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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die als Wirkstoff
mindestens eine Kombination eines Derivats des Melanocyten-stimulierenden
Hormons vom Typ α (α-MSH) oder
eines biologischen funktionellen Äquivalents mit einem Extrakt
von Algen marinen Ursprungs in einer wirksamen Menge enthält, wobei
der Extrakt eine Lösung
von Oligosacchariden ist, die durch enzymatische Depolymerisation
von Membran-Polysacchariden von Braunalgen erhalten ist. Die Erfindung
betrifft ferner die Verwendung einer solchen Kombination in einer
Zusammensetzung zur Bekämpfung
von Störungen,
die zum Auftreten eines entzündlichen
Prozesses führen,
sowie die Verwendung einer solchen Kombination zur Herstellung einer
kosmetischen Zusammensetzung.
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Die
Entzündung
(oder ein entzündlicher
Prozess) stellt eine Gesamtheit von biologischen Reaktionen dar,
die bei Tieren aller Stufen sowie beim Menschen auftreten. Beim
Menschen weisen zwei von drei Kranken ein entzündliches Syndrom auf. Die Entzündung kann
lokalisiert sein. Sie kann sich als erste Antwort auf eine beliebige
lokale Belastung in einer Reihe von unspezifischen Reaktionen äußern, die
unabhängig
von der anfänglichen
Ursache ausgelöst
werden und in drei aufeinanderfolgenden Stufen stattfinden: vaskulär, cellulo-vaskulär und durch
Gewebsfibrose. Es existiert eine symptomatische Abstufung der Entzündung, die
von einem unangenehmen Hautgefühl,
Ziehen der Haut, Hautjucken bis zur Schwellung, Schmerzen, Rötung und/oder
Hitzegefühl
der Haut reicht. Diese Symptome sind allgemein durch die Infiltration verletzter
Gewebe durch ein Ödem
und/oder die Vasodilatation der Kapillaren bedingt.
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Die
Symptome der Entzündung
können
bis zu Fieber, einem Zustand allgemeinen Unwohlseins und/oder einer
Erhöhung
der Konzentration bestimmter Proteine des Blutplasmas gehen. Es
handelt sich dabei um ein Phänomen,
bei dem unter anderem eine Reihe von lokalen zellulären Reaktionen
und eine Freisetzung von Cytokinen und anderen Mediatoren wie der
Substanz P der Prostaglandine, der Leukotriene, des Bradykinins,
von Histamin oder auch von Serotonin auftreten.
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Die
Entzündung
manifestiert sich durch ein Änderung
der Durchblutung, die, in Bezug auf die angegriffene Stelle, mit
einer Erhöhung
der vaskulären
Permeabilität
einhergeht, die zu einem Austritt von Plasmaproteinen in die extrazelluläre Flüssigkeit
sowie zu einem Austritt von Blutzellen aus Blutgefäßen hin
zur Entzündungsstelle
führt,
insbesondere von neutrophilen Leukocyten und Makrophagen.
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Diese
Phänomene
sind im Grunde das Ergebnis der Wirkung von Entzündungsmediatoren.
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Zu
den Faktoren, die bei diesen Entzündungsphänomenen eine Rolle spielen,
gehören
die Cytokine, insbesondere Interleukin 1-α, Interleukin 1-β und Interleukin
6, die Tumor-Nekrose-Faktoren α und β (TNF-α und TNF-β), die Chemokine
wie Interleukin 8 oder der chemotaktische Faktor und Aktivator der
Monocyten (MCAF), ferner auch andere chemotaktische Faktoren, die
für die
Rekrutierung der Lymphocyten, Monocyten, der Langerhans-Zellen oder
der Basophilen im Bereich der Entzündungsstelle verantwortlich
sind, wie die Leukotriene B-4, oder auch andere Faktoren, die in
der Entzündungskaskade
eine Rolle spielen, wie die Arachidonsäure oder die Prostaglandine,
insbesondere die Prostaglandine E2.
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Die
Entzündungsphänomene stehen
mit zahlreichen Störungen
in Zusammenhang, die von einfachem, unangenehmem Hautgefühl bis zu
pathologischen Zuständen
reichen.
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Hierzu
gehören
beispielsweise Hautstörungen,
wie empfindliche Haut, unangenehmes Hautgefühl, Ziehen der Haut, Hautjucken,
Hautschwellungen, schmerzhafte Haut, Hautrötung, Wärmeempfindung der Haut, Erytheme,
insbesondere UV-bedingte Erytheme, Puritus, knotiges Erythem, Urticaria,
Insektenstiche, Allergien, Alopezie in ihren entzündlichen
Phasen, Gelenksaffektionen, wie rheumatoide Polyarthritis, Arthrose, Tendinitis,
Periarthritis, Spondylarthropathien oder Gelenkserkrankungen bei
chronischen Enteropathien, rheumatische Erkrankungen, wie akuter
Gelenkrheumatismus, rheumatoide Polyarthritis, Lungenerkrankungen,
wie Emphysem, systemische Mastocytose, Psoriasis oder auch andere
dermatologische Erkrankungen, wie atrophierende Polychondritis,
Erythemalgie und Necrobiosis lipoidica. Hierzu gehört ferner
auch dissiminierter Lupus erythematodes.
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Unabhängig vom
betrachteten Phänomen
existiert ein Aspekt, der allen diesen Mechanismen gemeinsam ist
und sich in einer entzündlichen
Reaktion äußert, deren
Endaspekt sich durch die Freisetzung mindestens eines Entzündungsmediators
durch die Mastzellen, Endothelzellen, Keratinocyten, Fibroblasten,
Melanocyten und/oder Langerhans-Zellen äußern kann, zum Beispiel von
Histamin, Serotonin, Heparin, Leukotrienen, Prostaglandinen, Cytokinen,
Stickstoffmonoxid oder reaktiven Sauerstoffspecies.
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So
ist insbesondere bekannt, dass auf dem Niveau der Oberflächenschichten
der Haut die Keratinocyten durch Ansprechen auf ein proinflammatorisches
Signal (Chemokine, Cytokine, wie Interleukin-1) Interleukin-8 freisetzen,
das zur Auslösung
des entzündlichen
Prozesses beiträgt.
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In
der pharmazeutischen Industrie wird seit langen Jahren nach Substanzen
gesucht, die eine Behandlung der Entzündung erlauben. In dieser Hinsicht
wurden bereits zahlreiche solche Substanzen beschrieben, die in
der Literatur als steroide oder nichtsteroide anti-inflammatorische
Mittel (AIS oder AINS) bekannt sind und die beispielsweise in der
Monographie von Schorderet und Dayer "Pharmacologie, Des concepts fondamentaux
aux applications thérapeutiques", 1992, Kapitel 37,
Seiten 541–561,
2. Auflage, Herausgeber Frison-Roche/Slatkine, beschrieben sind.
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Abgesehen
davon, dass die bekannten entzündungshemmenden
Mittel oft nicht vernachlässigbare Nebenwirkungen
aufweisen, besteht weiterhin eine Interesse daran, über neue
Produkte mit entzündungshemmender
Wirkung zu verfügen,
insbesondere für
geringfügigere
Hautaffektionen, wie zum Beispiel empfindliche Haut, unangenehmes
Hautgefühl,
Ziehen der Haut, Hautjucken, Hautschwellungen, Schmerzen der Haut,
Hautrötung,
Wärmeempfindung
der Haut, Erytheme, insbesondere UV-bedingte Erytheme, und Puritus.
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Es
ist entsprechend Aufgabe der vorliegenden Erfindung, über ein
neues Produkt verfügen
zu können, das
entzündungshemmende
Wirkung aufweist und nicht zu merklichen Nebenwirkungen führt.
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Diese
Aufgabe und andere Aufgaben werden durch die vorliegende Erfindung
gelöst,
die eine Zusammensetzung betrifft, die als Wirkstoff mindestens
eine Kombination mindestens eines Derivats des Melanocyten-stimulierenden
Hormons vom Typ α (α-MSH) oder
eines biologischen funktionellen Äquivalents mit mindestens einem
Extrakt von Algen marinen Ursprungs in einer wirksamen Menge enthält, wobei
der Extrakt eine Lösung
von Oligosacchariden ist, die durch enzymatische Depolymerisation
von Membran-Polysacchariden von
Braunalgen erhalten ist.
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Gemäß der Erfindung
ist das Peptidderivat ein Derivat des Melanocyten-stimulierenden
Hormons vom Typ α (α-MSH) oder
Melanotropin. Von α-MSH
wurde ursprünglich
beschrieben, dass es von der Hypophyse gebildet wird, jedoch sind
das Gehirn allgemein, das Blut, die Haut und andere Gewebe ebenfalls
befähigt, α-MSH zu bilden.
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So
wurde von Schauer et al. (J. Clin. Invest. 93, Mai 1994, Seiten
2258 bis 2262) nachgewiesen, dass die Keratinocyten in der Epidermis
eine Quelle für α-MSH sind.
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Rezeptoren
für α-MSH liegen
bei zahlreichen Zelltypen und insbesondere in den Haarfollikeln
des menschlichen Epikraneums vor (Pigment Cell Res. 4:193-8, 1991).
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α-MSH (1-13)
ist für
seine antipyretische, entzündungshemmende
und Pigment-fördernde
Wirksamkeit bekannt. Von diesem Neuropeptid ist bekannt, dass es
die Entzündung
inhibiert, die durch Cytokine oder andere Entzündungsmediatoren sowie zu Reizungen
führende
Stoffe induziert wurde.
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Das
antipyretische Signal von α-MSH
liegt in seiner carboxyterminalen Sequenz und kann durch das carboxyterminale
Tripeptid 11-13 (L)Lys(L)Pro(L)Val nachgeahmt werden (Watanabe et
al., Brain Research Bulletin, Vol. 32, pp. 311–314, 1993).
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So
betreffen die Patente
US 5028592 und
WO 88/00833 den Schutz der
Verwendung des Tripeptids (L oder D)Lys-(L)Pro-(L oder D)Val in
einem Verfahren zur therapeutischen entzündungshemmenden Behandlung
und bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Entzündungen.
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Auch
andere Derivate von α-MSH
sind für
ihre entzündungshemmmende
Wirksamkeit bekannt. So ist beispielsweise in der Patentanmeldung
WO 95/08564 die entzündungshemmende
Wirksamkeit von Verbindungen beschrieben, die mindestens eine Sequenz
von 4 Aminosäuren
des α-MSH
enthalten, die mit Thioctsäure
konjugiert sind. Auf diese Patentanmeldung wird hiermit vollinhaltlich
Bezug genommen.
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Dementsprechend
können
aus der Patentanmeldung
WO 95/08564 insbesondere
die folgenden Verbindungen I bis VII genannt werden:
- I [(D, L) Lip] Glu-His-D-homoPhe-Arg-Trp-Gly-NH2
- II [(D, H) Lip] Glu-His-D-homoPhe-Arg-Trp-Gly-NH2
- III [(D, L) Lip] Glu-His-p-Fluor-Phe-Arg-Trp-Gly-NH2
- IV [(D, L) Lip] His-D-homoPhe-Arg-Trp-NH2
- V [N-Lipoyl-Lysin] Glu-His-D-homoPhe-Arg-Trp-Gly-NH2
- VI [N-Lipoyl-Lysin] His-D-homoPhe-Arg-Trp-Gly-NH2
- VII [N-Lipoyl-Lysin] His-D-homoPhe-Arg-Trp-NH2
sowie
die Derivate dieser Moleküle
in Form von Salzen, Estern oder Amiden.
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Von
der Firma SEPORGA ist dementsprechend ein Produkt unter der Marke
MODULENE® im
Handel, das aus einem Peptidderivat von α-MSH besteht und entzündungshemmende
Eigenschaften aufweist.
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Von
der Anmelderin wurde in überraschender
und unerwarteter Weise festgestellt, dass die entzündungshemmenden
Eigenschaften von Derivaten von α-MSH
durch Kombination dieser Derivate mit einem Extrakt von Algen marinen
Ursprungs verbessert werden können,
wobei der Extrakt eine Lösung
von Oligosacchariden ist, die durch enzymatische Depolymerisation
von Membran-Polysacchariden
von Braunalgen erhalten ist.
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So
konnte von der Anmelderin gezeigt werden, dass die Kombination eines
Peptidderivats von α-MSH mit
einem Extrakt von Algen marinen Ursprungs gemäß der Erfindung eine entzündungshemmende
Wirkung ergibt, die höher
ist als die entzündungshemmende
Wirkung, die durch einfache Addition der entzündungshemmenden Einzelwirkungen
der isolierten Produkte auftritt. Darüber hinaus hat die Anmelderin
gezeigt, dass die Kombination zu einer entzündungshemmenden Wirkung führt, wenn
jede der Verbindungen der Kombination in der Kombination in einer
Konzentration eingesetzt wird, bei der sie bei alleiniger Verwendung
keinerlei Wirksamkeit aufweist.
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Daher
erlaubt diese Kombination, abgesehen davon, dass sie eine höhere entzündungshemmende Wirksamkeit
aufweist, als sie die isolierten Produkte besitzen, die Verwendung
jeder der Verbindungen der Kombination bei Konzentrationen, die
kleiner sind als die Konzentrationen, die bei isolierter Verwendung
der beiden Verbindungen angewandt werden.
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Im
Hinblick darauf erläutern
die nachstehenden Beispiele diese Eigenschaften.
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Demgemäß ist erster
Gegenstand der Erfindung eine Zusammensetzung, die als Wirkstoff
mindestens die Kombination mindestens eines Peptidderivats von α-MSH oder
eines beliebigen biologischen funktionellen Äquivalents davon mit mindestens
einem Extrakt von Algen marinen Ursprungs in einer wirksamen Menge
enthält,
wobei der Extrakt eine Lösung
von Oligosacchariden ist, die durch enzymatische Depolymerisation
von Membran-Polysacchariden
von Braunalgen erhalten ist.
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Unter
einem biologischen funktionellen Äquivalent wird ein Peptid verstanden,
dass hinsichtlich der biologischen Wirkung funktionell äquivalent
ist und von dem mindestens einer der Aminosäurereste gegen einen Aminosäurerest
ausgetauscht sein kann, der einen ähnlichen hydropathischen Index
aufweist.
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Der
hydropathische Index ist ein den Aminosäuren zugeordneter Index, der
von ihrer Hydrophobie und ihrer Ladung abhängt (Kyte et al. (1982), J.Mol.
Biol., 157: 105).
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Auf
dem Gebiet der Aminosäuren
ist die Molekülgeometrie
derart, dass sie theoretisch in Form unterschiedlicher optischer
Isomerer vorkommen können.
Tatsächlich
existiert eine solche molekulare Konformation der Aminosäure (AS),
dass sie die Polarisationsebene des Lichts nach rechts dreht (rechtsdrehende
Konformation oder D-AS), und eine solche molekulare Konformation
der Aminosäure
(AS), dass sie die Polarisationsebene des Lichts nach links dreht
(linksdrehende Konformation oder L-AS).
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In
der Natur liegt bei den natürlich
vorkommenden Aminosäuren
lediglich die linksdrehende Konformation vor. Wenn entsprechend
das in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
eingesetzte Peptid natürlichen
Ursprungs ist, besteht es aus Aminosäuren vom Typ L-AS.
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Die
chemische Synthese im Labor erlaubt allerdings die Herstellung von
Aminosäuren
mit beiden möglichen
Konformationen. Wenn von diesem Grundmaterial ausgegangen wird,
ist es möglich,
bei der Peptidsynthese ebensogut Aminosäuren in Form der rechtsdrehenden
wie auch der linksdrehenden optischen Isomeren einzusetzen.
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So
können
bei der Peptidsynthese Reste der Aminosäuren Lysin-Prolin-Valin unabhängig unter ihren Formen D-Lysin
(D-Lys), L-Lysin (L-Lys), D-Prolin (D-Pro), L-Prolin (L-Pro), D-Valin
(D-Val) oder L-Valin (L-Val) eingeführt werden.
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Dementsprechend
kann das Peptiderivat der Erfindung ein Peptid sein, dessen Aminosäurereste
unabhängig
in der Form von rechtsdrehenden oder von linksdrehenden optischen
Isomeren vorliegen.
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Beispiele
sind entsprechend die Peptide, die mindestens eines der folgenden
Tripeptide enthalten:
- D-Lys-D-Pro-D-Val
- D-Lys-D-Pro-L-Val
- D-Lys-L-Pro-D-Val
- L-Lys-D-Pro-D-Val
- D-Lys-L-Pro-L-Val
- L-Lys-D-Pro-L-Val
- L-Lys-L-Pro-D-Val
- L-Lys-L-Pro-L-Val.
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Selbstverständlich ist
es im Rahmen der Erfindung auch möglich, mehr als ein Peptid
einzusetzen. In diesem Fall kann das Peptidgemisch aus einer der
möglichen
Kombinationen der oben angeführten
Peptide bestehen.
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Im
Hinblick auf die Frage der Abbaubeständigkeit kann es erforderlich
sein, gemäß der Erfindung
eine geschützte
Form des Peptids einzusetzen. Die Schutzform muss natürlich eine
biologisch kompatible Form sein. Hierzu können zahlreiche biologisch
kompatible Schutzformen in Betracht gezogen werden, wie beispielsweise
die Acylierung oder Acetylierung des aminoterminalen Endes und/oder
die Amidierung des carboxyterminalen Endes.
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Daher
kann das erfindungsgemäße Peptid
in ungeschützter
Form oder in geschützter
Form vorliegen.
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Im
Rahmen der Erfindung wird vorzugsweise ein Schutz angewandt, der
auf der Acylierung oder Acetylierung des aminoterminalen Endes und/oder
der Amidierung des carboxyterminalen Endes beruht.
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Gemäß der Erfindung
wird das Peptidderivat von α-MSH
insbesondere ausgewählt
unter den Peptidderivaten, die mindestens das Tripeptid Lys-Pro-Val
enthalten, den Peptidderivaten, die mindestens eine Sequenz von
4 Aminosäuren
von α-MSH
enthalten, die gegebenenfalls mit Thioctsäure konjugiert sind, und ganz besonders
unter den Verbindungen, die in der Patentanmeldung
WO 95/08564 beschrieben sind.
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Bevorzugt
werden folgende Verbindungen I bis VII verwendet:
- I
[(D, L) Lip] Glu-His-D-homoPhe-Arg-Trp-Gly-NH2
- II [(D, H) Lip] Glu-His-D-homoPhe-Arg-Trp-Gly-NH2
- III [(D, L) Lip] Glu-His-p-Fluor-Phe-Arg-Trp-Gly-NH2
- IV [(D, L) Lip] His-D-homoPhe-Arg-Trp-NH2
- V [N-Lipoyl-Lysin] Glu-His-D-homoPhe-Arg-Trp-Gly-NH2
- VI [N-Lipoyl-Lysin] His-D-homoPhe-Arg-Trp-Gly-NH2
- VII [N-Lipoyl-Lysin] His-D-homoPhe-Arg-Trp-NH2
sowie
die Derivate dieser Moleküle
in Form von Salzen, Estern oder Amiden.
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Ein
Peptidderivat, das mindestens das Tripeptid Lys-Pro-Val enthält und das
gemäß der Erfindung
bevorzugt verwendet wird, ist das Tripeptid Lys-Pro-Val selbst und
insbesondere das Tripeptid Lys-Pro-Val, bei dem mindestens der Rest der
Aminosäure
Prolin in der nicht natürlichen
rechtsdrehenden Konformation vorliegt (Rest D-Pro).
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Ein
weiteres gemäß der Erfindung
bevorzugt verwendetes Derivat ist das Derivat, das unter der Bezeichnung
MODULENE® von
der Firma SEPORGA im Handel ist.
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Das
gemäß der Erfindung
verwendete Peptid kann selbstverständlich auch natürlichen
Ursprungs sein. Dies bedeutet selbstverständlich, dass es ausgehend von
einem natürlichen
biologischen Material in gereinigter Form erhalten werden kann.
In dieser Hinsicht kann zum Beispiel α-MSH genannt werden, dass im Zentralnervensystem
weit verbreitet ist und unter anderem durch Reinigung aus der Hypophyse
gewonnen werden kann.
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Aufgrund
der Fortschritte der Chemie ist es allerdings heute leicht, Peptide,
auch solche großer
Länge, maßgeschneidert
zu synthetisieren.
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Dementsprechend
kann das Peptidderivat der Erfindung ein Peptid natürlichen
oder synthetischen Ursprungs sein.
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In
der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
kann das Peptidderivat ein Gemisch von Peptidderivaten darstellen.
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Der
Extrakt von Algen marinen Ursprungs ist eine Lösung von Oligosacchariden,
die durch enzymatische Depolymerisation von Membran-Polysacchariden
von Braunalgen erhalten ist.
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Der
Extrakt marinen Ursprungs ist bevorzugt ein Extrakt von Braunalgen
der Gattung Laminaria. Noch bevorzugter ist die Braunalge eine Alge
der Art Laminaria digitata.
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Ein
besonders bevorzugter Extrakt ist eine Lösung von Oligosacchariden,
die durch enzymatische Depolymerisation von Membran-Polysacchariden
von Braunalgen erhalten ist, wie sie insbesondere in der Patentanmeldung
FR 2753628 beschrieben ist,
auf die hier in vollem Umfang Bezug genommen wird.
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In
dieser Hinsicht ist ein erfindungsgemäß besonders bevorzugter Extrakt
von Algen marinen Ursprungs ein Extrakt, der von der Firma CODIF
INTERNATIONAL unter der Bezeichnung PHYCOSACCHARIDES ANTI-INFLAMMATION® vertrieben
wird, der eine konzentrierte Lösung
eines Oligosaccharids darstellt, das durch kontrollierte enzymatische
Depolymerisation von Membran-Polysacchariden einer Braunalge erhalten
ist. Er enthält
die Verknüpfung
von zwei Uronsäuren:
Mannuronsäure
und Guluronsäure.
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Die
Zusammensetzung der Erfindung ist selbstverständlich eine Zusammensetzung,
die für
eine kosmetische oder eine pharmazeutische Verwendung vorgesehen
ist.
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Die
Menge jedes Bestandteils der Kombination, die im Rahmen der Erfindung
verwendet werden kann, hängt
natürlich
von der angestrebten Wirkung ab und muss einer wirksamen Menge entsprechen,
bei der die Kombination die angestrebte Wirkung zeigt, insbesondere
eine entzündungshemmende
Wirkung.
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Als
größenordnungsmäßige Angabe
kann die Zusammensetzung der Erfindung das Peptidderivat in einer
Gewichtsmenge enthalten, die 10–6 bis
10 % des Gesamtgewichts der Zusammensetzung ausmacht, und vorzugsweise
in einer Menge, die 10–3 bis 5 % des Gesamtgewichts
der Zusammensetzung darstellt.
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Ebenfalls
als größenordnungsmäßige Angabe
kann die Zusammensetzung der Erfindung den Algenextrakt in einer
Gewichtsmenge enthalten, die 0,01 bis 10 % des Gesamtgewichts der
Zusammensetzung ausmacht, und vorzugsweise in einer Menge, die 0,02
bis 5 % des Gesamtgewichts der Zusammensetzung darstellt.
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Die
Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Kombination mindestens
eines Peptidderivats von α-MSH
oder eines beliebigen biologischen funktionellen Äquivalents
davon mit mindestens einem Extrakt von Algen marinen Ursprungs als
Wirkstoff in einer wirksamen Menge in einer Zusammensetzung oder
zur Herstellung einer Zusammensetzung, wobei die Kombination oder
die Zusammensetzung zur Behandlung von Entzündungen vorgesehen sind, wobei
der Extrakt eine Lösung
von Oligosacchariden ist, die durch enzymatische Depolymerisation
von Membran-Polysacchariden
von Braunalgen erhalten ist.
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Nach
diesem speziellen Aspekt der Erfindung ist die Kombination eines
Peptidderivats von α-MSH oder
eines beliebigen biologischen funktionellen Äquivalents mit einem Extrakt
von Algen marinen Ursprungs so, wie sie im vorstehenden Text definiert
wurde.
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Die
Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Kombination mindestens
eines Peptidderivats von α-MSH
oder eines beliebigen biologischen funktionellen Äquivalents
mit mindestens einem Extrakt von Algen marinen Ursprungs, wobei
der Extrakt eine Lösung
von Oligosacchariden ist, die durch enzymatische Depolymerisation
von Membran-Polysacchariden von Braunalgen erhalten ist, als Wirkstoff
in einer wirksamen Menge in einer Zusammensetzung oder zur Herstellung
einer Zusammensetzung, wobei die Kombination oder die Zusammensetzung
dazu vorgesehen sind, die Produktion von Interleukin-8, insbesondere
durch die Keratinocyten der Haut, teilweise oder vollständig zu
inhibieren.
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In
der vorliegenden Beschreibung wurden bereits weiter oben Beispiele
für Störungen angeführt, bei denen
ein entzündlicher
Prozeß auftritt.
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Diese
entzündlichen
Störungen
können
hautbezogen oder systemisch sein.
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Die
Zusammensetzungen, bei denen die Kombination mindestens eines Peptidderivats
von α-MSH
mit mindestens einem Extrakt von Algen marinen Ursprungs gemäß der Erfindung
Verwendung findet, dienen entsprechend zur Bekämpfung von Störungen,
bei denen ein entzündlicher
Prozess auftritt, und insbesondere von Hautstörungen.
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Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
sind insbesondere zur Bekämpfung
von Hautaffektionen vorgesehen, wie empfindlicher Haut, unangenehmem
Hautgefühl,
Ziehen der Haut, Hautjucken, Hautschwellungen, schmerzhafter Haut,
Hautrötungen, Wärmeempfindungen
der Haut, Erythemen, insbesondere UV-bedingten Erythemen, Pruritus, knotigem
Erythem, Urticaria, Insektenstichen, Allergien und Alopezie in ihren
entzündlichen
Phasen.
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Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
dienen ganz besonders zur Bekämpfung
von Hautreizungen und/oder Flechten und/oder unangenehmen Hautempfindungen
und/oder Hitzeempfindungen der Haut und/oder Pruriti der Haut und/oder
der Schleimhäute.
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Unabhängig von
der erfindungsgemäßen Form
kann die Zusammensetzung der Erfindung eingenommen, injiziert oder
auf die Haut (auf alle Hautbereiche des Körpers), die Haare, die Nägel oder
die Schleimhäute
(bukkal, jugal, gingival, genital, auf die Bindehaut) aufgebracht
werden. Je nach der Verabreichungsart kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung
in allen normalerweise angewandten galenischen Formen vorliegen.
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Zur
topischen Anwendung auf der Haut kann die Zusammensetzung insbesondere
vorliegen in Form einer wässerigen
oder öligen
Lösung
oder einer Dispersion vom Typ einer Lotion oder eines Serums, in
Form von Emulsionen flüssiger
oder halbflüssiger
Konsistenz vom Typ einer Milch, die durch Dispergieren einer Fettphase
in einer wässerigen
Phase (W/O) oder umgekehrt (O/W) erhalten sind, oder von Suspensionen
oder Emulsionen weicher oder cremiger Konsistenz oder von wässerigen
oder wasserfreien Gelen oder auch von Mikrokapseln oder Mikropartikeln
oder Vesikeldispersionen vom ionischen oder nichtionischen Typ.
Diese Zusammensetzungen werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
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Sie
können
ferner auch für
die Haare in Form von wässerigen,
alkoholischen oder wässerig-alkoholischen
Lösungen
oder in Form von Cremes, Gelen, Emulsionen, Schäumen oder auch in Form von
Zusammensetzungen für
Aerosole verwendet werden, die ferner ein unter Druck stehendes
Treibmittel enthalten.
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Zur
Injektion kann die Zusammensetzung in Form einer wässerigen
oder öligen
Lotion oder in Form eines Serums vorliegen. Für die Augen kann sie in Form
von Augentropfen vorliegen; zur Einnahme kann sie in Form von Kapseln,
Granulaten, Sirupen oder Tabletten vorliegen.
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Die
Mengen der verschiedenen Bestandteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
sind so, wie sie herkömmlicherweise
auf den entsprechenden Gebieten angewandt werden.
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Diese
Zusammensetzungen stellen insbesondere dar: Cremes zur Reinigung,
zum Schutz, zur Behandlung oder zur Pflege des Gesichts, der Hände, der
Füße, der
großen
anatomischen Falten oder des ganzen Körpers (z. B. Tagescremes, Nachtcremes,
Abschminkcremes, Make-up-Cremes, Sonnencremes), flüssige Make-ups,
Milche zum Abschminken, Körpermilche
zum Schutz oder zur Pflege, After-Sun-Milche, Lotionen, Gele oder
Schäume
zur Pflege der Haut, wie Lotionen zur Reinigung, Sonnenschutzlotionen,
Lotionen zur künstlichen
Bräunung,
Badezusammensetzungen, desodorierende Zusammensetzungen, die ein
baktericides Mittel enthalten, After-Shave-Gele oder After-Shave-Lotionen, Enthaarungscremes,
Zusammensetzungen gegen Insektenstiche, schmerzstillende Zusammensetzungen,
Zusammensetzungen zur Behandlung bestimmter Erkrankungen der Haut,
wie von Ekzemen, Rosacea, Psoriasis, Lichen und schweren Pruriti.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
kann ferner in Form fester Präparationen
vorliegen, die Seifen oder Kernseifen zur Reinigung darstellen.
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Die
Zusammensetzungen kann auch in Form einer Aerosol-Zusammensetzung formuliert
sein, die ferner ein unter Druck stehendes Treibmittel enthält.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
kann auch eine Zusammensetzung zur Pflege der Haare darstellen,
insbesondere ein Shampoo, eine Lotion für Wasserwellen, eine Behandlungslotion,
eine Creme oder ein Gel zum Frisieren, eine Färbezusammensetzung (insbesondere
für oxidative
Färbungen),
gegebenenfalls in Form von färbenden
Shampoos und restrukturierenden Lotionen für die Haare, eine Dauerwellenzusammensetzung
(insbesondere eine Zusammensetzung für die erste Stufe einer Dauerwelle),
eine Lotion oder ein Gel gegen Haarausfall, ein Shampoo gegen Parasiten,
etc.
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Die
Zusammensetzung kann auch zur bukko-dentalen Verwendung dienen und
beispielsweise eine Zahnpasta sein. In diesem Fall kann die Zusammensetzung übliche Hilfsstoffe
und Zusätze
für Zusammensetzungen
zur bukkalen Verwendung und insbesondere grenzflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel,
Feuchthaltemittel, Poliermittel, wie Kieselsäure, verschiedene Wirkstoffe,
wie Fluoride, insbesondere Natriumfluorid, und gegebenenfalls Süßmittel,
wie Natrium-Saccharinat, enthalten.
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Wenn
die Zusammensetzung eine Emulsion ist, kann der Mengenanteil der
Fettphase im Bereich von 5 bis 80 Gew.-% und vorzugsweise im Bereich
von 5 bis 50 Gew.-% liegen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die Öle,
Wachse, Emulgatoren und Coemulgatoren, die in der Zusammensetzung
in Form einer Emulsion verwendet werden, werden unter den Stoffen
ausgewählt,
die herkömmlicherweise
auf dem Gebiet der Kosmetik verwendet werden. Der Emulgator und
der Coemulgator liegen in der Zusammensetzung in einem Mengenanteil
vor, der im Bereich von 0,3 bis 30 Gew.-% und vorzugsweise im Bereich
von 0,5 bis 20 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die Emulsion kann ferner Lipidvesikel enthalten.
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Wenn
die Zusammensetzung eine Öllösung oder
ein öliges
Gel ist, kann die Fettphase mehr als 90 % des Gesamtgewichts der
Zusammensetzung ausmachen.
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Die
kosmetische Zusammensetzung kann ferner in an sich bekannter Weise
auf dem Gebiet der Kosmetik übliche
Hilfsstoffe enthalten, zum Beispiel hydrophile oder lipophile Gelbildner,
hydrophile oder lipophile Additive, Konservierungsmittel, Antioxidantien,
Lösungsmittel,
Parfums, Füllstoffe,
Filter, Geruchsabsorber und Färbemittel.
Die Mengen dieser verschiedenen Hilfsstoffe sind so, wie sie herkömmlicherweise
auf dem Gebiet der Kosmetik angewandt werden, und betragen beispielsweise
0,01 bis 10 % des Gesamtgewichts der Zusammensetzung. Diese Hilfsstoffe können je
nach ihrer Art in die Fettphase, in die wässerige Phase und/oder die
Lipidkügelchen
eingebracht werden. Beispiele für
im Rahmen der Erfindung verwendbare Öle oder Wachse sind Mineralöle (Vaselinöl), Pflanzenöle (flüssige Fraktion
der Karitbutter, Sonnenblumenöl),
tierische Öle
(Perhydrosqualen), synthetische Öle
(Purcellinöl),
Silikonöle
oder Silikonwachse (Cyclomethicone) und fluorierte Öle (Perfluorpolyether),
Bienenwachs, Carnaubawachs oder Paraffinwachs. Zu diesen Ölen können Fett-alkohole
und Fettsäuren
(Stearinsäure)
zugegeben werden.
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Als
Beispiele für
im Rahmen der Erfindung verwendbare Emulgatoren sind etwa Glycerinsteareat,
Polysorbat 60 und das Gemisch PEG-6/PEG-32/Glycol Stearate zu nennen,
das unter der Bezeichnung Tefose R 63 von der Firma Gattefosse im
Handel ist.
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Beispiele
für im
Rahmen der Erfindung verwendbare Lösungsmittel sind etwa niedere
Alkohole, insbesondere Ethanol und Isopropanol, und Propylenglycol.
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Beispiele
für im
Rahmen der Erfindung verwendbare hydrophile Gelbildner sind etwa
Carbovinyl-Polymere (Carbomer), Acrylcopolymere, wie Acrylat/Alkylacrylat-Copolymere,
Polyacrylamide, Polysaccharide, wie Hydroxypropylcellulose, natürliche Gummen
und Tone; als lipophile Gelbildner sind ferner beispielsweise modifizierte
Tone wie Bentone, Metallsalze von Fettsäuren, Aluminiumstearate und
hydrophobe Kieselsäure, Ethylcellulose
und Polyethylen zu nennen.
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Die
Zusammensetzung kann weitere hydrophile Wirkstoffe enthalten, wie
z. B. Proteine oder Proteinhydrolysate, Aminosäuren, Polyole, Harnstoff, Allantoin,
Zucker und Zuckerderivate, wasserlösliche Vitamine, Pflanzenextrakte
und Hydroxysäuren.
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Beispiele
für verwendbare
lipophile Wirkstoffe sind Retinol (Vitamin A) und seine Derivate,
Tocopherol (Vitamin E) und seine Derivate, essentielle Fettsäuren, Ceramide,
essentielle Öle,
Salicylsäure
und ihre Derivate.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner eine kosmetische Zusammensetzung,
die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie zur Anwendung auf der Haut,
auf den Haaren und/oder den Schleimhäuten vorgesehen ist, wobei
es sich um eine Zusammensetzung wie oben beschrieben handelt.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft insbesondere eine kosmetische Zusammensetzung
mit hautberuhigender Wirkung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass
sie zur Anwendung auf der Haut, auf den Haaren und/oder den Schleimhäuten vorgesehen
ist, wobei es sich um eine Zusammensetzung wie oben beschrieben handelt.
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Die
kosmetische Zusammensetzung der Erfindung kann insbesondere so angewandt
werden, dass hygienische oder kosmetische Zusammensetzungen wie
oben definiert nach einem üblichen
Anwendungsverfahren solcher Zusammensetzungen angewandt werden.
Dabei handelt es sich zum Beispiel um die Anwendung von Cremes,
Gelen, Seren, Lotionen, Milchen zum Abschminken oder Sonnenschutzzusammensetzungen
oder Aprés- Sun-Zusammensetzungen
auf der Haut oder den trockenen Haaren, die Anwendung einer Haarlotion
auf feuchten Haaren, die Anwendung von Shampoos oder auch die Anwendung
von Zahnpasten auf das Zahnfleisch.
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Die
folgenden Beispiele und Zusammensetzungen erläutern die Erfindung, ohne sie
in irgendeiner Weise einzuschränken.
Bei den Zusammensetzungen sind die angegebenen Mengenanteile gewichtsbezogene
Prozentangaben, falls nichts anderes angegeben ist.
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Beispiel 1:
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Bestimmung
von durch Interleukin-1 induziertem Interleukin-8 im Überstand
von DK 7-Zellen.
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Prinzip und Ziel der Untersuchung:
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Dieser
Test erlaubt die Bewertung des entzündungshemmenden Potentials
verschiedener Moleküle an
einer Keratinocyten-Zelllinie (DK7). Bei diesem Test wird eine Entzündungssituation
simuliert, indem durch Zusatz von IL-1α zum Kulturmedium die Produktion
von IL-8 gesteigert wird. Anschließend wird die Wirkung eines
Moleküls
durch seine inhibierende Wirkung in Bezug auf diese überhöhte Produktion
gemessen.
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Herkunft der Zellen:
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Immortalisierte
menschliche Zellen (infizierte Zellen SV40-T-Ag + Human-Papilloma-Virus
16 E6/E7), die keine Tumorzellen darstellen und als 'DK7-Nestlé Recherche' bezeichnet werden
und in der Patentanmeldung
PCT/EP
9 605 812 (Société des Produits
Nestlé)
beschrieben sind.
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Verfahrensweise:
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Durch
Einfrieren konservierte DK 7-Zellen werden zunächst nach herkömmlichen
Protokollen in Gegenwart von 20 ml Medium NR2 aus 500 ml Serum freiem
Grundmedium NR1 (Biofluids No. P185–500) mit Zusatz von 2,5 ml
Rinderhypophysen-Extrakt (BPE) (Biofluids No. 210) und 5 ml Antibiotikum/Antimykoticum (Referenznummer
15240-C39/GIBCO) in einer Kulturflasche von 75 cm2 kultiviert,
die vorher mit einer "Coating"-Lösung beschichtet
worden war (5 mg Humanfibronectin (Sigma) + 5 ml Vitrogen 100 (gereinigtes
Rinderkollagen für
Kulturzwecke/PC0701/Collagen Corporation) + 50 ml einer 0,1 %igen
Lösung
von BSA (BSA: Referenznummer 343020/Biofluids) + 440 ml Medium NR1).
Die Zellen werden dann bis zur Konfluenz kultiviert.
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Anschließend werden
die Zellen durch Trypsinieren nach herkömmlichen Verfahren von der
Kulturflasche abgelöst.
Am Tag d = 0 werden die Zellen auf eine oder mehrere Mikrotiterplatten
mit 96 Vertiefungen ausgesät,
wobei pro Vertiefung 200 μl
Medium eingebracht werden (Zelldichte: 6·104 Zellen/ml).
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Am
Tag d = 1 werden die Zellen mit den zu untersuchenden Produkten
in Kontakt gebracht.
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30
bis 50 min nach der Behandlung wird IL-1 in einer Menge von 2,5
ng/ml zu dem Kulturmedium zugegeben. Die Zellen werden dann 24 h
bei 37 °C
inkubiert.
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Die
Bestimmung von IL-8 in den Überstanden
sowie eine Bestimmung der Proteine werden dann nach Durchführung eines
XTT/BrdU-Tests vorgenommen.
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Bestimmung von IL-8:
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Diese
Bestimmung erfolgt mit Hilfe eines IL-8-ELISA-Kits (Herstellercode
RPN 2764/Biotrak/Amersham) und wird nach den Angaben der Lieferfirma
vorgenommen.
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Die
Bestimmung erfolgt an einem Volumen von 50 μl Kulturmedium. Die optische
Dichte wird bei 450 nm mit Hilfe eines Spektralhotometers "Labsystems Multiscan
Multisoft" ermittelt.
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Bestimmung der Proteine:
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Die
Proteinbestimmung erfolgt an jeder Probe mit einem Proteinbestimmungskit
(BCA Protein Assay Kit/Ref.: No. 23225/Pierce), der bei Umgebungstemperatur
aufbewahrt wird.
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Getestete Produkte:
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- DM 1 = MODULENE®, 1 μM;
- DM 10 = MODULENE®, 10 μM;
- Phyco = PHYCOSACCHARIDES ANTI-INFLAMMATION®, 50 μM;
- DM 1 + Phyco = MODULENE®, 1 μM = PHYCOSACCHARIDES ANTI-INFLAMMATION®,
50 μM;
- DM 10 + Phyco = MODULENE®,
10 μM =
PHYCOSACCHARIDES ANTI-INFLAMMATION®, 50 μM.
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Kontrolle:
Mit IL-1 behandelte Zellen, die nicht mit einer der zu testenden
Verbindungen behandelt wurden.
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Ergebnisse:
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Die
Ergebnisse der Bestimmung von IL-8 sind in pg IL-8 pro μg Proteine
angegeben:
| | IL-8 | %
Inhibierung |
| Kontrolle | 44,04 | – |
| DM1
+ Phyco | 24,73 | 43,8 |
| DM
10 + Phyco | 22,71 | 48,4 |
| DM
1 | 43,69 | 0,8 |
| DM
10 | 34,89 | 20,8 |
| Phyco | 52,95 | 0 |
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Die
Kombination DM + Phyco inhibiert in signifikanter Weise die Produktion
von IL-8, die im Kontrollversuch auftritt.
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Die
Kombination DM 1 + Phyco inhibiert die Produktion von IL-8, während DM
1 allein keine Wirksamkeit gegen IL-8 aufweist. Dieses Ergebnis
demonstriert die synergistische Wirkung der Kombination von MODULENE® +
PHYCOSACCHARIDES ANTI-INFLAMMATION®.
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Beispiel 2:
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Beispiele
für Formulierungen
zur Erläuterung
der Erfindung. Diese Zusammensetzungen wurden durch einfaches Mischen
der verschiedenen Bestandteile erhalten. Zusammensetzung
1: Tagescreme:
| Phycosaccharide
Anti-inflammation®* | 5,00
% |
| Modulene®** | 1,00
% |
| Sucrosestearat | 4,00
% |
| Stearylalkohol | 2,00
% |
| Cyclohexasiloxan | 9,00 |
| Mineralöl | 4,00
% |
| Glycerin | 5,00
% |
| Xanthangummi | 0,30
% |
| Carbomer | 0,50
% |
| Konservierungsstoffe | 0,30
% |
| Parfum | 0,30
% |
| Wasser | q·s·p·100 |
Zusammensetzung
2: Pflegefluid:
| Phycosaccharide
Anti-inflammation®* | 1,00
% |
| Modulene®** | 1,00
% |
| Stearylalkohol | 0,40
% |
| Sorbitanstearat | 1,50 |
| Glycerin | 5,00
% |
| Xanthangummi | 0,20
% |
| Carbomer | 0,10
% |
| Cyclohexasiloxan | 7,00
% |
| Konservierungsstoffe | 0,30
% |
| Parfum | 0,20
% |
| Wasser | q·s·p·100 |
Zusammensetzung
3: Lotion:
| Phycosaccharide
Anti-inflammation®* | 0,02
% |
| Modulene®** | 1,00
% |
| Propylenglycol | 2,00
% |
| Kornblumenblütenextrakt | 0,10
% |
| Konservierungsstoffe | 0,10
% |
| PEG
60 – hydriertes
Castoröl | 0,40
% |
| Parfum | 0,10
% |
| Wasser | q·s·p·100 |
- Phycosaccharide Anti-inflammation®*:
von Laminaria digitata stammendes Oligosaccharid (Molekulargewicht 3500
Dalton), 5- %ig in Wasser
- Modulene®**:
mit Dextran (1 %) stabilisiertes Lipoylpeptid in wässeriger
stabilisierter Lösung
(Phenonip 0,3 %).