DE69406529T2 - Neue kristalline form einer dem vitamin d analogen verbindung - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Calcipotriol-Hydrat - eine neue kristalline Form von Calcipotriol - mit überlegenen technischen Eigenschaften, beispielsweise bei der Herstellung -kristalliner Suspensionsformulierungen und mit überlegenen Stabilitätseigenschaften
- Calcipotriol (INN) (Calcipotrien (USAN), (1α,3β,5Z, 7E,22E,24S)-24-Cyclopropyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-1,3,24-triol) ist in der Internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/DK86/00081 mit dem Anmeldedatum vom 14. Juli 1986 und der Veröffentlichungsnummer WO 87/00834 beschrieben.
- Calcipotriol besitzt ein bemerkenswertes biologisches Aktivitätsprofil, welches sich beispielsweise für die topische Behandlung von Psoriasis als sehr nützlich erwiesen hat. Wegen der geringen Stabilität von Calcipotriol in bestimmten Lösungen werden in einigen Formulierungen, insbesondere in Cremes und Gelen, bevorzugt Kristallsuspensionen verwendet.
- Zur Herstellung geeigneter Kristalisuspensionsformulierungen ist es zwingend erforderlich, die Kristallgröße kontrollieren zu können, da dieser Parameter im Hinblick auf eine reproduzierbare Freisetzung der aktiven Verbindung aus der Formulierung von Bedeutung ist. Die kristalline Wirkstoffmasse wird üblicherweise einer Nikronisierung oder einem Feuchtmahlverfahren unterworfen, um die Kristallgröße zu verringern, bevor die endgültige Suspensionsformulierung hergestellt wird.
- Im Falle von Calcipotriol ist ein Kugelmühlen Feuchtmahlverfahren verwendet worden. Es hat sich allerdings als technisch schwierig herausgestellt, dieses Verfahren durchzuführen, wenn die in WO 87/00834 beschriebene wasserfreie Kristallform verwendet wird. Es ist schwierig, diese Kristalle zu befeuchten. Während des Mahlprozesses entwickeln sie einen stabilen Schaum, was zu Schwierigkeiten für die Erzielung einer geeigneten, kleinen und einheitlichen Teilchengröße führt.
- Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß diese technischen Probleme vermieden werden können, wenn eine bislang unbekannte kristalline Form von Calcipotriol, d.h. Calcipotriol-Hydrat, anstatt der bekannten wasserfreien Form verwendet wird. Das Hydrat ist der wasserfreien Form technisch überlegen; es ist leicht zu befeuchten und das Kugelmühlen- Feuchtmahlverfahren verläuft glatt.
- Dieses neue Produkt ist das Monohydrat von Calcipotriol, welches vollkommen kristallin, stabil und gut geeignet zu seiner Anwendung in der modernen Therapie ist.
- Stabilitätsuntersuchungen haben gezeigt, daß Calcipotriol- Hydrat überraschend stabil ist; dieses wird durch Stabilitätsdaten bei 40ºC veranschaulicht.
- Die wasserfreie Form von Calcipotriol weist einen bemerkenswerten Zersetzungsgrad bei dieser Temperatur auf; mehr als 30 % Zersetzung werden nach 12-monatiger Lagerung beobachtet.
- Dagegen weist die erfindungsgemäße Verbindung, Calcipotriol-Hydrat, nach 12-monatiger Lagerung bei 40ºC keine Zersetzung auf.
- Calcipotriol-Monohydrat kann hergestellt werden, indem man kristallines oder nichtkristallines Calcipotriol in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Ethylacetat oder Aceton, auflöst und anschließend Wasser und gegebenenfalls ein nichtpolares Lösungsmittel, beispielsweise Hexan, zugibt.
- Calcipotriol-Monohydrat wird in pharmazeutischen Zubereitungen zu topischen Anwendungen, wie Cremes, Salben, Lösungen, Lotionen oder Gelen, verwendet. Die Wirkstoffkonzentration beträgt im allgemeinen 1 bis 100 µg/g.
- Die Formulierungen werden einmal oder mehrmals täglich aufgetragen.
- Die erfindungsgemäß hergestellten Formulierungen umfassen die aktive Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Vehikel und gegebenenfalls weiteren therapeutischen Inhaltsstoffen. Das oder die Vehikel müssen akzeptabel in dem Sinne sein, daß sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Zubereitungen kompatibel und für den Empfänger unschädlich sind.
- Zur topischen Verabreichung geeignete Zubereitungen sind beispielsweise flüssige oder halbflüssige Zubereitungen, wie Einreibemittel, Lotionen, Applikationen, Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen, wie Cremes, Salben, Pasten oder Gele; oder Lösungen oder Suspensionen.
- Zusätzlich zu den vorstehend genannten Inhaltsstoffen können die erfindunsgemäßen Zubereitungen einen oder mehrere zusätzliche Inhaltsstoffe, wie Verdünnungsmittel, Puffer, oberflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel, beispielsweise Methylhydroxybenzoat (einschließlich Antioxidanzien), Emulgatoren und dergleichen umfassen.
- Die Erfindung wird nun in den folgenden nichtbeschränkenden Beispielen weiter beschrieben:
- Calcipotriol (2,5 g) wurde in Ethylacetat (80 ml) bei 50-80ºC gelöst und filtriert. Die Lösung wurde mit Wasser gesättigt. Nach spontanem Abkühlen auf Raumtemperatur fiel das Produkt aus. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf 0-10ºC abgekühlt und filtriert. Das filtrierte Produkt wurde im Vakuum getrocknet, was Calcipotriol-Hydrat (2,35 g) ergab.
- Charakteristische Linien für das Hydrat sind 1455 (m), 1442 (m), 1330 (w), 1290 (m), 1210 (m) , 1085 (m), 907 (m), 895 (m) bzw. 573 (w) cm&supmin;¹.
- Die folgenden Resonanzen sind für Calcipotriol-Hydrat charakteristisch: 147,9, 146,5, 134,8, 130,3, 129,0, 126,5, 116,0, 109,4, 75,5, 68,2, 67,2, 56,9, 55,2, 47,8, 47,5, 42,9, 42,0, 41,3, 30,7, 28,9, 25,6, 23,1, 22,6, 19,5, 14,6, 6,2 bzw. 1,9 ppm.
- Auf einem Perkin Elmer DSC7-Gerät zeigt das Hydrat bei 20ºC/min und Verwendung von ungefähr 2 mg Probe den Verlust von Wasser in der Nähe von 117ºC und einem Schmelzpunkt in der Nähe von 169,7ºC.
- Calcipotriol (22,7 g) wurde in Methanol (200-250 ml) gelöst, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der in Ethylacetat (200-250 ml) bei 50-80ºC gelöst wurde.
- Wasser (2 ml) wurde zugegeben. Die resultierende Lösung wurde mit Calcipotriol-Hydrat beimpft. Nach spontanem Abkühlen auf Raumtemperatur fiel das Produkt aus. Aus einem Tropftrichter wurde Hexan (100 ml) zugegeben, die resultierende Aufschlämmung wurde auf 0-10ºC abgekühlt und filtriert.
- Das filtrierte Produkt wurde mit einer 1:1-Mischung aus Ethylacetat und Hexan (200 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, was Calcipotriol-Hydrat (19,7 g) ergab, welches mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt übereinstimmte.
- Calcipotriol (120 mg) wurde in Aceton (2 ml) gelöst. Wasser (1,5-3 ml) wurde zugegeben. Das Produkt kristallisierte spontan und die resultierende Aufschlämmung wurde auf 0-10ºC abgekühlt und futriert. Das futrierte Produkt wurde im Vakuum getrocknet, was Calcipotriol-Hydrat (100 mg) ergab, welches mit dem Produkt aus Beispiel 1 übereinstimmte.
- Calcipotriol-hydrat ... 50 mg
- Cetomacrogol 1000 ... 30 g
- Cetostearylalkohol ... 60 g
- Chlorallylhexaminiumchlorid ... 0.5 g
- Propylenglykol ... 30 g
- Dinatriumhydrogenphosphat ... 2 g
- Paraffinöl ... 50 g
- Weißes Weichparaffin ... 170 g
- Gereinigtes Wasser ... auf 1000 g
- Schmelze Cetomacrogol 1000, Cetostearylalkohol, Paraff inöl und weißes Weichparaff in bei 75ºC. Löse Propylenglykol in Wasser bei 75ºC und vermische die Lösung mit der Fettphase.
- Homogenisiere die Emulsion und kühle auf 30ºC ab. Mahle Calcipotriol-Hydrat in einem Teil der wäßrigen Phase auf eine Teilchengröße von überwiegend weniger als 10 p.m und suspendiere in einer wäßrigen Lösung von Dinatriumhydrogenphosphat und Chlorallylhexaminiumchlorid. Gebe die Suspension zu der Emulsion und fülle die Creme in Tuben.
- Calcipotriol-Hydrat (entspricht 50 mg Anhydrat) ... 52,2 mg
- Carbomer ... 7 g
- Cetomacrogol 1000 ... 1 g
- Diazolidinylharnstoff ... 2 g
- Dichlorbenzylalkohol ... 1 g
- Dinatriumedetat ... 0,59
- Natriumhydroxid ... 3,7 g
- Propylenglykol ... 30 g
- Gereinigtes Wasser ... auf 1000 g
- Löse Cetomacrogol, Diazolidinylharnstoff, Dichlorbenzylalkohol, Dinatriumedetat und Propylenglykol in Wasser. Gebe Carbomer zu und homogenisiere bei hoher Geschwindigkeit. Gebe während des Rührens in einem Teil des Wassers gelöstes Natriumhydroxid zu. Mahle das Calcipotriol- Hydrat in einer Wasserflasche mit Glaskügelchen bis zu einer Teilchengröße von weniger als 10 µm. Gebe die Calcipotriol Hydrat-Suspension zu dem Gel und mische 30 Minuten. Fülle das Gel in Quetschtuben.
Claims (5)
1. Calcipotriol-(1α,3β,5Z,7E,22E,24S)-24-cyclopropyl-9,10-
secochola-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triolmonohydrat.
2. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend die Verbindung gemäß
Anspruch 1.
3. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 2 in Form einer
Creme.
4. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 2 in Form eines
Gels.
5. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 2 bis 4,
welches den aktiven Bestandteil, bezogen auf die
Zusammensetzung, in einer Menge von 100 µg/g enthält.
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