylo)fosforan jako woskowe ciało stałe barwy śmietanki, które zebrano przez odwirowanie.
Przykład 21 (z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksypropylo)-(2-(N,N,N-trimetyloamonio)etylo)fosforan (Fosfodiester choliny i estru 3-hydroksypropylowego GLA)
Część 1
Roztwór 2-chloro-1,3,2-dioksafosfolano-2-tlenku (430 mg, 3,4 mmola) w toluenie (5 ml) dodano do ochłodzonego (0°C) roztworu 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)-3-hydroksypropanu (1g, 2,98 mmola) i trietyloaminy (0,57 g, 4,1 mmola) w toluenie (45 ml). Mieszaninę mieszano przez noc, ogrzewając do temperatury pokojowej. Analiza TLC wykazała, że reakcja została zakończona. Dodano dodatkowe porcje trietyloaminy (0,3 ml) i 2-chloro-1,3,2-dioksafosfolano-2-tlenku (200 mg) (jako roztwór w toluenie (5 ml)) i pozwolono reakcji zachodzić przez dodatkową noc. Po tym czasie TLC wykazała zakończenie reakcji i mieszaninę zatężono.
Część 2
Surowy produkt z części 1 rozpuszczono w acetonitrylu (60 ml). Jedną czwartą tego roztworu (15 ml) i trimetyloaminę (10 ml) ogrzano w uszczelnionej rurze w temperaturze 60°C przez 5 godzin (UWAGA). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono w strumieniu azotu, aby uzyskać (z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksypropylo)-(2-(N,N,N-trimetyloamonio)-etylo)fosforan.
Przykład 22 (z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksypropylo)fosforan (Fosfomonoester estru 3-hydroksypropylowego GLA)
187 172
Roztwór 1-(z,z,z-oktαdekα-6,9,12-trienziloksy)-3-hydrzksypropaou (1,90 g, 0,8 mmola), pirydyny (1,4 ml, 17,3 mmola) i bezwodnego THF (10 ml) dodano kroplami przy mieszaniu do ochłodzonego roztworu (0°C) tlenochlorku fosforu (1,02 g, 6,6 mmola) w bezwodnym THF (δ ml) i otrzymaną mieszaninę utrzymywano w temperaturze 0°C przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodu (10% udział masowy, 10 ml). Po mieszaniu przez 20 minut mieszaninę wylano do wody z lodem (30 ml) i roztwór zakwaszono do pH 1 przez dodanie kroplami 2 M kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 30 ml). Ekstrakty eterowe połączono, wysuszono i zatężono. Otrzymany olej poddano suchej destylacji aoeotropowet, za pomocą suchej pirydyny, aby uzyskać (z,z,z-zktadeka-6,9,12-trisnoiloksypropylo)fzsforao jako lepki żółty olej.
Przykład 23
Metylo-(z,z,z-zktadeka-6,9,12-trieooiloksypropylo)-(a(tzkoferylz)fosforuo (Fosfotriester u-tokoferolu, metanolu i estru 3-hydΓoksypropylowsgo GLA)
Część 1
Tristylzamioę (7,0 ml) dodano do roztworu świeżo destylowanego tlenochlorku fosforowego (1,26 g, 8,20 mmola) w bezwodnym THF (7,0 ml) w temperaturze 0°C. Po 10 minutach, dodano kroplami roztwór 1-(z,o,z-zktαdeka-6,9,l2-trienziloksy)-3-hydΓoksypΓopanu (25 g, 7,0 mmola) w bezwodnym THF (7,0 ml), przez okres 30 minut, w temperaturze 0°C. Mieszaoie w tej temperaturze kontynuowano przez 30 minut po zakończeniu dodawania. Dodano kroplami α-tokoferol (3,23 g, 7,0 mmola) w bezwodnym THF (0 ml), w temperaturze 10°C i otrzymaną mieszaninę następoie mieszano w temperaturze 10°C przez 1 godzinę i potem przez noc, ogrzewając do temperatury pokojowej.
Część 2
Jedną czwartą mieszaniny wytworzonej w części 1 powyżej, trietyloaminę (0,8 ml, 6 mmoli) i metanol (10 ml) mieszano przez ooc w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono i rozdzielono między octan etylu (30 ml) i wodę (20 ml), dodając chlorek sodu i metanol, aby złamać emulsję. Warstwę octanu etylu wysuszono, zatężono i oczyszczono przez chromatografię rzutową (chloroform), aby uzyskać metylo-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trieooiloksypropylz)-(α-tokoferylo)fosforao.
Przykład 24 (z,z,z-oktadska-6,9,12-trieooilzksypΓzpylo)-(α-tzkzferylo)fosforao (Fosfotriester n-tokoferolu i estru 3-hydΓzksypΓzpylowsgz GLA)
Trietyloaminę (2 ml) i wodę (0 ml) dodano do jednej czwartej mieszaniny reakcyjnej, jaką wytworzono w przykładzie 23, części 1. Mieszaninę mieszano w atmosferze azotu w kąpieli lodowej przez 1 godzinę, zakwaszono do pH 1 za pomocą 2 M kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano do octanu etylu (20 ml) i metanolu (0 ml). Ekstrakt wysuszono, zatężono i oczyszczono przez chromatografię rzutową (chloroform), aby uzyskać (z,z,z-oktudska-6,9,12-tΓiemoik)ksyprzpylz)-(n,-tokoSely'lo)fóslZ-rass.
Przykład 20
-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trieooilzksy)-0-(z,z,z,z,z-eikoza-5,8,11,14,17-peotueooiloksy)-pentan (Diester GLA i EPA z TS-pentan diolem)
Cześć 1
Chlorek z,z,z-zktadskα-6,9,12-tΓisooilu (2 g) dzruoz kroplami do roztworu 1,0-dihydroksypsotuou (3,0 g), trietylzamioy (0,94 ml) i 4-(N, N-dimetyloamino) pirydyny (0,2 g) w chlorku metylenu (Ó0 ml) przy mieszaniu w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Przy końcu reakcji, jak wykazano przez TLC, mieszaninę reakcyjną przemyto rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym, wysuszono i oczyszczono przez chromatografię kolumnową, uzyskując 1-(z,z,z-oktadekα-6,9,12-trienzilzksy)-5-hydroksypeotαo jako bladożółty olej.
Część 2
Jak w przykładzie 2 część 2, lecz zamieniając 1-(z,z,z-zktαdska-6,9,12-trisnoiloksy)-3hydroksypropan na 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-triesιylzksy)-0-hyrroksypentan i kwas z-oktarska-9-eoowy na kwas z,z,z,z,z-sikozα-5,8,11,14,17-peotαsoowy. Po chromatografii uzyskano 1 -(z^z-oktalteka-ó^, 12-(ποηοί^5γ)-5-(ζ.ζ,ζ.ζ,ζ^υ}Ζ3-5 ,8,11J 4,17-pe nnaerio iioksy) pennan jako b(arzżółty olej.
187 172
Przykład 26
-(z—ą-oktadeka-ó©, 12-trienoiloksy)-4-(z,z,z,z,z-eikoza-5.8.11,14,17-pentaenoiloksy)-benzen (Diester GLA i EPA z 1, 4-dihydroksybenzenem)
Wytworzono jak w przykładzie 25, części 1 i 2, lecz zastępując 1,5-dihydroksypentan
1.4-dihydroksybenzenem w części 1 i zastępując chlorek metylenu tetrahydrofuranem jako rozpuszczalnikiem w części 1. Po chromatografii uzyskano 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)-4-(z,z,z,z,z-eikoza-5,8,11,14.17-pentaenoiloksy)benzen jako bladożółty olej.
Przykład 27
1,4-di(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienylo)butano-1,4-dionian (Diester alkoholu GLA z kwasem bursztynowym)
Część 1
Roztwór 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (0,54 ml) w suchym tetrahydrofuranie (10 ml) dodano kroplami do ochłodzonego (0°C) roztworu z^z-oktadeka-b^n-trienolu (1 g) i bezwodnika bursztynowego (0,36 g) w suchym tetrahydrofuranie (20 ml). Na końcu reakcji, co wykazano przez TLC, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem dietylowym i przemyto rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym, wodą i solanką. Warstwę organiczną wysuszono, zatężono i użyto bezpośrednio w drugi części reakcji.
Część 2
Roztwór 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu (0,83 g) i (N,N-dimetyloamino)pirydyny (0,55 g) w chlorku metylenu (20 ml) dodano do roztworu l,4-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienylo)-butano-1,4-dionianu (1,32 g) i z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienolu (0,98 g) w chlorku metylenu (40 ml). Na końcu reakcji, jak wykazano przez analizę TLC, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono heksanem, przefiltrowano, zatężono i oczyszczono przez chromatografię, aby uzyskać ^-d^z^z-oktadeka-ó^, 12-trienylo)butano-1,4-dionian jako bladożółty olej.
Przykład 28
2-(2-metylo-5-ni troi midazolil o)etyl o-;z,x,,z-okta.deka-6,9,12-trienian (Ester metronidazolu z GLA)
Metoda A
Do zawiesiny metronidazolu (206 g) w bezwodnym acetonitrylu (2300 ml) i bezwodnej pirydyny (107 ml) dodano przy mieszaniu w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, chlorek z,z,z-oktadeka-6,9.12-trienoilu (373 g) przez okres 30 minut. Krótko po dodaniu chlorku kwasowego utworzył się klarowny roztwór i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Mieszaninę pozostawiono w spoczynku przez noc i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem (50°C/20 mm Hg). Do pozostałości dodano octan etylu (1000 ml), odfiltrowano całe wytrącone ciało stałe. Roztwór octanu etylu przemyto kolejno solanką, 2 M kwasem chlorowodorowym, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i ostatecznie solanką. Po wysuszeniu (siarczan sodu) rozpuszczalnik usunięto, aby uzyskać pomarańczowy olej. Związek ten poddano chromatografii na suchej kolumnie, uzyskując 2-(2-metylo-5-nitroimidazolilo)etylo-z,z,z-6.9,12-trienian jako bladożółty, nie destylujący olej.
Metoda B
Metronidazol (1,9 g) zawieszono w toluenie (30 ml) i przy mieszaniu mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin za pomocą nasadki Dean and Stark, przez 20 minut, aby usunąć jakąkolwiek obecność wody. Do wrzącego roztworu dodano kroplami, w atmosferze azotu, chlorek z,z.z-oktadeka-6.9,12-trienoilu (2,96 g), przez okres 20 minut. Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez dodatkowe 20 minut, co dało ciemną mieszaninę reakcyjną. Po ochłodzeniu mieszaninę tę poddano chromatografii na suchej kolumnie, co dało 2-(2-metylo-5-nitroimidazolilo)etylo-z,z.z-6,9,12-trienian jako bladożółty, nie destylujący olej.
Przykład 29
2-(2-metylo-5-nitroimidazolilo)etylo-z,z-oktadeka-9,12-dienian (Ester metronidazolu z LA)
Do zawiesiny metronidazolu (1,9 g) w suchym dichlorometanie (20 ml) dodano kolejno
4-N,N-dimetyloamino)pirydynę (1,22 g), 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (2,2 g) i kwas linolowy (2,8 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do reakcji dodano
M kwas chlorowodorowy (20 ml) i mieszanie kontynuowano. Po filtracji oddzielono war30
187 172 stwę organiczną, przemyto 50% nasyconą solanką i ostatecznie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Roztwór dichlorometanowy wysuszono (siarczan sodu) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem (30°C/20 mm Hg). Do otrzymanej pozostałości dodano benzynę (temperatura wrzenia 30-60°C, 20 ml) i mieszaninę pozostawiono w spoczynku w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, powodując wytrącenie otrzymanego mocznika. Usunięto go przez filtrację i filtrat nałożono na suchą kolumnę, co dało 2-(2-metylo-5-nitroimidazolilo)etylo-z,z-oktadeka-9,12-dienian jako bladożółty, nie destylujący olej.
Przykład 30
2-(2-metylo-5-nitroimidazoloilo)etylo-z,z,z-eikoza-8,1,4-trienian (Ester metroniduzolu z DGLA).
W podobny sposób, lecz zastępując kwas linolowy wymaganą ilością kwasu z,z,z-eikoza-8,1,4-trienowego, wytwarza się 2-(2-metylo-5-nitroimidazoloilo)etylo-z,z,z-eikoza-8,11,14-trienian.
Przykład 31
2-(2-metylo-5-nitroimidazoloilo)etylo-z,z,z,z,z-dokoza-4,7,10,13,16,19-heksaenian (Ester metronidazolu z DHA)
W podobny sposób, lecz zastępując kwas linolowy wymaganą ilością kwasu z,z,z,z,z-dokoza-4,7,10,13,16,19-heksaenowego, wytwarza się 2-(2-metylo-5-nitroimidazoloilo)etylo-z,z,z,z,z-dokoza-4,7,10,13,16,19-heksaenian.
Przykład 32
4-[3-[2-(trifluorometylo)-10H-fenotiazyn-10-ylo]]-1 -piperazynoetylo-z,z,z-oktadeka-6,-9,12-trienian (Ester flufenazyny z GLA)
W podobny sposób, lecz zastępując metroniduzol wymaganą, ilością wolnej zasady 4-[3-[2-(trifluorometylo)-10H-fenotiazyn-10-ylo]]-1-piperazynoetanolu (flufenazyny) i kwas linolowy wymaganą ilością GLA, wytwarza się 4-[3-[2-(trifluorometylo)-10H-fenotiazyn-10-ylo] ] -1 -piperazynoetylo-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trieniun.
Przykład 33
4,4'-(bis-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloamino)difenylosulfon (Bis amid dapsonu z GLA)
W podobny sposób, lecz zastępując metronidazol wymaganą ilością 4,4'-diaminodifenylosulfonu (dapson) i kwas linolowy wymaganą ilością GLA, wytwarza się 4,4'-(bis-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloamino)difenyłosulfon.
Przykład 34
N-metylo-3-fenylo-3-[a ,α ,α-trifluoro-p-tolilo]propylo;z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienumid (Amid fluoksetyny z GLA).
W podobny sposób, lecz zastępując metroniduzol wymaganą ilością N-metylo-3-fenylo-3-[α,α,a-trifluoro-p-tolilo]propylouminy (fluoksetyna) i kwas linolowy wymaganą ilością GLA, wytwarza się N-metylo-3-fenylo-3-[a,a,a-trifluoro-p-tolilo]-propylo;z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienamid.
Przykład 35 trans-1 -(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloumino)-2-fenylocyklopropan (Amid trunylcyprominy z GLA)
W podobny sposób, lecz zastępując metronidazol wymaganą ilością trans-l-amino-2-fenylocyklopropanu (tranylcypromina) i kwus linolowy wymaganą ilością GLA, wytwarza się trans-1 -(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloamino)-2-fenylocyklopropan.
Przykład 36
6-[(aminoienyloacctylo)amino]-3,3-dimetYlo-7-okso-4-tia-l-azabicykk)[3.2.0]heptaiK)-2-karboksylowy kwas-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoamid (Amid ampicyliny z GLA)
Trietyloaminę (0,3 ml) dodano do mieszanej zawiesiny ampicyliny (0,7 g) w bezwodnym DMF (120 ml) w atmosferze azotu. Do otrzymanego klarownego roztworu dodano kwas z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienowy, N-hydroksysukcynoimidoester (0,75 g), utrzymując temperaturę reakcji 0-10°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez dodatkową godzinę, przed pozostawieniem mieszaniny w spoczynku w temperaturze pokojowej przez noc. Analiza TLC (40% THF/heksan) w tym punkcie wykazała, że większość estru sukcynoimidowego przereagowała. Dodano wodę (40 ml) do kolby reakcyjnej i zawartość mieszano.
187 172
Roztwór następnie zobojętniono i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono (siarczan sodu) i zatężono do sucha, pozostawiając surowy produkt jako żółte szkło. Po roztarciu z heksanem uzyskano 6-[(aminofenyloacetylolamino]-3,3-dimetylc-7-okso-4-tia-1-azabicyklc[3.2.0]-heptano-2-karbcksylowy kwas-z,z,z-cktadeka-6,9,12-triencamid jako żółty proszek.
Przykład 37 z,z,z-cktadeka-6,9,12-trienylc-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienian (Ester GLA z alkoholem GLA)
1,3-dicykloheksylokarbodiimid (0,82 g) i 4-(N,N-dimetyloamino) pirydynę (0,48 g) w chlorku metylenu (5 ml) dodano do roztworu z,z,z-cktadeka-6,9,12-trienolu (0,95 g) i kwasu z,z,z-cktadeka-6,9,12-trienowego (1 g) w chlorku metylenu (10 ml), przy mieszaniu w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Na koniec reakcji, wykazany przez TLC, dodano heksan do mieszaniny reakcyjnej, którą później oczyszczono przez chromatografię kolumnową, aby uzyskać z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienylo-z,z,z-cktadeka-6,9,12-trienian jako bladożółty olej.
Przykład 38 z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienylc-z,z,z,z,z-eikoza-5,8,11,14,17-pentaenian (Ester EPA z alkoholem GLA)
Wytworzono jak w przykładzie 37, lecz zastępując kwas z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienylowy kwasem z,z,z,z,z-eikoza-5,8,11,14,17-pentaencwym.
Przykład 39
2-metylo-3-(z,z,z,z,z-eikoza-5,8,11,14,17-pentaenoiloksy)-4-formylo-5-(z,z,z,z,z-eiko-za-5,8,11,14,17-pentaenoilcksy)metylcpirydyna (Ester diEPA pirydoksalu)
Do zawiesiny chlorowodorku pirydoksalu (1,0 g) w chlorku metylenu (20 ml) dodano trietyloaminę (2,0 ml). Otrzymano klarowny żółty roztwór, przez ochłodzenie w lodzie chlorku z,z,z,z,z-eikoza-5,8,11,14,17-pentaenylu (1,73 g) (wytworzonego w reakcji EPA z chlorkiem oksalilu w chlorku metylenu). Mieszaninę mieszano przez noc w atmosferze azotu, ogrzewając do temperatury pokojowej. Po rozcieńczeniu równoważną ilością chlorku metylenu, mieszaninę ekstrahowano w M kwasem chlorowodorowym (20 ml), przemyto woda (3 x 20 ml), wysuszono i zatężono. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową (octan etylu/heksan) dało 2-metylo-3-(z,z,z,z,z-eikoza-5,8,11,14,17-pentaenciloksy)-4-formylo-5-(z,z,z,z,z-eikoza-5,8,11,14,17-pentaenciloksy)metylcpirydynę jako klarowny olej.
Przykład 40
2-metylo-3-hydroksy-4-formylo-5-(z,z,z-cktadeka-6,9,12-trienoilcksy)metylopπydyna (Ester GLA pirydoksalu)
Roztwór chlorku z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoilu (800 mg, 2,7 mmola) w chlorku metylenu (10 ml) dodano powoli kroplami do mieszaniny chlorowodorku pirydoksalu (500 mg, 2,45 mmola), trietyloaminy (1 ml, 7,2 mmola) i 4-(N,N-dimetyloaminc)pirydyny (kilka mg, ilość katalityczna) w chlorku metylenu (20 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Na koniec, jak wykazano przez TLC, mieszaninę zatężono i oczyszczono przez chromatografię rzutową (octan etylu/heksan), uzyskując 2-metylo-3-hydroksy-4-formylo-5-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoilcksy)metylcpirydynę jako bezbarwny olej, który później zestala się.
Przykład 41
2-metylo-3-hydroksy-4,5-di(z,z,z-cktadeka-6,9,12-trienoilcksy)metylopπydyna (Bis ester GLA pirydoksyny)
Roztwór chlorku z,z,z-cktadeka-6,9,12-triencilu (650 mg, 2,2 mmola) w chlorku metylenu (10 ml) dodano powoli kroplami do mieszaniny chlorowodorku pirydoksalu (206 mg, 1 mmol), trietyloaminy (0,7 ml, 5 mmoli) i 4-(N,N-dimetylcaminc)pirydyny (kilka mg, ilość katalityczna) w chlorku metylenu (20 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Na koniec, jak wykazano przez TLC (4 godziny), mieszaninę zatężono i oczyszczono przez chromatografię rzutową (octan etylu/heksan), uzyskując 2-metylo-3-hydroksy-4,5-di(z,z,z-oktadeka-6,-9,12-trienciloksy)metylopirydynę, jako bezbarwny olej.
Przykład 42
-(2-(2-metylo-5 -nitroimidazolcilo)etylo)-4-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienylo)butano-1,4-dionian (Diester metronidazolu i GLA z kwasem bursztynowym)
187 172
Roztwór 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu (780 mg, 3,8 mmola) i 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny (530 mg, 4,3 mmola) w chlorku metylenu (15 ml) dodano przy mieszaniu do roztworu monoestru bursztynowego alkoholu GLA (1,25 mg, 3,3 mmola) (wytworzonego jak w przykładzie 27, część 1) i metronidazolu (620 mg, 3,6 mmola) w chlorku metylenu (30 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Na koniec reakcji, jak wykazano przez TLC, mieszaninę rozcieńczono heksanem, przefiltrowano, zatężono i oczyszczono przez chromatografię rzutową (octan etylu/heksan). Frakcje produktu zlano i zatężono, uzyskując 1-(2-(2-metylo-5-nitroimidazoloilo)etylo)-4-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienylo)butano-1,4-dionian jako bezbarwny olej.
Przykład 43 trans-1 -(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyloksykarbonylobutyloksyamino)-2-fenylocyklopropan (kwas bursztynowy, ester alkoholu 1-GLA, amid 4-tranylcyprominy)
Roztwór 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu (315 mg, 1,52 mmola) i 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny (210 mg, 1,72 mmola) w chlorku metylenu (10 ml) dodano przy mieszaniu do roztworu monoestru bursztynowego alkoholu GLA (500 mg, 1,32 mmola) (wytworzonego jak w przykładzie 27, część 1) i tranylcyprominy (225 mg, 1,32 mmola) w chlorku metylenu (20 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Na koniec reakcji, jak wykazano przez TLC, mieszaninę rozcieńczono heksanem, filtrowano, zatężono i oczyszczono przez chromatografię rzutowa (octan etylu/heksan). Frakcje produktu zlano i zatężono, uzyskując trans-1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyloksykarbonylo-butyloksyamino)-2-fenylocyklopropan, jako bezbarwny olej.
Przykład 44 (±)-2,5,7,8-tetrametylo-2-(4',8',12'-trimetylodecylo)-6-chromanylo-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienian (Ester GLA a-tokoferolu)
Chlorek z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoilu (2,96 g, 10 mmoli) dodawano kroplami przy mieszaniu, przez okres 2,3 minut do roztworu (±)-a-tokoferolu (4,3 g, 10 mmoli) i pirydyny (0,885 ml, 11 mmoli) w chlorku metylenu (35 ml) w atmosferze azotu, w temperaturze -5°C. Reakcję mieszano następnie przez noc, ogrzewając do temperatury pokojowej. Analiza TLC wykazała, że reakcja zasadniczo została zakończona. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (100 ml), 2 M kwasem chlorowodorowym (10 ml, w 100 ml wody) i wodą (4 x 100 ml). Warstwę organiczną wysuszono (siarczan sodu) i zatężono. Oczyszczenie przez chromatografię rzutową (eter/heksan) dało (±)-2,5,7,8-tetra-metylo-2-(4',8'.12'-trimetylodecylo)-6-chromanylo-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienian, jako bladożółty olej.
Przykład 45
Androst-5-eno-17-on-3-(z,z,z,z,z.z-dokoza-4.7.10.13.16,19-heksaenian) (Ester DHA dehydroepiandrosteronu)
Do ochłodzonej (0°C) mieszaniny dehydroepiandrosteronu (1 g) i trietyloaminy (1 ml) w chlorku metylenu (20 ml) dodano chlorek z.z,z,z.z,z-dokoza-4,7,10,13,l6,19-heksaenoilu (1,33 g) (wytworzonego przez reakcję DHA z chlorkiem oksalilu w chlorku metylenu). Mieszaninę mieszano przez noc, ogrzewając do temperatury pokojowej. Rozcieńczono ją następnie chlorkiem metylenu (20 ml), ekstrahowano 2 M kwasem chlorowodorowym (20 ml), przemyto wodą (2 x 20 ml), wysuszono i zatężono. Oczyszczenie przez chromatografię rzutowa (octan etylu/heksan) dało dehydroepiandrost-5-eno-17-on-3-(z,z,z.z.z,z-dokoza-4.7.10,-13,16,19-heksaenian), jako klarowny olej.
Przykład 46 z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienylo-(2-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyloksy)octan) Diester GLA i alkoholu GLA z kwasem glikolowym
Część 1
Roztwór chlorku chloroacetylu (0,4 ml, 5 mmoli) w chlorku metylenu (10 ml) dodano kroplami do roztworu z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienolu (1 g, 3,8 mmola) i trietyloaminy (1,4 ml, 10 mmoli) w chlorku metylenu (20 ml) w temperaturze 0°C. Postęp reakcji monitorowano przez TLC. Po 3 godzinach reakcja została zasadniczo, lecz nie całkowicie, zakończona. Dodano kilka kropli chlorku chloroacetylu więcej. Analiza TLC po 5 minutach wykazała, że reakcja została zakończona. Mieszaninę przemyto woda (2 x 50 ml) i solanką (50 ml), wysu187 172 szono (siarczan sodu) i zatężono. Dodano toluen (50 ml), aby usunąć azeotropowo ślady wody. Dało to chloroacetyloester alkoholu GLA jako ciemnobrązowy olej, który użyto bez dodatkowego oczyszczania.
Część 2
Mieszaninę kwasu z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienowego (700 mg, 2,5 mmola) i węglanu cezu (410 mg, 1,25 mmola) mieszano w metanolu do uzyskania klarownego roztworu. Mieszaninę następnie zatężono i utrzymywano w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 1 godzinę. Dało to sól cezową GLA, którą użyto bez dodatkowego oczyszczania.
Cześć 3
Do kolby zawierającej sól cezową GLA, jaką wytworzono w części 2, dodano chloroacetyloester alkoholu GLA (część 1) (500 mg, 1,5 mmola) i suchy DMF (15 ml). Reakcję mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Po 90 minutach analiza TLC wykazała, że reakcja została zakończona. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano heksanem (2 x 40 ml) i ekstrakt heksanowy przemyto solanką (2 x 50 ml) i wodą (50 ml), wysuszono (siarczan sodu) i zatężono, aby uzyskać z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienylo-(2-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienyloksy)octan), jako bezbarwny olej.
Przykład 47
I Iydrokortyzono-21-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienian) (Ester GLA hydrokortyzonu)
Roztwór chlorku z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoilu (450 mg, 1,52 mmola) w chlorku metylenu (10 ml) dodano powoli do mieszaniny hydrokortyzonu (500 mg, 1,38 mmola), trietyloaminy (420 p1, 3 mmole) i 4-(N,N-dimetyloamino) pirydyny (kilka g, ilość katalityczna) w chlorku metylenu (20 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Analiza TLC, po 4 godzinach, wykazała, że reakcja została zakończona. Mieszaninę zatężono i oczyszczono przez chromatografię rzutową (octan etylu/heksan), uzyskując hydrokortyzono-21-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienian), jako bezbarwny olej.
Przykład 48 z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienylo-(2-(1-(4-chlorobenzoilo)-5-metoksy-2-metyloindolo-3-acetyloksy)octan) (Diester indometacyny i GLA z kwasem glikolowym)
Część 1
Mieszaninę indometacyny (895 mg, 2,5 mmola) i węglan cezu (410 mg, 1,25 mmola) mieszano w metanolu do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór następnie zatężono i utrzymywano w temperaturze 40°C pod bardzo niskim ciśnieniem przez 1 godzinę. Dało to sól cezową indometacyny, jako jasnożółte ciało stałe.
Część 2
Do kolby zawierającej sól cezową indometacyny, jaką wytworzono w części 1, dodano chloroacetyloester alkoholu GLA (wytworzony w przykładzie 46 (część 1)) (500 mg, 1,5 mmola) i suchy DMF (15 ml). Reakcję mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej, przy czym postęp reakcji monitorowano przez TLC. Po nocnym okresie w chłodni, analiza TLC wykazała, że reakcja została zakończona. Mieszaninę podzielono między wodę (50 ml i octan etylu (50 ml). Dodano kilka ml solanki, aby złamać emulsję. Warstwę octanu etylu przemyto wodą (3 x 50 ml), wysuszono (siarczan sodu), przesączono przez płatek krzemionki i zatężono, aby uzyskać z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienylo-(2-(1-(4-chlorobenzoilo)-5-metoksy-2-metyloindolo-3-acetyloksy)octan), jako jasnożółty olej.
Przykład 49
1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)-3-(4-fenylobutanoiloksy)propan (Diester kwasu 4-fenylobutanowego i GLA z 1,3-propanodiolem)
Roztwór 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu (710 mg, 3,45 mmola) i 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny (475 mg, 3,9 mmola) w chlorku metylenu (10 ml) dodano do roztworu 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)-3-hydroksypropanu (1 g, 3 mmole) i kwasu 4-fenylobutanowego (520 mg, 3,15 mmola) w chlorku metylenu (15 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu do zakończenia reakcji, jak wykazała analiza TLC. Mieszaninę filtrowano, zatężono i oczyszczono przez chromatografię rzutową, aby uzyskać 1-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoiloksy)-3-(4-fenylobutanoiloksy) propan.
187 172
Przykład 50
1-(z,z.z-pktadjka36, 9,12-trledpilpksy)-3-(fjdzloacetpksz)prppan (Diester kwasu fenylooctowego i GLA z 1,3-prppanpdiplem)
W podobny sposób do przykładu 49, lecz zastępując kwas 43fenzlpbutanpwy kwasem fenylooctowym (430 mg, 3,15 mmola) wytworzono l3(z,z,z-pktadeka-6,9l123trienpilpksy)-33 (fjnylpacetρksz)prppad.
Przykład 51
-(z.z,Z3pktadeka-6,9,123triedpilpksy)333(tranu3cydampdpiłρksy)prppad (Diester kwasu trans-cynampnpwjgp i GLA z 1,3-prppadpdiplem)
W podobny sposób do przykładu 49, lecz zastępując kwas 43fedzlpbutadpwz kwasem trans3cynampdpwzm (470 mg, 3,15 mmola) (430 mg, 3,15 mmola) wytworzono 1-(c.z,z3 -oktadeka-6,9,123trijnρilpksy)33 -(trads-yynampnpllpksy)prppad.
Nie zastrzega się tutaj związków, zawierających dlaczdę, które są przedmiotem o0dzielnego zgłoszenia wyojłnipdegp nawet równocześnie z niniejszym.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Bioaktywna pochodna 1,3-propanodiolu o wzorze CH2OR1
    CH2
    CH2OR2 gdzie R 1 oznacza grupę acylową lub grupę alkoholu tłuszczowego pochodzącą od kwasu tłuszczowego C12-30, korzystnie C16.30, korzystnie z dwoma lub większą liczbą podwójnych wiązań w konfiguracji cis lub trans, a R2 oznacza grupę acylową albo grupę alkoholu tłuszczowego, taką samą jak R1 lub inną, albo resztę indometacyny.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że kwasem tłuszczowym jest kwas eikozapentaenowy (EPA).
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera dwie reszty kwasu tłuszczowego, przy czym jedną z nich jest reszta kwasu gamma-linolenowego (GLA), a drugą reszta kwasu gamma-linolenowego (GLA) lub kwasu eikozapentaenowego (EPA).
  4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera resztę kwasu tłuszczowego którym, jest reszta kwasu gamma-linolenowego (GLA) i resztę indometacyny.
  5. 5. Zastosowanie bioaktywnej pochodnej 1,3-propanodiolu o wzorze
    CH2OR1
    CH2
    CH2OR2 gdzie R1 oznacza grupę acylową lub grupę alkoholu tłuszczowego pochodzącą od kwasu tłuszczowego C12-30, korzystnie C16-30, korzystnie z dwoma lub większą liczbą podwójnych wiązań w konfiguracji cis lub trans, a R2 oznacza grupę acylową albo grupę alkoholu tłuszczowego, taką samąjak R1 lub inną, do wytwarzania środka farmaceutycznego.
  6. 6. Zastosowanie bioaktywnej pochodnej 1.3-propanodiolu o wzorze CH2OR1
    CH2 ch2or2
    187 172 gdzie R1 oznacza grupę acylową lub grupę alkoholu tłuszczowego pochodzącą od kwasu tłuszczowego C12-30, korzystnie C16-30, korzystnie z dwoma lub większą liczbą podwójnych wiązań w konfiguracji cis lub trans, a R2 oznacza resztę indometacyny, do wytwarzania środka farmaceutycznego.
  7. 7. Zastosowanie bioaktywnej pochodnej 1,3-propanodiolu o wzorze
    CH2OR1
    CH2
    CH2OR2
  8. 1 2 gdzie R 1 R oznaczają niezależnie resztę kwasu gamma-linolenowego (GLA) i/lub kwasu eikozapentaenowego (EPA), do wytwarzania środka farmaceutycznego.
    Niniejszy wynalazek dotyczy substancji bioaktywnych, stanowiących pochodne 1,3-propanodiolu, przy czym terminem tym objęto lek stosowany w terapii lub zachowaniu zdrowia. Wynalazek dotyczy także ich zastosowania do wytwarzania środków farmaceutycznych. W szczególności opis dotyczy substancji bioaktywnych w postaci, w której są one lipofilowe, tak, że mogą łatwo przechodzić barierę lipidową ciała albo dwóch substancji bioaktywnych w tej samej cząsteczce (gdzie co najmniej jedna z substancji bioaktywnych jest kwasem tłuszczowym lub alkoholem tłuszczowym), albo substancji bioaktywnych w postaci nadającej się do obu celów i/lub do celów łatwej syntezy takich związków bez centrum chiralnego. Z punktu widzenia przepisów dotyczących leków, bardzo korzystne jest posiadanie dwóch substancji bioaktywnych, przedstawionych raczej jako pojedyncza cząsteczka, niż jako dwie oddzielne jednostki. Korzyści mogą także wynikać z przedstawienia substancji bioaktywnych w nowy sposób. Korzyści te obejmują zwiększoną lipofilność, dodatkowe działanie dwóch substancji bioaktywnych, normalnie nieprzedstawianych razem oraz synergistyczne czasami działanie takich substancji bioaktywnych.
    Wynalazek dotyczy łączenia substancji bioaktywnych pewnymi cząsteczkami wiążącymi, rozważanymi później szczegółowo i syntezy szeregu związków, z których niektóre same są w całości nowe, podczas gdy inne są nowe w sensie ich użyteczności w terapii i/lub zachowaniu zdrowia. Jednakże omawia się także związki zawierające inne cząsteczki łączące, aktualnie nie zastrzeżone i o bezpośrednio przyłączonych substancjach bioaktywnych, opisane przykładowo w zgłoszeniu EPA-0393920, dotyczącym kwasów tłuszczowych i substancji antywirusowych oraz w równocześnie będącym w toku EP-95301315.8 (publikowanym jako EPA-0 675 103), dotyczącym kwasów tłuszczowych i niesteroidowych leków przeciwzapalnych.
    Stan techniki
    Pojęciom, takim jak omawiane powyżej, nie poświecono wiele uwagi w publikowanym opisie patentowym i literaturze ogólnej, ale jest tam materiał o pewnych specyficznych, naturalnych pochodnych diolu i o zastosowaniach pewnych specyficznych estrów diolu, w żywieniu i farmacji. Źródłowym referatem w literaturze ogólnej jest Bergelson i in., (Biochim., Biophys. Acta 116 (1966) 511-520, opisujący miedzy innymi długołańcuchowe diestry
    1,3-propanodiolu. Niewiele mówi się o cząsteczkach kwasów, lecz określa się dioleiniany. W literaturze patentowej, jadalne substancje naśladujące tłuszcze proponuje np. Nabisco w EPA-0 405 873 i EPA-0 405 874 i włącza estry kwasu linolenowego (termin ten wskazuje izomer „alfa”, jeśli nie ma oznaczeń przeciwnych) i estry kwasu arachidonowego z 1,4-buta4
    187 172 nodiolem. Opis brytyjski firmy Unilever 2 161 477 (równoważny EPA-0 161 114) dotyczy hodowli i wyników ekonomicznych roślin, przy użyciu między innymi estrów 1,3-propanodiolu i kwasu linolowego oraz kwasu linolenowego (znów bez wątpienia izomeru alfa). Leki przeciwwrzodowe obejmujące estry 2,3-butanodiolu opisano w opisie patentowym SS Pharmaceutical Co's EPA-0 056 189. Różne farmaceutyczne działania estrów propano-l,3-diolu i krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych opisano w opisie patentowym EPA-0 018 342. Opis patentowy Terumo EPA-0 222 155 łączy 5-fluorouracyl z kwasem alfa-linolenowym, kwasem dihomo-gamma-linolenowym lub kwasem eikozapentaenowym, poprzez grupę -CH(R)-O-, gdzie R = metyl itd., między innymi jako środki przeciwrakowe.
    Bariery lipidowe
    Wiele leków działa na powierzchni błony komórkowej, przez łączenie się z receptorami powierzchniowo-komórkowymi albo alternatywnie, pobierane są do komórki, przez specyficzne układy transportujące. Jednakże, istnieje wiele leków, które chociaż działają wewnątrz komórki przez modyfikowanie jednej z wielu funkcji, jak funkcje kwasów nukleinowych, działanie enzymów wewnątrzkomórkowych lub zachowanie układów, takich jak lizosomy lub mikrotubule, nie są zdolne do skutecznej penetracji komórek. Może nie być receptorów i układów transportujących, z którymi mogą się one łączyć lub układy te mogą transportować lek do komórki w tempie niższym od optymalnego. Jednocześnie leki mogą penetrować błony wewnątrzkomórkowe, takie jak błona mitochondrialna i jądrowa, w tempie niższym niż optymalne.
    Istnieją inne bariery dla przenoszenia się leku, uznawane jako ważne. Jedną ze szczególnie znaczących jest bariera krew-mózg, która ma wiele cech błony komórkowej. Istnieje wiele leków, trudno osiągających odpowiednie stężenia w mózgu z powodu tej bariery. Inną barierą jest skóra: jeszcze kilka lat temu, leki nakładano na skórę tylko jeśli ich celem było działanie na skórze. Jednakże uznano, że skóra może być odpowiednią drogą dla dostarczania leków o działaniu układowym, do organizmu i, w rezultacie, coraz więcej związków podaje się przy użyciu odmian technologii plastrów.
    Wszystkie trzy typy barier, błona komórkowa i błony wewnątrzkomórkowe, bariera krew-mózg oraz skóra, mają ważną cechę ogólną, że składają się one zasadniczo z lipidów. Oznacza to, że są one nieprzepuszczalne przede wszystkim dla leków rozpuszczalnych w wodzie, chyba, że leki te mogą być przenoszone przez błonę za pomocą receptora lub układu transportującego. Przeciwnie, substancje lipofilowe mogą łatwiej przekraczać bariery, bez potrzeby żadnego specyficznego receptora, czy układu transportującego.
    Masy substancji bioaktywnych, wymagających przejścia przez bariery lipidowe
    Lekami, których zachowanie farmakokinetyczne można poprawić, zwiększając lipofilność, wymienionymi ze względu na drogę wejścia, są następujące leki:
    1. Wejście do komórki: leki szczególnie korzystne to te działające w pierwszym rzędzie wewnątrzkomórkowo. Obejmują one:
    a) Wszystkie leki przeciwzapalne, steroidowe jak i niesteroidowe;
    b) Wszystkie leki cytotoksyczne stosowane w zwalczaniu raka;
    c) Wszystkie leki przeciwwirusowe;
    d) Wszystkie inne leki, mające dojść do komórki, w celu uzyskania optymalnego efektu, w szczególności leki, które działają na DNA lub RNA albo enzymy umiejscowione wewnątrzkomórkowe lub na wtórne układy informacyjne, lub na mikrotubule, mitochondria, lizosomy, albo każde inne organelle wewnątrzkomórkowe;
    e) Hormony steroidowe i inne hormony, które działają wewnątrzkomórkowo, takie jak estrogeny, hormony ciałka żółtego, hormony androgenne i dehydroepiandrosteron.
    2. Bariera krew-mózg: wszystkie leki, działające na centralny układ nerwowy będą mieć transport ulepszony tą techniką. Obejmuje to leki stosowane w psychiatrii, leki stosowane w infekcjach mózgowych i inne leki działające na komórki nerwowe, takie jak leki przeciwpadaczkowe oraz inne leki, działające przy schorzeniach neurologicznych, takich jak stwardnienie rozsiane, stwardnienie zanikowe boczne, pląsawica Huntingtona i innych.
    187 172
    3. Skóra: jak przy barierze krew-mózg, wszystkie leki, od których oczekuje się penetracji skóry, aby uzyskać działa nie układowe, będą korzystne z powodu ich przemiany do pochodnych kwasów tłuszczowych.
    Przykładowo omawiane podejście można stosować wobec aminokwasów. Szczególnie interesujące są te, które wydają się odgrywać rolę w regulacji funkcji komórkowej, jak również działając jako składniki białek. Przykłady obejmują tryptofan (prekursor 5-hydroksytryptaminy [5-HT], klucz regularnego działania mięśni i nerwów), fenyloalaninę (prekursor katecholamin) i argininę (regulator syntezy tlenku azotu, który także pełni ważne role w kontrolowaniu aktywności komórkowych).
    Generalnie nadane właściwości
    Generalnie związki tu proponowane posiadają wiele zalet, oprócz ich lipofilności. Dwie cząsteczki danego kwasu tłuszczowego lub nawet pojedyncza cząsteczka, można dostarczyć, w postaci łatwo włączanej w organizm, jak postać doustna, pozajelitowa lub miejscowa; która jest bardzo dobrze tolerowana, bez żadnych skutków ubocznych, towarzyszących np. wolnym kwasom tłuszczowym; która nie jest zbyt stabilna, aby być dobrze wykorzystaną; która nie potrzebuje centrum chiralnego; i która jest znacznie łatwiej syntetyzowana niż odpowiadające triglicerydy z dołączonymi trzema cząstkami tego samego kwasu tłuszczowego. Chociaż triglicerydy są dobrze tolerowane i dobrze wykorzystywane, są one mniej pożądane niż związki proponowane, dlatego, że są trudniejsze do syntezy i mogą mieć centrum chiralne z wielokrotnymi możliwymi izomerami. Ponadto przy triglicerydach kwasy tłuszczowe mogą odpowiednio łatwo migrować z jednej pozycji w inną, tworząc nowe cząsteczki, nieobecne w preparacie pierwotnym. To naturalnie powoduje problemy, zwłaszcza w kontekście przepisów dotyczących leków, gdzie taka niestabilność może być niedopuszczalna.
    Gdy ma się dostarczyć dwa różne kwasy tłuszczowe, zalety są takie jak poprzednio, a dodatkowo możliwe jest podanie równocześnie dwóch substancji o różnym działaniu biologicznym, w jednej cząsteczce. Unika się dzięki temu problemów z przepisami, które wynikają gdy dwie substancje podaje się jako oddzielne związki, a także kwestii powstających, gdy występują centra chiralne. Gdy dwa leki dostarcza się jako oddzielne cząsteczki, organy nadzorcze wymagają, aby każdy lek był badany osobno, a także w połączeniu. Jeśli połączy się je w jednej cząsteczce, trzeba przebadać tylko pojedynczą cząsteczkę, co wielce redukuje koszt postępu.
    Istnieją podobne korzyści, jeśli obecne są substancje aktywne inne niż kwasy tłuszczowe. Związki pozwalają na podawanie leków lub innych związków w postaci odpowiednich związków lipofilowych, które nie są chiralne (chyba, że leki lub inne związki same są chiralne), które uwalniają cząsteczki aktywne odpowiednio łatwo i które są dobrze tolerowane, przy podawaniu doustnym, miejscowym lub pozajelitowym. Ich lipofilność umożliwia ich absorpcję częściowo przez układ limfatyczny z pominięciem wątroby; aby spowodować mniejsze podrażnienie żołądkowo-jelitowe niż przy innych związkach; oraz aby ułatwić transport leków i innych czynników przez bariery lipofilowe, takie jak skóra, błona komórkowa oraz bariera krew-mózg.
    Jest oczywiste, że interesujące specyficzne właściwości, poza łatwym przekraczaniem barier lipidowych, można nadawać wielu lekom, przez zwiększenie ich lipofilności. Właściwości te obejmują przedłużony okres działania, zredukowanie efektów ubocznych, zwłaszcza żołądkowo-jelitowych, ominięcie metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie oraz, potencjalnie, miejscowe specyficzne dostarczenie różnych substancji.
    Pochodne kwasów tłuszczowych; wpływ kwasów tłuszczowych
    Transport substancji aktywnych przez błony lipidowe można polepszyć przez połączenie ich bezpośrednio lub przez połączenie pośrednie, zwłaszcza z kwasem gammalinolenowym (GLA) lub kwasem dihomo-gamma-linolenowym (DGLA), dwoma kwasami tłuszczowymi, które same maja szereg pożądanych działań. Połączenia te umożliwiają także równoczesne dostarczenie substancji bioaktywnych w tej samej cząsteczce z kwasami tłuszczowymi, które same mają szereg pożądanych działań, niezależnie od wszystkich korzyści transportowych. Można także użyć inne kwasy tłuszczowe, takie jak każdy z podstawowych kwasów tłuszczowych (EFA), a zwłaszcza dwanaście naturalnych kwasów z szeregów n-6 i n-3
    187 172
    ETA (fig. 1). Z tych dwunastu, szczególnie ważne są kwasy arachidonowy, kwas adrenowy (adrenic), kwas stearydonowy (stearidonic), kwas eikozapentaenowy i kwas dokozaheksaenowy, ponieważ same posiadają szczególnie pożądane działanie. Ponadto, można stosować kwas tłuszczowy, odpowiednio C12-C30 lub C16-C30 i korzystnie z dwoma lub więcej podwójnych wiązań między atomami węgla w konfiguracji cis lub trans. Jako kwas tłuszczowy lub odpowiadający alkohol tłuszczowy można stosować sprzężone kwasy linolowy i kolumbinowy (columbinic) będące przykładami kwasów tłuszczowych, które same mają cenne właściwości i w szczególności mogą być użyte. Odnośne kwasy tłuszczowe można tu skutkiem tego znaleźć w obu postaciach, z wyjątkiem tego, gdzie chemia jednego lub drugiego właśnie jest dyskutowana. Jednak pożądane właściwości GLA i DGLA czynią je szczególnie wartościowymi do tego celu.
    Podstawowymi kwasami tłuszczowymi, które z natury są w konfiguracji cis, mają nazwy systematyczne jako pochodne odpowiadających kwasów: oktadekanowego, eikozanowego lub dokozanowego, np. kwasu z,z-oktadeka-9,12-dienowego lub kwasu z,z,z,z,z,z-dokoza-4,7,10,13,16,19-heksaenowego, ale wygodne są oznaczenia liczbowe, oparte na liczbie atomów węgla, liczbie centrów nienasycenia oraz liczbie atomów węgla od końca łańcucha do miejsca, gdzie zaczynają się wiązania nienasycone, takie jak odpowiednio, 18:2n-6 lub 22:6n-3. Jako zwykłych nazw w pewnych przypadkach, używa się liter początkowych, np. EPA oraz skróconej formy nazwy, np. kwas eikozapentaenowy.
    Fig. 1 n-6 EFA
    18:2n-6 (Kwas linolowy, LA)
    4- δ-6-desaturaza n-3 EFA
    18:3n-3 (Kwas α-linolenowy, ALA)
    18:3n-6 18:4n-3 (Kwas γ-linolenowy , GLA) (Kwas stearydonowy, SA) wydłużanie 20:3n-6 20:4n-3 (Kwas dihomo-y-linolenowy, DGLA) δ-5-desaturaza 20:4n-6 20:5n-6 (Kwas arachidowy, AA) (Kwas eikozapentaenowy, EPA) wydłużanie 22:4n-6 22:5n-3 (Kwas adrenowy) i δ-4-desaturaza i
    22:5n-6
    22:6n-3 (Kwas dokozaheksaenowy, DHA)
    187 172
    GLA i DGLA
    Okazało się, że GLA i DGLA, zgodnie z ich własną naturą wykazują działanie przeciwzapalne, obniżają ciśnienie krwi, hamują zlepianie płytek, obniżają poziom cholesterolu, hamują wzrost komórek rakowych, redukują ruchy dyskinetyczne, znoszą ból piersiowy, poprawiają absorpcję wapnia oraz wzmagają jego odkładanie w kościach, redukują niekorzystne skutki promieniowania jonizującego, leczą różne schorzenia psychiatryczne, powodują rozszerzenie naczyń krwionośnych, poprawiają działanie nerek, leczą powikłania cukrzycowe, rozszerzają naczynia krwionośne i temu podobne. Substancje aktywne przyłączone do GLA i DGLA nie tylko staną się przez to bardziej lipofilowe, wzmacniając penetrację przez wszystkie błony, skórę i barierę krew-mózg, lecz także będą wykazywać prawdopodobnie nowe i dodatkowe efekty terapeutyczne. Związki kwasów tłuszczowych mogą być więc prolekami jednocześnie dwudzielnymi (jeśli są połączone bezpośrednio) lub prolekami jednocześnie trójdzielnymi (jeśli są połączone przez wiązanie).
    Innymi kwasami tłuszczowymi, mającymi szczególną wartość, są kwas arachidonowy i kwas dokozaheksaenowy, które są głównymi składnikami wszystkich błon komórkowych; kwas adrenowy; kwas stearydonowy i kwas eikozapentaenowy, które posiadają szereg korzystnych właściwości podobnych do właściwości GLA i DGLA. Kwasami tłuszczowymi, których nie obejmują kwasy tłuszczowe z fig. 1, które są szczególnie brane pod uwagę, są sprzężony kwas linolowy (cLA) oraz kwas kolumbinowy (CA).
    cLA posiada szereg interesujących efektów w leczeniu i zapobieganiu rakowi, pobudzaniu wzrostu tkanek, zwłaszcza zawierających białko, zapobieganiu i leczeniu schorzeń wieńcowych oraz jako antyoksydant. CA posiada wiele właściwości podstawowych kwasów tłuszczowych.
    Klasy substancji aktywnych, posiadających skuteczność jednocześnie z bioaktywnymi kwasami tłuszczowymi
    Rodzaje substancji aktywnych włączonych w związki tutaj przedstawione, mogą szeroko stanowić:
    a) Leki, obejmujące antybiotyki, przeciw pierwotniakom, antypsychotyczne, antydepresyjne i NSAID oraz związki stosowane w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych, oddechowych, dermatologicznych, psychiatrycznych, neurologicznych, nerkowych, mięśniowych, żołądkowo-jelitowych, związanych z reprodukcją i innych chorób oraz raka.
    b) Hormony.
    c) Aminokwasy.
    d) Witaminy, zwłaszcza z grupy B i inne podstawowe składniki odżywcze.
    e) Cytokiny i peptydy.
    f) Neurotransmitery i prekursory neurotransmiterów.
    g) Główna grupa fosfolipidów, takich jak inozytol, cholina, seryna i etanoloamina, które mogą być połączone bezpośrednio lub przez cząsteczkę fosforanu.
    h) Aromatyczne kwasy tłuszczowe, takie jak kwas fenylooctowy, kwas fenylomasłowy oraz kwas cynamonowy, które są szczególnie wartościowe w leczeniu raka.
    Skuteczność
    Połączenie efektów terapeutycznych leku i kwasu tłuszczowego może być uwzględnione przez przykłady:
    a) Leki psychotropowe mogą być przyłączone do kwasów tłuszczowych, takich jak GLA, DGLA, kwas arachidonowy, kwas eikozapentaenowy lub kwas dokozaheksaenowy, które pełnią ważną rolę w działaniu mózgu, zapewniając więc dwoisty efekt terapeutyczny.
    b) Leki stosowane do leczenia choroby sercowo-naczyniowej, mogą być przyłączone do kwasu tłuszczowego, który także ma wartość w takim leczeniu, takiego jak kwas eikozapentaenowy, obniżający poziom triglicerydów i hamujący agregację płytek krwi lub GLA lub DGLA, obniżający poziom cholesterolu i posiadający działanie rozszerzające naczynia krwionośne albo kwas arachidonowy, będący silnym środkiem obniżającym poziom cholesterolu, albo DHA, posiadający właściwości przeciwarytmiczne.
    c) Leki stosowane w leczeniu każdej postaci stanu zapalnego, mogą być połączone z kwasem tłuszczowym, takim jak kwas gamma-linolenowy, kwas dihomo-gamma-lino8
    187 172 lenowy lub kwas eikozapentaenowy albo kwas dokozaheksaenowy, posiadający także działanie przeciwzapalne.
    d) Leki stosowane w postępowaniu z osteoporozą, mogą być połączone z GLA lub DGLA, które wzmacniają włączanie wapnia w kości, lub EPA albo DHA, które redukują wydalanie wapnia z moczem.
    e) Leki stosowane w chorobach skóry, mogą być połączone z GLA lub DGLA, które mają działanie przeciwzapalne dla skóry.
    f) Leki stosowane przy raku, mogą być połączone z GLA lub DGLA, kwasem arachidonowym, EPA lub DHA, które z natury posiadają efekt przeciwrakowy i które mogą odwracać oporność na leki przeciwrakowe.
    Koncepcje stosowania kwasów tłuszczowych jako substancji bioaktywnych
    Podstawowe kwasy tłuszczowe (EFA), jakie już przytoczono i dobrze znane, składają się z szeregu dwunastu związków. Mimo, że kwas linolowy, pierwotny związek szeregu n-6 i kwas alfa-linolenowy, pierwotny związek szeregu n-3, są głównymi EFA pokarmowymi, substancje te, jako takie, pełnią odpowiednio mniejsze role w organizmie. Aby być użytecznym dla organizmu, związki pierwotne muszą być metabolizowane do związków o długich łańcuchach i wyżej nienasyconych. W określeniach ilościowych, jak oceniono na podstawie ich poziomu w błonach komórkowych i innych reakcjach lipidowych kwas dihomo-gammalinolenowy (DGLA) oraz kwas arachidonowy (AA), są głównymi metabolitami EFA szeregu n-6, podczas gdy kwas eikozapentaenowy (EPA) i kwas dokozaheksaenowy (DHA) są głównymi metabolitami szeregu n-3. DGLA, AA, EPA i DHA są ważnymi składnikami większości lipidów w organizmie. Będąc także same ważne, mogą także powiększać szeroki zakres utlenowanych pochodnych, eikozanoidów, włączając prostaglandyny, leukotrieny i inne związki. Kwasy tłuszczowe prawdopodobnie szczególnie wartościowe w terapii to DGLA, AA, EPA i DHA, razem z GLA, prekursorem DGLA, kwasem stearydonowym (SA), prekursorem EPA i DPA (22:5n-3), prekursorem DHA oraz kwasem adrenowym.
    Dalej są kwasy tłuszczowe, jak kwas oleinowy, kwas parinarowy (parinaric) i kwas kolumbinowy, które nie są EFA, ale mogą mieć znaczący wpływ na organizm. Jednym z najbardziej interesujących z nich jest sprzężony kwas linolowy, który, jak zauważono wcześniej, wykazuje szereg pożądanych efektów.
    Uważano, że zarówno w żywieniu jak i w terapii chorób, wystarczy dodać kwasów linolowego i alfa-linolenowego, a własny metabolizm organizmu zrobi resztę. Obecnie nie akceptuje się tego jako prawdy. Różne choroby mogą mieć różne nienormalne wzory EFA i z powodu problemów w metabolizmie nie można tego łatwo naprawić przez podanie kwasu linolowego lub alfa-linolenowego. Jest zatem w wielu sytuacjach odpowiednie dostarczenie zwiększonych ilości jednego z innych EFA lub podanie dwóch lub więcej EFA równocześnie. Mimo, że EFA można dodawać w różnych postaciach i w różnych mieszaninach, dogodna jest zarówno w żywieniu jak i w traktowaniu medycznym, możliwość dodania kwasu tłuszczowego w postaci poszczególnych cząsteczek. Tak samo w różnych sytuacjach, może być pożądane podanie EFA lub innego kwasu tłuszczowego w towarzystwie aminokwasu, witaminy, leku lub innej cząsteczki, która sama posiada pożądane własności.
    Do dzisiaj, propozycje podawania dwóch kwasów tłuszczowych równocześnie, istniały w kategoriach poszczególnych triglicerydów, idąc za naturalnym występowaniem podstawowych kwasów tłuszczowych w postaci triglicerydów. Jednakże, triglicerydy poza symetrycznością około 2 atomu węgla, są chiralne i fakt ten w połączeniu z migracją acylu między pozycjami alfa i beta, czyni syntezę specyficznych triglicerydów trudnym zadaniem. Taka migracja może mieć miejsce po syntezie, stwarzając konkretne problemy w kontekście przepisów dotyczących leków. Brak specyficzności, gdy dwa kwasy tłuszczowe obecne są w tej samej cząsteczce triglicerydu, stwarza wiele problemów w syntezie, farmakologii, preparacji i stabilności. Ponadto, synteza triglicerydów może być powolna i trudna. Jeśli są traktowane w podobnych warunkach, pochodne propanodiolu można wytworzyć znacznie szybciej.
    Dla celów dogodnego podawania różnych kwasów tłuszczowych równocześnie lub nawet jako pojedynczy kwas tłuszczowy, w dużych ilościach, w dobrze tolerowanej postaci, pożądane jest użycie estrów dioli.
    187 172
    Charakter chemiczny substancji bioaktywnych, które można otrzymać według niniejszego wynalazku
    Niniejszy szczegółowy opis obejmuje pochodne kwasu tłuszczowego (lub alkoholu tłuszczowego) substancji aktywnych z dostępną grupą karboksylową, alkoholową lub aminową, tak, że tworzy się pojedyncza, dobrze określona, chemiczna całość. Sprzęganie może dawać bezpośrednie związki dwudzielne lub rozdzielone grupą wiążącą, którą stanowi grupa
    1,3-propanodiolu, dającą związki trójdzielne, w kategoriach liczby cząstek, na które dzielą się związki.
    Klasy chemiczne substancji bioaktywnych
    Wśród klas związków istnieją poniższe klasy, gdzie n jest dogodnie 1-3. Substancje tu zastrzeżone obejmują diestry klasy (a) (ii); n = 3. Także zastrzega się estry fosforanowe klasy (b) (iv); n = 3. Substancje, gdzie n jest większą lub mniejszą liczbą lub gdzie wiązania nie są wiązaniami estrowymi, mogą być wartościowe z podobnych powodów i są ujawnione lecz w większości aktualnie nie zastrzeżone.
    (a) Substancje bioaktywne z wolną grupą karboksylową - można je otrzymać następująco:
    (ii) ester sprzęgający się z aob^y^t^i^co^:>s^y^ll^i]^<^oestrem nienasyconego kwasu tłuszczowego
    UFA (b) substancje bioaktywne z wolną grupą hydroksylową m' otrzymać następująco:
    (i) ester fosforanowy sprzęgający się z ω-hydroksyalkiloestrem nienasyconego kwasu tłuszczowego
    R = H, CH3 lub przeciwjon kationowy
    We wszystkich powyższych kategoriach, gdzie n wynosi odpowiednio 1-3, łańcuch węglowy nienasyconego kwasu lub alkoholu tłuszczowego reprezentowany jest przez:
    We wszystkich tych kategoriach „nienasycony kwas tłuszczowy” (i pochodny „nienasycony alkohol tłuszczowy”) reprezentuje członka grupy, obejmującej kwas oleilowy (i alkohol oleoilowy) i każdy kwas tłuszczowy (lub odpowiadający alkohol tłuszczowy) z jednym lub więcej podwójnych wiązań w konfiguracji cis lub trans. Jednakże kwasami tłuszczowymi prawdopodobnie najwartościowszymi w tym kontekście są podstawowe kwasy tłuszczowe
    187 172 pokazane w fig. 1, a w szczególności GLA, DGLA, AA, SA, EPA i DHA. Dla konkretnych celów, bardzo interesujący może być sprzężony kwas linolenowy i kwas kolumbinowy.
    Ogólne omówienie syntezy
    Poszczególne kwasy tłuszczowe można oczyszczać z naturalnego źródła zwierzęcego, roślinnego lub drobnoustrojowego albo można syntetyzować chemicznie metodami znanymi fachowcom, lub ulepszonymi tutaj dalej.
    Poszczególne alkohole tłuszczowe można wytwarzać przez redukcję chemiczną kwasów tłuszczowych zaznaczonych powyżej, metodami znanymi fachowcom lub ulepszonymi tutaj dalej.
    Otrzymanie pochodnych substancji w klasach (a), (b) i (c) [podklasach (ii) oraz (iii)] wymaga utworzenia jednego lub więcej wiązań estrowych. Taką chemię można uzyskać każdą odpowiednią metodą syntezy estru, a zwłaszcza:
    (a) przez reakcję alkoholu z chlorkiem kwasowym, bez wodnika kwasowego lub odpowiednio aktywowanego estru w obecności lub nieobecności organicznej zasady trzeciorzędowej, np. pirydyny, w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, np. dichlorometanie, w temperaturze między 0°C i 120°C.
    (b) przez reakcję alkoholu z kwasem lub kwasu estru alkilowego o krótkim lub średnim łańcuchu, w obecności odpowiedniego katalizatora kwasowego, np. kwasu 4-toluenosulfonowego, z odpowiednim obojętnym rozpuszczalnikiem, np. toluenem lub bez niego, w temperaturze 50°-180°C tak, że wodę wytworzoną w reakcji usuwa się, np. pod zmniejszonym ciśnieniem.
    (c) przez reakcję alkoholu z kwasem w obecności czynnika kondensacji, np. 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu, w obecności lub nie odpowiedniej trzeciorzędowej zasady organicznej, np. 4-(N,N-dimetyloaminopirydyny), w obojętnym rozpuszczalniku, np. dichlorometanie, w temperaturze 0°-50°C.
    (d) przez reakcję alkoholu z kwasem lub kwasu, estru alkilowego o długim lub średnim łańcuchu lub kwasu, aktywowanego estru, np. winylowego, w obecności enzymu hydrolazy, np. esterazy z wątroby świńskiej, z odpowiednim rozpuszczalnikiem, np. heksanem lub bez niego, w temperaturach 20°-80°C w warunkach takich, że produkt uboczny w postaci wody, lub alkoholu, lub aldehydu usuwa się np. pod zmniejszonym ciśnieniem.
    (e) przez reakcję kwasu z odpowiednią pochodną alkoholową, np. jodkiem, w obecności lub bez odpowiedniej zasady np. węglanu potasu, w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, np. dimetyloformamidzie, w temperaturze 0°-180°C.
    (f) przez reakcję alkoholu z kwasem, estru alkilowego o krótkim lub średnim łańcuchu, w obecności katalitycznej ilości alkoholanu typu M+OY', gdzie M jest metalem alkalicznym lub ziem alkalicznych, np. sodem, a Y jest grupą alkilową, zawierającą 1-4 atomów węgla, która może być rozgałęziona, nierozgałęziona, nasycona lub nienasycona, w obecności lub nieobecności odpowiedniego rozpuszczalnika, np. toluenu, w temperaturach 50°-180°C tak, że niższy alkohol HOY usuwa się z mieszaniny reakcyjnej, np. pod zmniejszonym ciśnieniem.
    Otrzymywanie pochodnych substancji bioaktywnych w klasie (b) (i) wymaga tworzenia fosforanowych wiązań estrowych. Taką chemię można uzyskać każdą stosowaną metodą syntezy estrów fosforanowych, a zwłaszcza:
    (j) przez reakcję alkoholu (np. UFA, estru 3-hydroksypropylowego) z odpowiednią aktywowaną pochodną fosforanową (np. POCI3) z zasadą trzeciorzędową (np. Et3N) w odpowiednim rozpuszczalniku (np. THF) w temperaturze poniżej 10°C, aby uzyskać surowy dichlorofosforan (phosphorodichloridate). Następnie prowadzi się reakcję alkoholu (np. α-tokoferolu) z surowym dichlorofosforanem, w obecności zasady trzeciorzędowej (np. Et3N), w odpowiednim rozpuszczalniku (np. THF) w temperaturze otoczenia, aby uzyskać dichlorofosforan. Można go hydrolizować (np. przez dodanie wody i Et3N), aby uzyskać fosfodiester. Alternatywnie, dodanie metanolu dodaje fosfotriester, który można demetylować, przy użyciu odpowiedniej substancji nukleofilowej (np. bromku litu) w odpowiednim rozpuszczalniku (np. ketonie metylowoetylowym), co daje fosfodiester.
    187 172
    k) przez reakcję fosfomonoestru (np. fosforanu UFA, 3-hydroksypropyloestru) z alkoholem (np. choliną), w obecności czynnika kondensacji (np. 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu) w odpowiednim rozpuszczalniku i odpowiedniej temperaturze.
    (1) reakcję transfosfatydylacji 2-deoksy-2-lizofosfatydylocholiny z pierwszorzędowym lub drugorzędowym alkoholem, katalizowaną przez fosfolipazę D.
    Zazwyczaj chemia zależy oczywiście od charakteru związków łączonych i od tego, czy połączenia są bezpośrednie czy pośrednie. Pary kwasów tłuszczowych można np. łączyć bezpośrednio jako estry kwas tłuszczowy-alkohol tłuszczowy albo jako bezwodniki, a jeśli stosuje się łączniki diolowe, wiązania eterowe z alkoholami tłuszczowymi są alternatywne wobec ogólnie dogodniejszych wiązań estrowych z kwasami tłuszczowymi jako takimi; we wszystkich wypadkach łączenie może wystąpić znów dzięki chemii znanej jako takiej.
    Przykłady par substancji aktywnych, które można łączyć przez wiązanie 1,3-propanodiolu
    Następują przykłady par substancji aktywnych, przy czym otrzymane wypisane związki są, dla naszego stanu wiedzy, ogromną nowością. Tak dalece jak można reprezentują one część wynalazku jako nowe jednostki chemiczne, będące także nowe w zastosowaniu w leczeniu lub zapobieganiu chorobom, czy są aktualnie zastrzeżone, czy też nie.
    Kwasy tłuszczowe
    GLA-OA (OA = kwas oleinowy), GLA-GLA, EPA-EPA, GLA-EPA, GLA-DHA, AA-DHA, AA-EPA, GLA-AA, GLA-SA, SA-DHA, AA-SA, DGLA-DGLA, DGLA-GLA, DGLA-SA, DGLA-AA, DGLA-EPA, DGLA-DHA, AA-AA, EPA-SA, EPA-DHA, DHADHA, cLA-cLA, cLA-GLA, cLA-DGLA, cLA-AA, cLA-SA, cLA-EPA, cLA-DHA, CA-CA, CA-GLA, CA-DGLA, CA-AA, CA-SA, CA-EPA, CA-DHA.
    Witaminy
    GLA-niacyna, GLA-kwas retinowy, GLA-retinol, GLA-pirydoksal, Di-GLA-pirydoksyna, di-EPA-pirodoksal, a zazwyczaj każdy, np. z GLA, DGLA, AA, SA, EPA lub DHA z każdą witaminą, włączając kwas askorbinowy, witaminę D i jej pochodne oraz analogi, witaminę E i jej pochodne oraz analogi, witaminę K i jej pochodne oraz analogi, witaminę B1 (tiaminę), witaminę B2 (ryboflawinę), kwas foliowy i odpowiednie pteryny, witaminę B12, biotynę i kwas pantotenowy.
    Aminokwasy
    GLA-tryptofan, GLA-prolina, GLA- lub DHA-fenyloalanina, GLA-GABA, GLA-kwas aminolewulinowy i zwykle każdy z np. GLA, DGLA, aA, SA, EPA lub DHA z każdym naturalnym aminokwasem lub odpowiednim związkiem, takim jak tauryna i kamityna.
    Kwasy aromatyczne
    GLA-kwas fenylomasłowy, GLA-kwas fenylooctowy, GLA-kwas transcynamonowy oraz zazwyczaj każdy, np. z GLA, DGLA, AA, SA, EPA lub DHA z każdym kwasem arylowoalkanowym lub arylowoalkylenowym.
    Steroidy
    GLA-hydrokortyzon, GLA-estradiol, GLA- i DHA-dehydroepiandrosteron i zazwyczaj każdy np. z GLA, DGLA, AA, SA, EPA lub DHA z każdym naturalnym lub syntetycznym steroidem, takim jak każdy estrogen, każdy związek o działaniu progesteronu, każdy steroid nadnerczowy oraz każdy steroid przeciwzapalny, zwłaszcza betametazol, prednizon, prednizolon, triamcynolon, budesonid, klobetazol, beklometazon oraz inne odpowiednie steroidy.
    Antyoksydanty
    GLA-kwas liponowy, DHA-kwas liponowy, GLA-tokoferol, di-GLA-3,3'-kwas tiodipropionowy i zazwyczaj każdy z np. GLA, DGLA, AA, SA, EPA lub DHA z każdym naturalnym lub syntetycznym antyoksydantem, z którym może być chemicznie połączony. Obejmują one antyoksydanty fenolowe (np. eugenol, kwas kamozowy (camosic), kwas kawowy, BHT, kwas galusowy, tokoferole, tokotrienole oraz oksydanty flawonoidowe (np. mirycetyna, fizetyna), polieny (np. kwas retinowy), nienasycone sterole (np. A5-avenosterole) organiczne związki siarki (np. allicyna), terpeny (np. geraniol, kwas abietynowy) oraz antyoksydanty aminokwasowe (np. cysteina, kamozyna).
    187 172
    Leki
    GLA i indometacyna, ibuprofen, fluoksetyna, ampicylina, penicylina V, sulindak, kwas salicylowy, metronidazol, flufenazyna, dapson, tranylcypromina, acetylokamityna, haloperidol, mepakryna, chlorochinon, penicylina, tetracyklina, prawastatyna, bifosfoniany, takie jak kwas efidronowy, kwas pamidronowy i kwas klordronowy oraz ich sole sodowe, adenozylobursztynian i adenylobursztynian oraz środki stosowane jako środowisko kontrastujące dla promieni Roentgena i zwykle każdy z np. GLA, DGLA, AA, SA, EPA lub DHA z każdym lekiem zwłaszcza każdym lekiem stosowanym w leczeniu infekcji, chorób z zapaleniem, włączając różne postaci zapalenia stawów, raka, choroby wieńcowej, chorób oddechowych, skórnych, psychiatrycznych, neurologicznych, mięśniowych, nerkowych, żołądkowo-j elito wych, związanych z reprodukcją i innych.
    Koncepcje stosowane przy NSAID; wykazana skuteczność
    Jako konkretny przykład omawianych koncepcji, wytworzono pochodne różnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, a zwłaszcza GLA-ester indometacyny. Uważa się, że indometacyna jako niesteroidowy lek przeciwzapalny posiada przed wszystkim wewnątrzkomórkowy mechanizm działania, przez hamowanie enzymu cyklooksygenazy, która przekształca kwas arachidonowy w metabolity prostaglandynowe, sprzyjające zapaleniu.
    Indometacyna znana jest z tego, że bardzo słabo penetruje komórki, a wiec podaje się ją w stosunkowo wielkich dawkach, które mogą powodować wiele skutków ubocznych, tak więc porównano indometacynę-GLA z samą indometacyną pod względem jej zdolności penetracji komórek, przy użyciu normalnej linii fibroblastów, linii raka piersi i linii czerniaka złośliwego. Wyniki przedstawiono w EPA-0 675 103 i wykazano, że we wszystkich liniach komórkowych wewnątrzkomórkowy poziom indometacyny, po inkubacji z indometacyną, jest bardzo niski i głównie wykrywa się ilości śladowe. Przeciwnie, znowu we wszystkich liniach komórkowych, inkubacja z indometacyną-GLA dała w wyniku bardzo istotne ilości indometacyny-GLA i wolnej indometacyny znalezionej w komórkach. Wyniki te pokazują, że ester GLA i indometacyny penetruje komórki skutecznie i jest następnie przekształcany wewnątrzkomórkowe z estru, aby otrzymać wolną indometacynę oraz, że zważywszy wiele podobieństw między barierą błony komórkowej oraz barierami krew-mózg i skóry, indometacynaGLA będzie także skuteczna w przyspieszaniu penetracji indometacyny przez te bariery. Takiej penetracji i rozpadu do wolnych substancji aktywnych oczekuje się od wszystkich związków tutaj przedstawionych.
    Istota wynalazku
PL96323152A 1995-05-01 1997-10-20 Bioaktywne pochodne 1,3 propanodiolu oraz ich zastosowanie PL187172B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9508823.3A GB9508823D0 (en) 1995-05-01 1995-05-01 Drug Derivatives
GBGB9517107.0A GB9517107D0 (en) 1995-08-21 1995-08-21 Fatty acid esters
GBGB9605440.8A GB9605440D0 (en) 1996-03-15 1996-03-15 Presentaion of bioactives
PCT/GB1996/001053 WO1996034846A1 (en) 1995-05-01 1996-05-01 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL323152A1 PL323152A1 (en) 1998-03-16
PL187172B1 true PL187172B1 (pl) 2004-05-31

Family

ID=27267691

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96323176A PL323176A1 (en) 1995-05-01 1996-05-01 Esters of fatty acids as biologically active compounds
PL96323152A PL187172B1 (pl) 1995-05-01 1997-10-20 Bioaktywne pochodne 1,3 propanodiolu oraz ich zastosowanie

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96323176A PL323176A1 (en) 1995-05-01 1996-05-01 Esters of fatty acids as biologically active compounds

Country Status (29)

Country Link
US (4) US6555700B1 (pl)
EP (2) EP0823889B1 (pl)
JP (3) JP3960481B2 (pl)
KR (2) KR19990008244A (pl)
AR (1) AR004483A1 (pl)
AT (2) ATE224353T1 (pl)
AU (2) AU707600B2 (pl)
BG (2) BG102012A (pl)
BR (2) BR9606604A (pl)
CA (2) CA2218699C (pl)
CZ (2) CZ341397A3 (pl)
DE (2) DE69633008T2 (pl)
DK (2) DK0823895T3 (pl)
EE (2) EE04462B1 (pl)
ES (2) ES2185772T3 (pl)
HK (1) HK1003882A1 (pl)
HU (2) HUP9802308A3 (pl)
IL (1) IL118061A (pl)
IS (2) IS4604A (pl)
MY (2) MY118354A (pl)
NO (2) NO975036L (pl)
NZ (2) NZ306509A (pl)
PL (2) PL323176A1 (pl)
PT (2) PT823895E (pl)
RU (1) RU2215733C2 (pl)
SI (2) SI0823895T1 (pl)
SK (2) SK285135B6 (pl)
TR (2) TR199701276T1 (pl)
WO (2) WO1996034855A1 (pl)

Families Citing this family (187)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997038688A1 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 Peptide Technology Pty. Limited Methods of treating immunopathologies using polyunsaturated fattyacids
US6576636B2 (en) 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
US5760083A (en) * 1996-08-07 1998-06-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of CLA to reduce the incidence of valgus and varus leg deforomities in poultry
US5804210A (en) * 1996-08-07 1998-09-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods of treating animals to maintain or enhance bone mineral content and compositions for use therein
GB9622636D0 (en) * 1996-10-30 1997-01-08 Scotia Holdings Plc Presentation of bioactives
CZ326896A3 (cs) * 1996-11-07 1998-05-13 Milo Olomouc, A. S. Tuk se specifickými protisklerotickými účinky
GB9705102D0 (en) * 1997-03-12 1997-04-30 Scotia Holdings Inc Presentation of fatty acids
AU7222598A (en) * 1997-04-29 1998-11-24 Scotia Holdings Plc Treatment of depression and anxiety using docosahexaenoic acid or natural antioxidants
DE19718245C5 (de) * 1997-04-30 2004-11-11 Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg Synthetische Triglyceride auf Basis konjugierter Linolsäure, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
GB9715444D0 (en) * 1997-07-22 1997-09-24 Scotia Holdings Plc Therapeutic and dietary compositions
US6019990A (en) * 1997-11-21 2000-02-01 Natural Nutrition Ltd. As Conjugated linoleic acid delivery system in cosmetic preparations
EP1041979A4 (en) * 1997-12-23 2001-10-04 Dcv Inc ESTERS OF CONJUGATED LINOLEIC ACID OR CONJUGATED LINOLENIC ACID
JPH11209279A (ja) * 1998-01-05 1999-08-03 Natural Ltd As 体重減少および肥満処置の方法
US20020002154A1 (en) * 1998-02-11 2002-01-03 Pol-Henri Guivarc'h Method and composition for treatment of inflammatory conditions
IL137734A0 (en) * 1998-02-11 2001-10-31 Res Triangle Pharm Ltd Method and composition for treatment of inflammatory conditions
GB9804361D0 (en) * 1998-03-02 1998-04-22 Scotia Holdings Plc Cancer treatment
WO1999047135A1 (en) 1998-03-17 1999-09-23 Conlinco, Inc. Conjugated linoleic acid compositions
US7776353B1 (en) 1998-03-17 2010-08-17 Aker Biomarine Asa Conjugated linoleic acid compositions
US6015833A (en) 1998-03-17 2000-01-18 Conlinco., Inc. Conjugated linoleic acid compositions
US6177580B1 (en) 1998-04-21 2001-01-23 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Conjugated linolenic acid-based synthetic triglycerides
US7101914B2 (en) 1998-05-04 2006-09-05 Natural Asa Isomer enriched conjugated linoleic acid compositions
US6060514A (en) 1998-05-04 2000-05-09 Conlin Co., Inc. Isomer enriched conjugated linoleic acid compositions
US6696584B2 (en) 1998-05-04 2004-02-24 Natural Asa Isomer enriched conjugated linoleic acid compositions
US6214372B1 (en) 1998-05-04 2001-04-10 Con Lin Co., Inc. Method of using isomer enriched conjugated linoleic acid compositions
US6777388B1 (en) * 1998-08-21 2004-08-17 Clf Medical Technology Acceleration Program, Inc. Leptin-related peptides
US6132582A (en) 1998-09-14 2000-10-17 The Perkin-Elmer Corporation Sample handling system for a multi-channel capillary electrophoresis device
GB9901809D0 (en) * 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
IT1308613B1 (it) 1999-02-17 2002-01-09 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella prevenzione di eventi cardiovascolari.
US7235583B1 (en) 1999-03-09 2007-06-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc., Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof
US6245800B1 (en) * 1999-06-08 2001-06-12 Sigma-Tau Method of preventing or treating statin-induced toxic effects using L-carnitine or an alkanoyl L-carnitine
GB9918028D0 (en) * 1999-07-30 1999-09-29 Unilever Plc Skin care composition
GB9927629D0 (en) 1999-11-24 2000-01-19 Croda Int Plc Compounds
CA2404799C (en) 2000-04-06 2007-08-07 Conlinco, Inc. Conjugated linoleic acid compositions
EP1274320A2 (en) 2000-04-18 2003-01-15 Natural AS Conjugated linoleic acid powder
US6380409B1 (en) 2000-04-24 2002-04-30 Conlin Co., Inc. Methods for preparing CLA isomers
US6927239B1 (en) * 2000-08-02 2005-08-09 Pharmanutrients Methods and compositions for the attenuation and/or prevention of stress/catabolic responses
US6506412B2 (en) * 2000-11-29 2003-01-14 Sciencebased Health Treatment of dry eye syndrome
ITMI20010129A1 (it) 2001-01-25 2002-07-25 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco
US7816398B2 (en) * 2001-03-23 2010-10-19 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Fatty alcohol drug conjugates
JP2005500988A (ja) * 2001-03-23 2005-01-13 ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 脂肪族アミン薬物複合体
EP1380293A4 (en) * 2001-03-30 2009-03-18 Nisshin Oillio Group Ltd MEANS TO IMPROVE BONE MATERIAL CHANGE
CA2372450A1 (en) * 2001-05-10 2001-09-19 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
US6838074B2 (en) 2001-08-08 2005-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Simultaneous imaging of cardiac perfusion and a vitronectin receptor targeted imaging agent
US8460693B2 (en) * 2001-11-08 2013-06-11 Atrium Medical Corporation Intraluminal device with a coating containing synthetic fish oil and a therapeutic agent
ITMI20012384A1 (it) * 2001-11-12 2003-05-12 Quatex Nv Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori
US6677470B2 (en) 2001-11-20 2004-01-13 Natural Asa Functional acylglycerides
US6743931B2 (en) 2002-09-24 2004-06-01 Natural Asa Conjugated linoleic acid compositions
NZ539624A (en) * 2002-09-27 2008-08-29 Martek Biosciences Corp Prophylactic docosahexaenoic acid therapy for patients with subclinical inflammation
US7074418B2 (en) * 2002-11-18 2006-07-11 Changaris David G Conjugated fatty acid based emulsion and methods for preparing and using same
EP1587377A2 (en) * 2003-01-31 2005-10-26 The Procter & Gamble Company Means for improving the appearance of mammalian keratinous tissue
US20050123500A1 (en) * 2003-01-31 2005-06-09 The Procter & Gamble Company Means for improving the appearance of mammalian hair and nails
WO2004091603A1 (fr) * 2003-04-07 2004-10-28 Clinigenetics Utilisation d’un ester de dha pour le traitement des malades cardiovasculaires
US7091369B2 (en) * 2003-07-15 2006-08-15 Board Of Trustees Operating Michigan State University Synthesis of polyconjugated fatty acids
US7041286B2 (en) * 2003-07-23 2006-05-09 Nerenberg Arnold P Composition for mitigating a pernicious thrombotic event
US20050075398A1 (en) * 2003-08-05 2005-04-07 Bazan Nicolas G. Neuroprotectin D1 protects against cellular apoptosis, stroke damage, alzheimer's disease and retinal diseases
CA2436650A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-06 Naturia Inc. Conjugated linolenic acid (clnatm) compositions: synthesis, purification and uses
US20050074443A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Treadwell Benjamin V. Methods of attenuating autoimmune disease and compositions useful therefor
US20050154059A1 (en) * 2004-01-13 2005-07-14 Cook Mark E. Method of treating type III hypersensitive reaction-related diseases and conditions by using conjugated linoleic acid
US8367099B2 (en) 2004-09-28 2013-02-05 Atrium Medical Corporation Perforated fatty acid films
US20060067977A1 (en) * 2004-09-28 2006-03-30 Atrium Medical Corporation Pre-dried drug delivery coating for use with a stent
US9000040B2 (en) 2004-09-28 2015-04-07 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US9801982B2 (en) 2004-09-28 2017-10-31 Atrium Medical Corporation Implantable barrier device
US8312836B2 (en) 2004-09-28 2012-11-20 Atrium Medical Corporation Method and apparatus for application of a fresh coating on a medical device
US9012506B2 (en) 2004-09-28 2015-04-21 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US20060083768A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-20 Atrium Medical Corporation Method of thickening a coating using a drug
EP1811935B1 (en) 2004-09-28 2016-03-30 Atrium Medical Corporation Heat cured gel and method of making
US20060188529A1 (en) * 2004-12-06 2006-08-24 George Bobotas Stable compositions of fenofibrate with fatty acid esters
CN101098690A (zh) * 2004-12-06 2008-01-02 瑞莱恩特医药品有限公司 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂
US20060211762A1 (en) * 2004-12-06 2006-09-21 Rongen Roelof M Omega-3 fatty acids and dyslipidemic agent for lipid therapy
US20060135610A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Bortz Jonathan D Cardiovascular compositions
MX2007011031A (es) * 2005-03-08 2008-04-21 Reliant Pharmaceuticals Inc Tratamiento con estatina y acidos grasos omega-3 y un producto de combinacion de los mismos.
US20060229366A1 (en) * 2005-04-07 2006-10-12 Lifschitz Carlos H Method for preventing or treating respiratory infections in infants
US9427423B2 (en) 2009-03-10 2016-08-30 Atrium Medical Corporation Fatty-acid based particles
US9278161B2 (en) 2005-09-28 2016-03-08 Atrium Medical Corporation Tissue-separating fatty acid adhesion barrier
US8574627B2 (en) 2006-11-06 2013-11-05 Atrium Medical Corporation Coated surgical mesh
AU2006304590A1 (en) 2005-10-15 2007-04-26 Atrium Medical Corporation Hydrophobic cross-linked gels for bioabsorbable drug carrier coatings
AU2006318248A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 University Of Rochester Mitochondria-targeted antioxidant prodrugs and methods of use
US8470861B2 (en) 2005-11-22 2013-06-25 University Of Rochester Mitochondria-targeted antioxidant prodrugs and methods of use
NZ569676A (en) * 2005-12-21 2012-03-30 Brudy Technology S L Use of DHA, EPA or DHA-derived EPA for treating a pathology associated with cellular oxidative damage
ES2277557B1 (es) 2005-12-21 2008-07-01 Proyecto Empresarial Brudy, S.L. Utilizacion de acido docosahexaenoico para el tratamiento del daño celular oxidativo.
US20090182022A1 (en) * 2006-01-05 2009-07-16 Reliant Pharmaceuticals Treatment of Fatty Liver
US8247460B2 (en) * 2006-02-03 2012-08-21 Giulio Cossu Method of treatment for muscular dystrophy
US20070203323A1 (en) 2006-02-10 2007-08-30 Gyorgyi Fenyvesi Food compositions comprising biologically-based biodegradable 1,3-propanediol esters
US20070275139A1 (en) * 2006-02-10 2007-11-29 Melissa Joerger Food compositions comprising renewably-based, biodegradable1,3-propanediol
JP2009532506A (ja) * 2006-02-10 2009-09-10 デユポン・テイト・アンド・ライル・バイオ・プロダクツ・カンパニー・エルエルシー 生物学的ベースの１，３−プロパンジオールのモノエステルおよびジエステルを含む組成物
EP2081550B2 (en) 2006-03-09 2021-05-26 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
JP5099808B2 (ja) * 2006-05-29 2012-12-19 独立行政法人農業・食品産業技術総合研究機構 脂質代謝改善用組成物
US9492596B2 (en) 2006-11-06 2016-11-15 Atrium Medical Corporation Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures
US20080176957A1 (en) * 2006-11-15 2008-07-24 Dupont Tate & Lyle Bio Products Company, Llc Preservative compositions comprising renewably-based, biodegradable 1,3-propanediol
US20090029944A1 (en) * 2007-06-19 2009-01-29 Skinner Keith K Methods for adding fatty acids to agents in aqueous solution to improve bioavailability
US9085527B2 (en) 2008-07-08 2015-07-21 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid acylated salicylates and their uses
SG192488A1 (en) 2008-07-08 2013-08-30 Catabasis Pharmaceuticals Inc Fatty acid acetylated salicylates and their uses
US20120034156A1 (en) * 2010-08-03 2012-02-09 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Artificial cells
PL2334295T3 (pl) 2008-09-02 2017-12-29 Amarin Pharmaceuticals Ltd Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas eikozapentaenowy i kwas nikotynowy oraz sposoby jej zastosowania
US20100062057A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-11 Pronova BioPharma Norge AS. Formulation
FR2940281B1 (fr) 2008-12-22 2011-04-01 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Ester de diol et d'acide gras polyinsature comme agent anti-acne
MX2011008448A (es) 2009-02-10 2012-02-28 Amarin Pharma Inc Uso de ester etilico del acido eisosapentaenoico para tratar hipertrigliceridemia.
EP2405902B1 (en) 2009-03-09 2021-07-21 Basf As Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a surfactant, and methods and uses thereof
EP2424521A4 (en) 2009-04-29 2015-03-04 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING EPA AND CARDIOVASCULAR AGENT AND METHODS OF USE
CN102458109B (zh) 2009-04-29 2015-02-11 阿马里纳制药公司 稳定的药物组合物和使用其的方法
KR102012111B1 (ko) 2009-06-15 2019-08-19 아마린 파마, 인크. 병용 스타틴 요법을 받는 대상체에서 ｌｄｌ－ｃ 수준을 상승시키지 않으면서 트리글리세리드를 저하시키기 위한 조성물 및 방법
US20110038910A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Atrium Medical Corporation Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials
CN102724877B (zh) 2009-09-01 2015-05-13 凯特贝希制药公司 脂肪酸烟酸缀合物及其用途
USRE46608E1 (en) 2009-09-01 2017-11-14 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid niacin conjugates and their uses
SG10201405994UA (en) 2009-09-23 2014-10-30 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical Composition Comprising Omega-3 Fatty Acid And Hydroxy-derivative Of A Statin And Methods Of Using Same
WO2011044138A1 (en) 2009-10-05 2011-04-14 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Lipoic acid acylated salicylate derivatives and their uses
KR20200013123A (ko) 2009-10-23 2020-02-05 바스프 에이에스 지방산 오일 혼합물의 코팅된 캡슐 및 정제
US20110212958A1 (en) * 2010-02-26 2011-09-01 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid raloxifene derivatives and their uses
EP2542060B1 (en) * 2010-03-04 2019-10-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions for treating and/or preventing cardiovascular disease
US9216224B2 (en) 2010-03-05 2015-12-22 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid COX inhibitor derivatives and their uses
US8563609B2 (en) 2010-05-13 2013-10-22 Nitromega Corp. Nitro fatty acids - neuroprotection and/or inhibition of cognitive decline
WO2012009707A2 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Atrium Medical Corporation Composition and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
NZ712068A (en) 2010-11-29 2017-03-31 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US8952000B2 (en) 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Cholesterol absorption inhibitor and omega 3 fatty acids for the reduction of cholesterol and for the prevention or reduction of cardiovascular, cardiac and vascular events
US9119826B2 (en) 2011-02-16 2015-09-01 Pivotal Therapeutics, Inc. Omega 3 fatty acid for use as a prescription medical food and omega 3 fatty acid diagniostic assay for the dietary management of cardiovascular patients with cardiovascular disease (CVD) who are deficient in blood EPA and DHA levels
US8951514B2 (en) 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Statin and omega 3 fatty acids for reduction of apolipoprotein-B levels
US8715648B2 (en) 2011-02-16 2014-05-06 Pivotal Therapeutics Inc. Method for treating obesity with anti-obesity formulations and omega 3 fatty acids for the reduction of body weight in cardiovascular disease patients (CVD) and diabetics
KR101560467B1 (ko) 2011-04-13 2015-10-14 이엘씨 매니지먼트 엘엘씨 개인 관리 조성물을 위한 컨디셔닝제
WO2012142169A2 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Elc Management Llc Mild anionic surfactants suitable for personal care compositions
US8809560B2 (en) 2011-05-17 2014-08-19 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Trans-, trans-conjugated linoleic acid compositions and use thereof
EP2775837A4 (en) 2011-11-07 2015-10-28 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd METHODS OF TREATING HYPERTRIGLYCERIDEMIA
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
SG11201402192WA (en) 2011-11-09 2014-06-27 Evonik Membrane Extraction Technology Ltd Membrane-based processes for reducing at least one impurity and making a concentrate comprising at least one natural component from a non-marine fatty acid oil mixture, and compositions resulting thereof
WO2013072767A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Pronova Biopharma Norge As Compositions and preconcentrates comprising at least one salicylate and omega-3 fatty acid oil mixture
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
ES2885523T3 (es) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reposición hormonal de combinación naturales
EP2793867B1 (en) 2011-12-22 2021-01-20 Baes, Erik Gelatin/alginate delayed release capsules comprising omega-3 fatty acids, and methods and uses thereof
WO2013103958A1 (en) 2012-01-06 2013-07-11 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-crp) in a subject
EP2822403B1 (en) 2012-03-07 2022-05-04 Children's Medical Center Corporation Methods and uses for enhancing, improving, or increasing fertility or reproductive function
EP2833740B1 (en) 2012-04-04 2016-09-14 Pronova BioPharma Norge AS Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin d for acne vulgaris and/or eczema, and methods and uses thereof
EP2833881A1 (en) 2012-04-04 2015-02-11 Pronova BioPharma Norge AS Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin d for psoriasis, and methods and uses thereof
CN104797568A (zh) * 2012-05-08 2015-07-22 塞利克斯比奥私人有限公司 用于治疗神经障碍的组合物和方法
US9867880B2 (en) 2012-06-13 2018-01-16 Atrium Medical Corporation Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery
EP2861227A4 (en) 2012-06-17 2016-01-27 Matinas Biopharma Inc OMEGA-3 PENTAIC ACID COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
SG11201408769QA (en) 2012-06-29 2015-01-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Methods of reducing the risk of a cardiovascular event in a subject on statin therapy
SG11201407328TA (en) * 2012-07-03 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
JP2014050781A (ja) * 2012-09-06 2014-03-20 Shiko Actec Kk 油煙含有排気用脱臭フィルタ
US20150265566A1 (en) 2012-11-06 2015-09-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy
US9062276B2 (en) 2012-12-03 2015-06-23 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Conjugated linoleic acid rich vegetable oil production from linoleic rich oils by heterogeneous catalysis
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20150182546A1 (en) * 2013-03-15 2015-07-02 Mitochondrial Concepts Llc Therapeutic agent for enhancing mitochondrial function
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
WO2015011724A2 (en) 2013-07-22 2015-01-29 Kms Health Center Pvt Ltd A novel omega -3 fatty acid composition with a plant extract
CN103417507B (zh) * 2013-08-23 2015-12-02 王显著 布地奈德药物组合物
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
EP4101835A1 (en) * 2013-10-18 2022-12-14 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute 18f-substituted esters of cyclopropanated unsaturated fatty acids for use in the treatment of neurodegenerative diseases
US10130603B2 (en) 2013-11-05 2018-11-20 Colgate-Palmolive Company Methods and compositions for improving kidney function
RU2016143081A (ru) 2014-05-22 2018-06-26 Терапьютиксмд, Инк. Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
US10172818B2 (en) 2014-06-16 2019-01-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
US10208014B2 (en) * 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017019654A1 (en) * 2015-07-28 2017-02-02 The Lubrizol Corporation Seal swell agents for lubricating compositions
US9968531B2 (en) 2015-08-05 2018-05-15 Dupont Tate & Lyle Bio Products Company, Llc Deodorants containing 1,3-propanediol
KR101835860B1 (ko) 2015-10-30 2018-03-09 순천향대학교 산학협력단 난소암 또는 경계성 난소종양의 예방 또는 치료용 조성물 및 진단용 마커 조성물
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
US9931349B2 (en) 2016-04-01 2018-04-03 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
AU2017281426B2 (en) 2016-06-20 2021-10-14 The Scripps Research Institute Antimalarial compositions and uses thereof
FR3053252B1 (fr) * 2016-06-29 2020-04-24 Laboratoires Carilene Produit, ou agent actif, ou composition pour le soin des seins en periode pre-mensuelle ou menstruelle ou pour le soin de la symptomatologie des mastodynies
TW201900160A (zh) 2017-05-19 2019-01-01 愛爾蘭商艾瑪琳製藥愛爾蘭有限公司 用於降低腎功能下降之個體中的三酸甘油酯之組合物及方法
US10052300B1 (en) * 2017-10-19 2018-08-21 David G. Changaris Methods and composition for suppression of deep seated fungal growth on skin
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
KR102076314B1 (ko) * 2018-07-16 2020-02-11 (주) 에프엔지리서치 녹용에서 분리한 신규 화합물 및 이의 약학적 용도
KR102296068B1 (ko) 2018-09-24 2021-09-02 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 대상체에서 심혈관 사건의 위험도를 감소시키는 방법
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
KR20240012390A (ko) 2021-04-21 2024-01-29 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 심부전의 위험을 감소시키는 방법
EP4306101A1 (en) 2022-07-14 2024-01-17 Gat Therapeutics S.L. Compositions comprising amarouciaxanthin a esters and uses thereof

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2924528A (en) 1955-08-22 1960-02-09 Drew & Co Inc E F Synthetic hard butter
US2993063A (en) 1956-12-17 1961-07-18 Colgate Palmolive Co Cocoa butter substitute and process of making same
CH389587A (de) * 1957-10-10 1965-03-31 Montedison Spa Verfahren zur Herstellung von a-B,D-e-ungesättigten Karboxylderivaten
US3291816A (en) * 1963-10-02 1966-12-13 Leo A Goldblatt Dehydration of lesquerolates
GB1135647A (en) * 1965-06-29 1968-12-04 Grace W R & Co New esters
FR1782M (fr) * 1966-12-21 1963-04-22 Rech S Pharmacotechniques Soc Le nicotinate de cétyle comme antalgique et révulsif et les compositions pharmaceutiques pour son administration, notamment par voie percutanée.
DE1912486B1 (de) * 1969-03-12 1970-03-19 Ruhrchemie Ag Schmiermittel auf der Basis von Carbonsaeureestern
US3686238A (en) * 1970-01-19 1972-08-22 Syntex Corp Glycerol esterified with 2-naphthyl-acetic acids and fatty acids
US3989728A (en) * 1975-02-12 1976-11-02 The Procter & Gamble Company Process for synthesizing specific complete mixed polyol esters
CH592192B5 (pl) * 1975-07-07 1977-10-14 Ciba Geigy Ag
CA1079294A (en) * 1975-07-31 1980-06-10 Takeshi Okano Process for producing alkylene glycol esters
IL59407A (en) * 1979-03-06 1983-12-30 Sanofi Sa Di-n-propylacetic acid diesters of glycerol,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4268426A (en) * 1979-05-07 1981-05-19 Textron, Inc. Water-dispersible urethane polymers, aqueous polymer dispersions and half-esters useful therein
JPS5767511A (en) * 1980-10-15 1982-04-24 Lion Corp Agent for imparting iridescent luster to cosmetic
EP0056189B1 (en) * 1980-12-26 1986-08-20 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. 2,3-butanediol diester derivatives, process for producing the same, and an antiulcer drug containing the same
EP0057797B1 (en) * 1981-02-03 1986-06-25 Imperial Chemical Industries Plc Process for the extraction of metal values and novel metal extractants
EP0087864B1 (en) * 1982-03-01 1986-10-15 Efamol Limited Pharmaceutical composition
IL67445A (en) 1982-12-09 1985-11-29 Teva Pharma Ethoxycarbonyloxy ethyl esters of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids
GR82658B (pl) * 1983-08-01 1985-02-07 Mclean Hospital Corp
GB8326130D0 (en) 1983-09-29 1983-11-02 Efamol Ltd Topical preparations containing tars and fatty acids
EP0139780B1 (de) * 1983-10-28 1988-09-21 Alfred Bolz Vorrichtung zum Transport von Körpern mittels einer in einer Rohrleitung strömenden Flüssigkeit
US4619938A (en) * 1984-03-21 1986-10-28 Terumo Kabushiki Kaisha Fatty acid derivatives of aminoalkyl nicotinic acid esters and platelet aggregation inhibitors
GB2161477B (en) * 1984-03-30 1987-09-16 Unilever Plc Aliphatic esters of diols and compositions containing them
GB8412049D0 (en) * 1984-05-11 1984-06-20 Unilever Plc Treatment
GB8420771D0 (en) * 1984-08-15 1984-09-19 Efamol Ltd Treatment of skin disorders
JPS61129190A (ja) * 1984-11-27 1986-06-17 Nippon Oil & Fats Co Ltd 重合性グリセロリン脂質
DE3443993A1 (de) * 1984-12-01 1986-06-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von neuen indolderivaten und deren verwendung
FR2582000B1 (fr) 1985-05-14 1987-06-26 Oreal Esters gras bi ou tri-eniques d'erythromycine a, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
JPS62174060A (ja) * 1985-10-11 1987-07-30 Terumo Corp ５−フルオロウラシル誘導体およびこれを含有する医薬製剤
CA1257199A (en) * 1986-05-20 1989-07-11 Paul Y. Wang Preparation containing bioactive macromolecular substance for multi-months release in vivo
DE3854664T2 (de) * 1987-10-14 1996-05-02 Kao Corp Verfahren zur Herstellung eines Polyol-Fettsäureesters und dadurch erhaltene Glyceridmischung.
GB8729153D0 (en) * 1987-12-14 1988-01-27 Efamol Ltd Fatty acid compositions
EP0351897A3 (en) * 1988-06-17 1990-03-21 The Procter & Gamble Company Skin penetration system for salts of amine-functional drugs
JPH02129119A (ja) * 1988-11-07 1990-05-17 Nippon Oil & Fats Co Ltd リポソーム製剤
US5216142A (en) * 1989-04-17 1993-06-01 Efamol Holdings Plc Anti-virals
US5008126A (en) * 1989-06-27 1991-04-16 Nabisco Brands, Inc. Long chain diol diesters as low calorie fat mimetics
CA2015946A1 (en) * 1989-06-27 1990-12-27 Lawrence P. Klemann Diol lipid analogues as edible fat replacements
EP0510080A4 (en) 1989-12-26 1992-12-02 Nova Pharmaceutical Corporation Prodrug anhydrides of asprin, indomethacin and ibuprofen, their preparation, compositions, and anti-inflammatory method of use
JP2887617B2 (ja) * 1990-08-17 1999-04-26 ミヨシ油脂株式会社 ホスファチジルコリンの製造法
DE4039996A1 (de) * 1990-10-31 1992-05-07 Nattermann A & Cie Verfahren zur herstlelung von phosphatidylcholinderivaten
JPH07588B2 (ja) * 1991-11-21 1995-01-11 関本 博 ポリエン酸誘導体
FR2692262B1 (fr) * 1992-06-10 1994-08-05 Adir Nouveaux nicotinates de diacylglycerols, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH06253997A (ja) * 1992-09-18 1994-09-13 Fumio Tsukasaki 止水弁付きハンドシャワー装置
AU683027B2 (en) * 1993-01-27 1997-10-30 Scotia Holdings Plc Triglycerides
US5466685A (en) * 1993-05-13 1995-11-14 Johnson & Johnson Inhibition of expression of beta-lactamase using esters of fatty acid alcohols
JPH09501655A (ja) * 1993-08-02 1997-02-18 コモンウェルス サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ オーガニゼーション 治療化合物−脂肪酸接合体
GB9403857D0 (en) 1994-03-01 1994-04-20 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
GB9508023D0 (en) * 1995-04-20 1995-06-07 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
WO1996034858A1 (en) * 1995-05-01 1996-11-07 Scotia Holdings Plc Nicotinic acid esters and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
DE69623764D1 (de) 2002-10-24
CZ341497A3 (cs) 1998-08-12
NO975036L (no) 1997-12-17
BG63892B1 (bg) 2003-05-30
NO975035L (no) 1997-12-22
BG102011A (en) 1998-05-29
TR199701277T1 (xx) 1998-02-21
AU713858B2 (en) 1999-12-09
IL118061A (en) 2002-05-23
JPH11504914A (ja) 1999-05-11
HUP9802308A3 (en) 1999-12-28
DE69633008D1 (de) 2004-09-02
CA2218702C (en) 2008-07-29
DK0823895T3 (da) 2004-12-06
KR19990008244A (ko) 1999-01-25
ATE272053T1 (de) 2004-08-15
WO1996034855A1 (en) 1996-11-07
MY117596A (en) 2004-07-31
EE9700275A (et) 1998-04-15
PT823889E (pt) 2003-02-28
CZ341397A3 (cs) 1998-07-15
HUP9802384A2 (hu) 1999-03-29
SI0823895T1 (en) 2005-02-28
HUP9802308A2 (hu) 1999-02-01
IS4603A (is) 1997-10-30
EE04462B1 (et) 2005-04-15
AU5507996A (en) 1996-11-21
IS4604A (is) 1997-10-30
HUP9802384A3 (en) 1999-06-28
AR004483A1 (es) 1998-12-16
AU707600B2 (en) 1999-07-15
CA2218702A1 (en) 1996-11-07
PL323176A1 (en) 1998-03-16
SK147097A3 (en) 1998-06-03
JPH11504339A (ja) 1999-04-20
RU2215733C2 (ru) 2003-11-10
ES2224166T3 (es) 2005-03-01
SI0823889T1 (en) 2003-04-30
PT823895E (pt) 2004-11-30
US6245811B1 (en) 2001-06-12
WO1996034846A1 (en) 1996-11-07
AU5508096A (en) 1996-11-21
PL323152A1 (en) 1998-03-16
EP0823895A1 (en) 1998-02-18
NZ306508A (en) 2001-01-26
EP0823889B1 (en) 2002-09-18
KR19990008243A (ko) 1999-01-25
ATE224353T1 (de) 2002-10-15
MY118354A (en) 2004-10-30
DE69623764T2 (de) 2003-05-28
SK285135B6 (sk) 2006-07-07
EP0823889A1 (en) 1998-02-18
NZ306509A (en) 1999-06-29
US6555700B1 (en) 2003-04-29
CA2218699C (en) 2009-09-15
JP2007231020A (ja) 2007-09-13
DE69633008T2 (de) 2005-08-11
HK1003882A1 (en) 1998-11-13
EP0823895B1 (en) 2004-07-28
DK0823889T3 (da) 2003-01-27
IL118061A0 (en) 1996-08-04
CA2218699A1 (en) 1996-11-07
BR9606607A (pt) 1998-12-15
USRE40480E1 (en) 2008-09-02
USRE43632E1 (en) 2012-09-04
TR199701276T1 (xx) 1998-02-21
BG102012A (en) 1998-05-29
JP4213205B2 (ja) 2009-01-21
ES2185772T3 (es) 2003-05-01
EE9700281A (et) 1998-04-15
JP3960481B2 (ja) 2007-08-15
NO975035D0 (no) 1997-10-31
SK146997A3 (en) 1998-10-07
BR9606604A (pt) 1997-09-16
CZ297646B6 (cs) 2007-02-21
NO975036D0 (no) 1997-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL187172B1 (pl) Bioaktywne pochodne 1,3 propanodiolu oraz ich zastosowanie
WO1998018751A1 (en) Presentation of bioactives
RU2509071C2 (ru) Новые липидные соединения
JP5552314B2 (ja) 新規脂質化合物
US6015821A (en) Nicotinic acid esters and pharmaceutical compositions containing them
US20100267828A1 (en) dha derivatives and their use as medicaments
CN100391930C (zh) 作为生物活性化合物的1,3-丙二醇衍生物
USRE40546E1 (en) 1,3-Propane diol esters and ethers and methods for their use in drug delivery
WO1998013330A1 (en) Esters of unsaturated fatty acids
TW546138B (en) Compounds with 1,3-propane diol linked structure and 1,3-propane diol derivatives
MXPA97008382A (en) Fatty acid esters as bioacti compounds

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100501