CZ341397A3 - Estery mastných kyselin jakožto biologicky účinné sloučeniny - Google Patents

Estery mastných kyselin jakožto biologicky účinné sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ341397A3
CZ341397A3 CZ973413A CZ341397A CZ341397A3 CZ 341397 A3 CZ341397 A3 CZ 341397A3 CZ 973413 A CZ973413 A CZ 973413A CZ 341397 A CZ341397 A CZ 341397A CZ 341397 A3 CZ341397 A3 CZ 341397A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
treatment
disease
acid
diseases
fatty acids
Prior art date
Application number
CZ973413A
Other languages
English (en)
Inventor
David Frederick Horrobin
Mehar Manku
Austin Mcmordie
Phillip Knowles
Peter Redden
Andrea Pitt
Original Assignee
Scotia Holdings Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9508823.3A external-priority patent/GB9508823D0/en
Priority claimed from GBGB9517107.0A external-priority patent/GB9517107D0/en
Priority claimed from GBGB9605440.8A external-priority patent/GB9605440D0/en
Application filed by Scotia Holdings Plc filed Critical Scotia Holdings Plc
Publication of CZ341397A3 publication Critical patent/CZ341397A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/16—Acetic acid esters of dihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/587—Monocarboxylic acid esters having at least two carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/36—[b, e]-condensed, at least one with a further condensed benzene ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká biologicky účinných (bioaktivnich) sloučenin, pod kterýmžto výrazem se zde zahrnuji léčiva a esenciální nutriční nebo libovolné jiné sloučeniny, které mají být vpraveny do lidského nebo živočišného organismu za účelem léčby nebo udržení zdraví.
Vynález se obzvláště týká podávání takových biologicky účinných látek ve formě, ve které jsou lipofilní, takže mohou v organismu snadno prostupovat lipidovými bariérami nebo podání dvou biologicky 'účinných látek ve stejné molekule (kde alespoň jedna z těchto biologicky účinných látek je mastná kyselina nebo alifatický alkohol) nebo podávání biologicky účinných látek ve formě, která slouží k oběma cílům a/nebo má za cíl snadnou syntézu takových sloučenin bez chirálního středu. Z hlediska regulace přísunu léků je největší výhodou mít dvě biologicky účinné látky jako jednou molekulu spíše než ve dvou oddělených substancích. Vynález může být také výhodný při předkládání známých biologicky účinných látek. Mezi výhody se zahrnuje zvýšená lipofilnost, aditivní účinky dvou biologicky účinných látek, které obvykle nejsou předkládány dohromady a někdy synergické účinky takových biologicky účinných látek.
Vynález se týká chemické vazby biologicky účinných látek (přičemž alespoň jedna biologicky účinná látka je nenasycená mastná kyselina) na určité vazebné molekuly, zejména na geminální dioxo- a geminální aminooxozbytky zde dále popsané, přičemž vznikají tříkomponentová léčiva, syntézy řady sloučenin a jejich použití v therapii a/nebo při udržování zdraví.
• · · · ···· ···· • · · ·· · · · · * • · · ·· * · · · · · · · ··· · · · ··· ·· ···· ·· ···· ·· ··
Dosavadní stav této oblasti techniky
Představa geminálního tříkomponentního prekurzoru léčiva
Často prekurzory léčiva s oboustranným jednoduchým esterem u biologicky účinné látky nejsou dostatečně labilní in vivo, aby zajistily dostatečně vysokou rychlost konverze prekurzoru léčiva na biologicky účinné látky. Jednou příčinou je, že pro tyto prekurzory léčiva s oboustranným jednoduchým esterem esterová vazba může být resistentní vůči enzymatickému napadení buď ze stérických nebo elektronvazebných důvodů.
Jednou z možností obejití tohoto problému je užití přístupu geminálního vzájemně tříkomponentového prekurzoru léčiva, přičemž biologicky účinné látky jsou vázány buď geminálni dioxo- nebo geminální aminooxovazbou. Kupříkladu dvě bioaktívní karboxylové kyseliny mohou být vázány jako diester formou geminální dioxovazby. Jak je znázorněno ve schématu 1, prvním stupněm hydrolýzy geminálního dioxodiesteru je enzymatické štěpení (buď enzymatickou cestou 1 nebo cestou 2) jedné ze vzájemných esterových vazeb biologicky účinné látky s následující tvorbou vysoce nestabilního hydroxymethyl-esteru, který se in vivo rychle disociuje na jinou biologicky účinnou látku a na aldehyd. Takovouto libovolnou cestou se obě biologicky účinné látky tvoří po pouze jediné enzymatické hydrolýzační reakci.
• · ·· 00 • · · 0 · 0 00 00 • 0 000 0 000000 « • 0 · 000 00« ·· ···· »· ···· ·· ··
Schéma 1 enzymatická cesta I
O R,
AA + r2co2h l spontálně
O R, O
AAA
RjCO2H + r3cho enzymatická cesta 2
R, O
AA + RjCC^H | spontálně r2co2h + r3cho kde Ri a R2 jsou zbytky biologicky účinných látek a
R.( je atom vodíku nebo alkylová skupina s krátkým řetězcem
Další výhodou je možnost současného nebo téměř současného dodání dvou odlišných biologicky účinných látek. Příkladně biologicky účinný alkohol může být kondenzován geminální dioxovazbou jako ester nebo ether na nenasycenou mastnou kyselinu. Schéma 2 znázorňuje hydrolýzu esteru vedoucí k tvorbě nenasycené mastné kyseliny a nestabilního hemiacetalového derivátu biologicky účinného alkoholu, který se rychle štěpení na volnou biologicky účinnou látku a aldehyd.
Schéma 2
O
enzymatická hydrolýza
▼ r2oh + r3cho kde Ri znamená zbytek nenasycené mastné kyseliny,
R2 znamená zbytek biologicky účinné látky,
R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s krátkým řetězcem
Publikované materiály
Výše popsaný přístup vázání nenasycených mastných kyselin na biologicky účinné látky za použití geminálního dioxo- nebo geminálního aminooxodiesteru, jak je rozebrán výše, nedosáhl větší pozornosti v publikovaných patentech ani v obecné literatuře s výjimkou K.K. Terumo v evropské patentové přihlášce č. 0 222 155, který jakožto protirakovinnou látku mimo jiné navázal 5-fluorouracil na kyselinu a—linolenovou, dihomo-y-linolenovou nebo ikosapentaenovou přes skupinu vzorce -CH(R)-O-, kde R znamená methylovou nebo jinou podobnou skupinu.
Lipidové bariéry
Mnoho léčiv působí na povrchu buněčné membrány kombinováním s receptory buněčného povrchu nebo alternativně jsou zahrnovány do buněk zvláštními transportními systémy. Je však mnoho léčiv, které nemohou účinně pronikat buňkami, i když působí v buňkách modifikací jedné z řady různých funkcí, působení vnitro-buněčných podobných lysosomům nebo jako funkcí nukleových kyselin, enzymů nebo chování systémů mikrotubulí. Nemohou být žádné receptory a transportní systémy, se kterými se mohou vázat, nebo tyto systémy mohou transportovat léčivo do buňky méně než optimální rychlostí. Rovněž léčiva mohou pronikat méně než optimální rychlostí vnitrobuněčnými membránami, jako mitochondriálními a jader-nými membránami.
Jsou jiné bariéry pro pohyb léčiva, která byly shledány jako důležité. Jednou zvláště důležitou bariérou je bariéra mozkomíšní a krevní, která má řadu charakteristik buněčné membrány. Je řada léčiv, se kterými jsou obtíže při dosažení příslušných koncentrací v mozku v důsledku jeho bariér. Jiné problémy jsou s pokožkou a až do několika poslední let se léčiva aplikovaly na pokožku, pokud měly vlastnosti, které působily na pokožku. Bylo však zjištěno, že pokožka může být vhodnou cestou pro dodávání léčiva se systémovými účinky na organismus a jako výsledek se podává více a více sloučenin obměnami technologie náplastí.
Všechny tyto tři typy bariér, buněčná membrána a vnitrobuněčná membrána, bariéra mozkomíšní a krevní a pokožka, mají důležitý znak obecně v tom, že v podstatě sestávají z lipidů. To znamená, že jsou nepermeabilní pro léčiva prvotně rozpustná ve vodě, pokud tato léčiva nejsou přes membránu transportována receptorovým nebo transportním systémem. Naproti tomu lipofilní látky jsou schopny prostupovat bariérami mnohem snáze bez potřeby specifického receptorového nebo transportního systému.
Skupiny biologicky účinných látek, které vyžadují průchod lipidovými bariérami
Léčiva, jejichž farmakokinetické vlastnosti mohou být zlepšeny zvýšením lipofilicity:
1. Průnik do buňky: léčiva zvláště prospěšná jsou léčiva, která působí vnitrobuněčně. Mezi ně se zahrnují:
a) Všechna steroidní i nesteroidní protihorečnatá léčiva.
b) Všechna cytotoxická léčiva používaná při snaze o zvládnutí rakoviny.
c) Všechna antivirové léčiva.
d) Všechna další léčiva, u kterých dosažení optimálního účinek je závislé na penetraci do buňky, obzvláště ta léčiva, které mají ovlivňovat DNA, RNA, enzymy lokalizované uvnitř buňky, nebo mesengerové systémy nebo mikrotubuly, lysosomy a další'vnitrobuněčně struktury.
Steroidní a další hormony, které jsou účinné až uvnitř buňky jako jsou estrogeny, progestiny, androgenní hormony a dehydroepiandrosteron.
vnitrobuněčně mitochondrie,
2. Překonání bariér mozkomíšních a krevních: všechna léčiva s účinkem na centrální nervový systém budou mít svůj transport zlepšen tímto technickým postupem. Mezi ně se zahrnují všechna léčiva užívaná v psychiatrii, všechna léčiva používaná při cerebrospinálních infekcích v libovolném organismu nebo při cerebrální rakovině a všechna další léčiva působící na nervové buňky, jako jsou antiepileptická léčiva a další účinná léčiva používaná při neurologických poruchách (například rozptýlená sklerosa, amyotropní laterální sklerosa, Huntingtonova choroba atd.).
3. Prostup pokožkou: stejně jako u bariér mozkomíšních a krevních, všechna léčiva, která mohou být vyžadována k • · · • · «·· · · · ···
-y ······ ······ ·· ·· penetraci pokožkou pro dosažení systémového účinku budou vhodná pro svou konverzi na deriváty mastných kyselin.
Kupříkladu, tento přístup je aplikovatelný u aminokyselin. Zvláště zajímavé jsou aminokyseliny, které mají hrát roli při regulacích buněčných funkcí, stejně jako působí jako složky proteinů. Mezi jejich příklady se zahrnuje tryptofan (prekurzor 5-hydroxytryptaminu, 5-HT, klíčového regulátoru nervových a svalových funkcí), fenylalanin (prekurzor katecholaminů) a arginin (regulátor syntézy oxidu dusičného, který hraje významou úlohu při řízení buněčných aktivit).
Vlastnosti látek s obecně navrhovanou strukturou
Obecně, zde navržené sloučeniny vedle lipofilního charakteru mají i řadu dalších výhod. Dvě části dané mastné kyseliny nebo rovněž jedna část se může doručit ve formě, která se snadno inkorporuje do organismu jako orální, parenterální nebo lokální prostředek, který je velmi dobře tolerován bez tím spojených vedlejších účinků, například volných mastných kyselin, které nejsou příliš stabilní pro vlastní použití.
Pokud se dodávají dvě rozdílné mastné kyseliny, výhody jsou jako dříve a navíc je možné podávat současně dva materiály s rozdílnými biologickými účinky v jediné molekule. Tak se vyhne regulačním problémům, které následují, pokud se dva materiály podávají jako oddělené sloučeniny. Když se obě léčiva dodávají jako oddělené molekuly, vládní orgány obvykle vyžadují, aby každé léčivo bylo studováno samotně, stejně jako v kombinaci. Jestliže obě sloučeniny jsou kombinovány v jediné molekule, má být studována pouze jedna molekula, co výrazně snižuje náklady na vývoj.
• · • ·
Podobně je výhodné, pokud jsou přítomny jiné účinné složky než mastné kyseliny. Sloučeniny dovolují, aby se léčiva nebo jiné sloučeniny podávaly ve formě relativně lipofilních sloučenin, které uvolňují aktivní části relativně snadno a které jsou dobře tolerovány při orálním, lokálním nebo parenterálním podání. Jejich lipofilnost jim umožňuje, aby byly absorbovány obzvláště lymfatickýra systémem tak, že obcházejí játra, k menšímu gastrointestinálnímu podráždění než řadou sloučenin a k usnadnění dopravy léčiva a jiných prostředků lifofilními bariérami, jako je pokožka, buněčná membrána a bariéra mozkomíšní a krevní.
Je zřejmé, že zajímavé zvláštní vlastnosti, kromě snadného průchodu lipidními bariérami, se mohou srovnávat na řadě léčiv přípravou lipofilnější formy než je naznačeno ve schématu 1. Tyto vlastnosti zahrnují prodlužení účinku, snížení vedlejších nežádoucí účinků, obzvláště na gastrointestinální trakt, obcházení metabolismu prvního průchodu jater (bypassing of first-pass liver metabolism) a potenciálně dodávání rozdílných materiálů do specifických míst.
Deriváty mastných kyselin, účinky mastných kyselin.
Transport biologicky účinných látek přes lipidovou membrámu muže být usnadněn přímo nebo intermediárně jejich vázáním obzvláště na kyselinu γ-linolenovou (GLA) nebo dihomoγ-linolenovou (DGLA), což jsou mastné kyseliny vykazující i samotné řadu žádoucích účiknů. Tyto vazby také umožňují biologicky účinným látkám, aby byly společně dodávány ve stejné molekule s mastnou kyselinou, která sama má žádoucí účinky, bez ohledu na jakékoli výhody transportu. Pro tyto účely se mohou použít i jiné mastné kyseliny, jako libovolné esenciální mastné kyseliny (EFA), zejména 12 přirozených kyselin řady n-6 • ·
a n-3 esenciálních mastných kyselin (viz schéma 1). Z těchto 12 kyselin je zvláště zajímavá kyselina arachidonová (AA) , adrenová, stearidonová(SA), ikosapentaenová (EPA) a dokosahexaenová (DHA), protože samy mají zvláště žádoucí účinky. Dále jsou vhodné libovolné mastné kyseliny, účelně Ce· - Cj0 nebo Ci6 - C3o, zejména se dvěma nebo více cis nebo trans dvojnými vazbami mezi dvěma uhlíky. Použity mohou být jak tyto mastné kyseliny tak odpovídající alifatické alkoholy. Konjugovaná kyselina linoleová a kyselina kolumbinová jsou příklady mastných kyselin, které samy mají cenné vlastnosti a jsou pravděpodobně zvláště vhodné pro použití. V souvislosti s mastnými kyselinami proto se zde uvádějí obě formy s tím rozdílem, pokud chemie jedné nebo druhé se specificky rozebere. Žádoucí vlastnosti GLÁ a DGLA však způsobují, že jsou obzvláště hodnotné pro tento účel.
Esenciální mastné kyseliny, které jsou v přírodě vždy v cis konfiguraci, jsou systematicky pojmenovány jako deriváty odpovídající kyseliny oktadekanové, ikosanové nebo dokosanové, například jako kyselina z,z-oktadeka-9,12-dienová nebo kyselina z,z,z,z,z,z-dokosa-4,7,10,43,16,19- hexaenová, ale číslené označení založené na číslech atomů uhlíku, počtu center nenasycení a počtu atomů uhlíku od konce řetězce, kde začíná nenasycení, jako odpovídající 18:2n-6 nebo 22:6n-3, je obvyklé. Na počátku se v některých případech jako triviálních názvů například použilo EPA a zkrácené formy názvu kyseliny ikosapentaenové.
• ·
Schéma 1 řada n-6 EFA řada n-3 EFA
18:2n-6 18:3n-3 (kyselina linoleová, LA) (kyselina α-linolenová, ALA) δ-6-desaturace
18:3n-6
18:4n-3 (kyselina γ-linolenová, GLA) (kyselina stearidonová, SA) elongace
20:3n-6 (kyselina dihomo-y-linolenová, DGLA)
20:4n-3 δ-5-desaturace
20:4n-6
20:5n-6 (kyselina arachidonová, AA) (kyselina ikosapentaenová, EPA) elongace
22:4n-6 'kyselina adrenová)
22:5n-3
22:5n-6 δ-4-desaturace
22:6n-3 (kyselina dokosahexaenová, DHA)
GLA and DGLA
U kyselin γ-linolenové (GLA) a dihomo-y-linolenové (DGLA) byly zjištěny mimo jiné účinky protizánětlivé, snižující krevní tlak, inhibující shlukování krevních destiček, snižující hladinu cholesterolu, inhibující růst rakovinných buněk, snižující dyskinetický pohyb, ulehčující bolesti na prsou, zlepšující absorbci vápníku, zvyšující své ukládání v kosti, snižující nepříznivé účinky ionizačního ozařování, ošetřování různých psychických chorob, způsobující vasodilatiaci, zlepšující renální funkce, ošetřování komplikací při diabetes, roztahující krevní cévy a podobně. Biologicky účinné látky navázané na GLA a DGLA mohou proto kromě toho se stát lipofilnější, zvýšit pronikání všemi membránami, pokožnou a bariérou mozkomíšní krevní, ale také budou pravděpodobně vykazovat řadu dalších terapeutických účinků.
Další mastné kyseliny, které pravděpodobně mají být zvláště hodnotné v této souvislosti, jsou kyselina arachidonová a kyselina dokosahexaenová, které jsou hlavní složkou všech buněčných membrán, kyselina adrenová a dále kyselina stearidonová a kyselina ikosapentaenová, které mají rozsah žádoucích vlastností podobných GLA a DGLA. Mastné kyseliny nezahrnuté do mastných kyselin ze schématu 1, které jsou obzvláště zajímavé, jsou spojeny s kyselinou linoleovou (cLA) a kyselinou kolumbinovou (CA). cLA vykazuje řadu zajímavých účinků při léčbě a prevenci rakovinných onemocnění, napomáhání růstu zvláště tkání obsahujících protein, při prevenci a ošetřování kardiovaskulárních chorob a jako antioxidační přípravek. CA má řadu vlastností esenciálních mastných kyselin.
Skupiny bioaktívní účinných látek, které vykazují společnou účinnost při spojení s biologicky aktivními mastnými kyselinami • · ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ·
9 9 9 9 9 9
9 9 99 · · · ···· ·
Druhy aktivních látek, které mají být do organismů inkorporovány ve sloučeninách, jak je zde navrhováno jsou:
a) Léčiva obsahující antibiotika, antiprotozoa, antipsychotika, antidepresiva a NS AIDS a sloučeniny užívané při léčbě kardiovaskulárních, respiračních, dermatologických, psychiatrických, neurologických, renálních, svalových, gastrointestinálních, reproduktívních a rakovinových onemocněních i při dalších poruchách.
b) Hormony.
c) Aminokyseliny.
d) Vitaminy, zejména skupiny B a další esenciální nutriční látky.
e) Cytokiny a peptidy.
f) Neurotransmitory a jejich prekurzory.
g) Hlavní skupiny fosfolipidú, jako je inositol, cholin, serin a etanolamin, které mohou být vázané přímo nebo přes fosfátovou část.
h) Aromatické mastné kyseliny, jako například kyselina fenyloctová, kyselina fenylbutanová a kyselina skořicová, které jsou obzvláště hodnotné při ošetřování rakoviny.
Účinek
Za příklady kombinací terapeutických účinků léčiv s terapeutickými účinky mastných kyselin mohou být považovány:
a) Psychotropní léčiva, která mohou být vázána na mastné kyseliny, jako je kyselina γ-linolenová (GLA), dihomoγ-λίηοΐεηονέ (DGLA), arachidonová (AA), ikosa-pentaenová (EPA) nebo dokosahexaenová (DHA), které hrají důležitou • ·· · · ·· · · ·· «· · ·· · ···· • · · ·· · · · ···· < ··· ··· ··<
>· ···· ·· ···· ·· ·· roli při mozkových funkcích, a tak terapeutický efekt kombinované sloučeniny je duální.
b) Léčiva používaná při ošetřování kardiovaskulárních chorob mohou být napojena na mastné kyseliny, které jsou také hodnotné při takovém ošetřování, jako na kyselinu ikosapentaenovou, která snižuje hladiny triglyceridů a zabraňuje shlukování krevních destiček, nebo na kyselinu γ-linolenovou nebo dihomo-γlinolenovou, které snižují hladinu cholesterolu a mají vasodilatační účinky, nebo na kyselinu arachidonovou, která je účinným přípravkem snižujícím cholesterol, nebo na kyselinu dokosahexaenovou, která má antiarytmické vlastnosti.
c) Léčiva používaná při ošetřování libovolné formy zánětu mohou být připojena na mastnou kyselinu, jkao je kyselina γ-linolenová nebo dihomo-y-linolenová, ikosapentaenová nebo dokosahexaenová, které účinkují rovněž protizánětlivě.
d) Léčiva užívaná při snaze o zvládnutí osteoporézy mohou být vázána na GLA nebo DGLA, které zvyšují inkorporaci vápníku do kostí, nebo na EPA nebo DHA, která snižují vylučování vápníku v moči.
e) Léčiva používaná při chorobách pokožky mohou být važována rovněž na GLA a DGLA, které se na pokožce účinkují protizánětlivě.
f) Protirakovinové léky mohou být vázány na GLA, DGLA, kyselinu arachidonovou, EPA nebo DHA, které samy rovněž vykazují protirakovinové účinky a nadto mohou omezit vývoj protilékové resistence u rakoviny.
Pojetí aplikované na esenciální mastné kyseliny jakožto biologicky účinné látky • · • · · ···· · ··· · · · * * . · 14 ·· ···· ........ *·
Jak již bylo popsáno, esenciální mastné kyseliny (EFA) jsou dobře známé sloučeniny, které sestávají z řady dvanácti sloučenin. Třebaže kyselina linolenová, základní sloučenina řady n-6, a kyselina cc-linolenová, základní sloučenina řady n3, jsou hlavní esenciální mastné kyseliny, tyto látky jako takové mají relativně malou úlohu v organismu. Tiby byly v organismu plně využity, základní sloučeniny musí být metabolicky přeměněny na sloučeniny s delším řetězcem a nenasycenější sloučeniny. Z kvantitativního hlediska, posuzováno podle jejich hladin v buněčných membránách a při jiných reakcích lipidů, kyselina dihomo-y-linolenová (DGLA) a kyselina arachidonová (AA), jsou hlavními metabolity esenciálních mastných kyselin řady n-6, zatímco kyselina ikosapentaenová (EPA) a kyselina dokosahexaenová (DHA) jsou hlavními metabolity esenciálních mastných kyselin řady n-3. Tyto posledně jmenované čtyři mastné kyseliny jsou důležitými složkami většiny lipidů v organismech. Tak jako jsou důležité samy, mohou také skýtat široký rozsah oxygenovaných derivátů, eikosanoidú, včetně prostaglandinů, leukotrienů a jiných sloučenin. Pro terapii jsou z mastných kyselin pravděpodobně zvláště významné DGLA, AA, EPA a DHA, dohromady s GLA, prekurzor DGLA a kyseliny steari-donové (SA), prekurzor EPA a DPA (22:5n-3), prekurzor DHA a kyseliny adrenové.
Významné účinky v organismu mohou vykazovat i další mastné kyseliny, které nepatří mezi esenciální, jako jsou kyseliny olejová, parinarová a kolumbinová. Jeden z nejzajímavějších účinků těchto kyselin se pojí s kyselinou linolenovou, která, jako bylo poznamenáno dříve, má řadu žádoucích účinků.
Podle původních představ by jak pro výživu tak pro terapeutické ošetřování chorob mělo postačit pouze použití kyseliny linolové a α-linolenové, a přirozené metabolické pochody v organismu, které by vedly ke zbývajícím přeměnám.
4 ·*«·
444 4 1 « 4 1 • 4 44
V současnosti je široce přijímána představa, že tomu tak není. Při různých chorobách mohou být různé modely esenciálních mastných kyselin abnormální, a proto jejich metabolismus nemůže být korigován prostým dodáním kyselin linolové a linolenové. V mnoha případech je žádoucí podání zvýšených množství jedné z dalších esenciálních mastných kyselin, případně podání dvou či více esenciálních mastných kyselin současně. Třebaže tyto kyseliny mohou být dodány v rozmanitých formách nebo různých směsích, je obvyklé podat mastné kyseliny jako zvláštní molekuly, aby byly schopné působit nutričně a při lékařském ošetřování. Výhodná může být též v různých situacích kombinace esenciální mastné kyseliny nebo jiné mastné kyseliny s aminokyselinami, vitamíny nebo léčivy, které mají odlišnou molekulu, jež má sama požadované vlastnosti.
Až dosud návrhy na podání dvou mastných kyselin současně směřovaly ke zvláštním triglyceridům, na základě přirozeně se vyskytujících esenciálních mastných kyselin ve formě triglyceridu. Avšak tirglyceridy, s jedinou výjimkou symetrických okolo atomu uhlíku v poloze 2, jsou chirální a skutečnost, že jsou kondenzovány s migrací acylu mezi polohami a a β způsobuje, že syntéza zvláštních triglyceridů je těžký úkol. Taková migrace muže nastat po syntéze a vytváří zvláštní problémy v souvislosti s regulací léčiva. Poškození specifičnosti, když jsou přítomny dvě mastné kyseliny ve stejné molekule triglyceridu vytváří řadu problémů v syntéze, farmakologii, formulování farmaceu-tického prostředku a stabilitě. Kromě toho se triglyceridy mohou syntetizovat pomalu a obtížně.
Pro účely obvyklého podávání různých mastných kyselin současně nebo ve skutečnosti jediné mastné kyseliny ve vysokých množstvích v dobře tolerované formě se mohou používat • · • ·
• · · · • < · · • · · · · • · · geminální vzájemné tříkomponentní prekurzory léčiva přiblížené ve výše uvedeném rozboru a podrobně v další části.
Chemická povaha biologicky účinných látek, které se mohou derivovat podle tohoto popisu
Vynález zahrnuje tříkomponentní prekurzory léčiva, v nichž jsou nenasycené mastné kyseliny a nenasycené alifatické alkoholy vázány k biologicky účinným látkám dostupnými karboxylovými, alkoholovými a kyselými NH- skupinami přes geminální dioxo- nebo geminální aminooxo- vazbu, jak je vhodné.
Skupiny biologicky účinných látek podle jejich chemické struktury (a)Biologicky účinné látky s volnou karboxylovou skupinou se mohou derivatizovat takto:
(i)diester kondenzující s nenasycenou mastnou kyselinou přes geminální dioxovazbu
ORO kde
Bio znamená zbytek biologicky účinné látky,
UFA znamená zbytek nenasycené mastné kyseliny a R má dále uvedený význam, (ii)ester/ether kondenzující s nenasyceným alifatickým alkoholem přes geminální dioxovazbu • ·
kde
Bio, R a UFA mají výše uvedený význam.
(b)Biologicky účinné látky s volnou hydroxyskupinou se mohou derivatizovat takto:
ester/ether kondenzující s nenasycenou mastnou kyselinou přes geminální dioxovazbu
kde
Bio, R a UFA mají význam uvedený výše.
(c) Biologicky účinné látky s kyselou NH-skupinou (zahrnují amidy, imidy, hydantoiny, terciární aminy nebo N-heterocyklické aminy a obecně další kyselé HN sloučeniny), se mohou derivatizovat takto:
amino/ester kondenzující s nenasycenou mastnou kyselinou přes geminální aminooxovazbu
R 0
kde
Bio, R a UFA mají význam uvedený vše.
• · • ·
Ve všech typech těchto sloučenin „nenasycená mastná kyselina (nebo odvozený „nenasycený alifatický alkohol) představují čelný ze skupiny kyseliny olejové (a oleylalkoholu) nebo jakékoli mastné kyseliny (nebo odpovídajícího alifatického alkoholu) se dvěma či více cis nebo trans dvojnými vazbami. Nejhodnotnější mastné kyseliny pro tento účel jsou však pravděpodobně esenciální mastné kyseliny znázorněné ve schématu 1, zejména kyselina γ-linolenová (GLA), dihomo-y-linolenová (DGLA), stearidová (SA), kyselina arachidonová (AA) , kyselina ikosapentaenová (EPA) a kyselina dokosahexaenová (DHA). Pro zvláštní účely mohou být obzvláště vhodné kondenzovaná kyselina linolová a kyselina kolumbinová.
Ve všech uvedených vzorcích R znamená atom vodíku, zbytek plně nasyceného uhlovodíku vyskytujícího se v přírodě nebo obsahujícího heteroatom (včetně substituovaných aromatických kruhu), které odpovídají této definici.
UFA umístěné v kruhu představuje alkylový řetězec masné kyseliny, které odpovídají této definici.
Obecný popis způsobu syntézy
Jednotlivé mastné kyseliny mohou být buď isolovány čistěním z přírodních zdrojů, to jest živočichů, rostlin nebo mikroorganismů anebo chemicky syntetizovány a to způsoby známými odborníkovi v oboru nebo zde vyvinutými.
Jednotlivé alifatické alkoholy je možno připravit chemickou redukcí mastných kyselin uvedenou výše nebo způsoby známými odborníkovi v oboru nebo zde vyvinutými.
Derivatizace biologicky účinných látek v klasifikaci uvedených jako skupiny a, b a c může být provedena s využitím tvorby α-halogenovaných alkylesterů. Taková chemická syntéza • · · ·
se muže dosáhnout libovolným přijatelným způsobem syntézy ahalogenovaného alkylesteru, zejména;
(a) reakcí aldehydu, například acetaldehydu, s halogenidem kyseliny v přítomnosti Lewisovy kyseliny (například chloridu zinečnatého) v inertní atmosféře při teplotách od 0 do 120 c'C.
Příprava biologicky účinných látek ve skupině (a)ii a b může být provedena přes α-halogenovaný alkyletery. Taková chemická syntéza se může dosáhnout libovolným přijatelným způsobem syntézy α-halogenovaného alkyletheru, zejména;
(b) reakcí aldedydú, jako například acetaldehydu, s alkoholem v přítomnosti halogenovodíků, například chlorovodíku, ve vhodném inertním rozpouštědle, například dimethylformamidu a v inertní atmosféře při teplotách od 0 C do 120 ‘'C.
Derivatizace biologicky účinných látek uvedených ve skupině c může být provedena přes N-hydroxyalkylované sloučeniny. Taková chemická syntéza se může dosáhnout libovolným přijatelným způsobem N-ydroxylalkylace, zejména:
(c) reakcí aldehydu, například acetaldehydu, s kyselou NH-sloučeninou, jako je například amid, ve vhodném inertním rozpouštědle, například dimethylformamidu, a v inertní atmosféře při teplotách od 0 do 120 °C.
Derivatizace biologicky účinných látek třídy (a) i může být provedena libovolným přijatelným způsobem syntézy diesterú spojených geminální aminodioxoskupinou, zejména:
(d) reakcí α-halogenovaného alkylesteru s kyselinou v přítomnosti vhodné organické terciální base, jako je například trietylamin, nebo vhodné anorganické basické sloučeniny, jako je například uhličitan draselný, ve vhodném rozpouštědle, například pyridinu, v inertní atmosféře při teplotách od 0 do 120 °C.
• ·
Derivatizace biologicky účinných látek třídy (a)ii a (b) může být provedena jakoukoli přžijatelnou cestou syntézy ester/eteru vázaných geminální dioxoskupinou, zejména:
(e) reakcí ct-halogenovaného alkylesteru s alkoholem v přítomnosti vhodné organické terciální base, jako je například trietylamin, nebo vhodné anorganické basické sloučeniny, jako je například uhličitan draselný, ve vhodném inertním rozpouštědle, například dimethylformamidu, v inertní atmosféře při teplotách od 0 do 120 ':'C, (f) reakcí α-halogenovaného alkyletheru s kyselinou v přítomnosti vhodné organické terciální base, jako je trietylamin, nebo vhodné anorganické basické sloučeniny, jako je například uhličitan draselný, ve vhodném rozpouštědle, například dimethylformamidu, v inertní atmosféře při teplotách od 0 do 120 °C.
Derivatizace biologicky účinných látek třídy (c) může být provedena jakoukoli pčijatelnou syntézou aminoesterů spojených geminální oxoskupinou, zejména:
(g) reakcí ot-halogenovaného alkyesteru s kyselou NHsloučeninou v přítomnosti vhodné organické terciální base, jako je například trietylamin, nebo vhodné anorganické basické sloučeniny, jako je například uhličitan draselný, ve vhodném inertním rozpouštědle, například dimethylformamidu, v inertní atmosféře při teplotách od 0 do 120 ’C, (h) reakcí N-hydroxyalkylované sloučeniny s chloridem kyseliny, anhydridem kyseliny nebo vhodným aktivovaným esterem v přítomnosti nebo bez přítomnosti organické terciální base, jako je například pyridin, ve vhodném inertním rorpouštědle, například dichlor-methanu, při teplotách mezi 0 a 120 C, • · (i) reakcí N-nydroxyalkylované sloučeniny s kyselinou v přítomnosti kondenzačního činidla, například 1,3dicyklohexylkarbodiimidu, v přítomnosti nebo bez přítomnosti vhodné organické terciální base, jako je například 4-(N,N-dimethylaminopyridin), v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu, při teplotě od 0 do 50 ^C, (j) reakcí alkoholu s kyselinou, s alkylesterem kyseliny s krátkou nebo střední délkou řetězce, nebo v aktivovaným esterem kyseliny, například vinylesterem, v přítomnosti enzymu hydrolasa, například esterasou z jater prasete v přítomnosti nebo v nepřítomnosti vhodného rozpouštědla, například hexanu, při teplotách od 20 do 80 '-‘C, za takových 'podmínek, že je voda, alkohol neoo aldehyd například za sníženého tlaku.
vedlejší produkty jako jsou odnímány,
Příklady dvojic biologicky účinných látek, které mohou být vázány přes vazbu geminální tříkomponentního vzájemného prekurzoru léčiva
Dále uvedené příklady dvojic biologicky účinných látek, vyplývající ze sloučenin zde shrnutých, jsou podle znalostí původců nové. Pokud tomu tak je, představují část vynálezu jakožto nové chemické entity, stejně tak jako je nové použití při terapii nebo prevenci chorob.
Mastné kyseliny
GLA-OA (OA = kyselina olejová), GLA-GLA, EPA-EPA, GLA-EPA, GLA-DHA, AA-DHA, AA-EPA, GLA-AA, GLA-SA, SA-DHA, AA-SA, DGLADGLA, DGLA-GLA, DGLA-SA, DGLA-AA, DGLA-EPA, DGLA-DHA, AA-AA, EPA-SA, EPA-DHA, DHA-DHA, cLA-cLA, cLA-GLA, cLA-DGLA, cLA-AA, • to • · • to cLA-SA, cLA-EPA, cLA-DHA, CA-CA, CA-GLA, CA-DGLA, CA-AA, CA-SA, CA-EPA, CA-DHA.
Zkratky mastných kyselin jsou uvedeny průběžně v textu.
Vitamíny
GLA-niacín, GLA-kyselina retinová, GLA-retinol, GLApyridoxal, di-GLA-pyridoxin, di-EPA-pyridoxal, a obecně kterákoli z mastných kyselin, jako je například GLA, DGLA, AA, SA, EPA nebo DHA s kterýmkoli z vitamínů včetně kyseliny askorbové, vitamínu D, jeho derivátů a analogů, vitamínu E, jeho derivátů a analogů, vitamínu K, jeho derivátů a analogů, vitamínu Bi (thiamin), vitamínu B2 (riboflavin), kyseliny listové a příbuzných pterinů, vitamínu B12, biotinu a kyseliny panthotenové.
Aminokyseliny
GLA-tryptofan, GLA-prolin, GLA-arginin, GLA- nebo DHAfenylalanin, GLA-GABA, GLA-kyselina aminolevulinová a obecně kterákoli z mastných kyselin, jako jsou například GLA, DGLA, AA, SA, EPA nebo DHA s jakoukoli přirozenou aminokyselinou nebo příbuznou sloučeninou, jako je taurin a karnitin.
Aromatické kyseliny
GLA-kyselina fenylmáselná, GLA-kyselina fenyloctová, GLAkyselina trans-skořicová a obecně kterákoli z mastných kyselin, jako jsou například GLA, DGLA, AA, SA, EPA nebo DHA s jakoukoli kyselinou aralkanovou nebo arylalkenovou.
Steroidy • 4 » « 4 444
4 4
GLA-hydrokortison, GLA-estradiol, GLA- nebo DHA-dehydroepiandrosteron a obecně kterákoli z mastných kyselin, jako jsou například GLA, DGLA, AA, SA, EPA nebo DHA s jakýmkoli přirozeným nebo syntetickým steroidem, jako jsou estrogen, libovolný progestin, libovolný adrenální steroid a jakékoli protizánětlivý steroid, zejména betametason, prednison, prednisolon, triamcinolom, budesonid, klobetasol, beklometason a jiné příbuzné steroidy.
Antioxidanty
GLA-kyselina lipoová, DHA-kyselina lipoová, GLA-tokoferol, di-GLA-kyselina 3, 3 -dithiopropionová a obecně kterákoli z mastných kyselin, jako jsou například GLA, DGLA, AA, SA, EPA nebo DHA s kterýmkoli přirozeným nebo syntetickým antioxidantem, moho^-li být chemicky vázány. Mezi ně se zahrnují fenoiické antioxidanty (například eugenol, kyselina karnosinová, kyselina kofeinová, BHT, kyselina galová, tokoferoly, tokotrienoly, flavonoidni antioxidanty, jako je například myricetin, fysetin), polyeny (například kyselina retinová), nesaturované steroly (například A5-avenosterol), organické sloučeniny obsahující síru (například alicin) , terpeny (například geraniol, kyselina abietová) a aminokyselinové antioxidanty (například cystein, karnosin).
Léčiva
GLA a indomethacin, ibuprofen, fluoxetin, ampicilin, penicilín V, sulindak, kyselina salicylová, metronidazol, fluofenazin, dapson, tranylcypromin, acetyl-karnitin, haloperidol, mepacrin, chlorochin, penicilín, tetracyklin, pravastatin, bifosfonáty, jako je kyselina efidronová, kyselina pamidronová a kyselina clordronová a jejich sodné soli, • · · · · » · · · · • · « · · · · · · · · · · • · · ··· · · · ·« ···· ·· · ··» ·» ·· adenosylsukcinát a adenylsukcinát a příbuzné sloučeniny, přípravky používané jako rentgenologické kontrastní látky a obecně kterákoli z mastných kyselin, jako je například GLA, DGLA, AA, SA, EPA nebo DHA s jakýmikoli léčivy, zejména libovolnými léčivy používanými při léčbě infekcí, zánětlivých chorob včetně různých forem artritidy, při léčbě rakoviny, kardiovaskulárních, dýchacích, kožních, psychiatrických, neurologických, muskulárních, renálních, gastrointestinálních, reproduktivních a dalších chorob.
Podstata vynálezu
Tento vynález proto poskytuje sloučeniny obsahující geminální dioxo- a geminální aminooxovazby mezi biologicky účinnými látkami obsahujícími volné karboxyskupiny a alifatické alkoholy a vazby mezi biologicky účinnými sloučeninami obsahujícími volné karboxyskupiny, volné hydroxyskupiny nebo kyselé HN-skupiny a nenasycené mastné kyseliny jak je uvedeno v odstavci popisujícím klasifikaci navrhovaných biologicky účinných látek podle jejich chemické struktury.
Tento vynález se zejména týká sloučenin uvedených jako skupina (a)i, geminálních dioxodisterů biologicky účinných látek obsahujících volnou karboxylovou skupinu, to znamená sloučenin struktury obecného vzorce
Rr
CH / \
-o ove kterém • · · • · ··· · · · * · · • a ···· ·· ···· o ··
Ri znamená acylovou skupinu odvozenou od mastné kyseliny se až 30 atomy uhlíku s alespoň dvěma cis nebo trans dvojnými vazbami, zejména odvozenou od esenciální mastné kyseliny řady n-6 nebo n-3 nebo kondenzované kyseliny linolové, kolumbinové nebo parinarové,
Rj je buď stejné nebo odlišné jako Ri nebo znamená libovolný jiný zbytek nutriční, terapeutické nebo jiné biologicky účinné látky, uvolňované jako aktivní forma v organismu a
R.< znamená atom vodíku, zbytek plně nasyceného uhlovodíku nebo zbytek uhlovodíku s obsahem heteroatomu, výhodně však alkylovou skupinu, zvláště alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Pokud jde o geminální diooxodiester, obecné vázání je v literatuře uvedeno mezi jinými geminálními dioxodiestery, ale zdá se, že jeho použití pro terapeutické účely ve formě geminálního dioxodiesteru nenasycené mastné kyseliny (UFA) nebo jako sloučenina s s nenasycenou mastnou kyselinou na jedné poloze a s biologicky účinnou látkou (nikoli však s nenasycenou mastnou kyselinou) v druhé poloze, je v obou případech nepopsáno a zvláště důležité. Opravdu se nabízí příznivá cesta k dosažení jediné mastné kyseliny jako geminálního dioxodiesteru. Dále je zřejmé z podávání jednotlivých kyselin, že geminální dioxodiestery mohou mít cenu ve farmaceutickém prostředku jako emulgátory.
Geminální dioxodiestery nenasycených mastných kyselin mají širokou možnost využití. Tak mohou být používány jako farmaceutické prostředky pro ošetřování nebo prevenci chorob, u kterých byly zjištěny abnormality v mastných kyselinách. Tyto estery mohou být přidávány k potravě nebo přidávány či • · používány jako nutriční suplement u jedinců, kteří vyžadují zvláštní mastnou kyselinu pro léčbu nebo prevenci choroby. Obdobně využitelné jsou i při veterinárním použití v potravě nebo ve farmaceutických prostředcích. Tyto estery jsou také používány v péči o pokožku.
Výhody nebo různé zvláštní aspekty, které vynález skýtá:
(i) Obvyklý a účinný způsob podání, pro terapeutické nebo nutriční účely, jedné nebo dvou částí nenasyce-ných mastných kyselin nebo jedné nenasycené mastné kyseliny a jedné biologicky účinné látky, která není mastnou kyselinou.
(ii) Derivát biologicky účinné látky vyžadovaný k překonání lipidových membrán v organismu k uplatnění svého účinku, když vstupuje do buňky nebo prochází pokožkou, bariérou mozkomíšní a krevní nebo jinou bariérou přes geminální dioxonebo geminální aminooxovazbu k esenciální mastné kyselině přirozené řady n-6 nebo n-3 a zejména GLA, DGLA, AA, SA, EPA nebo DHA nebo příbuzných mastných kyselin cLA nebo CA.
(iii) Derivát mastné kyseliny a léčiva, ve kterém léčivo a mastná kyselina jsou společně účinné.
(iv) Způsob zlepšení transportu léčiva přes lipidové membrány v organismu, který spočívá v podání léku ve formě popsané výše.
(v) Způsob přípravy léčiva se zlepšenými terapeutickými vlastnostmi zahrnující transport léčiva přes lipidové membrány v organismu, který spočívá v inkorporací léku v léčivu ve formě popsané výše.
(vi) Způsob přípravy léčiva pro dodávání jedné nebo dvou mastných kyselin se soupisu ad (ii) výše nebo pro dodávání jedné z těchto mastných kyselin ve spojení s dalším účinným přípravkem.
Příklady zvláštních sloučenin byly zde uvedeny dříve.
Příklady syntézy budou uvedeny později.
• ·
Obecné použití
Mastné kyseliny vykazují řadu žádoucích biologických a terapeutických účinku, které byly detailně popsány v řadě publikací původci vynálezu a dalšími autory. Čtyři z mastných kyselin, GLA, DGLA, SA a EPA, se podílejí na velmi širokém spektru účinků, které zahrnuje:
1. Kardiovaskulární účinky včetně vasodilatačních, snižování krevního tlaku, inhibice shlukování krevních destiček, snižování hladiny triglyceridů a LDL cholesterolu, zvyšování hladiny HDL cholesterolu a inhibice proliferace hladkého svalstva.
2. Protizánětlivé účinky včetně snižování tvorby prozánětlivých mediátorů, jako jsou cytokiny a ikosanoidy odvozené od kyseliny arachidonové, snižování migrace neurofilů a propuknutí respiracmch neurofilů, snižování místní zánětlivé odezvy, inhibice zánětlivých procesů u živočišných modelů, jako zánětů vyvolaných kyselinou močovou a adjuvans artritidou, a léčba rozmanitých zánětlivých procesů, jako jsou osteoartritida a reumatoidní artridida.
3. Imunomodulující funkce včetně útlumu nepřiměřených imunitních a alergických odpovědí u živočišných modelů, jako je experimentální alergická encefalomyelitida a uveitida, bronchiální a kutánní hyperreaktivita u sensitivisovaných živočichů vedoucí k závěrům, že jsou hodnotné u onemocnění člověka, kde nepřiměřena imunitní odezva má svou úlohu.
4. Respirační účinky včetně bronchodilatace a bronchokonstrikčních účinku.
9 9 9 9 9 9 · · ·· ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 99 9 9 9 9999 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 9999 99 99
5. Zlepšení bilance vápníku se zvýšenou absorpcí vápníku, snížení vylučování vápníku, zvýšení ukládání vápníku v kostech a redukce ektopického ukládání vápníku v artériích a ledvinách.
6. Protirakovinné účinky tří druhů, selektivní cytotoxické poškození, indukce apoptosy v rakovinných buňkách, ne však v normálních buňkách, inhibice růstu redukcí účinků růstových faktorů, inhibice metastází různými mechanismy včetně zvýšené exprese e-kadherinú a inhibice proteolytických enzymů jako jsou urokinasy, lipooxygenasy a matriční metaloproteasy, inhibice kachexií asociovaných s rakovinou.
7. Působení na nervové buňky včetně udržování normální struktury a funkce nervových membrán a normálního pre- a postsynaptického působení neurotransmiterů.
Takové žádoucí účinky znamenají, že tato skupina mastných kyselin může být využita při léčbě rozmanitých poruch včetně kardiovaskulárních chorob mnoha typů, zánětlivých onemocnění včetně reumatoidní artritidy, osteoartritidy, ulcerativní kolitidy a Crohnovy choroby, při léčbě dýchacích onemocnění včetně astmatu, psychiatrických onemocnění včetně schizofrenie, alkoholismu, chorobného nedostatku pozornosti, deprese a Alzheimerovy choroby, neurologických onemocnění včetně rozptýlené sklerosy a Huntingtonovy choroby, onemocnění ledvin a močových cest včetně různých typů zánětlivé choroby ledvin a močových kamenů na basi vápníku, metabolických poruch včetně osteoporézy a ektopické kalcifikace a gastrointestinálních vředových a zánětlivých onemocnění.
Ačkoli konjugovaná kyselina linolenová (cLA) nebyla tak široce otestována jako například GLA nebo EPA, jeví se, že rovněž vykazuje řadu positivních účinků při léčbě rakoviny, kardiovaskulárních a metabolických onemocnění.
• 4
444 zj išťována membránách,
GLA, DGLA, AA a kyselina kolumbinová vykazují žádoucí účinky na pokožku a jsou obzvláště vhodné při léčbě kožních onemocnění jako jsou atopické ekzémy, psoriasa, ultikarie a alergické reakce.
AA je často povazována za potencionálně škodlivou mastnou kyselinu, je však základní složkou membrán všech normálních buněk a její nízká hladina byla zjištěna u některých chorob včetně atopického ekzému, schizofrenie (Horrobin a kol., Schizofrenia Res., 13, 195 - 207 (1994)) a kardiovaskulárních poruch (Horrobin, Prostaglandins Leukotr. EFAs, 53, 385 - 396 (1995)). AA je pravděpodobně obzvláště cenná v těchto situacích a také při jiných psychiatrických poruchách, jako alkoholismus a chorobný nedostatek pozornosti, kde hladiny jsou často nízké.
Kyselina dokosahexaenová (DHA) vykazuje určité z výše uvedených účinků esenciálních mastných kyselin, avšak je ve zvláště důležitých množstvích v buněčných zejména membránách srdce, ledvin a mozku. DHA vykazuje také protizánětlivé a žádoucí kardiovaskuární účinky. DHA je pravděpodobně zvláště důležitá při kardiovaskulárních chorobách, poruchách ledvin a vidění včetně retinitidní pigmentosy, senilní degenerace pokrytím skvrnami a dyslexie, a psychiatrických a neurologických chorob včetně schizofrenie, chorobného nedostatku pozornosti, deprese,
Alzheimerovy choroby a jiných forem demence sklerosy.
alkoholismu, a rozptýlené
Nedávno byla také prokázána pravděpodobná účinnost mastných kyselin, zejména GLA, DGLA, EPA a DHA, při infekcích. Řada bakterií včetně kmenů vysoce resistentních k antibiotikům může být mastnými kyselinami zničena. Nedávné práce z několika laboratoří také prokázaly, že silně nenasycené mastné kyseliny jsou účinné při odezvě na choroby, jako je malárie a onemocnění působená protozoi.
• ·
9
Je tedy zřejmé, že některé zvláštní mastné kyseliny jsou pravděpodobně schopné zvýšit účinnost léčiv a dalších biologicky účinných látek z takřka libovolné skupiny jak při ošetřování, tak při prevenci chorob, péči o pokožku a při výživě, stejně jako mají cenné terapeutické účinky, pokud se podávají ve formě nyní navržené tímto vynálezem jako jediná mastná kyselina nebo jako dvě rozdílné mastné kyseliny ve stejné molekule. Pro terapii je zvláště významná skuteč-nost, že za většiny okolností jsou mastné kyseliny zřetelně netoxické a mohou být bezpečně podávány ve vysokých dávkách bez obav z významných vedlejších účinků.
Specifická použití sloúčenin, které obsahují geminální dioxonebo geminální aminooxovazbu nebo vazby
1. Sloučeniny, které obsahují geminální dioxo- nebo geminální aminooxozbytek a sestávají ze dvou mastných kyselin, z nichž jedna je GLA nebo DGLA a druhá je GLA, DGLA, SA, EPA, DHA, kondenzovaná kyselina linolenová (cLA) nebo kyselina kolumbinová (CA), mohou být využity při ošetřování:
(a) komplikací při cukrovce, obzvláště při neuropathii a retinopathii a pro zvýšení odezvy na insulin při diabetes a pre-diabetes, (b) rakovinných onemocnění, (c) osteoartritidy, (d) reumatoidní artritidy, (e) jiných zánětlivých chorob a autoimunitních onemoc-nění včetně Sjogrenova syndromu, systémového lupus, vředové kolitidy, Crohnovy nemoci a uveitidy, (f) respiračích onemocnění včetně astmatu, (g) neurologických poruch včetně roztroušené sklerózy,
Parkinsonovy a Huntingtonovy choroby, • · · · · · · · ···· • · · ·· · ···· • · · · · · · * ···· · ··· ··· ··· ·· ··♦· ·· ···· ·· ·· (h) poruch renálního a urinárního traktu, (i) kardiovaskulárních poruch, (j) degenerativnich očních onemocnění včetně retinitidní pigmentosy a senilní degenerace způsobující skvrny, (k) psychiatrickýΊ. poruch včetně schizofrenie,
Alzheimercvy ch -..r-•by, chorobného nedostatečného soustředění, alkoholismu a deprese, (l) hypertrofie prostaty a prostatitidy, (m) impotence a mužské infertility, (n) mastalgie, (o) předčasné ejakulace, (p) osteoporózy, (q) dermatologických onemocnění včetně atopického ekzému, ekzému rukou, lupénky, kopřivky a alergických poruch, (r) dyslexie a jiných vad čtení a (s) kachexie při rakovinných onemocněních.
2. Sloučeniny, které obsahují geminální dioxo- nebo geminální aminooxozbytek a sestávají ze dvou mastných kyselin, z nichž jedna je AA a druhá je AA, GLA, DHA, DGLA nebo EPA, mohou být použity při ošetřování chorob jak je zde uvedeno výše v odstavci 1) , zejména v případech (a), (g), (i),(j),(k), (q) a (r) .
3. Sloučeniny, které obsahují geminální dioxo- nebo geminální aminooxozbytek a sestávají ze dvou mastných kyselin, z nichž jedna je EPA a druhá je EPA nebo DHA, mohou být použity při ošetřování libovolných chorob jak je zde uvedeno výše v odstavci 1), zejména v případech (b), (c), (d), (e), (f), (g) , (h) , (i) , (j) , (k) , (ρ) , (r) a (s) .
4. Sloučeniny, kzere obsahují geminální dioxo- nebo geminální aminooxozbytek, ve kterých je v jedné poloze vázána mastná kyselina odvozená od GLA, DGLA, AA, SA, cLA, EPA nebo DHA a v druhé poloze látka, která je vybrána z následujícího seznamu, které chemická struktura je taková, že může být vázána jednou z vazeb zde uvedených:
(a) tryptofan pro ošetřování libovolných onemocnění, obzvláště psychiatrických, neurologických poruch, poruch chování, bolestí a dalších poruch, zejména depresí, poruch spánku a migrén, (b) fenylalanin pro ošetřování libovolných onemocnění, zejména depresí, roztroušené sklerosy a chronického únavového syndromu, (c) arginin pro ošetřování libovolných onemocnění, zejména ale těch, u nichž je defektní tvorba oxidu dusičného, (d) karnitin nebo jeho deriváty pro ošetřování libovolných onemocnění, zejména svalového oslabení, srdečních selhání, chronického únavového syndromu, Alzheimerovy choroby a periferní neuropatie, (e) jakékoli další aminokyseliny nebo příbuzné látky pro ošetřování libovolné choroby nebo kyselina aminolevulinová nebo její derivát pro ošetřování libovolné choroby, ale zejména rakovinných onemocnění, (f) adenylsukcinát nebo příbuzné látky pro ošetřování libovolného onemocnění, zejména svalové dystrofie, srdečního selhání., chronického únavového syndromu, Alzheimerovy choroby a jiných demencí, (g) aspirin, kyselina salicylová, indomethacin, ibuprofen nebo jiné nesteroidní protizánětlivé léčivo pro ošetřování libovolné choroby, zejména zánětlivých procesů doprovázených bolestí, Alzheimerovy choroby a jiných • · • · demencí a libovolné choroby, při které se má inhibovat shlukování krevních destiček, (h) jakékoli antibiotikum pro ošetřování infekčních onemocnění a zejména tetracyklin, clindamycin, minocyklin, chlortetracyklin a erythromycin pro ošetření akné, (i) jakékoli antimalarikum nebo antiprotozoum pro ošetřování libovéiné choroby, zejména však chlorochinon, mepakrin, chinakrin, meflochin pro ošetření malarie, protozoálních a zánětlivých onemocnění, schizofrenie, (j) fungicidní léčivo pro ošetřování libovolné choroby, zejména metronidazol, a fungicidně účinné imidazoly, nitroimidazoly a amfotericin pro ošetření plísňových infekcí různého typu, (k) jakýkoli protižánětlivý steroid pro ošetřování libovolné choroby, zejména hydrokortison a betamethason pro ošetření kožních onemocnění a beclomethason a budesonid pro ošetření astmatu, (l) pohlavní steroidy pro ošetřování libovolné choroby, zejména estrogeny a progesterony pro ošetření chorob vaječníků a osteoporosy a androgeny pro ošetření testikulárních deficience, (m) jakýkoli adrenální steroid pro ošetření libovolné choroby, zejména dehydroepiandrosteron pro ošetření poruch vyskytujících se při stárnutí, (n) jakýkoli retinoid pro ošetření jakékoli choroby, ale zejména tretinoin a isotretinoin pro ošetření dermatologických onemocnění a pro použití při péči o pokožku, (o) jakékoli protirakovinové léčivo pro ošetření rakoviny, (p) jakýkoli antipsycnotický přípravek pro ošetření schizofrenie a jiných psychóz, • · ·· ···· ·· ···· ·· ·· (q) líbovo.,:. / ar. ci depresivní přípravek pro ošetření jakékoli choroby a zejména ošetření deprese, (r) jakákoli látka působící proti pocitu úzkosti pro ošetření jakékoli choroby, ale zejména úzkostných stavů a panického ataku, (s) jakékoli imunosupresivum pro ošetření jakékoli choroby, ale zejména cyklosporin a tacrolimus pro regulaci imunity po orgánové transplantaci pro ošetření autoimunních a zánětlivých procesů, včetně lupénky, ekzémů, astmatu, reumatoidní artritidy a zánětlivého podrážděni střev, (t) libovolný inhibitor vodíkové pumpy nebo antagonista
Hjpro ošetření jakékoli choroby, ale zejména onemocnění asociovaných se zvýšenou tvorbou žaludečních kyselin nebo sníženou obranu proti žaludeční kyselosti, (u) jakékoli diuretikum pro ošetření libovolné choroby, zejména těch chorob, při kterých je zvýšené zadržování tekutin a vyšší krevní tlak, (v) libovolný antagonista vápníku používaný při libovolné chorobě, zejména však při kardiovaskulárních chorobách, (w) libovolný angiotensin konvertující enzymový inhibi-tor nebo antagonista angiotensinu používaný při jakékoli chorobě, zejména však při kardiovaskulárních chorobách, (x) beta biokátcu používaný pro ošetření jakékoli choroby, ale zejména při kardiovaskulárních chorobách, (y) libovolný antiepileptický přípravek používaný pro libovolnou chorobu, zejména však phenytoin, karbamazepin, valproate, ethosuximid, vigabatrin nebo lamotrigin pro ošetření epilepsie, ·· 00 00 • 0 0 0 «
0 0 fl • · 0 · ·
0 »0 00·0
0 0 0 0 fl (z) jakýkoli hypolipidemický přípravek pro ošetření libovolné choroby, zejména však fibráty a statiny používané pro snížení a modifikaci cholesterolu, (aa) libovolný perorální hypoglykemický přípravek nebo přípravek sensitisující insulin používaný při snaze o zvládnutí cukrovky, (bb) libovolné bisfosfonáty užívané při snaze o zvládnutí osteoporézy, Pagetovy choroby nebo rakoviny, (cc) kontrastní látka včetně jodipamidu, ioglykamátů, iothalamátu, ioxaglátu, libovolná radiologická diatrizoátových sloučenin, iopanoátů, iofendylátu, metritamidu a příbuzných sloučenin, (dd) libovolný peptid nebo protein pro ošetření těch chorob, při kterých se používá samotný protein nebo peptid, včetně insulinu, kalcitoninu, erytropoietinu a dalších peptidů, (ee) jakýkoli vitamín používaný při léčbě libovolné choroby nebo používaný v potravě jako nutriční suplementy nebo přísady do potravin libovolným způsobem efektivního podaní vitamínu, (ff) libovolný antioxidant používný při snaze o zvládnutí libovolných chorob, zejména těch chorob, při kterých antioxidanty mohou přispívat ke zlepšení choroby včetně kardiovaskulární choroby, rakovinného onemocnění a zánětlivých procesů a také libovolný antioxidant používány jako potravina nebo jiná konzervační látka nebo jako složka potraviny, přísada do potravin nebo nutriční suplement, (gg) jakékoli léčivo na basi porfyrinu, chlorinu nebo bakteriochlorinu, zejména tetrakis(hydroxyfenyl)ové deriváty, které jsou používány při fotodynamické terapii rakovinných onemocnění.
·· ·· ·· »· ·· » · · > « · · · 4 · · · ·· · · · ·····
4 4 4 4 4 ··«*··· ··· ··· ··· ·· ···· 44 4444 44 ··
Lékové formy
Geminální dioxo- a geminální aminooxokonjugáty mastných kyselin a biologicky účinných látek mohou být připravovány libovolným způsobem, který je známý odborníkovi v oboru pro přípravu farmaceutických prostředků, přípravků pro péči o pokožku a potravin. Tyto preparáty mohou být podávány orálně, enterálně, lokálně, parenterálně (subkutánně, intra-muskulárně, intravenosně), rektálně, vaginálně nebo jakou-koli jinou vhodnou cestou.
Podobně jako triglyceridy geminální dioxo- a geminální aminooxokonjugáty mastných kyselin a biologicky účinných látek, zejména takových, které obsahují dvě mastné kyseliny, mohou být snadno emulgovány s užitím fosfolipidových a zejména galaktolipidových emuigátoru. Takové emulze jsou zejména vhodné pro podávání orální, enterální a intra-venosní cestou.
Podávané dávky těchto biologicky účinných látek se mohou pohybovat v širokém rozmezí od 1 mg do 200 g za den, vhodně od 10 mg do 10 g, nejlépe od 10 mg do 3 g podle jejich druhu. Při ošetřování rakovinných onemocnění výhodné dávky mohou být v rozsahu od 2 do 150 g za den. Preparáty mohou být podávány lokálně, pokud jsou ve vhodné formě, kde biologicky účinné látky tvoří od 0,001 do 50 % přípravku k lokální aplikaci, vhodně od 0,05 do 20 i a nejlépe od 0,1 do 10%.
Příklady provedení vynálezu
Uvádí se ilustrativní způsoby syntézy vázání mastných kyselin a biologicky účinných látek pomocí geminálního dioxodiesteru, s jiným obecně ilustrativním materiálem.
3Ί r · ·« · · ·« • · · · · · · • · · · ···· • · * · · • · 9 · · · »· ··
Příklad 1
Způsob přípravy a-(z, z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)metylz,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoátu (to jest geminálniho dioxodiesteru GLA s GLA)
Část 1: Způsob přípravy α-chlormetyl-z,z, z-oktadeka-6, 9,12trienoátu mg bezvodého chloridu zinečnatého se přidá ke směsi 10,2 g z,z, z-oktadeka-6,9,12-trienoylchloridu a 1,0 g paraformaldehydu. Tato směs se míchá pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Poté se reakční systém vybaví zpětným chladičem a trubicí naplněnou chloridem vápenatým k sušení a reakční směs se zahřívá po dobu 6 hodin na teplotu 90 °C. Po ukončení reakce, co se ukáže chromatografií na tenké vrstvě, se směs naředí hexanem, filtruje a čistí velmi rychlou chromatografií, aby se dostal achlormetyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoát ve formě čirého olej e.
Část 2: Způsob přípravy a-(z,z,z oktadeka-6,9,12- trienoyloxy)metyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoátu
Za míchání pod dusíkovou atmosférou se k roztoku 85 mg kyseliny z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienové ve 400 μΐ bezvodého pyridinu přidá 100 mg α-chlormetyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12trienoátu a 43 μΐ trietylaminu. Tato směs se zahřívá 5 hodin na teplotu 80 C do ukončení reakce, co se stanoví chromato-grafii na tenké vrstvě. Pyridin se odpaří a odparek se rozpustí v chloroformu, promyje vodou, vysuší, odpaří a přečistí velmi rychlou chromatografií na koloně. Tak se dostane a-(z,z,z38 oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)metyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12trienoát jako čirý olej.
Příklad 2
Způsob přípravy a-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)metylz,z,z,z,z-ikosa-5,8,11,14,17-pentaenoátu (to jest geminálniho dioxodiesteru GLA s EPA)
Za míchání pod dusíkovou atmosférou se k roztoku 104 mg kyseliny z,z,z,z,z-ikosa-5,8,11,14,17-pentaenové ve 400 μΐ bezvodého pyridinu přidá 113 mg α-chlormetyl-z,z,z-oktadeka6,9,12-trienoátu a 48 μΐ trietylaminu. Reakční směs se zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu 80 :C do ukončení reakce, co se zjistí chromatografií na tenké vrstvě. Pyridin se odpaří a odparek se rozpustí v chloroformu, promyje vodou vysuší, odapří a čistí velmi rychlou chromatografií na koloně. Tak se dostane oc—(z, z, z-oktadeka-6, 9, 12-trienoyloxy) -metyl-z, z, z, z, z-ikosa5, 8,11,14,17-pentaenát jako čirý olej.
Příklad 3
Způsob přípravy a-(z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoyloxy)methyl1-(4-chlorbenzoyi)-5-methoxy-2-methylindol-3-acetátu (to jest geminálniho dioxodiesteru GLA s indimethacinem)
108 mg kysexiny me t h y 1 i n do 1 - 3 - c x t o v e .·
6,9,12-trienoé70 a /; μΐ bezvodého pyridinu
-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2i ju mg α-chlormetyl-z, z, z-oktadekai.m triethylaminu se nechá reagovat ve 400 jak je popsáno v příkladu 1, část 2. Po velmi rychlé chromatografií na koloně se obdrží a- (z,z,z·· ··· · • · · · · · oktadeka-6, 9, 12-trienoyloxy) metyl-1- (4-chlorbenzoyl) -5-methoxy2-methylindol-3-acetát jako čirý olej.
Příklad 4
Způsob přípravy a-(z,z,z,z,z-ikosa-5,8,11,14,17-pentaenoyloxy)methyl-1,2-dithiolan-3-pantanotu (to jest geminálniho dicxodiesteru EPA s kyselinou lipoovou)
Část 1: Způsob přípravy α-chlormetyl-z,z, z, z, z-ikosa5, 8,11,14,17-pentaenoátu
9,1 g kyseliny z,z,z,z,z-ikosa-5,8,11,14,17-pentaenové, 0,85 g paraformaldehydu a 22 mg chloridu zinečnatého se podrobí vzájemné reakci a čištění jak je popsáno v příkladu 1, část 1, za vzniku čirého oleje, který tvoří α-chlormetyl-z,z, z,z,zikosa-5,8,11,14,17-pentaenoát.
Část 2: Způsob přípravy a-(z,z,z,z,z-ikosa-5,8,11,14,17pentaenoyloxy)methyl-1,2-dithiolan-3-pantanotu
118 mg kyselin? L,2-dithiolan-3-pentanové, 100 mg achlormetyl-z,z,z,z,z-ikosa-5,8,11,14,17-pentaenoátu a 47 μΐ triethylaminu se nechá reagovat ve 400 μΐ bezvodého pyridinu, jak je popsáno v příkladu 1, část 2. Po velmi rychlé chromatografii se získá a-(z,z,z,z,z-ikosa-5, 8,11,14,17pentaenoyloxy)methyl-1,2-dithiolan-3-pentanát jako čirý olej.
Příklad 5
Způsob přípravy a-(z,z,z,z,z-ikosa-5,8,11,14,17-pentaenoyloxy)methyl-2,3,5-trijodbenzoátu (to jest geminálniho dioxodiesteru EPA s kyselinou trijodbenzoovou)
285,6 mg kyseliny 2,3,5-trijodbenzoové, 200 mg achlormethyl-(z,z,z,z,z-ikosa-5,8,11,14,17-pentanátu) a 80 μΐ triethylaminu se nechá reagovat ve 400 μΐ bezvodého pyridinu, jak je popsáno v příkladu 1, část 2. po velmi rychlé chromatografií se dostane a-(z,z,z,z,z-ikosa-5,8,11,14,17pentaenoyloxy)methyl-2,3,5-trijodbenzoát jako čirý olej.
Příklad 6
Způsob přípravy (±)-a-(z,z,z-oktadeka-6, 9,12-trienoyloxy-amethyl)methyl-2,3,5-trijodbenzoátu (to jest geminálniho dioxodiesteru GLA s kyselinou trijodbenzoo vo z ,·>
Část 1: Způsob přípravy (±)-α-chlorethyl-z, z, z-oktadeka-6,9,12trienoátu
300 mg bezvodého chloridu zinečnatého se přidá ke 35,6 g z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoylchloridu. Na ledové lázni pod dusíkovou atmosférou se během 30 minut za míchání k reakční směsi přikape 5,2 g acetaldehydu. Poté se reakční směs dále 40 minut míchá při teplotě místnosti a podle chromatografie na tenké vrstvě proběhne kvantitativně. Po přidání vody se provede dvakrát extrakce diethyletherem. Po vysušení a odpaření se dostane (±)-α-chlorethyl-z,z,z-oktadeka-6,9,12-trienoát jako čirý olej.
• · · ·
Část 2: Způsob přípravy (±)-a-(z,z,z-oktadeka-6, 9,12trienoyloxy-a-methyl)methvl-2,3,5-trij odbenzoátu
K roztoku 220 mg kyseliny 2,3,5-trijodbenzoové ve 400 μΐ suchého pyridinu a 200 μΐ dimethylformamidu se za míchání pod dusíkovou atmosférou přidá 150 mg (±)-α-chlorethyl- ζ,ζ,ζoktadeka-6,9,12-trienoátu a 61 μΐ triethylaminu. Reakční směs se zahřívá při za teploty 80 °C po dobu 2,5 hodiny, kdy je reakce ukončena, podle stanovení chromatografií na tenké vrstvě. Organická rozpouštědla se odpaří, odparek se rozpustí v chloroformu, promyje vodou, vysuší, odpaří a čistí velmi rychlou chromatografií. Tak se získá (±)-a-(z, z, z-oktadeka6,9,12-trienoyloxy-a-methyl)-methyl-2,3,5-trijodbenzoát jako čirý olej.
Příklad 7
Způsob přípravy (±)-a-(z,z,z,z,z-ikosa-5,8,ll,14,17pentaenoyloxy-a-methyl)methyl-l-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy- 2methylindol-3-acetátu (to jest geminálního dioxodiesteru EPA s indomethacinem)
Část 1: Způsob přípravy (±)-α-chlorethyl-z, z, z, z, z-ikosa5,8,11,14,17-pentaenoátu g z,z,z,z,z-ikosa-5,8,11,14,17-pentaenoylchloridu, 51 mg chloridu zinečnatého a 0,92 g acetaldehydu se ponechají vzájemně reagovat a čistí jak je uvedeno v příkladu 6, část 1, za vzniku (±)-a-chlorethyl-z,z,z,z,zikosa-5,8,11,14,17-pentaenoátu jako čirého oleje.
• · · · · · • · » · · · · • «* · · · · ·
Část 2: Způsob přípravy (±)-a-(z,z,z,z,z-ikosa-5,8,11,14,17pentaenoyloxy-a-methyl)methyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2m e t h y 1 i n d o 1 - 3 - a c e t á t u
188 mg kyseliny i-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-octové, 200 mg (±)-a-chlorethyl-z,z,z,z,z-ikosa5, 8,11,14,17-pentaenoátu a 74 μΐ triethylaminu se nechá reagovat po dobu 5 hodin v 400 μΐ bezvodého pyridinu, jak je popsáno v příkladu 6, část 2. Po čištění velmi rychlou chromatografii se získá (±)-a-(z, z, z, z, z-ikosa-5, 8,11,14,17pentaenoyloxy-a-methyl)methyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2methylindol-3-acetát jako čirý olej.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina pro použití v terapii, o struktuře obecného vzorce ΐ'
    CH / \
    R,—O O-Rj ve kterém
    Ri znamená acylovou skupinu odvozenou od mastné kyseliny se 16 až 30 atomy uhlíku á alespoň dvěma cis nebo trans dvojnými vazbami, zejména odvozenou od esenciální mastné kyseliny řady n-6 nebo n-3 nebo kondenzované kyseliny linolové, kolumbinové nebo parinarové,
    Rj je buď stejné nebo odlišné jako RT nebo znamená libovolný jiný zbytek nutriční, terapeutické nebo jiné biologicky účinné látky, uvolňované jako aktivní forma v organismu a
    R; znamená atom vodíku, zbytek plně nasyceného uhlovodíku nebo zbytek uhiovooíku s obsahem heteroatomu, přednostně však alkylovou skupinu, zvláště alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde mastnou kyselinou je kyselina γ-linolenová, kyselina dihomo-y-linolenová, kyselina arachidonová, kyselina adrenová, kyselina stearidonová, kyselina ikosapentaenová, kyselina dokosapentaenová n-3 nebo kyselina dokosahexaenová.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R2 je léčivo nebo jiná účinná látka vyžadovaná k prostupu lipidovými membránami v organismu, vykazující svůj účinek, když vstoupí nebo se pohybuje v buň:;e robu při průniků pokožkou nebo bariérou mozkomíšní a krevní nebe další bariérou.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R2 je léčivo, vitamín, aminokyselina, antioxídant nebo jiná účinná látka, která má účinkovat aditivně nebo komplementárně nebo synergicky s Ri.
  5. 5. Způsob zlepšení transportu léku nebo jiné účinné látky nebo způsob přípravy léčiva pro zlepšení transportu léku nebo jiné účinné látky lipidovými membránami v organismu nebo zabezpečení účinku podle nároku 4, vyznačuj í-cí se tím, že se použije účinné látky ve formě sloučeniny podle některého z předešlých nároku.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, která obsahuje dvě mastné kyseliny, z nichž jedna je GLA nebo DGLA a druhá je GLA, DGLA, SA, EPA, DHA, cLA (kondenzovaná kyselina linolenová) nebo CA, pro ošetřování:
    (a) komplikací při cukrovce, obzvláště při neuropathii a retinopathii a pro zvýšení odezvy na insulin při diabetes a pre-diabetes, (b) rakovinných onemocnění, (c) osteoartritidy, (d) reumatoidní artritidy, (e) jiných zánětlivých chorob a autoimunitních onemoc-nění včetně S j oj; rr. no va syndromu, systémového lupus, vředové kolitidy, Cronnovy nemoci a uveitidy, (f) respiračích onemocnění včetně astmatu, • · · · · · · · · · · · ··· ··· · · ·· ···· ·· ···· ·· (g) neurologických poruch včetně roztroušené sklerózy,
    Parkinsonovy a Huntingtonovy choroby, (h) poruch renálního a urinárního traktu, (i) kardiovaskulárních poruch, (j) degeneratívních očních onemocnění včetně retinitidní pigmentosy a senilní degenerace způsobující skvrny, (k) psychiatrických poruch včetně schizofrenie,
    Alzheimerovy choroby, chorobného nedostatečného soustředění, alkoholismu a deprese, (l) hypertrofie prostaty a prostatitidy, (m) impotence a mužské infertility, (n) mastalg.ie, (o) předčasné ejakulace, (p) osteopoiozy, (q) dermatologických onemocnění včetně atopického ekzému, ekzému rukou, lupénky, kopřivky a alergických poruch, (r) dyslexie a jiných vad čtení a (s) kachexie při rakovinných onemocněních.
  7. 7. Sloučeniny podle nároku 1, které obsahují dvě mastné kyseliny, z nichž jedna je AA a druhá je AA, GLA, DHA, DGLA nebo EPA, pro ošetřování chorob podle nároku 6 a zejména v případech (a), (g), (i), (j), (k), (q) a (r) .
  8. 8. Sloučeniny podle nároku 1, které obsahují dvě mastné kyseliny, z nicnk jeřia je E?A a druhá je EPA nebo DHA, pro ošetřování libovolných chorob podle nároku 6, avšak zejména v případech (b) , (c) , (d) , (e) , (f), (g) , (h) , (i), (j), (k), (p), (r) a (s) .
  9. 9. Sloučenina podle nároků 6, 7 a 8, k použití jako součást potravy, zejména jako funkční potravina nebo výživná • · · · · · • · · · · · • · · • · · · složka pro podporu zdraví, jako nutriční suplement nebo přísada do potraviny.
  10. 10. Sloučenina podle nároků 6, 7 a 8, k použití jako v produktech používaných při klinické výživě pro enterální nebo parenterální podáni.
  11. 11. Sloučenina pod i<~ nároků 6, 7 a 8, k použití jako součást kosmetických nebo jiných přípravků užívaných pro péči o pokožku nebo vlasy.
  12. 12. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých je v jedné poloze vázána mastná kyselina odvozená od GLA, DGLA, AA, SA, cLA, EPA nebo DHA a v druhé poloze látka, která je vybrána z následujícího seznamu, které chemická struktura je taková, že může být vázána jednou z vazeb zde popsaných:
    (a) tryptofan pro ošetřování libovolných onemocnění, obzvláště psychiatrických, neurologických poruch, porucn v: ' , role-c;: a dalších poruch, zejména deprese, poruchy spánku a migrény, (b) fenylalanin pro ošetřování libovolných onemocnění, zejména deprese, rozptroušené sklerosy a chronického únavového syndromu, •
    v (c) arginin pro ošetřování libovolných onemocnění, zejména ale těch, u nichž je defektní tvorba oxidu * dusičného, (d) karnitin nebo jeho deriváty pro ošetřování libovolných onemocnění, zejména svalového oslabení, srdečních sehnaní Alzhe ienerr-- c 'ironického únavového syndromu, cerife^ní neuropatie, cheokyselíny nebo příbuzné látky pro (e) jakékcl ošetřování libovolné choroby nebo kyselina aminolevullnová nebo její derivát pro ošetřování libovolné choroby, ale zejména rakovinných onemocnění, (f) adervlsukcinát nebo příbuzné látky pro ošetřování libovolného onemocnění, zejména svalové srdečního selhání, chronického únavového Alzheímerovy choroby a jiných demencí, (g) aspirin, kyselina salicylová, indomethacin, ibuprofen nebo jiné nesteroidní protizánětlivé léčivo pro ošetřování libovolné choroby, zejména zánětlivých procesů doprovázených bolestí, Alzheímerovy choroby a jiných demencí a libovolné choroby, při které se má inhibovat shlukování krevních destiček, (h) jakékoli antibiotikum pro ošetřování infekčních onemocnění a zejména tetracyklin, clindamycin, minocyklin, chlortetracyklin a erythromycin pro ošetření akné, (i) jakékoli antrmalarikum nebo antiprotozoum pro ošetřování libovolné choroby, zejména však chlorochinon, mepakrin, chinakrin, meflochin pro ošetření malarie, protozoálních a zánětlivých onemocnění, schizofrenie, (j) fungicidní léčivo pro ošetřování libovolné choroby, zejména metronidazol, a fungicidně účinné imidazoly, nitroimidazoly a amfotericin pro ošetření plísňových infekcí různého typu, (k) jakýkoli protizánětlivý steroid pro ošetřování libovolné choroby, zejména hydrokortison a betamethason pro ošetření kožních onemocnění a beclomethason a budesonid ono ošetření astmatu, (l) pohlavní steroidy pro ošetřování libovolné choroby, zejména estrogeny a progesterony pro ošetření chorob vaječní ku a osteoporosy a androgeny pro ošetření testikulárních deficience, dystrofie, syndromu, • · (m) jakýkoli adrenální steroid pro ošetření libovolné choroby, zejména dehydroepiandrosteron pro ošetření poruch vyskytujících se při stárnutí, (n) jakýkoli retinoid pro ošetření jakékoli choroby, ale zejména tretinoin a isotretinoin pro ošetření derm.~A‘: i -7 v · .''ři::;:'-?crění a. pro použití při péči o pokožku, (o) jakékoli protirakovinové léčivo pro ošetření rakoviny, (p) jakýkoli antipsychotický přípravek pro ošetření schizofrenie a jiných psychóz, (q) libovolný antidepresivní přípravek pro ošetření jakékoli choroby a zejména ošetření deprese, (r) jakákoli látka'působící proti pocitu úzkosti pro ošetření jakékoli choroby, ale zejména úzkostných stavů a postižení panikou, (s) jakékoli imunosupresivum pro ošetření jakékoli choroby, ale zejména cyklosporin a tacrolimus pro regulaci imunity po orgánové transplantaci pro ošetření autoimunních a zánětlivých procesů, včetně lupénky, ekzemu, nsLmacu, reumatoidni artritidy a zánětlivého podráždění střev, (t) libovolný inhibitor vodíkové pumpy nebo antagonista
    Hjpro ošetření jakékoli choroby, ale zejména onemocnění asociovaných se zvýšenou tvorbou žaludečních kyselin nebo sníženou obranu proti žaludeční kyselosti, (u) jakékoli diuretikum pro ošetření libovolné choroby, zejména těch chorob, při kterých je zvýšené zadržování tekutin a vyšší krevní tlak, (v) libovolný antagonista vápníku používaný při libovolné chorobě, zejména však při kardiovaskulárních chorobách,
    0 0 • · (w) 1 ' .-reml; konvertuj ící enzymový inhibi-tor nebo antagosis :a angiotensinu používaný při jakékoli chorobě, zejeena však při kardiovaskulárních chorobách, (x) beta bíokaLor používaný pro ošetření jakékoli choroby, ale zejména při kardiovaskulárních chorobách, (y) libovolný antiepileptický přípravek používaný pro libovolnou chorobu, zejména však phenytoin, karbamazepin, valproate, ethosuximid, vigabatrin nebo lamotrigin pro ošetření epilepsie, (z) jakýkoli hypolipidemický přípravek pro ošetření libovolné choroby, zejména však fibráty a statiny používané pro snížení a modifikaci cholesterolu, (aa! libou -,ný á'n; nypoglykemický přípravek nebo přípravvv: s‘-’ur;' so-4 - í ;'Suión používaný při snaze o zvládnutí cukrovky, (bb) libovolné bisfosfonáty užívané při snaze o zvládnutí osteoporézy, Pagetovy choroby nebo rakoviny, kontrastní látka včetně jodipamidu, ioglykamátů, iothalamátu, ioxaglátu, (cc) libovolná radiologická diatrizoátových sloučenin, iopanoátů, iofendylátu, metritamidu a příbuzných sloučenin, (dd) libovolný peptid nebo protein pro ošetření těch chorob, při kterých se používá samotný protein nebo peptid, včetně insulinu, kalcitoninu, erytropoietinu a dalších peptidů, (ee) jakýkoli vitamín používaný při léčbě libovolné choroby nebo po \i iT,aný v potravě jako nutriční suplementy nebo přísady do potravin libovolným způsobem efektivního podání vitamínu, (ff) libovolný antioxidant používný při snaze o zvládnutí libovolných chorob, zejména těch chorob, při kterých antioxidanty mohou přispívat zejména ke zlepšeni choroby včetně kardiovaskulární choroby, rakovinného onemocnění a zánětlivých procesů a také libovolný antioxidant používaný jako potravina nebo jiná konzervační látka nebo jako složka potraviny, přísada do potravin nebo nutriční suplement, a (gg) jakékoli léčivo na basi porfyrinu, chlorinu nebo bakteriochlorinu, zejména tetrakis(hydroxyfenyl)ové deriváty, které jsou používány při fotodynamické terapii rakovinných onemocnění.
CZ973413A 1995-05-01 1996-05-01 Estery mastných kyselin jakožto biologicky účinné sloučeniny CZ341397A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9508823.3A GB9508823D0 (en) 1995-05-01 1995-05-01 Drug Derivatives
GBGB9517107.0A GB9517107D0 (en) 1995-08-21 1995-08-21 Fatty acid esters
GBGB9605440.8A GB9605440D0 (en) 1996-03-15 1996-03-15 Presentaion of bioactives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ341397A3 true CZ341397A3 (cs) 1998-07-15

Family

ID=27267691

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0341497A CZ297646B6 (cs) 1995-05-01 1996-05-01 Slouceniny vazebné struktury 1,3-propandiolu, farmaceutický, nutricní a kosmetický prostredek s jejím obsahem, jakož i použití techto sloucenin
CZ973413A CZ341397A3 (cs) 1995-05-01 1996-05-01 Estery mastných kyselin jakožto biologicky účinné sloučeniny

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0341497A CZ297646B6 (cs) 1995-05-01 1996-05-01 Slouceniny vazebné struktury 1,3-propandiolu, farmaceutický, nutricní a kosmetický prostredek s jejím obsahem, jakož i použití techto sloucenin

Country Status (28)

Country Link
US (4) USRE40480E1 (cs)
EP (2) EP0823895B1 (cs)
JP (3) JP3960481B2 (cs)
KR (2) KR19990008243A (cs)
AR (1) AR004483A1 (cs)
AT (2) ATE272053T1 (cs)
AU (2) AU707600B2 (cs)
BG (2) BG102012A (cs)
BR (2) BR9606607A (cs)
CA (2) CA2218702C (cs)
CZ (2) CZ297646B6 (cs)
DE (2) DE69633008T2 (cs)
DK (2) DK0823895T3 (cs)
EE (2) EE04462B1 (cs)
ES (2) ES2185772T3 (cs)
HU (2) HUP9802384A3 (cs)
IL (1) IL118061A (cs)
IS (2) IS4603A (cs)
MY (2) MY118354A (cs)
NO (2) NO975035L (cs)
NZ (2) NZ306509A (cs)
PL (2) PL323176A1 (cs)
PT (2) PT823889E (cs)
RU (1) RU2215733C2 (cs)
SI (2) SI0823889T1 (cs)
SK (2) SK285135B6 (cs)
TR (2) TR199701277T1 (cs)
WO (2) WO1996034855A1 (cs)

Families Citing this family (191)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997038688A1 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 Peptide Technology Pty. Limited Methods of treating immunopathologies using polyunsaturated fattyacids
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
US6576636B2 (en) 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
US5804210A (en) * 1996-08-07 1998-09-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods of treating animals to maintain or enhance bone mineral content and compositions for use therein
US5760083A (en) * 1996-08-07 1998-06-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of CLA to reduce the incidence of valgus and varus leg deforomities in poultry
GB9622636D0 (en) * 1996-10-30 1997-01-08 Scotia Holdings Plc Presentation of bioactives
CZ326896A3 (cs) * 1996-11-07 1998-05-13 Milo Olomouc, A. S. Tuk se specifickými protisklerotickými účinky
GB9705102D0 (en) * 1997-03-12 1997-04-30 Scotia Holdings Inc Presentation of fatty acids
AU7222598A (en) * 1997-04-29 1998-11-24 Scotia Holdings Plc Treatment of depression and anxiety using docosahexaenoic acid or natural antioxidants
DE19718245C5 (de) * 1997-04-30 2004-11-11 Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg Synthetische Triglyceride auf Basis konjugierter Linolsäure, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
GB9715444D0 (en) * 1997-07-22 1997-09-24 Scotia Holdings Plc Therapeutic and dietary compositions
US6019990A (en) * 1997-11-21 2000-02-01 Natural Nutrition Ltd. As Conjugated linoleic acid delivery system in cosmetic preparations
US6136985A (en) * 1997-12-23 2000-10-24 Dcv, Inc. CLA esters and uses thereof
JPH11209279A (ja) * 1998-01-05 1999-08-03 Natural Ltd As 体重減少および肥満処置の方法
US20020002154A1 (en) * 1998-02-11 2002-01-03 Pol-Henri Guivarc'h Method and composition for treatment of inflammatory conditions
ES2201673T3 (es) * 1998-02-11 2004-03-16 Rtp Pharma Corporation Combinacion de esteroides y acidos grasos poiinsaturados para el tratamiento de estados inflamatorios.
GB9804361D0 (en) * 1998-03-02 1998-04-22 Scotia Holdings Plc Cancer treatment
US6015833A (en) 1998-03-17 2000-01-18 Conlinco., Inc. Conjugated linoleic acid compositions
US7776353B1 (en) 1998-03-17 2010-08-17 Aker Biomarine Asa Conjugated linoleic acid compositions
DK0950410T3 (da) 1998-03-17 2007-05-07 Natural Asa Konjugeret linolsyresammensætninger
US6177580B1 (en) 1998-04-21 2001-01-23 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Conjugated linolenic acid-based synthetic triglycerides
US7101914B2 (en) 1998-05-04 2006-09-05 Natural Asa Isomer enriched conjugated linoleic acid compositions
US6214372B1 (en) 1998-05-04 2001-04-10 Con Lin Co., Inc. Method of using isomer enriched conjugated linoleic acid compositions
US6060514A (en) * 1998-05-04 2000-05-09 Conlin Co., Inc. Isomer enriched conjugated linoleic acid compositions
US6696584B2 (en) 1998-05-04 2004-02-24 Natural Asa Isomer enriched conjugated linoleic acid compositions
US6777388B1 (en) * 1998-08-21 2004-08-17 Clf Medical Technology Acceleration Program, Inc. Leptin-related peptides
US6132582A (en) 1998-09-14 2000-10-17 The Perkin-Elmer Corporation Sample handling system for a multi-channel capillary electrophoresis device
GB9901809D0 (en) * 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
IT1308613B1 (it) 1999-02-17 2002-01-09 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella prevenzione di eventi cardiovascolari.
US7235583B1 (en) 1999-03-09 2007-06-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc., Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof
US6245800B1 (en) * 1999-06-08 2001-06-12 Sigma-Tau Method of preventing or treating statin-induced toxic effects using L-carnitine or an alkanoyl L-carnitine
GB9918028D0 (en) * 1999-07-30 1999-09-29 Unilever Plc Skin care composition
GB9927629D0 (en) 1999-11-24 2000-01-19 Croda Int Plc Compounds
AU5144901A (en) 2000-04-06 2001-10-23 Conlinco Inc Conjugated linoleic acid compositions
AU2001255431B2 (en) 2000-04-18 2007-01-04 Natural As Conjugated linoleic acid powder
US6380409B1 (en) 2000-04-24 2002-04-30 Conlin Co., Inc. Methods for preparing CLA isomers
US6927239B1 (en) * 2000-08-02 2005-08-09 Pharmanutrients Methods and compositions for the attenuation and/or prevention of stress/catabolic responses
US6506412B2 (en) * 2000-11-29 2003-01-14 Sciencebased Health Treatment of dry eye syndrome
ITMI20010129A1 (it) 2001-01-25 2002-07-25 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco
RU2203064C2 (ru) * 2001-03-11 2003-04-27 Каменев Виктор Федорович Способ лечения аспириновой бронхиальной астмы
ATE556706T1 (de) * 2001-03-23 2012-05-15 Luitpold Pharm Inc Fettalkohol-arzneimittel-konjugate
US8552054B2 (en) * 2001-03-23 2013-10-08 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Fatty amine drug conjugates
CN1259044C (zh) * 2001-03-30 2006-06-14 日清奥利友集团株式会社 骨代谢改善剂
CA2347330C (en) * 2001-05-10 2002-03-12 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
US6838074B2 (en) 2001-08-08 2005-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Simultaneous imaging of cardiac perfusion and a vitronectin receptor targeted imaging agent
DE60235775D1 (de) * 2001-11-08 2010-05-06 Ziscoat N V Intraluminale Vorrichtung mit einer therapeutisches-mittel enthaltenden Beschichtung
ITMI20012384A1 (it) * 2001-11-12 2003-05-12 Quatex Nv Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori
US6677470B2 (en) 2001-11-20 2004-01-13 Natural Asa Functional acylglycerides
RU2223765C1 (ru) * 2002-07-24 2004-02-20 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" Противовоспалительный и антиаллергический состав
US6743931B2 (en) 2002-09-24 2004-06-01 Natural Asa Conjugated linoleic acid compositions
AU2003270909A1 (en) * 2002-09-27 2004-04-19 Martek Biosciences Corporation Prophylactic docosahexaenoic acid therapy for patients with subclinical inflammation
US7074418B2 (en) * 2002-11-18 2006-07-11 Changaris David G Conjugated fatty acid based emulsion and methods for preparing and using same
US20050123500A1 (en) * 2003-01-31 2005-06-09 The Procter & Gamble Company Means for improving the appearance of mammalian hair and nails
EP1587377A2 (en) * 2003-01-31 2005-10-26 The Procter & Gamble Company Means for improving the appearance of mammalian keratinous tissue
WO2004091603A1 (fr) * 2003-04-07 2004-10-28 Clinigenetics Utilisation d’un ester de dha pour le traitement des malades cardiovasculaires
US7091369B2 (en) * 2003-07-15 2006-08-15 Board Of Trustees Operating Michigan State University Synthesis of polyconjugated fatty acids
US7041286B2 (en) * 2003-07-23 2006-05-09 Nerenberg Arnold P Composition for mitigating a pernicious thrombotic event
US20050075398A1 (en) * 2003-08-05 2005-04-07 Bazan Nicolas G. Neuroprotectin D1 protects against cellular apoptosis, stroke damage, alzheimer's disease and retinal diseases
CA2436650A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-06 Naturia Inc. Conjugated linolenic acid (clnatm) compositions: synthesis, purification and uses
US20050074443A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Treadwell Benjamin V. Methods of attenuating autoimmune disease and compositions useful therefor
US20050154059A1 (en) * 2004-01-13 2005-07-14 Cook Mark E. Method of treating type III hypersensitive reaction-related diseases and conditions by using conjugated linoleic acid
US8962023B2 (en) 2004-09-28 2015-02-24 Atrium Medical Corporation UV cured gel and method of making
US8312836B2 (en) 2004-09-28 2012-11-20 Atrium Medical Corporation Method and apparatus for application of a fresh coating on a medical device
US20060088596A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-27 Atrium Medical Corporation Solubilizing a drug for use in a coating
US9000040B2 (en) 2004-09-28 2015-04-07 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US9592324B2 (en) 2006-11-06 2017-03-14 Atrium Medical Corporation Tissue separating device with reinforced support for anchoring mechanisms
US9801982B2 (en) 2004-09-28 2017-10-31 Atrium Medical Corporation Implantable barrier device
US20060083768A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-20 Atrium Medical Corporation Method of thickening a coating using a drug
US9012506B2 (en) 2004-09-28 2015-04-21 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US8367099B2 (en) 2004-09-28 2013-02-05 Atrium Medical Corporation Perforated fatty acid films
BRPI0518398A2 (pt) * 2004-12-06 2008-11-18 Reliant Pharmaceuticals Inc Ácidos graxos âmega-3 e agente deslipidÊmico para terapia de lipÍdeos
EA200701228A1 (ru) * 2004-12-06 2007-12-28 Релайэнт Фармасьютикалз, Инк. Стабильные композиции фенофибрата с эфирами жирных кислот
CN101098690A (zh) * 2004-12-06 2008-01-02 瑞莱恩特医药品有限公司 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂
US20060135610A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Bortz Jonathan D Cardiovascular compositions
MX2007011031A (es) * 2005-03-08 2008-04-21 Reliant Pharmaceuticals Inc Tratamiento con estatina y acidos grasos omega-3 y un producto de combinacion de los mismos.
US20060229366A1 (en) * 2005-04-07 2006-10-12 Lifschitz Carlos H Method for preventing or treating respiratory infections in infants
US9278161B2 (en) 2005-09-28 2016-03-08 Atrium Medical Corporation Tissue-separating fatty acid adhesion barrier
US9427423B2 (en) 2009-03-10 2016-08-30 Atrium Medical Corporation Fatty-acid based particles
WO2007047781A2 (en) 2005-10-15 2007-04-26 Atrium Medical Corporation Hydrophobic cross-linked gels for bioabsorbable drug carrier coatings
WO2007062343A2 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 University Of Rochester Mitochondria-targeted antioxidant prodrugs and methods of use
US8470861B2 (en) 2005-11-22 2013-06-25 University Of Rochester Mitochondria-targeted antioxidant prodrugs and methods of use
ES2277557B1 (es) 2005-12-21 2008-07-01 Proyecto Empresarial Brudy, S.L. Utilizacion de acido docosahexaenoico para el tratamiento del daño celular oxidativo.
PL1962825T3 (pl) * 2005-12-21 2014-09-30 Brudy Tech S L Zastosowanie DHA do leczenia patologii związanej z oksydacyjnym uszkodzeniem komórkowym
EP1973536A2 (en) * 2006-01-05 2008-10-01 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Treatment of fatty liver
US8247460B2 (en) * 2006-02-03 2012-08-21 Giulio Cossu Method of treatment for muscular dystrophy
TWI389683B (zh) * 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
US20070275139A1 (en) * 2006-02-10 2007-11-29 Melissa Joerger Food compositions comprising renewably-based, biodegradable1,3-propanediol
CN105175257A (zh) * 2006-02-10 2015-12-23 杜邦塔特和莱尔生物产品有限责任公司 包括生物学基1,3-丙二醇的单酯和二酯的组合物
JP2009532506A (ja) * 2006-02-10 2009-09-10 デユポン・テイト・アンド・ライル・バイオ・プロダクツ・カンパニー・エルエルシー 生物学的ベースの１，３−プロパンジオールのモノエステルおよびジエステルを含む組成物
EP2081550B2 (en) 2006-03-09 2021-05-26 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
JP5099808B2 (ja) * 2006-05-29 2012-12-19 独立行政法人農業・食品産業技術総合研究機構 脂質代謝改善用組成物
US9492596B2 (en) 2006-11-06 2016-11-15 Atrium Medical Corporation Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures
US20080176957A1 (en) * 2006-11-15 2008-07-24 Dupont Tate & Lyle Bio Products Company, Llc Preservative compositions comprising renewably-based, biodegradable 1,3-propanediol
US20090029944A1 (en) * 2007-06-19 2009-01-29 Skinner Keith K Methods for adding fatty acids to agents in aqueous solution to improve bioavailability
BRPI0915536A2 (pt) 2008-07-08 2019-01-15 Catabasis Pharmaceuticals Inc salicilatos acetilados de ácidos graxos e seus usos
US9085527B2 (en) 2008-07-08 2015-07-21 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid acylated salicylates and their uses
US20120034155A1 (en) * 2010-08-03 2012-02-09 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Artificial cells
PL2334295T3 (pl) 2008-09-02 2017-12-29 Amarin Pharmaceuticals Ltd Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas eikozapentaenowy i kwas nikotynowy oraz sposoby jej zastosowania
US20100062057A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-11 Pronova BioPharma Norge AS. Formulation
FR2940281B1 (fr) 2008-12-22 2011-04-01 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Ester de diol et d'acide gras polyinsature comme agent anti-acne
EP2395991B1 (en) 2009-02-10 2013-05-29 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Use of eicosapentaenoic acid ethyl ester for treating hypertriglyceridemia
CA2754860C (en) 2009-03-09 2020-02-25 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a surfactant, and methods and uses thereof
CN104042617A (zh) 2009-04-29 2014-09-17 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 含有epa和心血管剂的药物组合物以及使用其的方法
NZ627238A (en) 2009-04-29 2016-02-26 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Stable pharmaceutical composition comprising ethyl eicosapentaenoate
SG177254A1 (en) 2009-06-15 2012-02-28 Ian Osterloh Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy
US20110038910A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Atrium Medical Corporation Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials
NZ599067A (en) 2009-09-01 2014-04-30 Catabasis Pharmaceuticals Inc Fatty acid niacin conjugates and their uses
USRE46608E1 (en) 2009-09-01 2017-11-14 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid niacin conjugates and their uses
RU2012116079A (ru) 2009-09-23 2013-10-27 АМАРИН КОРПОРЕЙШН ПиЭлСи Фармацевтическая композиция, включающая омега-3 жирную кислоту и гидроксипроизводное статина и способы ее применения
US8946451B2 (en) 2009-10-05 2015-02-03 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Lipoic acid acylated salicylate derivatives and their uses
CA2781525C (en) 2009-10-23 2020-05-12 Pronova Biopharma Norge As Coated capsules and tablets of a fatty acid oil mixture
US20110212958A1 (en) * 2010-02-26 2011-09-01 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid raloxifene derivatives and their uses
US20110218243A1 (en) * 2010-03-04 2011-09-08 Amarin Pharma, Inc. Compositions and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease
US9216224B2 (en) 2010-03-05 2015-12-22 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid COX inhibitor derivatives and their uses
CN102843922B (zh) 2010-05-13 2015-12-16 尼特罗米加公司 硝基脂肪酸–认知减退的神经保护和/或抑制
US10322213B2 (en) 2010-07-16 2019-06-18 Atrium Medical Corporation Compositions and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials
EP2646013A4 (en) 2010-11-29 2014-03-26 Amarin Pharma Inc Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US8952000B2 (en) 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Cholesterol absorption inhibitor and omega 3 fatty acids for the reduction of cholesterol and for the prevention or reduction of cardiovascular, cardiac and vascular events
US8715648B2 (en) 2011-02-16 2014-05-06 Pivotal Therapeutics Inc. Method for treating obesity with anti-obesity formulations and omega 3 fatty acids for the reduction of body weight in cardiovascular disease patients (CVD) and diabetics
US9119826B2 (en) 2011-02-16 2015-09-01 Pivotal Therapeutics, Inc. Omega 3 fatty acid for use as a prescription medical food and omega 3 fatty acid diagniostic assay for the dietary management of cardiovascular patients with cardiovascular disease (CVD) who are deficient in blood EPA and DHA levels
US8951514B2 (en) 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Statin and omega 3 fatty acids for reduction of apolipoprotein-B levels
US8568700B2 (en) 2011-04-13 2013-10-29 Elc Management, Llc Conditioning agents for personal care compositions
CA2830975C (en) 2011-04-13 2016-06-21 Elc Management Llc Mild anionic surfactants suitable for personal care compositions
US8809560B2 (en) 2011-05-17 2014-08-19 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Trans-, trans-conjugated linoleic acid compositions and use thereof
WO2013070735A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
JP2015501851A (ja) 2011-11-09 2015-01-19 エボニック メンブレイン イクストラクション テクノロジー リミテッドＥｖｏｎｉｋ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ． 非海産脂肪酸油混合物から少なくとも１種の不純物を低下させる及び少なくとも１種の天然成分を含んでなる濃縮物を製造するための膜に基づく方法及びそれから生じる組成物
WO2013072767A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Pronova Biopharma Norge As Compositions and preconcentrates comprising at least one salicylate and omega-3 fatty acid oil mixture
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
WO2013078422A2 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
AR089441A1 (es) 2011-12-22 2014-08-20 Baes Erik Capsulas de gelatina/alginato de liberacion retardada que comprenden acidos grasos omega-3 y metodos y usos de las mismas, metodo de manufactura, composicion farmaceutica
ES2891473T3 (es) 2012-01-06 2022-01-28 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Composiciones y métodos para reducir los niveles de alta sensibilidad (hs-CRP) en un sujeto
AU2013230896B2 (en) 2012-03-07 2016-05-19 Children's Medical Center Corporation Methods for enhancing, improving, or increasing fertility or reproductive function
WO2013150386A2 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin d for acne vulgaris and/or eczema, and methods and uses thereof
EP2833881A1 (en) 2012-04-04 2015-02-11 Pronova BioPharma Norge AS Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin d for psoriasis, and methods and uses thereof
EP2882427A2 (en) * 2012-05-08 2015-06-17 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9867880B2 (en) 2012-06-13 2018-01-16 Atrium Medical Corporation Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery
WO2013192109A1 (en) 2012-06-17 2013-12-27 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
ES2993235T3 (en) 2012-06-29 2024-12-26 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Methods of reducing the risk of a cardiovascular event in a subject on statin therapy
EP2870130A4 (en) * 2012-07-03 2015-12-02 Cellix Bio Private Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING MODERATE TO ACUTE PAIN
JP2014050781A (ja) * 2012-09-06 2014-03-20 Shiko Actec Kk 油煙含有排気用脱臭フィルタ
US20150265566A1 (en) 2012-11-06 2015-09-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy
US9062276B2 (en) 2012-12-03 2015-06-23 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Conjugated linoleic acid rich vegetable oil production from linoleic rich oils by heterogeneous catalysis
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
WO2014150318A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Mitochondrial Concepts Llc Therapeutic agent for enhancing mitochondrial function
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
WO2015011724A2 (en) 2013-07-22 2015-01-29 Kms Health Center Pvt Ltd A novel omega -3 fatty acid composition with a plant extract
CN103417507B (zh) * 2013-08-23 2015-12-02 王显著 布地奈德药物组合物
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
ES2927760T3 (es) 2013-10-18 2022-11-10 Blanchette Rockefeller Neurosciences Inst Esteres halogenados de ácidos grasos insaturados ciclopropanados para su utilización en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas
AU2013404985B2 (en) 2013-11-05 2017-06-15 Hill's Pet Nutrition, Inc. Methods and compositions for improving kidney function
US10206932B2 (en) 2014-05-22 2019-02-19 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
WO2015195662A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids
US10208014B2 (en) * 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017019654A1 (en) * 2015-07-28 2017-02-02 The Lubrizol Corporation Seal swell agents for lubricating compositions
US9968531B2 (en) 2015-08-05 2018-05-15 Dupont Tate & Lyle Bio Products Company, Llc Deodorants containing 1,3-propanediol
KR101835860B1 (ko) 2015-10-30 2018-03-09 순천향대학교 산학협력단 난소암 또는 경계성 난소종양의 예방 또는 치료용 조성물 및 진단용 마커 조성물
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
RU2018133932A (ru) 2016-04-01 2020-05-12 Терапьютиксмд, Инк. Фармацевтическая композиция стероидного гормона
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US10947176B2 (en) * 2016-06-20 2021-03-16 The Scripps Research Institute Antimalarial compositions and uses thereof
FR3053252B1 (fr) * 2016-06-29 2020-04-24 Laboratoires Carilene Produit, ou agent actif, ou composition pour le soin des seins en periode pre-mensuelle ou menstruelle ou pour le soin de la symptomatologie des mastodynies
TW201900160A (zh) 2017-05-19 2019-01-01 愛爾蘭商艾瑪琳製藥愛爾蘭有限公司 用於降低腎功能下降之個體中的三酸甘油酯之組合物及方法
US10052300B1 (en) * 2017-10-19 2018-08-21 David G. Changaris Methods and composition for suppression of deep seated fungal growth on skin
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
KR102076314B1 (ko) * 2018-07-16 2020-02-11 (주) 에프엔지리서치 녹용에서 분리한 신규 화합물 및 이의 약학적 용도
EP3750536A1 (en) 2018-09-24 2020-12-16 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of cardiovascular events in a subject
BR112022009189A2 (pt) 2019-11-12 2022-07-26 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Métodos para reduzir o risco de eventos cardiovasculares em um sujeito com fibrilação atrial e/ou palpitação atrial
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
KR20240012390A (ko) 2021-04-21 2024-01-29 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 심부전의 위험을 감소시키는 방법
EP4306101A1 (en) 2022-07-14 2024-01-17 Gat Therapeutics S.L. Compositions comprising amarouciaxanthin a esters and uses thereof

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2924528A (en) * 1955-08-22 1960-02-09 Drew & Co Inc E F Synthetic hard butter
US2993063A (en) * 1956-12-17 1961-07-18 Colgate Palmolive Co Cocoa butter substitute and process of making same
CH366554A (de) * 1957-10-10 1963-01-15 Montedison Spa Verfahren zur Herstellung von @-Amino-caprylsäure und ihren Estern
US3291816A (en) * 1963-10-02 1966-12-13 Leo A Goldblatt Dehydration of lesquerolates
GB1135647A (en) * 1965-06-29 1968-12-04 Grace W R & Co New esters
FR1782M (fr) * 1966-12-21 1963-04-22 Rech S Pharmacotechniques Soc Le nicotinate de cétyle comme antalgique et révulsif et les compositions pharmaceutiques pour son administration, notamment par voie percutanée.
DE1912486B1 (de) * 1969-03-12 1970-03-19 Ruhrchemie Ag Schmiermittel auf der Basis von Carbonsaeureestern
US3686238A (en) * 1970-01-19 1972-08-22 Syntex Corp Glycerol esterified with 2-naphthyl-acetic acids and fatty acids
US3989728A (en) * 1975-02-12 1976-11-02 The Procter & Gamble Company Process for synthesizing specific complete mixed polyol esters
CH883475A4 (cs) * 1975-07-07 1977-02-28
CA1079294A (en) * 1975-07-31 1980-06-10 Takeshi Okano Process for producing alkylene glycol esters
IL59407A (en) 1979-03-06 1983-12-30 Sanofi Sa Di-n-propylacetic acid diesters of glycerol,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4268426A (en) * 1979-05-07 1981-05-19 Textron, Inc. Water-dispersible urethane polymers, aqueous polymer dispersions and half-esters useful therein
JPS5767511A (en) * 1980-10-15 1982-04-24 Lion Corp Agent for imparting iridescent luster to cosmetic
DE3175184D1 (en) 1980-12-26 1986-09-25 Ss Pharmaceutical Co 2,3-butanediol diester derivatives, process for producing the same, and an antiulcer drug containing the same
DE3174885D1 (en) 1981-02-03 1986-07-31 Ici Plc Process for the extraction of metal values and novel metal extractants
ATE22804T1 (de) 1982-03-01 1986-11-15 Efamol Ltd Pharmazeutische zusammensetzung.
IL67445A (en) * 1982-12-09 1985-11-29 Teva Pharma Ethoxycarbonyloxy ethyl esters of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids
GR82658B (cs) * 1983-08-01 1985-02-07 Mclean Hospital Corp
GB8326130D0 (en) 1983-09-29 1983-11-02 Efamol Ltd Topical preparations containing tars and fatty acids
DE3378040D1 (en) * 1983-10-28 1988-10-27 Alfred Bolz Apparatus for transporting objects by means of a liquid flowing in a pipe conduit
US4619938A (en) * 1984-03-21 1986-10-28 Terumo Kabushiki Kaisha Fatty acid derivatives of aminoalkyl nicotinic acid esters and platelet aggregation inhibitors
GB8412049D0 (en) * 1984-05-11 1984-06-20 Unilever Plc Treatment
GB2161477B (en) * 1984-03-30 1987-09-16 Unilever Plc Aliphatic esters of diols and compositions containing them
GB8420771D0 (en) * 1984-08-15 1984-09-19 Efamol Ltd Treatment of skin disorders
JPS61129190A (ja) * 1984-11-27 1986-06-17 Nippon Oil & Fats Co Ltd 重合性グリセロリン脂質
DE3443993A1 (de) * 1984-12-01 1986-06-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von neuen indolderivaten und deren verwendung
FR2582000B1 (fr) * 1985-05-14 1987-06-26 Oreal Esters gras bi ou tri-eniques d'erythromycine a, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
JPS62174060A (ja) * 1985-10-11 1987-07-30 Terumo Corp ５−フルオロウラシル誘導体およびこれを含有する医薬製剤
CA1257199A (en) 1986-05-20 1989-07-11 Paul Y. Wang Preparation containing bioactive macromolecular substance for multi-months release in vivo
ATE130036T1 (de) * 1987-10-14 1995-11-15 Kao Corp Verfahren zur herstellung eines polyol- fettsäureesters und dadurch erhaltene glyceridmischung.
GB8729153D0 (en) 1987-12-14 1988-01-27 Efamol Ltd Fatty acid compositions
EP0351897A3 (en) * 1988-06-17 1990-03-21 The Procter & Gamble Company Skin penetration system for salts of amine-functional drugs
JPH02129119A (ja) * 1988-11-07 1990-05-17 Nippon Oil & Fats Co Ltd リポソーム製剤
US5216142A (en) 1989-04-17 1993-06-01 Efamol Holdings Plc Anti-virals
US5008126A (en) * 1989-06-27 1991-04-16 Nabisco Brands, Inc. Long chain diol diesters as low calorie fat mimetics
CA2015946A1 (en) * 1989-06-27 1990-12-27 Lawrence P. Klemann Diol lipid analogues as edible fat replacements
JPH06501448A (ja) * 1989-12-26 1994-02-17 ノバ　ファーマシューティカル　コーポレイション 無水物プロドラッグ組成物
JP2887617B2 (ja) * 1990-08-17 1999-04-26 ミヨシ油脂株式会社 ホスファチジルコリンの製造法
DE4039996A1 (de) * 1990-10-31 1992-05-07 Nattermann A & Cie Verfahren zur herstlelung von phosphatidylcholinderivaten
JPH07588B2 (ja) * 1991-11-21 1995-01-11 関本 博 ポリエン酸誘導体
FR2692262B1 (fr) * 1992-06-10 1994-08-05 Adir Nouveaux nicotinates de diacylglycerols, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH06253997A (ja) * 1992-09-18 1994-09-13 Fumio Tsukasaki 止水弁付きハンドシャワー装置
AU673700B2 (en) * 1993-01-27 1996-11-21 Scotia Holdings Plc Triglycerides
US5466685A (en) * 1993-05-13 1995-11-14 Johnson & Johnson Inhibition of expression of beta-lactamase using esters of fatty acid alcohols
US5792786A (en) 1993-08-02 1998-08-11 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Non-steroidal anti-inflammatory fatty acid conjugates and their therapeutic use thereof
GB9403857D0 (en) * 1994-03-01 1994-04-20 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
GB9508023D0 (en) 1995-04-20 1995-06-07 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
NZ306510A (en) * 1995-05-01 1999-05-28 Scotia Holdings Plc Niacin derivatives which include a fatty acid or fatty acid alcohol residue and their use in medicaments and skin care compositions

Also Published As

Publication number Publication date
ES2185772T3 (es) 2003-05-01
US6245811B1 (en) 2001-06-12
SI0823895T1 (en) 2005-02-28
EP0823889A1 (en) 1998-02-18
EP0823889B1 (en) 2002-09-18
JP2007231020A (ja) 2007-09-13
HUP9802384A2 (hu) 1999-03-29
WO1996034855A1 (en) 1996-11-07
PT823889E (pt) 2003-02-28
HUP9802384A3 (en) 1999-06-28
IS4603A (is) 1997-10-30
KR19990008244A (ko) 1999-01-25
PT823895E (pt) 2004-11-30
MY118354A (en) 2004-10-30
SI0823889T1 (en) 2003-04-30
HUP9802308A3 (en) 1999-12-28
BR9606607A (pt) 1998-12-15
ATE224353T1 (de) 2002-10-15
SK285135B6 (sk) 2006-07-07
NZ306508A (en) 2001-01-26
SK147097A3 (en) 1998-06-03
AU713858B2 (en) 1999-12-09
ES2224166T3 (es) 2005-03-01
DK0823889T3 (da) 2003-01-27
JPH11504914A (ja) 1999-05-11
EP0823895B1 (en) 2004-07-28
DE69633008D1 (de) 2004-09-02
HUP9802308A2 (hu) 1999-02-01
IS4604A (is) 1997-10-30
HK1003882A1 (en) 1998-11-13
AR004483A1 (es) 1998-12-16
NO975036L (no) 1997-12-17
BG63892B1 (bg) 2003-05-30
DE69633008T2 (de) 2005-08-11
EE9700281A (et) 1998-04-15
ATE272053T1 (de) 2004-08-15
BG102011A (en) 1998-05-29
DE69623764T2 (de) 2003-05-28
IL118061A0 (en) 1996-08-04
CA2218699C (en) 2009-09-15
AU5508096A (en) 1996-11-21
TR199701277T1 (xx) 1998-02-21
NO975035D0 (no) 1997-10-31
DE69623764D1 (de) 2002-10-24
AU5507996A (en) 1996-11-21
TR199701276T1 (xx) 1998-02-21
BR9606604A (pt) 1997-09-16
EP0823895A1 (en) 1998-02-18
SK146997A3 (en) 1998-10-07
JPH11504339A (ja) 1999-04-20
PL323176A1 (en) 1998-03-16
BG102012A (en) 1998-05-29
NO975035L (no) 1997-12-22
IL118061A (en) 2002-05-23
CZ297646B6 (cs) 2007-02-21
CA2218702A1 (en) 1996-11-07
CA2218702C (en) 2008-07-29
AU707600B2 (en) 1999-07-15
USRE43632E1 (en) 2012-09-04
USRE40480E1 (en) 2008-09-02
PL187172B1 (pl) 2004-05-31
KR19990008243A (ko) 1999-01-25
MY117596A (en) 2004-07-31
WO1996034846A1 (en) 1996-11-07
PL323152A1 (en) 1998-03-16
EE04462B1 (et) 2005-04-15
US6555700B1 (en) 2003-04-29
RU2215733C2 (ru) 2003-11-10
EE9700275A (et) 1998-04-15
CA2218699A1 (en) 1996-11-07
DK0823895T3 (da) 2004-12-06
NZ306509A (en) 1999-06-29
JP3960481B2 (ja) 2007-08-15
CZ341497A3 (cs) 1998-08-12
JP4213205B2 (ja) 2009-01-21
NO975036D0 (no) 1997-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ341397A3 (cs) Estery mastných kyselin jakožto biologicky účinné sloučeniny
EP0606012A1 (en) Compositions containing cholesteryl esters of unsaturated fatty acids
WO1998018751A1 (en) Presentation of bioactives
JP5552314B2 (ja) 新規脂質化合物
CN100391930C (zh) 作为生物活性化合物的1,3-丙二醇衍生物
USRE40546E1 (en) 1,3-Propane diol esters and ethers and methods for their use in drug delivery
MC2150A1 (fr) Utilisation de derives d&#39;acides alkylphophoriques pour la lutte contre les maladies du type psoriasis
JP2015533114A (ja) 神経疾患の治療のための組成物及び方法
HK1003882B (en) 1, 3-propane diol derivatives as bioactive compounds
TW546138B (en) Compounds with 1,3-propane diol linked structure and 1,3-propane diol derivatives
MXPA97008382A (en) Fatty acid esters as bioacti compounds
US20170327455A1 (en) Omefibrates for Treating Dyslipidemia and Cardiovascular Disease