FI108638B - Menetelmä D-vitamiinianalogin uuden kiteisen muodon valmistamiseksi - Google Patents

Description

! 108638

Menetelmä D-vitamiinianalogin uuden kiteisen muodon valmista-; miseksi Förfarande för framställning av en ny kristallin form av D-vitaminanalog

Keksintö kohdistuu menetelmään kalsipotriolin hydraatin, kalsipotriolin uuden kiteisen muodon valmistamiseksi. Uudella muodolla on ensiluokkaiset tekniset ominaisuudet, esim. kidesuspensiokoostumusten valmistuksessa, sekä ensiluokkaiset stabiilisuusominaisuudet.

Kalsipotrioli (INN) (kalsipotrieeni (USAN), (Ια,3β,5Z,7E,22E,-24S)-24-syklopropyyli-9,10-secokola-5,7,10(19), 22-tetraeeni-1,3,24-trioli) on kuvattu kansainvälisessä patenttihakemuksessa PCT/DK86/00081, jätetty 14.7.1986, julkaisunumero WO

87/00834 .

1 Kalsipotrolilla on erinomainen biologisen aktiivisuuden profii li, mikä on osoittautunut hyvin hyödylliseksi esim. psoriasiksen paikallisessa hoidossa. Johtuen kalsiopotriolin huonosta stabiilisuudesta tietyissä liuoksissa, on joissain koostumuk-sissa, erityisesti voiteissa ja geeleissä, edullista käyttää kidesuspensioita.

’’ y Jotta pystytään valmistamaan sopivia kidesuspensiokoostumuk-J : siä, on pakko pystyä kontrolloimaan kidekokoa, tämän paramet- : rin ollessa tärkeä, kun halutaan saada aikaan aktiivisen yhdis teen toisiinnettava vapautuminen koostumuksesta. Kiteinen *:*·: irtotuotteena oleva lääke saatetaan tavallisesti mikronointi- ! käsittelyyn tai märkäjauhatusprosessiin kiteen koon pienentämi- ! seksi ennen kuin lopullinen suspensiokoostumus valmistetaan.

·;·’ Kalsipotriolin tapauksessa on käytetty märkäkuulamyllymenetel- /’ : mää. On kuitenkin osoittautunut olevan teknisesti vaikeaa : suorittaa tämä menetelmä käytettäessä W0-julkaisussa 87/00834 kuvattua vedetöntä kidemuotoa. Nämä kiteet eivät kastu helposti ja jauhatusprosessin aikana ne kehittävät stabiilia vaahtoa, mikä johtaa vaikeuksiin sopivan pienen ja yhtenäisen 2 108638 hiukkaskoon saavuttamisessa.

Nyt on yllättäen todettu, että nämä tekniset ongelmat voidaan välttää, kun tähän saakka tuntematonta kalsipotriolin kiteistä muotoa, ts. kalsipotriolin hydraattia, käytetään tunnetun vedettömän muodon sijaan. Hydraatti on teknisesti anhydraattia parempi; se kastuu helposti ja märkäkuulajauhatusmenetelmä kulkee kitkattomasti.

Tämä uusi tuote on kalsipotriolin monohydraatti, joka on täydellisen kiteinen, stabiili ja hyvin sopiva käytettäväksi | nykyaikaisessa hoidossa. Stabiilisuustutkimukset ovat osoitta neet, että kalsipotriolin hydraatti on yllättävän stabiili ja tämä on kuvattu stabiilisuustiedoilla 40 °C:ssa.

Kalsipotriolin vedettömällä muodolla ilmenee huomattavaa hajoa-misastetta tässä lämpötilassa ja yli 30% hajoamista havaitaan 12 kuukauden varastoinnin jälkeen.

Tämän vastakohtana keksinnön mukainen yhdiste, kalsipotriolin hydraatti, ei osoita hajoamista 40 °C:sen 12 kuukauden varas-toinnin jälkeen.

.·. ; Keksinnön mukainen menetelmä on määritelty oheisissa patentti-; vaatimuksissa. Siten kalsipotriolin monohydraatti voidaan valmistaa liuottamalla kiteinen tai ei-kiteinen kalsipotrioli ' orgaaniseen liuottimeen, esim. etyyliasetaattiin tai aseto niin, mitä seuraa veden ja valinnaisesti ei-polaarisen liuotti- * ’ men, esim. heksaanin, lisäys.

Kalsipotriolin monohydraatti on tarkoitettu muodostamaan osan .···, paikallisesti käytettävistä farmaseuttisista valmisteista, • kuten voiteista, juoksevista voiteista, liuoksista, lotioneis-'·’ ' ta tai geeleistä. Aktiivisen aineosan konsentraatio on yleen- sä välillä 1 ja 100 /xg/g.

3 108638

Keksinnön mukaan valmistetut koostumukset käsittävät aktiivisen yhdisteen yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän apuaineen ja valinnaisesti toisen terapeuttisen aineen tai aineiden kanssa. Apuaineen täytyy olla "hyväksyttävä" siinä mielessä, että se on yhteensopiva valmisteen muiden aineosien kanssa eikä vahingollinen vastaanottajalleen.

Paikallisesti käytettäviä valmisteita ovat nestemäiset tai puolittain nestemäiset preparaatit, joista voidaan mainita linimentit, lotionit, lääkelaastarit, öljy-vedessä ja vesi-öljyssä emulsiot kuten voiteet, juoksevat voiteet, tahnat tai geelit; tai ne voivat olla liuoksina tai suspensioina.

Edellämainittujen aineosien lisäksi keksinnön mukaiset valmisteet voivat sisältää yhtä tai useampaa lisäaineosaa kuten laimenninta, puskuria, pinta-aktiivista ainetta, paksunninta, liukastavaa ainetta, säilöntäainetta kuten esimerkiksi metyyli-hydroksibentsoaattia (antioksidantit mukaanlukien), emulgoivaa ainetta ja muita vastaavia.

Keksintöä havainnollistetaan seuraavilla esimerkeillä, jotka eivät ole rajoittavia.

:: · Esimerkki 1 : Kalsipotriolia (2,5 g) liuotettiin etyyliasetaattiin (80 ml) • 50-80 ’ C: ssa ja suodatettiin. Liuos kyllästettiin vedellä, ja tuote saostui liuoksen jäähtyessä itsestään huoneenlämpötilaan. Tuloksena saatu liete jäähdytettiin 0-10 *C: een ja suodatettiin. Suodatettu tuote kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin kalsipotriolin hydraatti (2,35 g).

IR spektroskopia KBr-tekniikka

Hydraatin ominaiset viivat ovat 1455 (m), 1442 (m), 1330 (w), ; ;· 1290 (m), 1210 (m), 1085 (m), 907 (m), 895 (m) ja 573 (w) ··. cm-1, vastaavasti.

4 108638 i i j

Kiinteän tilan CPMAS1 NMR

Seuraavat resonanssit ovat ominaisia kalsipotriolin hydraatille: 147.9, 146.5, 134.8, 130.3, 129.0, 126.5, 116.0, 109. 4, 75. 5, 68. 2, 67. 2, 56. 9, 55. 2, 47. 8, 47. 5, 42. 9, 42. 0, 41.3, 30.7, 28.9, 25.6, 23.1, 22.6, 19.5, 14.6, 6.2 ja 1.9 ppm, vastaavasti.

Di fferentiaalinen pyyhkäisykalorimetria (DSC)

Perkin Elmer DSC7-instrumentilla, käyttäen 20 *C/min. ja noin 2 mg: n näytettä, hydraatti osoittaa vesihäviötä lähellä 117 *C ja s ui amis huippua lähellä 169,7 ‘ C.

Esimerkki 2

Kalsipotriolia (22,7 g) liuotettiin metanoliin (200-250 ml), suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin jäännös, joka liuotettiin etyyliasetaattiin (200-250 ml) 50-80 "C:ssa, ja vettä (2 ml) lisättiin. Tuloksena saatua liuosta ympättiin kalsipotriolin hydraatilla, ja tuote saostui liuoksen jäähtyessä itsestään huoneenlämpötilaan. Heksaania (100 ml) lisättiin tiputussuppilosta, tuloksena saatu liete jäähdytettiin 0-10 * C: een ja suodatettiin.

: · Suodatettu tuote pestiin etyyliasetaatin ja heksaanin 1: 1-seok- · sella (200 ml) ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin : kalsipotriolin hydraatti (19,7 g), joka osoittautui olevan identtinen Esimerkissä 1 kuvatun tuotteen kanssa.

.*.· Esimerkki 3

Kalsipotriolia (120 mg) liuotettiin asetoniin (2 ml) ja vettä (1,5-3 ml) lisättiin. Tuote kiteytettiin spontaanisti ja tuloksena saatu liete jäähdytettiin 0-10 *C: een ja suodatettiin. Suodatettu tuote kuivattiin vakuumissa, jolloin • · x Ristipolarisaation Magic Angle Spinning 5 108638 saatiin kalsipotriolin hydraatti (100 mg), joka osoittautui olevan identtinen Esimerkin 1 tuotteen kanssa.

Esimerkki 4

Voide 50 ug/g

Kalsipotriolin hydraatti ............... 50 mg

Setomakrogoli 1000 30 g

Setostearyylialkoholi .................. 60 g I Klooriallyyliheksaminiumkloridi ...... 0, 5 g ! Propyleeniglykoli ..................... 30 g i

Dinatriumvetyfosfaatti ................ 2 g

Nestein, paraffiini ..................... 50 g

Valkoinen pehmeä paraffiini............. 170 g

Puhdistettu vesi .................. 1000 g: aan asti

Sulata setomakrogoli 1000, setostearyylialkoholi, nestemäinen paraffiini ja valkoinen pehmeä paraffiini 75 *C:ssa. Liuota propyleeniglykoli veteen 75 *C:ssa ja sekoita liuos rasvafaa-sin kanssa. Homogenoi emulsio ja jäähdytä 30 ’ C: een. Jauha kalsipotriolin hydraatti osaan vesifaasia hiukkaskokoon enimmäkseen alle 10 μιη ja suspendoi dinatriumvetyfosfaatin ja *. " klooriallyyliheksaminiumkloridin vesiliuokseen. Lisää suspen-sio emulsioon ja täytä voide tuubeihin.

Esimerkki 5 ; Geeli 50 ]ig/g

Kalsipotriolin hydraatti ...................... 52,2 mg (vastaa 50 mg: aa vedetöntä)

Karbomeeri .................................. 7 g

Setomakrogoli 1000 ......................... 1 g

Diatsolidinyyliurea ......................... 2 g

Diklooribentsyylialkoholi .................... 1 g

Dinatriumedetaatti ......................... 0, 5 g

Natriumhydroksidi ......................... 3,7 g • · Propyleeniglykoli .......................... 30 g

Puhdistettu vesi ................... 1000 g: aan asti I 6 108638

Liuota setomakrogoli, diatsolidinyyliurea, diklooribentsyyli-alkoholi, dinatriumedetaatti ja propyleeniglykoli veteen. Lisää karbomeeri ja homogenoi kovalla nopeudella. Lisää sekoittamisen aikana osaan vettä liuennut natriumhydroksidi. Jauha kalsipotriolin hydraatti vesipullossa lasihelmillä, kunnes saavutetaan hiukkaskoko < 10 μπι. Lisää kalsipotriolin hydraat-tisuspensio geeliin ja sekoita 30 minuutin ajan. Täytä geeli kokoonpuristettaviin putkiloihin.

j • # I * * » * • | »

• I I I I

Claims (3)

108638

1. Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbart \ monohydrat av calcipotriol, kännetecknat av att kristallin eller icke-kristallin calcipotriol upplöses i ett organiskt • · ym lösningsmedel efterföljt av tillsats av vatten och att det . utfällda calcipotriolmonohydratet tas tili vara. • »· • · » « · ··· * 2. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat av att det * i i ’ organiska lösningsmedlet är etylacetat, aceton eller metanol.

1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen kalsipotriolin monohydraatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kiteinen tai ei-kiteinen kalsipotrioli liuotetaan orgaaniseen liuotti- ! meen, mitä seuraa veden lisäys, ja saostunut kalsipotriolin | monohydraatti otetaan talteen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaaninen liuotin on etyyliasetaatti, asetoni tai metanoii.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kalsipotrioliliuokseen lisätään veden lisäksi ei-polaarista liuotinta kuten heksaania.

3. Förfarande enligt patentkravet 1 eller 2, kännetecknat av : att man till calcipotriollösningen förutom vatten tillsätter ;·' ett icke-polärt lösningsmedel säsom hexan. i I I