JPH08502526A

JPH08502526A - パラ−アミノベンゼンスルファニルアミドの物理的に安定した結晶性α−変態の調製方法

Info

Publication number: JPH08502526A
Application number: JP7506889A
Authority: JP
Inventors: ボリソビチレオニドフ，ニコライ
Original assignee: ボリソビチレオニドフ，ニコライ
Priority date: 1993-08-19
Filing date: 1993-11-16
Publication date: 1996-03-19
Anticipated expiration: 2012-11-17
Also published as: AU5722094A; EP0665218A4; RU2067093C1; CA2147268A1; EP0665218B1; CA2147268C; ATE178051T1; US5602281A; AU668458B2; ES2130399T3; EP0665218A1; NO951477D0; JP2677906B2; NO951477L; DE59309480D1; WO1995005361A1

Abstract

(57)【要約】パラ−アミノベンゼンスルファニルアミドの物理的に安定した結晶性γ−変態の調製方法は、水又は有機溶媒中、パラ−アミノベンゼンスルファニルアミド溶液を少なくとも２℃／分の速度で冷却し、その結晶化を完結し、そして続いて、その得られる結晶を分離し、そして乾燥せしめることを包含する。

Description

【発明の詳細な説明】パラ−アミノベンゼンスルファニルアミドの物理的に安定した結晶性α−変態の調製方法発明の分野本発明は、有機化学、より詳しくは、パラ−アミノベンゼンスルファニルアミドの物理的に安定した結晶性α−変態の調製方法に関する。従来技術パラ−アミノベンゼンスルファニルアミドはα−、β−及びγ−形として表わされる少なくとも３種の多形変態で結晶化することは良く知られており（Journa l of Pharmaceutical Sciences， v． 59，No．7，Jaly 1970，P．972-975 ;Jou rnal of Pharmaceutical of Japan，1942，V．63，No．11，P．17-19），それらから、γ−形のみが医薬用途に使用される。前記多形変態は結晶化及び１つの形から他の形への転換により調製され得る。パラ−アミノベンゼンスルファニルアミドの結晶性γ−変態は、β−変態をアミルアルコールに溶解し、続いて煮沸することによって調製され得る。得られる結晶は熱遮断され、室温に徐々に冷却され、そして濾過される。γ−変態は、放射線透過分析法により固定される。 α−及びβ−変態の微粉砕及び続いての、その得られる粉末の130 〜140℃で１時間の加熱によりパラ−アミノベンゼンスルファニルアミドのγ−変態を調製するための方法はまた、当業界において知られている。この場合、β−変態がγ −変態に転換される。しかしながら、上記方法により調製されたパラ−アミノベンゼンスルファニルアミドのγ−変態は室温で不安定であり、そして続いて自発的にγ−変態に転換される β−変態に転換される。得られるγ−変態は不安定であるので、その薬理学的活性は調査されていない。パラ−アミノベンゼンスルファニルアミドのγ−変態の前記調製方法は、産業規模では用いられていない。開示本発明の目的は、高い抗菌及びインターフェロン誘発活性を有するパラ−アミノベンゼンスルファニルアミドの物理的に安定した結晶性γ−変態を得ることができる技術的操作を変える方法を提供することである。パラ−アミノベンゼンスルファニルアミドの物理的に安定した結晶性γ−変態の調製方法においては、水又は有機溶媒、又はその混合物におけるパラ−アミノベンゼンスルファニルアミドの溶液が２℃／分よりも遅くない速度で冷却剤により冷却され、その結晶化が完結され、続いて、得られる結晶が分離され、そして乾燥されることにより前記の問題は解決され得る。有機溶媒として低級アルコール、好ましくはエタノールを使用することが所望される。所望する生成物の収率を高めるためには、冷却剤として液体窒素又は液体二酸化炭素を用い、そして10^-2mmHgよりも高くない圧力下で真空処理により乾燥操作を実施することが所望される。本発明の方法は、室温での貯蔵の間、安定しており、そして医薬実施に使用されるβ−及びγ−形の活性よりも高い抗菌活性を有し、そしてまた、ひじょうに効果的なインターフェロン誘発活性を有する、パラ−アミノベンゼンスルファニルアミドの物理的に安定した結晶性γ−変態の獲得を可能にする。発明の特定の態様パラ−アミノベンゼンスルファニルアミドの物理的に安定した結晶性γ−変態を調製するための本発明の方法は、水又は有機溶媒、又はそれらの混合物中、パラ−アミノベンゼンスルファニルアミドの溶液を、少なくとも２℃／分の速度で冷却剤により冷却し、その結晶化を完結し、続いて、得られる結晶を分離し、そして乾燥することによって実施される。前記冷却剤は、少なくとも２℃／分の速度で冷却される物質の温度を減じることができるいづれかの物質である。冷却剤として使用される光学的物質は、液体窒素又は液体二酸化炭素であり、それらの物質の使用は、必要とされる冷却速度をすばやく確保し、そしてさらに、維持することによって所望する生成物の収率を高める。前記化合物の物理的に安定した結晶性γ−変態は、少なくとも２℃／分の冷却速度で調製され得る。２℃／分よりも遅い冷却速度で実施される方法は、新規の結晶性変態の獲得を可能にしない。上限の冷却速度は制限されない。出発溶液のいづれか最大に高い冷却速度で、新規の結晶性変態が形成される。冷却工程は、出発物質が溶解できる、水又はいづれかの有機溶媒又はそれらの混合物において行なわれる。好ましい溶媒は水及び低級アルコール、好ましくはエタノールである。この場合、所望する生成物の最高の収率が得られる。本発明の物質は、溶液中の出発物質の濃度に関係なく得られる。10^-2mmHgよりも高い圧力下での乾燥条件が選択される。なぜならば、最終の乾燥された生成物は３％よりも高くない湿分を有すべきであるからである。得られる所望する生成物はパラ−アミノベンゼンスルファニルアミドの物理的に安定した結晶性γ−変態であり、白色の微粉末を示す（γ−変態の典型的なエルボ形の結晶）。スぺクトル及びＸ−線ダイヤグラムの分析は、得られる所望の生成物が前記化合物のγ−変態であり、そして次の平面間距離（interplane distance）ｄ及び相対的反射強度Ｉの値により定義される事実を確証する：得られるパラ−アミノベンゼンスルファニルアミドの物質的にし安定した結晶性γ−変態は、抗菌及びインターフェロン誘発活性を有する。得られるγ−変態の活性は、医薬業界において使用される薬局のパラ−アミノベンゼンスルファニルアミド（γ−変態を実質的に含む）と比較して、動物実験において研究される。特定の抗菌活性を調べるために、一連の希釈方法を用いた。出発溶液は、薬局のパラ−アミノベンゼンスルファニルアミド及び前記化合物のγ−変態の0．1Ｎ水酸化ナトリウム溶液における0．5％溶液であった。試験溶液の２培希釈液を、スタフィロコ−カスアウレアス（Staphylococcus a ureas）の添加により肉ペプトンブイヨンにおいて調製した。種子を24時間、定温器において保持した。その静菌性濃縮物は目により決定された。パラ−アミノベンゼンスルファニルアミド及びそのγ−変態の殺菌及び非殺菌溶液を用いた。実験は、三信希釈に基づいて３回の一連の試験溶液において実施された。その結果は第１表に示される。第１表に示されるデータの分析は、γ−変態が薬局のパラ−アミノベンゼンスルファニルアミドの活性よりも劣っていない抗菌活性を有する事実を示唆する。薬局のパラ−アミノベンゼンスルファニルアミドと比べてのパラ−アミノベンゼンスルファニルアミドのγ−変態の毒性効果の研究は、そのγ−変態が低い毒性を有し、すなわちLD₅₀が腹腔内投与される場合、1918mg／動物のkg体重であり、そして薬局のものは1242mg／kgであることを示した。パラ−アミノベンゼンスルファニルアミドのγ−変態のインターフェロン誘発活性は、マウスに対してのインビボ実験において、薬局のパラ−アミノベンゼンスルファニルアミドの活性と比較された。この実験は、体重10〜12ｇのCAB株雄ラットを用いた。Ｚ−929マウス線維芽細胞は細胞株と組み合う。細胞を、10％ウシ血清の培地Needle 2 HEMを含むプラスチック製96−ウェルプレートにおいて増殖した（37℃、3．5％（０）。マウスエンセファロカージットウイルスCencephalocardite virus）（Columbia株）を、ウィルスとして選択した。薬局の剤及びパラ−アミノベンゼンスルファニルアミドのγ- 変態を、50及び 150mkg／0．2 mlの用量で一回、腹腔内投与した。血液を、前記剤の投与後5，24 及び72時間で頚動脈から採血した。少なくとも５匹の動物を個々のサンプルのために使用した。インターフェロン滴定を、マイクロ法を用いて細胞培養物に対しての細胞変性効果の抑制を決定することによって実施した。その研究の結果は下記第２表に示される。前記研究の分析結果は、薬局のパラ−アミノベンゼンスルファニルアミドがインターフェロン誘発活性を有さないことを示した。同時に、本発明のγ−変態は 40〜80単位／mlの活性を伴って、投与後５時間ほどで（初期インターフェロン）マウス血清にインターフェロン誘発し、そして24時間後、そのインターフェロン力価は160 〜320単位／mlほどの高さであった。72時間までには、インターフェロンの力価は低くなった。従って、本発明の方法により得られるパラ−アミノベンゼンスルファニルアミドの結晶性γ− 変態は、ひじょうに効果的な抗菌及びインターフェロン誘発活性を有する、物理的に安定した形である。本発明をより良好に理解するたに、次の例がパラ−アミノベンゼンスルファニルアミドの物理的に安定した結晶性γ−変態の調製に基づいて提供される。例１． 20ｇ／ｌの濃度を有するパラ−アミノベンゼンスルファニルアミドの水溶液1 ．5ｌを液体窒素と共に、２℃／分の冷却速度で冷却し、その結晶化を完結した。得られる凍結された塊状物をトレーに移し、そして昇華器中に置いた。乾燥操作を10^-2mmHgの圧力下で行ない、３％の残留湿分含有率にした。所望する生成物の収量は30ｇ（100 ％）であった。得られる生成物は白色の微結晶性粉末である。その得られる物質は、上記の平面間距離ｄ及び相対的反射純度Ｉの値により特徴づけられる。例２．この工程は例１に記載されるとおりに行なわれる。この場合、出発剤の溶液50 0mlを、20ｇ／ｌの濃度を有する水／エタノール（１：１）混合物において使用する。所望する生成物の収率は96重量％である。その得られる剤は、例１に記載されるのと類似する特徴を有する。例３．この工程は例１に記載されるとおりに行なわれる。但し、30℃／分の冷却速度を用いる。所望する生成物の収率は98．2重量％である。得られる生成物は、例１の生成物に類似する特徴を有する。例４． 10ｇ／ｌの濃度を有する、エタノール中、パラ−アミノベンゼンスルファニルアミド溶液1．5ｌを、8℃／分の冷却速度で液体窒素により冷却し、その溶液の結晶化を完結する。得られる凍結された塊状物を昇華器中に置く。乾燥操作は10^-2 mmHgの圧力下で行なわれる。所望する生成物の収率は95．6重量％である。得られる化合物は、例１の生成物に類似する特徴を有する。例５．この工程は、例２に記載されるとおりに行なわれる。エタノール中、出発化合物の濃度は10ｇ／ｌであり、そして冷却剤は液体二酸化炭素である。所望する生成物の収率は96．8重量％である。得られる化合物は例２の生成物に類似する特徴を有する。産業上の適用性本発明の方法により得られる物理的に安定した結晶性γ−変態は、ひじょうに効果的な抗菌及びインターフェロン誘発活性を有し、そして薬物の活性成分として医薬業界において適用される。

【手続補正書】【提出日】１９９５年８月３０日【補正内容】

Claims

【特許請求の範囲】１．パラ−アミノベンゼンスルファニルアミドの物理的に安定した結晶性γ− 変態の調製方法であって、水又は有機溶媒又はそれらの混合物におけるパラ−アミノベンゼンスルファニルアミド溶液を、少なくとも２℃／分の速度で冷却剤により冷却し、その結晶化を完結し、続いて、得られる結晶を分離し、そして乾燥することを特徴とする方法。２．前記有機溶媒が低級アルコールを含有する請求の範囲第１項記載の方法。３．前記低級アルコールがエタノールである請求の範囲第２項記載の方法。４．前記冷却剤が液体窒素又は液体二酸化炭素であり、そして前記乾燥が10^-2 mmHgよりも高くない圧力下で真空処理により実施される請求の範囲第１〜３のいづれか１項記載の方法。