DE69600011T2

DE69600011T2 - Verwendung von Derivaten des Melanocyte-stimulierenden Hormons vom Typ alpha zur Stimulierung des Haarwachstums

Info

Publication number: DE69600011T2
Application number: DE69600011T
Authority: DE
Inventors: Yann Mahe
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1995-04-28
Filing date: 1996-03-27
Publication date: 1997-07-03
Anticipated expiration: 2016-03-28
Also published as: EP0759292B1; JP2880125B2; US5739111A; ES2102921T3; DE69600011D1; FR2733421B1; EP0759292A1; JPH08301729A; FR2733421A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer wirksamen Menge mindestens eines Peptids, das die Tripeptidsequenz Lysin-Prolin-Valin aufweist, mit Ausnahme aller Peptide, bei denen die Sequenz Lysin-Prolin-Valin ausschließlich unmittelbar auf Histidin folgt, oder eines beliebigen in der biologischen Funktion äquivalenten Peptids in einem physiologisch akzeptablen Medium als Wirkstoff in einer kosmetischen Zusammensetzung oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Induzierung und/oder Stimulation des Haarwachstums und/oder zur Verlangsamung des Haarausfalls.
Beim Menschen werden das Haarwachstum und die Haarerneuerung hauptsächlich durch die Aktivität der Haarfollikel bestimmt. Ihre Aktivität ist zyklisch und umfaßt im wesentlichen drei Stadien, nämlich das Anagenstadium, das Katagenstadium und das Telogenstadium.
Auf das aktive Anagenstadium oder Wachstumsstadium, das mehrere Jahre dauert und während dessen die Haare wachsen, folgen ein sehr kurzes Katagenstadium als Übergangsstadium, das einige Wochen dauert, und dann ein Ruhestadium, das auch als Telogenstadium bezeichnet wird, das einige Monate dauert.
Am Ende des Ruhestadiums fallen die Haare aus, und es beginnt wieder ein neuer Zyklus. Das Haar erneuert sich daher dauernd, und von den etwa 150000 Haaren, die das Kopfhaar umfaßt, sind immer etwa 10 % im Ruhestadium und werden daher innerhalb weniger Monate ersetzt.
In zahlreichen Fällen tritt der vorzeitige Haarausfall bei genetisch prädisponierten Personen auf, und er betrifft insbesondere Männer. Es handelt sich dabei im einzelnen um androgenetische oder androgene oder auch um androgen-genetische Alopezie.
Die Alopezie rührt im wesentlichen von einer Störung der Haarerneuerung her, die zunächst die Häufigkeit der Zyklen auf Kosten der Haarqualität und später der Haarmenge beschleunigt. Es tritt eine fortschreitende Verarmung an Haaren durch Rückgang der sog. Terminalhaare in das Stadium der Flaumhaare auf. Bestimmte Bereiche sind bevorzugt betroffen, insbesondere die Geheimratsecken und die Stirnglatze beim Mann; bei den Frauen stellt man eine diffuse Alopezie am Scheitel fest.
In der Kosmetikindustrie oder der pharmazeutischen Industrie werden seit mehreren Jahren Substanzen gesucht, mit denen die Auswirkungen der Alopezie unterdrückt oder vermindert werden kann und insbesondere das Haarwachstum induziert oder stimuliert oder der Haarausfall vermindert werden kann.
Unter diesem Gesichtspunkt wurden bereits zahlreiche sehr unterschiedliche wirksame Verbindungen vorgeschlagen, wie beispielsweise 2,4-Diamino-6-piperidinopyrimidin-3-oxid oder Minoxidil, das in der Druckschrift US 4 596 812 beschrieben ist, oder auch zahlreiche Derivate davon, wie beispielsweise die Derivate, die in den Patentanmeldungen EP 353 123, EP 356 271, EP 408 442, EP 522 964, EP 420 707, EP 459 890 und EP 519 819 beschrieben sind.
Ferner sind auch das 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidin und seine Derivate zu nennen, die insbesondere in dem Patent US-A-4 139 619 beschrieben sind.
Es bleibt allgemein die Tatsache bestehen, daß es interessant und nützlich wäre, neben den bereits bekannten Verbindungen über weitere Verbindungen verfügen zu können, die potentiell wirksamer und/oder weniger toxisch sind. Einer der möglichen Ansatzpunkte ist die Suche nach Verbindungen, die entweder auf die Haarfollikel unter Begünstigung des Wachstums oder auf den Haarzyklus wirken, indem beispielsweise das Anagenstadium verlängert wird, was bewirken würde, daß der Übergang in die Ruhephasen verzögert und daher die Häufigkeit der Zyklen verlangsamt wird.
Die Anmelderin hat nun nach umfangreichen zu dieser Frage durchgeführten Untersuchungen festgestellt, daß durch ein Peptid, das die Tripeptidsequenz Lysin-Prolin-Valin aufweist oder beliebige in der biologischen Funktion äquivalente Peptide mit Ausnahme aller Peptide, bei denen die Sequenz Lysin-Prolin-Valin nur unmittelbar auf Histidin folgt, in wirksamer Weise das Haarwachstum induziert und/oder stimuliert und der Haarausfall vermindert werden kann.
Unter einem in der biologischen Funktion äquivalenten Peptid wird ein Peptid verstanden, das bezüglich der biologischen Funktion funktionell äquivalent ist, wobei mindestens einer der Aminosäurereste gegen einen Aminosäurerest mit einem ähnlichen hydropathischen Index ausgetauscht sein kann.
Der hydropathische Index ist ein Index, der den Aminosäuren in Abhängigkeit von ihrer Hydrophobie und ihrer Ladung zugeordnet wird (Kyte et al., J. Mol. Biol. 157 (1982) 105).
Diese Feststellung ist die Grundlage der vorliegenden Erfindung.
Wenn ein Peptid verwendet wird, das die Tripeptidsequenz Lysin-Prolin-Valin enthält, ist es selbstverständlich, dieses Peptid so auszuwählen, daß die die Sequenz Lysin- Prolin-Valin umgebenden Aminosäuren sowohl nach ihrer Art als auch nach der durch sie induzierten Sekundärstruktur das Peptid nicht daran hindern, die Wirkung auszuüben, aufgrund deren es in der vorliegenden Erfindung verwendet wird.
Die Tripeptidsequenz Lysin-Prolin-Valin kommt beispielsweise in der Peptidsequenz des Melanocyten-stimulierenden Hormons MSH vom Typ α (α-MSH) oder Melanotropin vor.
Von α-MSH wurde anfänglich beschrieben, daß es von der Hypophyse gebildet wird; aber auch das Gehirn im allgemeinen, das Blut, die Haut und weitere Gewebe sind dazu befähigt, eine α-MSH-Aktivität zu erzeugen.
Für die Epidermis wurde von Schauer et al. (J. Clin. Invest. 93, Mai 1994, S. 2258-2262) gezeigt, daß die Keratinocyten eine Quelle für α-MSH sind.
In den Follikeln des menschlichen Skalps liegen α-MSH- Rezeptoren vor (Pigment Cell Res. 4 (1991) 193-198).
α-MSH (1-13) ist für seine fiebersenkende, entzündungshemmende und pigmentierungsfördernde Wirksamkeit bekannt.
Das antipyretische Signal von α-MSH beruht auf seiner carboxyterminalen Sequenz und kann durch die carboxyterminale Tripeptidsequenz 11-13 (L)Lys(L)Pro(L)Val nachgeahmt werden (Watanabe et al., Brain Research Bulletin 32 (1993) 311- 314).
Dieses Neuropeptid ist dafür bekannt, daß es durch Cytokine oder andere Entzündungsmediatoren sowie Reizstoffe hervorgerufene Entzündungen hemmt. So wird in den Patenten US 5 028 592 und WO 86/00833 die Verwendung des Tripeptids (L oder D)Lys-(L)Pro-(L oder D)Val in einem Verfahren zur entzündungshemmenden Behandlung und zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen beansprucht.
Die pigmentierungsfördernde Wirksamkeit von α-MSH ist in der europäischen Patentanmeldung EP-A-0 293 837 wie auch in der japanischen Patentanmeldung JP-A-01207225 beschrieben.
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer wirksamen Menge mindestens eines Peptids, das die Tripeptidsequenz Lysin- Prolin-Valin aufweist, oder beliebiger in der biologischen Funktion äquivalenter Peptide mit Ausnahme aller Peptide, bei welchen die Sequenz Lysin-Prolin-Valin nur unmittelbar auf Histidin folgt, in einer kosmetischen Zusammensetzung oder zur Herstellung eines Arzneimittels, wobei die wirksame Menge dazu bestimmt ist, das Haarwachstum zu induzieren und/oder zu stimulieren und/oder den Haarausfall zu verlangsamen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung einer wirksamen Menge des Tripeptids Lysin-Prolin-Valin in einer kosmetischen Zusammensetzung oder zur Herstellung eines Arzneimittels, um das Haarwachstum zu induzieren und/oder zu stimulieren und/oder den Haarausfall zu verlangsamen.
Im folgenden Text bezeichnet der Ausdruck "Peptid" allgemein sowohl Peptide, welche die Tripeptidsequenz Lysin- Prolin-Valin enthalten, als auch beliebige in der biologischen Funktion äquivalente Peptide mit Ausnahme aller Peptide, bei denen die Sequenz Lysin-Prolin-Valin nur unmittelbar auf Histidin folgt, sowie das Tripeptid Lysin- Prolin-Valin alleine.
In den Fällen, wo die Verwendung der genauen Ausdrücke geboten erscheint, werden allerdings die Ausdrücke "Peptid, das die Tripeptidsequenz Lysin-Prolin-Valin enthält", oder "beliebige in der biologischen Funktion äquivalente Peptide, mit Ausnahme aller Peptide, bei denen die Sequenz Lysin-Prolin-Valin nur unmittelbar auf Histidin folgt", und "Tripeptid Lysin-Prolin-Valin" in dieser Form verwendet, um jeweils eine bestimmte Ausführungsform der Erfindung zu bezeichnen.
Das erfindungsgemäß verwendete Peptid kann selbstverständlich natürlichen Ursprungs sein. Dabei wird vorausgesetzt, daß es durch Reinigung aus natürlichen biologischen Materialien gewonnen werden kann. Als Beispiel hierfür kann α- MSH genannt werden, das im zentralen Nervensystem verbreitet vorliegt und unter anderem aus Hypophyse rein gewonnen werden kann.
Mit den Fortschritten der Chemie ist es jedoch mittlerweile leicht, maßgeschneiderte Peptide sogar von großer Länge zu synthetisieren.
So betrifft die Erfindung genauer die Verwendung einer wirksamen Menge des oben definierten Peptids, die dadurch gekennzeichnet ist, daß das Peptid natürlichen oder synthetischen Ursprungs ist.
Auf dem Gebiet der Aminosäuren ist die Geometrie der Moleküle derart, daß sie theoretisch in Form von unterschiedlichen optischen Isomeren vorliegen können. Es gibt nämlich eine molekulare Konfiguration der Aminosäure (AS), die die Polarisationsebene des Lichts nach rechts dreht (rechtsdrehende Konfiguration oder D-AS), und eine molekulare Konfiguration der Aminosure (AS), die die Polarisationsebene des Lichts nach links dreht (linksdrehende Konfiguration oder L-AS).
In der Natur kommen die Aminosäuren nur in der linksdrehenden Konfiguration vor. Es ergibt sich als Konsequenz, daß, wenn das in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendete Peptid natürlichen Ursprungs ist, dieses aus Aminosäuren des Typs L-AS besteht.
Durch chemische Synthese im Labor können jedoch Aminosäuren mit beiden möglichen Konfigurationen hergestellt werden. Je nach dem eingesetzten Ausgangsmaterial ist es möglich, bei der Peptidsynthese Aminosäuren in Form der rechts-drehenden oder auch der linksdrehenden optischen Isomeren einzusetzen.
Bei der Peptidsynthese können die Aminosäuren Lysin, Prolin und Valin frei wählbar in Form von D-Lysin (D-Lys), L-Lysin (L-Lys), D-Prolin (D-Pro), L-Prolin (L-Pro), D- Valin (D-Val) oder L-Valin (L-Val) eingesetzt werden.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung einer wirksamen Menge des oben definierten Peptids, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Aminosäurereste des Tripeptids Lysin-Prolin-Valin, die das Peptid bilden, frei wählbar in Form der rechtsdrehenden oder linksdrehenden optischen Isomeren vorliegen.
So können Peptide genannt werden, die mindestens eine der folgenden Tripeptidessequenzen aufweisen:
D-Lys-D-Pro-D-Val,
D-Lys-D-Pro-L-Val,
D-Lys-L-Pro-D-Val,
L-Lys-D-Pro-D-Val,
D-Lys-L-Pro-L-Val,
L-Lys-D-Pro-L-Val,
L-Lys-L-Pro-D-Val,
L-Lys-L-Pro-L-Val.
Erfindungsgemäß kann selbstverständlich mehr als ein Peptid verwendet werden. In diesem Fall kann das Peptidgemisch aus einer der möglichen Kombinationen der oben beschriebenen Peptide bestehen.
Aus Gründen der Beständigkeit gegenüber Zersetzung kann es erfindungsgemäß notwendig sein, eine geschützte Form des Peptids zu verwenden. Die geschützte Form.muß natürlich biologisch kompatibel sein. Von den zahlreichen biologisch kompatiblen Schutzformen können beispielsweise die Acylierung oder Acetylierung der Amino-Endgruppen oder die Amidbildung an den Carboxy-Endgruppen in Betracht gezogen werden.
Die Erfindung betrifft daher eine Verwendung wie oben definiert, die dadurch gekennzeichnet ist, daß das Peptid in geschützter oder ungeschützter Form vorliegt.
Erfindungsgemäß wird vorzugsweise eine Schutzform verwendet, die auf der Acylierung oder Acetylierung der Amino- Endgruppen oder auf der Amidierung der Carboxy-Endgruppen oder auch auf beiden Maßnahmen basiert.
Die wirksame Menge an Wirkstoff entspricht der Menge, die notwendig ist, um das gewünschte Resultat zu erzielen.
Im einzelnen liegt das Peptid in der kosmetischen Zusammensetzung in einem solchen Mengenanteil vor, daß das Tripeptid Lysin-Prolin-Valin in einer Konzentration im Bereich von 10&supmin;¹² bis 10&supmin;³ M und vorzugsweise von 10&supmin;&sup9; bis 10&supmin;&sup4; M vorhanden ist.
Das Peptid liegt bei der Herstellung von Arzneimitteln insbesondere in einem solchen Mengenanteil vor, daß das Tripeptid Lysin-Prolin-Valin in einer Konzentration im Bereich von 10&supmin;¹² bis 1 M und vorzugsweise von 10&supmin;&sup6; M bis 10&supmin;¹ M verwendet werden kann.
Es ist selbstverständlich, daß der Fachmann den Mengenanteil des Materials in Abhängigkeit davon einstellen kann, ob ein Peptid, welches das Tripeptid Lysin-Prolin-Valin enthält, oder beliebige in der biologischen Funktion äquivalente Peptide oder das Tripeptid Lysin-Prolin-Valin verwendet werden.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann parenteral, enteral oder auch auf topischem Weg verabreicht werden. Das Arzneimittel wird vorzugsweise auf topischem Weg verabreicht.
In der angemeldeten Patentanmeldung FR-95-01881 hat die Anmelderin ein entzündliches Stadium der Alopezie beschrieben.
Der Ausdruck Alopezie deckt eine ganze Gruppe von Beeinträchtigungen der Haarfollikel ab, die aus irgendeinem Grund letzten Endes zu einem teilweisen oder vollständigen Haarverlust führen.
Beispiele hierfür sind etwa die androgenetische Alopezie, die Alopecia areata (kreisförmiger Haarausfall, Pelade), die Alopecia totalis sowie die Alopecia universalis.
Ohne sich auf irgendeine Theorie festlegen zu wollen, hat es den Anschein, daß verschiedene Alopezien über mindestens ein entzündliches Stadium verlaufen.
Das entzündliche Stadium der Alopezie ist unter anderem durch ein verändertes Expressionsniveau der Entzündungsmediatoren gekennzeichnet.
Von diesen Mediatoren können die Cytokine und von diesen insbesondere Interleukin-1α, Interleukin-1β, Interleukin-6, der Tumornekrosefaktor-α und der Tumornekrosefaktor-β (TNF-α und -β), die Chemokine, wie Interleukin-8, oder der Faktor, der die Chemotaxis und die Aktivierung der Monocyten steuert (MCAF, macrophage chemotactic activating factor), oder auch weitere chemotaktische Faktoren genannt werden, die für die Initiierung des Auftretens von Lymphocyten, Monocyten, Langerhans-Zellen oder basophilen Zellen am Entzündungsort verantwortlich sind, wie die Leukotriene B&sub4;, oder auch weitere Faktoren, die an der Entzündungskaskade beteiligt sind, wie Arachidonsäure oder die Prostaglandine, und von diesen insbesondere die Prostaglandine E&sub2;.
Die Anmelderin hat festgestellt, daß bei bestimmten Personen und insbesondere bei Personen mit beginnender Alopezie der Gehalt an Interleukinen verändert ist. Der Gehalt an Interleukin-1α und Interleukin-8 und insbesondere der Gehalt an Interleukin-α ist bei den meisten Personen mit beginnender Alopezie erhöht.
Die Anmelderin hat ferner festgestellt, daß bei bestimmten Personen, die eine fortgeschrittene Alopezie aufweisen, der Gehalt an Prostaglandinen E&sub2; höher ist als bei anderen Personen, was die Beteiligung dieses Mediators beim Fortschreiten dieser Störung nahelegt.
Das erfindungsgemäß definierte Peptid ist insbesondere gut für eine Verwendung zur Verlangsamung des Haarausfalls geeignet, indem das entzündliche Stadium der Alopezie bekämpft wird.
Die Erfindung betrifft daher ferner die Verwendung einer wirksamen Menge mindestens eines Peptids, das das Tripeptidsequenz Lysin-Prolin-Valin aufweist, oder beliebiger in der biologischen Funktion äquivalenter Peptide mit Ausnahme aller Peptide, bei welchen die Sequenz Lysin-Prolin- Valin nur unmittelbar auf Histidin folgt, in einer kosmetischen Zusammensetzung oder zur Herstellung eines Arzneimittels, um ein entzündliches Stadium der Alopezie zu bekämpfen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung einer wirksamen Menge mindestens eines Peptids, das die Tripeptidsequenz Lysin-Prolin-Valin aufweist, oder beliebiger in der biologischen Funktion äquivalenter Peptide mit Ausnahme aller Peptide, bei welchen die Sequenz Lysin-Prolin- Valin nur unmittelbar auf Histidin folgt, in einer kosmetischen Zusammensetzung oder zur Herstellung eines Arzneimittels, um das Haarwachstum zu induzieren und/oder zu stimulieren und/oder den Haarausfall zu verlangsamen.
Das physiologisch akzeptable Medium, in dem das Peptid erfindungsgemäß verwendet wird, kann wasserfrei oder wäßrig sein. Unter wasserfreiem Medium wird ein Lösungsmittelmedium verstanden, das weniger als 1 % Wasser enthält. Das Medium kann aus einem Lösungsmittel oder aus einem Lösungsmittelgemisch bestehen, wobei das Lösungsmittel insbesondere unter den niederen C&sub2;&submin;&sub4;-Alkoholen, wie Ethanol, den Alkylenglykolen, wie Propylenglykol, sowie den Alkylenglykolalkylethern oder Dialkylenglykolalkylethern ausgewählt sein kann, wobei die Alkylgruppen oder Alkylengruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Unter wäßrigem Medium wird ein Medium verstanden, das aus Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem weiteren physiologisch akzeptablen Lösungsmittel besteht, wobei das Lösungsmittel insbesondere unter den oben genannten organischen Lösungsmitteln ausgewählt ist. Im letzteren Fall machen die weiteren Lösungsmittel, falls sie vorliegen, etwa 5 bis 95 Gew.-% der Zusammensetzung aus.
Es ist möglich, daß das physiologisch akzeptable Medium weitere üblicherweise in der Kosmetik oder Pharmazie verwendete Hilfsstoffe enthält, wie grenzflächenaktive Stoffe, Verdickungsmittel oder Gelbildner, kosmetische Mittel, Konservierungsmittel und im Stand der Technik gut bekannte Mittel zum Alkalischmachen oder Ansäuern; diese werden in Mengenanteilen zugegeben, die zur Herstellung der gewünschten Form ausreichend sind, insbesondere um mehr oder weniger dickflüssigen Lotionen, Gelen, Emulsionen oder Cremes. Die Verwendung kann ggf. in einer Form durchgeführt werden, bei der die Zusammensetzung als Aerosol unter Druck gesetzt ist oder aus einem Pumpflacon versprüht werden kann.
Es ist ferner möglich, Verbindungen in Kombination mit dem Peptid zu verwenden, die die Aktivität in Bezug auf das Nachwachsen von Haaren und/oder die Verlangsamung des Haarausfalls verbessern und die bereits für diese Wirkung beschrieben wurden.
Von diesen Verbindungen können insbesondere folgende genannt werden, wobei die Aufzählung nicht einschränkend ist:
- Nicotinsäureester, insbesondere Tocopherylnicotinat, Benzylnicotinat und die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylnicotinate, wie Methylnicotinat oder Hexylnicotinat;
- steroide oder nichtsteroide entzündungshemmende Mittel, insbesondere Hydrocortison, seine Salze und seine Derivate, Nifluminsäure sowie weitere entsprechende Mittel;
- Retinoide, wie all-trans-Retinoesäure, die auch als Tretinoin bezeichnet wird, Isötretinoin, Retinol (Vitamin A) und seine Derivate, wie das Acetat, Palmitat oder Propionat, Motretinid, Etretinat und all-trans-Zinkretinoat;
- Pyrimidinderivate, wie 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2- imino-4-piperidinopyrimidin, das auch unter der Bezeichnung Minoxidil bekannt ist, und die Derivate, die in dem Patent US 4 139 619 beschrieben sind;
- antibakterielle Mittel, wie die Makrolide, Pyranoside und Tetracycline, insbesondere Erythromycin;
- Calcium-Antagonisten, wie Cinnarizin und Diltiazem;
- Hormone, wie Estriol oder seine Analoga, oder Thyroxin und seine Salze;
- antiandrogene Mittel, wie Oxendolon, Spironolacton und Diethylstilboestrol;
-5-α-Reductase-Inhibitoren;
- OH-Radikalfänger, wie Dimethylsulfoxid.
Dieser obengenannten Liste können weitere Verbindungen hinzugefügt werden, nämlich beispielsweise Diazoxid, Spiroxazon, Phospholipide, wie Lecithin, Linolsäure und Linolensäure, Salicylsäure und ihre Derivate, die in dem französischen Patent FR 2 581 542 beschrieben sind, wie die Salicylsäurederivate, die in 5-Stellung des Benzolrings eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen enthalten, die Hydroxycarbonsäuren oder Ketocarbonsäuren und deren Ester, die Lactone und ihre entsprechenden Salze, Anthralin, Carotinoide, Eicosatetraensäure und Eicosatriensäure und deren Ester und Amide sowie Vitamin D und seine Derivate.
Die erfindungsgemäße kosmetische Zusammensetzung kann auf die Alopezie-Bereiche der Kopfhaut und der Haare einer Person aufgetragen werden, und sie wird ggf. mehrere Stunden in Kontakt darauf belassen und dann ggf. ausgespült. Die Zusammensetzung, die eine wirksame Menge des Peptids enthält, kann beispielsweise auf das Haar und die Kopfhaut abends aufgetragen und über Nacht in Kontakt damit belassen werden, worauf am Morgen ggf. eine Haarwäsche durchgeführt wird. Diese Anwendungen können je nach Person über einen oder mehrere Monate täglich wiederholt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur kosmetischen Behandlung der Haare und/oder der Kopfhaut, das dazu bestimmt ist, das Haarwachstum zu induzieren und/oder zu stimulieren und/oder den Haarausfall zu verlangsamen, und das dadurch gekennzeichnet ist, daß es darin besteht, auf das Haar und/oder die Kopfhaut eine Zusammensetzung aufzutragen, die eine wirksame Menge mindestens eines Peptids, das die Tripeptidsequenz Lysin-Prolin-Valin aufweist, oder beliebiger in der biologischen Funktion äquivalenter Peptide enthält, mit Ausnahme aller Peptide, bei denen die Sequenz Lysin-Prolin-Valin ausschließlich unmittelbar auf Histidin folgt, das Haar und/oder die Kopfhaut mit der Zusammensetzung in Kontakt zu lassen und ggf. zu spülen.
Das Behandlungsverfahren weist insofern die Eigenschaften eines kosmetischen Verfahrens auf, als dadurch die Schönheit des Haares verbessert wird, indem ihm eine größere Spannkraft und ein verbessertes Aussehen verliehen wird.
Im folgenden werden Beispiele angegeben, die die Erfindung erläutern, aber den Rahmen der Erfindung keinesfalls einschränken.
In den folgenden Beispielen bedeutet Ac-LPV-NH&sub2; Acetyl-Lys- Pro-Val-NH&sub2;.

Beispiel 1

Bestimmung der Wirkung des Tripeptids Ac-LPV-NH&sub2; und des Melanocyten-stimulierenden Hormons vom Typ α (α-MSH) auf das Wachstum und die in-vitro Überlebensfähigkeit von Haarfollikeln.
In-vitro lebensfähige Haarfollikel werden nach dem Verfahren hergestellt, das in der Patentanmeldung FR-95-08465 beschrieben ist, welche von der Anmelderin in Frankreich am 12. Juli 1995 angemeldet wurde.
Bei einer Biopsie des Skalps wird ein ziemlich feiner Streifen der Kopfhaut mit einem Skalpell abgetrennt. Mit einer Mikropinzette wird das die Follikel umgebende Fettgewebe entfernt, wobei vermieden wird, die Haarzwiebel zu beschädigen. Der Follikel wird unter einem Mikroskop mit einem Skalpell geschnitten, um ihn von seiner Umgebung der Epidermis und Dermis zu trennen.
Die Follikel werden dann in Platten mit 24 Vertiefungen vom Typ Costar kultiviert, wobei in jede Vertiefung ein Follikel gegeben wird. Jede Vertiefung enthält 0,5 ml Williams E-Medium, dem Penicillin und Streptomycin in einer Endkonzentration von 50 iE/ml, 2 mM Glutamin, 0,01 mg/ml Rinderinsulin und 0,04 µg/ml Hydrocortison zugegeben wurden.
Die Follikel werden dann mit einem Mikroskop vermessen, das mit einem Mikrometerokular versehen ist.
Nach 24 h werden die Follikel von neuem gemessen; die Follikel, deren Wachstum unter 0,3 µm Mikrometerteilstrichen entsprechend 0,16 mm liegt, werden entfernt.
Die für das Experiment verbliebenen Follikel werden dann in Williams-E-Medium kultiviert, das das Tripeptid Ac-LPV-NH&sub2; oder α-MSH enthält oder diese Verbindungen nicht senthält.
Es wurden die folgenden fünf Kulturbedingungen geprüft:
Bedingung A: vollständiges Williams-E-Medium ohne Peptid
Bedingung B: vollständiges Williams-E-Medium
+ 10 µM Ac-LPV-HN&sub2;
Bedingung C: vollständiges Williams-E-Medium
+ 1 µM Ac-LPV-NH&sub2;
Bedingung D: vollständiges Williams-E-Medium
+ 0,1 µM Ac-LPV-NH&sub2;
Bedingung E: vollständiges Williams-E-Medium
+ 1 µM α-MSH. Ergebnisse:
Die Resultate zeigen, daß das Tripeptid Ac-LPV-NH&sub2; und α-MSH das Wachstum von Haarfollikeln in Kultur begünstigen und ihre Überlebenszeit erhöhen. Die Verlängerung der Überlebenszeit entspricht einer Verlängerung des Stadiums im Zyklus, in dem sich das Haar befindet, wodurch so der Haarausfall hinausgezögert werden kann.

Beispiel 2

Beispiele für Zusammensetzungen, die das erfindungsgemäße Peptid enthalten.
Diese Zusammensetzungen werden nach herkömmlichen, in der Kosmetik oder Pharmazie üblicherweise angewandten Verfahren hergestellt.

Liposomengel:

Natipide II (entsprechend 2 g Phospholipide) 10 g
Ac-LPV-NH&sub2; 5 10&supmin;&sup5; g
Carbomer 0,25 g
Triethanolamin q.s. pH = 7
Konservierungsmittel q.s.
entmineralisiertes Wasser ad 100 g.
Gemisch aus Wasser/Alkohol/Lecithin der Fa. Nattermann

Niosomengel:

Chimixane NS 1,8 g
Mononatriumstearoylglutamat 0,2 g
Ac-LPV-NH&sub2; 7,5 10&supmin;&sup4; g
Carbomer 0,2 g
Triethanolamin q.s. pH = 7
Konservierungsmittel q.s.
Parfum q.s.
entmineralisiertes Wasser ad 100 g.
Nichtionischer grenzflächenaktiver Stoff von der Firma Chimex im Handel

Niobomenlotion:

Chimexane NL 0,475 g
Cholesterin 0,475 g
Mononatriumstearoylglutamat 0,05 g
Ac-LPV-NH&sub2; 1 10&supmin;³ g
Konservierungsmittel q.s.
Färbemittel q.s.
Parfum q.s.
entmineralisiertes Wasser ad 100 g
Nichtionischer grenzflächenaktiver Stoff, von der Firma Chimex im Handel

Spray:

Ac-LPV-NH&sub2; 5 10&supmin;&sup6; g
Minoxidil 0,5 g
Ethanol (95 %) 55,1 g
Propylenglykol 22,8 g
Parfum q.s.
entmineralisiertes Wasser ad 100 g.

Pflegecreme: O/W-Emulsion

Cetylstearylalkohol/mit 33 mol Ethylenoxid ethoxylierter Cetylstearylalkohol (80/20) 5 g
Glycerinmonostearat 1,5 g
Cetylalkohol 0,75 g
Vaselineöl 10 g
Polydimethylsiloxan 0,75 g
Glycerin 4 g
Konservierungsmittel q.s.
Ac-LPV-NH&sub2; 5 10&supmin;³ g
entmineralisiertes Wasser ad 100 g.

Lotion zur täglichen Anwendung:

Ac-LPV-NH&sub2; 12,5 10&supmin;&sup6; g
2,4-Diaminopyrimidin-3-oxid 0,75 g
Ethanol (95 %) 30 g
Parfum q.s.
Färbemittel q.s.
entmineralisiertes Wasser ad 100 g.

Claims

1. Verwendung einer wirksamen Menge mindestens eines Peptids, das die Tripeptidsequenz Lysin-Prolin-Valin aufweist, oder beliebiger in der biologischen Funktion äquivalenter Peptide mit Ausnahme aller Peptide, bei welchen die Sequenz Lysin-Prolin-Valin nur unmittelbar auf Histidin folgt, in einer kosmetischen Zusammensetzung oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Induzierung und/oder Stimulation des Haarwachstums und/oder zur Verlangsamung des Haarausfalls.

2. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß das Peptid das Tripeptid Lysin- Prolin-Valin ist.

3. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Peptid ein Peptid natürlichen oder synthetischen Ursprungs ist.

4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäuren des Tripeptids Lysin-Prolin-Valin, die das Tripeptid bilden, in Form der rechtsdrehenden oder linksdrehenden optischen Isomeren vorliegen.

5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Peptid in geschützter Form oder in nichtgeschützter Form vorliegt.

6. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß der Schutz auf der Acylierung oder Acetylierung der Amino-Endgruppe oder auf der Amidbildung an der Carboxy-Endgruppe oder auf beiden Maßnahmen beruht.

7. Verwendung einer wirksamen Menge mindestens eines Peptids, das die Tripeptidsequenz Lysin-Prolin-Valin aufweist, oder beliebiger in der biologischen Funktion äquivalenter Peptide mit Ausnahme aller Peptide, bei welchen die Sequenz Lysin-Prolin-Valin nur unmittelbar auf Histidin folgt, in einer kosmetischen Zusammensetzung oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung einer entzündlichen Phase der Alopezie.

8. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch zur Induzierung und/oder zur Stimulation des Haarwachstums und/oder zur Verlangsamung des Haarausfalls.

9. Verwendung in einer kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das eingesetzte Tripeptid Lysin-Prolin- Valin in einer Konzentration im Bereich von 10&supmin;¹² bis 10&supmin;³ M und vorzugsweise im Bereich von 10&supmin;&sup9; und 10&supmin;&sup4; M verwendet wird.

10. Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Tripeptid Lysin-Prolin-Valin in einer Konzentration im Bereich von 10&supmin;¹² bis 1 M und vorzugsweise von 10&supmin;&sup6; bis 10&supmin;¹ M verwendet wird.

11. Verfahren zur kosmetischen Behandlung der Haare und/oder der Kopfhaut zur Induzierung und/oder Stimulation des Haarwachstums und/oder zur Verlangsamung des Haarausfalls, dadurch gekennzeichnet, daß es darin besteht, auf das Haar und/oder die Kopfhaut eine Zusammensetzung aufzutragen, die eine wirksame Menge mindestens eines Peptids, das die Tripeptidsequenz Lysin-Prolin-Valin aufweist, oder beliebiger in der biologischen Funktion äquivalenter Peptide enthält, mit Ausnahme aller Peptide, bei denen die Sequenz Lysin- Prolin-Valin ausschließlich unmittelbar auf Histidin folgt, das Haar und/oder die Kopfhaut mit der Zusammensetzung in Kontakt zu lassen und ggf. zu spülen.