DE69207916T2 - Nichtpeptidyl integrin inhibitoren mit spezifität für den gpiib iiia rezeptor - Google Patents

Nichtpeptidyl integrin inhibitoren mit spezifität für den gpiib iiia rezeptor

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Description

    GEGENSTAND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Nicht-Peptidyl-Inhibitoren für Integrinrezeptoren. Speziell betrifft die Erfindung Antagonisten des abschließenden allgemeinen Weges der Blutplättchen-Aggregation. Diese Antagonisten fungieren als wirksame Antithrombotika. Die Erfindung betrifft weiters therapeutische Anwendungen dieser Nicht-Peptidyl-Inhibitoren im Fall von Erkrankungen, bei denen das Blockieren der Blutplättchen- Aggregation indiziert ist.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG A. Blutplättchen
  • Blutplättchen sind im Vollblut vorkommende Partikel, welche die Bildung des zum Stoppen von Blutungen notwendigen hämostatischen Pfropfens initiieren und dessen strukturelle Basis liefern. Um korrekt zu funktionieren, hängen Blutplättchen von Haft- Wechselwirkungen mit extrazellulären Proteinen und underen Zellen ab (siehe Hawiger, J., Atherosclerosis Reviews 21:165-186 (1990) und Roth, J.R., Immunology Today 13(2):100-105 [1992]). Die äußere Plasmamembran-Oberfläche der Blutplättchen ist mit einer Vielzahl von membrangebundenen Glykoproteinen überzogen, von denen viele Erkennungs- und Haftfunktionen erfüllen. Die mitunter am stärksten vertretenen Haftproteine der Blutplättchenmembran gehören zur Oberfamilie der Integrine, welche die Glykoproteine GPIIbIIIa, GPIAIIa, GPIcIIa, GPIbIX, sowie die Fibronectin- und Vitronectin-Rezeptoren umfaßt (Hynes, R. O., Cell 48: 549 [1987]). Jeder Integrin- Rezeptor ist ein αβ-Heterodimer, das charakteristische Affinität und Spezifität für verschiedene, im Serum und/oder in der extrazellulären Matrix anzutreffende Proteinliganden aufweist, einschließlich von: Von-Willebrand-Faktor (VWF), Kollagen, Entactin, Tenascin, Fibronectin (Fn), Vitronectin (Vn) und Laminin, sowie Fibrinogen (Fg) und Thrombospondin (siehe Kieffer et al., Ann. Rev. Cell Biol. 6:329-357 (1990) und Ruoslahti, J., Clin. invest. 87:1-5 [1991]). Das an der Oberfläche von normalen Blutplättchen am häufigsten anzutreffende Integrin ist GPIIbIIIa, das etwa 50.000 Moleküle pro Blutplättchen umfaßt und etwa 2% des gesamten Blutplättchen-Proteins darstellt.
  • GPIIbIIIa ist ein nicht-kovalenter, vom Kalziumion abhängiger Heterodimer-Komplex (Jennings et al., J. Biol. Chem. 257: 10458 [1982]), der in seinem Vorkommen auf Blutplättchen und undere Zellen der Megakaryozvten-Linie beschränkt ist (Kieffer et al., siehe oben). Auf aktivierten Blutplättchen bindet GPIIbIIIa eine breite Palette von Proteinliganden mit variabler Affinität, z.B.: Fibrinogen, Fibronectin, Von-Willebrand- Faktor, Vitronectin und Thrombospondin (Plow et al., Biochemistry of Platelets, Phillips und Shuman, Hrsg., S. 225-256, Orlando: Academic Press [1986]). Jeder dieser Proteinliganden enthält zumindest eine Tripeptidsequenz Arg-Gly-Asp (RGD), die allgemein als "Erkennungssequenz" bezeichnet wird. Es wird angenommen daß die wichtigsten mit der Blutplättchen-Aggregation in Zusammenhang stehenden Wechselwirkungen die Bindung von GPIIbIIIa an das trinoduläre Fibrinogen und, in geringerem Ausmaß, an den filamentösen Von-Willebrand-Faktor sind (Kieffer et al., siehe oben, Albeda et al., The FASEB Journal, 4:2868-2880 [1990]).
  • Die Bindung von GPIIbIIIa an dessen natürliche Liganden kann in unterschiedlichem Ausmaß von Peptiden und Proteinen inhibiert werden, die die folgenden Aminosäure-Erkennungssequenzen enthalten: Arg-Gly-Asp (RGD) (Ruoslahti, siehe oben und EP-A-0.368.486 von Merck & Co.), Lys-Gly-Asp (KGD) und das carboxyterminale Dodecapeptid HHLGGAKQAGDV der γ-Kette von Fibrinogen sowie Analoge davon (Timmons et al., Biochemistrv 28:2919-2922 [1989]).
    • B. Der hyperthrombotische Zustand
  • Viele häufig anzutreffende Störungen beim Menschen sind charakteristisch mit einem hyperthrombotischen Zustand verbunden, der zu intravaskulären Thrombi und Emboli führt. Diese stellen die Hauptursache von Erkrankungen, die zu Infarkten, Schlaganfällen und Phlebitis führen und von Tod durch Schlaganfall, sowie Lungen- und Herzembolien dar. Patienten mit Atherosklerose sind aus vielerlei Gründen für arterielle Thromboembolie-Phänomene prädisponiert. Atherosklerotische Plaques bilden Brutstätten für Blutplällchen-Pfropfen und Thromben, die zur Verengung und Verschluß von Blutgefäßen führen, was Myokardial- und Zerebralischämie zu Folge hat. Das kann spontan oder im Anschluß an Vorgange, wie z.B. Angioplastie oder Endatherektomie, erfolgen. Wegbrechende und in den Blutkreislauf freigesetzte Thromben verursachen Infarkte verschiedener Organe, insbesondere Gehirn, Extremitäten, Herz und Nieren.
  • Außer daß sie an arteriellen Thrombosen beteiligt sind, können Blutplättchen auch eine Rolle bei venösen Thrombosen spielen. Ein hoher Prozentsatz derartiger Patienten weisen keinerlei vorausgehende Risikofaktoren auf und entwickeln ohne bekannten Grund venöse Thrombophlebitis und anschließende Lungenembolie. Andere Patienten, die venöse Thromben bilden, leiden an zugrundeliegenden Erkrankungen, die sie bekanntermaßen für diese Syndrome prädisponieren. Manche dieser Patienten können einen genetischen oder erworbenen Mangel an Faktoren besitzen, die normalerweise Überkoagulierbarkeit verhindern, wie z.B. Antithrombin-3. Andere besitzen mechanische Hindernisse für den venösen Blutkreislauf, wie z.B. Tumormassen, die zu verlangsamten Fluß und Thrombosen führen. Patienten mit bösartigen Tumoren neigen aus ungeklärten Gründen stark zu thrombotischen Phänomenen. In dieser Situation ist die antithrombotische Therapie mit den gegenwärtig verfügbaren Mitteln gefährlich und häufig unwirksam.
  • Patienten, deren Blut über künstliche Oberflächen, wie z.B. künstliche Herzklappen-Prothesen, oder durch außerhalb des Körpers befindliche Perfusionsvorrichtungen strömt, sind ebenfalls dem Risiko der Bildung von Blutplättchen- Pfropfen, Thromben und Embolien. Gemäß der herkömmlichen Praxis werden Patienten mit künstlichen Herzklappen kontinuierlich mit Antikoagulantien behandelt. Trotz entsprechender Antikoagulationsbehandlung kann es in jedem Fall weiterhin zur Blutplättchen-Aktivierung und Embolie-Bildung kommen.
  • Daher ist eine große Gruppe von Patienten, einschließlich von jenen mit Atherosklerose, Erkrankungen der Koronararterien, künstlichen Herzklappen und Krebs, sowie von jenen, in deren Anamnese sich Schlaganfälle, Phlebitis oder Lungenemboli finden, Kandidaten für eine eingeschränkte oder fortgesetzte Antithrombose-Therapie. Die Anzahl an verfügbaren therapeutischen Wirkstoffen ist beschränkt und diese wirken großteils durch Hemmung oder Mengenbeschränkung der zirkulierenden Gerinnungsfaktoren. Diese Wirkstoffe sind gegen das zugrundeliegende hämatologische Problem des Patienten, das häufig eine erhöhte Neigung zu Blutplättchen-Aggregation und Adhäsionen umfaßt, nicht wirksam. Auch rufen sie beim Patienten eind Anfälligkeit gegen abnormale Blutungen hervor. Verfügbare Anti-Blutplättchen-Wirkstoffe, wie z.B. Aspirin, hemmen nur einen Teil des Blutplättchen-Aktivierungsprozesses, sind daher zur Therapie ungeeignet und rufen beim Patienten eine Anfälligkeit gegen abnormale Blutungen hervor. Ein idealer anti-thrombotischer Wirkstoff müßte zahlreiche Eigenschaften besitzen, die gegenwärtig nicht zugänglich sind (siehe beispielsweise Sixma et al., Thrombosis Research 67:305-311 [1992]).
    • C. Therapeutische Wirkstoffe
  • Ein Wirkstoff, der den abschließenden allgemeinen Weg der Blutplättchen- Aktivierung hemmt, nämlich die Bindung von Fibrinogen an den GP IIbIIIa-Rezeptor, sollte daher bei einer großen Gruppe von Störungen, die, wie zuvor beschrieben, durch einen hyperthrombotischen Zustand gekennzeichnet sind, einsetzbar sein.
  • Derartige Wirkstoffe umfassen anti-thrombotische Peptide und Pseudopeptide, die in der Lage sind, die Blutplättchen-Aggregation zu inhibieren. Ruoslahti et al. (US-A- 4.5 78.079) schlägt vor, daß Tetrapeptide, welche die RGD-Sequenz enthalten, eingesetzt werden können, um die Blutplättchen-Aggregation zu beeinflussen. Zimmerman et al. (US-A-4.683.291) offenbaren, daß positiv geladene Aminosäure-Reste (z.B. Arg und Lys) und Homologe davon, die sich vor dem oder in der Nähe des Aminc-Terminus der RGD- Sequenz befinden, besser zur Hemmung der Bindung von Fibrinogen an Blutplättchen eignen. Adams et al. (US-A-4.857.508) beschreiben verbesserte Ergebnisse bei der in vitro- Inhibierung von Blutplättchen-Aggregation blutplättchen-reichem Plasma beim Menschen durch lineare Tetrapeptide, die unmittelbar nach der RGD-Sequenz (oder Homo-RGD- Sequenz) O-Methyl-Tyr-Amid enthalten. Barker et al., WO 90/01.331, offenbaren im wesentlichen starre, zyklische RGD-Peptide, die hohe Affinität für den GpIIbIIIa-Rezeptor aufweisen. Ein besonders wirkungsvolles, starres, zyklisches RGD-Peptid, das von Barker et al. beschrieben wird, besitzt die folgende Struktur:
  • Tjoeng et al. (US-A4.879.313) beschreiben Peptid nachahmende Blutplättchen- Aggregations-Inhibitoren, worin die ersten beiden Reste der RGD-Sequenz durch die Pseudodipeptidyl-8-guanidino-octanoyl-Gruppe ersetzt sind. Andere Peptid-Nachahmer, worin das Arg der RGD-Sequenz geändert wurde, sind u.a.; WO 89/07.609 (Homo- Arg[Har]), EP-A-341.915 (Har und Alkyl-Arg), WO 90/15.620 (Har und Amidino-Derivate, z.B. Imidazolinyl, Imidazolyl und substituiertes Imidazolyl), EP-A422.937 (Aryl-, Arylalkyl- und Cycloalkyl-Amine), WO 91/07.976 (Alkylamidino- und Alkylamino- Derivate) und WO 91/04.247 (Alkylamino- und Alkylguanidino-Prolin-Derivate). Siehe auch EP-A-384.362 (Glycin-Derivate) und EP-A-381 .033.
  • Der vollständige Ersatz aller Reste in der RGD-Sequenz wurde in EP-A-372.486 von Hoffmann La Roche beschrieben, worin Benzoesäure- und Phenylessigsäure-Derivate als Blutplättchen-Aggregations-Inhibitoren vorgestellt werden. Ein Benzoesäure-Derivat als lnhibitor, der bei einer ELISA-Messung der Bindung von Fibrinogen an GPIIbIIIa ein besonders niedriges IC&sub5;&sub0; aufweist, besitzt die folgende Struktur:
  • Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten mit ähnlichen Strukturen finden sich in EP-A- 478.3 62, EP-A-478.363 und EP-A-478.328, alle von Merck. Ein Beispiel für eine Merck- Verbindung besitzt die folgende Struktur:
  • Von Interesse sind auch in EP-A-483.667 und EP-A-496.378 beschriebene Biphenyl- Derivate, wobei die letztere Veröffentlichung ein Beispiel für eine Verbindung liefert, das die folgende Struktur aufweist:
  • In EP-A-456.835(A1) wird auch von Chinazolin-3-alkansäure-Derivaten berichtet, die hemmende Wirkung auf die Blutplättchen-Aggregation besitzen (obwohl möglicherweise nach einem anderen Mechanismus). Eine allgemeine Formel dieser Verbindungen besitzt folgendes Aussehen:
  • worin n = 1-3 ist, R² und R³ u.a. Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Aralkyl- Gruppen sein können, die gegebenenfalls mit u.a. -NR&sup4;R&sup5; substituiert, wobei R&sup4; oder R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl sein können, oder miteinander verbunden sein können, um fünf- oder sechsgliedrige Heterozyklen zu ergeben, die ein weiteres Heteroatom enthalten können, und A-R¹ Niederalkyl sein kann.
    • D. Benzodiazepine
  • Es ist bekannt, daß Benzodiazepine und verwandte Liganden mit einer speziellen, allgemein als "Benzodiazepin-Rezeptor" bezeichneten Stelle wechselwirken, die mit einem nervenhemmenden, postsynaptischen GABA-Rezeptor und einem Chlorid-Ionophor-Kanal verbunden ist (siehe z.B. Watjen et al., J. Med. Chem. 32:2282- 2291[1989]). Die Bindung von Liganden an diesen Rezeptor erzeugt bekannterweise eine breite Vielfalt an neuro-physiologischen Effekten. Von Benzodiazepinen wurde nicht berichtet, daß sie die hemmende Wirkung auf die Blutplättchen-Aggregation zeigen. Die Herstellung und therapeutische Verwendung von Benzodiazepinen wird beispielsweise in EP-A-0.059.390, EP-A-0.059.386 und EP-A-0.394.101 beschrieben.
  • Benzodiazepindione wurden als Zwischenprodukte bei der Herstellung verschiedener Anti-HIV-1-Verbindungen eingesetzt. Beispielsweise reduzieren Kukla, M.J. et al., J. Med. Chem. 34:3187-3197 (1991), bei der Herstellung verschiedener TIBO- Derivate mit Anti-HIV-Aktivität das Dilactam entweder zum entsprechenden "-on" oder Diamin. In US-A-5.087.625 werden ebenso Pyridodiazepine als nützlich bei der Behandlung von HIV-Infektion beschrieben.
    • E. Ziele
  • Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, Nicht-Peptidyl-Verbindungen mit wirkungsvoller, antithrombotischer Aktivität herzustellen. Ein anderes Ziel der Erfindung ist es, derartige Verbindungen herzustellen, die im wesentlichen frei von Peptidbindungen, im wesentlichen starr und abbaubeständig sind. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Herstellung wirksamer Nicht-Peptidyl-Antithrombotika, die spezifisch die GPIIbIIIa-Fg-Wechselwirkung, jedoch nicht stark andere RGD-empfindliche Integrin- Wechselwirkungen inhibieren, einschließlich der Vn-VnR-, Fn-FnR- und GpIIaIIIb-WF Wechselwirkungen. Noch ein weiteres ziel der vorliegenden Erfindung ist es, wirksame Nicht-Peptidyl-Blutplättchen-Aggregation-Inhibitoren zu erzeugen, die die Dauer von Hautblutungen nicht wesentlich verlängern oder andere hämodynamische Faktoren herabsetzen. Es ist auch ein Ziel der vorliegenden Erfindung, Nicht-Peptidyl-Verbindungen mit langer Halbwertszeit und einem breiten therapeutischen Bereich herzustellen.
  • Ein weiteres Zielist die Herstellung von Nicht-Peptidyl-Verbindungen, die in der lage sind, andere Integtrin-Wechselwirkungen, wie z.B. die Vn-VnR-Wechselwirkung, zu inhibieren.
  • Diese und andere Ziele der vorliegenden Erfindung werden bei Betrachtung der Erfindung als Ganzes klar.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Ziele der vorliegenden Erfindung werden durch die Bereitstellung einer Nicht-Peptidyl-Verbindung mit Strukturformel I erreicht:
  • worin die Teilstruktur
  • folgendes darstellt:
  • worin R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: Wasserstoff, Halogen (F, Cl, Br, I), Cyano, Carboxamido, Carbamoyloxy, Formyloxy, Formyl, Azido, Nitro, Ureido, Thioureido, Thiocyanato, Hydroxy, Mercapto, Sulfonamido und einem gegebenenfalls substituierten Rest, ausgewählt aus: C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkenyl, C&sub3;- C&sub1;&sub2;-Alkinyl, C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkyl, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;-C&sub8;-alkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyloxy, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryloxy, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Acylamino, N,N-Di-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-acylamino, N-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl-N-(C&sub1;- C&sub1;&sub2;)-acylamino, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylsulfonamido, N-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl-N-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-alkylsulfonylamino), C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylthiocarbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub1;&sub2;- Alkylsulfonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylsulfonato, N-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkylsulfonamido, N,N-Di-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)sulfonamido, N-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl-N-thioformylamino, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Thioacylamino, N-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)- Alkyl-N-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-thioacylamino, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylsulfinamido, N-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl-N-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)alkylsulfinylamino, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Carbalkoxy, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylcarbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkanoyloxy, N- (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkylcarboxamido, N,N-Di-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-carboxamido, N-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)- Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-carbamoyloxy und Heterocycloalkyl oder Heteroaryl mit 1 bis 3 Ringen, wobei jeder Ring 5 bis 7 Atome mit 0 - 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O und S, aufweist, vorausgesetzt, daß zumindest ein Ring ein Heteroatom enthält, wobei die Substituenten typischerweise ausgewählt sind aus Halogen (F, Cl, Br, I), Cyano, Azido, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Sulfonamido, Ureido, Thioureido, Carboxamido, Carbamoyloxy, Formyloxy, Formyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy, Phenyl und Phenoxy. Gegebenenfalls können sich R¹ und R², falls sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zu einem unsubstituierten oder substituierten Arylring verbinden, wobei die Substituenten typischerweise ausgewählt sind aus: Halogen (F, Cl, Br, I), Cyano, Azido, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Sulfonamido, Ureido, Thioureido, Carboxamido, Carbamoyloxy, Formyloxy, Formyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;- C&sub4;-Alkoxy, Phenyl und Phenoxy.
  • Y¹, Y², Y³, Y&sup4; und Y&sup5; sind unabhängig voneinander ausgewählt aus: CH, CR¹, CR² und N; X ist ausgewählt aus: O, S, =NCN oder =NO-(C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl; und Z¹ ist ausgewählt aus: CH&sub2;, NH, S und O.
  • Q¹ ist eine substituierte oder unsubstituierte, positiv geladene, N-hältige Gruppe. Vorzugsweise ist Q¹ ausgewählt aus:
  • (A) einer Aminogruppe, wie z.B.:
  • (1)-NH&sub2;,
  • (2)-NR³H,
  • (3)-NR³R&sup4; und
  • (4)-NR³R&sup4;R&sup5;,
  • worin R³, R&sup4; und R&sup5; typischerweise unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (i) einem gegebenenfalls substituierten Rest ausgewählt aus (a)-NR&sup6;R&sup7;, (b)-C(=NR&sup8;)- NR&sup6;R&sup7;, (c)-N=CR&sup9;-NR&sup6;R&sup7;, (d)-NR¹&sup0;-CR&sup9;=NR&sup8; und(e)-NR¹&sup0;-C(=NR&sup8;)-NR&sup6;R&sup7;, worin R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: Wasserstoff, C&sub1;- C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und (mit F, Cl, Br, Br, I) halogeniertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, (ii) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, (iii) gegebenenfalls substituiertem C&sub3;-C&sub7;- Alkenyl, (iv) gegebenenfalls substituiertem C&sub3;-C&sub7;-Alkinyl, (v) gegebenenfalls substituiertem C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkyl, (vi) gegebenenfalls substituiertem C&sub5;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkenyl, (vii) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl, (viii) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;- C&sub6;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-aryl, (ix) gegebenenfalls substituiertem C&sub3;-C&sub6;-Alkenyl-C&sub6;-C&sub1;&sub0;-aryl, (x) einem gegebenenfalls substituierten Heterozyklus, (xi) einem gegebenenfalls substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Heterozyklus, (xii) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub8;- Alkoxy, (xiii) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub8;-Thioalkoxy, (xiv) gegebenenfalls substituiertem C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenoxy und (xv) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryloxy, worin die Substituenten üblicherweise ein bis drei Reste R¹¹ sind, die typischerweise jeweils ausgewählt sind aus: (a) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryloxy, (b) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Arylamino, (c) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;- C&sub1;&sub2;-Aroyl, (d) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Arylthio, worin die Substituenten üblicherweise ein bis drei Reste R¹² sind, die typischerweise jeweils ausgewählt sind aus: Nitro, Amino, C&sub1;-C&sub8;-Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub8;)-alkylamino, Amidino, Aminomethylenimino, Imino, Imino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, Iminomethylenamino, Guanidino, C&sub6;- C&sub1;&sub0;-Arylamino, C&sub1;-C&sub6;-Acylamino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonamino, Azido, Cyano, Hydroxy, Hydroxy-C&sub1;-C&sub8;-alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Phenyloxy, C&sub1;-C&sub8;-Alkanoyloxy, C&sub1;-C&sub8;-Alkanoyl, C&sub6;- C&sub1;&sub2;-Aroyl, Benzamido, Phenyl, Halogen (F, Cl, Br, I), halogeniertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl und C&sub1;- C&sub8;-Alkyl, (e) C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, (f) C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio, (g) Halogen (F, Cl, Br, I), (h) Hydroxy, (i) Mercapto, (j) C&sub1;-C&sub8;-Alkylcarbonyl, (k) Carbamoyl, (l) Formyl, (m) Formyloxy, (n) Carboxy, (o) Carb-C&sub1;-C&sub8;-alkyloxy, (p) C&sub1;-C&sub8;-Alkanoyloxy, (q) N-(C -C&sub8;)Alkylcarboxamido, (r) N-(C&sub1;-C&sub8;)-N-(C&sub1;-C&sub8;)-Dialkylcarboxamido, (s) Carbamoyloxy, (t) N(C&sub1;-C&sub8;)-Alkylcarbamoyloxy, (u) N-(C&sub1;-C&sub8;)-N-(C&sub1;-C&sub8;)-Dialkylcarbamoyloxy, (v) C&sub1;-C&sub8;- Alkylsulfinyl, (w) C&sub1;-C&sub8;-Alkylsulfonyl, (x) C&sub1;-C&sub8;-Alkylsulfonato, (y) Sulfo, (z) Sulfonamido, (aa) N-(C&sub1;-C&sub8;)-Alkylsulfonamido, (ab) N-(C&sub1;-C&sub8;)-N-(C&sub1;-C&sub8;)- Dialkylsulfonamido, (ac) Amino, (ad) C&sub1;-C&sub8;-Alkylamino, (ae) C&sub1;-C&sub8;-Dialkylamino, (af) C&sub1;-C&sub8;-Acylamino, (ag) N-(C&sub1;-C&sub8;)-N-(C&sub1;-C&sub8;)-Diacylamino, (ah) N-(C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl-N-(C&sub1;-C&sub8;)- acylamino, (ai) Formylamino, (aj) Ureido, (ak) Isothioureido, (al) Amino-C&sub2;-C&sub8;-alkylthio, (am) Amino C&sub2;-C&sub8;-alkoxy, (an) Amidino, (ao) Guanidino, (ap) Aminomethylenimino, (aq) mino, (ar) Imino-C&sub1;-C&sub4; alkyl, (as) Iminomethylenamino, (at) Glycylamino, (au) Glycyl, (av) Phthalimido, (aw) Succinimido, (ax) Morpholino, (ay) C&sub1;-C&sub8;-Alkylsulfonamido, (az) N-(C&sub1;-C&sub8;) Alkyl N- (C&sub1;-C&sub8;)-alkyl-sulfonoylamino, (ba) C&sub1;-C&sub8;-Alkylsulfinamino, (bb) N-(C&sub1;- C&sub8;)-Alkyl-N-(C&sub1;-C&sub8;)-Alkylsulfinamino, (bc) C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyamino, (bd) C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyamino, (be) N-(C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl-N-(C&sub1;-C&sub8;)-alkoxyamino, (bf) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, (bg) Oxo und (bh) einem Heterozyklus, wobei gegebenenfalls ein oder zwei beliebige Paare von R³ bis R¹&sup0; unabhangig voneinander sich miteinander zu einem oder zwei gegebenenfalls substituierten, heterozyklischen Ringen verbinden können, wobei jeder Ring gegebenenfalls mit einem oder zwei gegebenenfalls substituierten, homozyklischen oder heterozyklischen Ringen aus 4 - 7 Atomen fusioniert sein kann, wobei jeder heterozyklische Ring 1- 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält und jeder Ring mit ein bis drei Resten R¹² substituiert sein kann,
  • (B) einer Amidino-(Aminoiminomethyl-)Gruppe, ausgewählt aus
  • (1) -C(=NH)-NH&sub2;,
  • (2) -C(=NH)-NHR³,
  • (3) -C(=NR&sup4;)-NHR³,
  • (4) -C(=NH)-NR³R&sup4; und
  • (5) -C(= NR&sup5;)-NR³R&sup4;,
  • worin R³, R&sup4; und R&sup5; wie zuvor definiert sind,
  • (C) einer Aminoalkylenamino-Gruppe, wie z.B.:
  • (1) -N=CH-NH&sub2;,
  • (2) -N=CH-NHR³,
  • (3) -N=CH-NR³R&sup4; und
  • (4) -N =CR&sup5;-NR³R&sup4;,
  • worin R³, R&sup4; und R&sup5; wie zuvor definiert sind,
  • (D) einer Iminoalkylenamino-Gruppe, wie z.B.:
  • (1) -NH-CH=NH,
  • (2) -NH-CH=NR³,
  • (3) -NH-CR&sup4;=NR³ und
  • (4) -NR&sup5;-CR&sup4;=NR³,
  • worin R³, R&sup4; und R&sup5; wie zuvor definiert sind,
  • (E) einer Guanidino-(Aminoiminomethylenamino-)Gruppe, wie z.B.:
  • (1) -NH-C(=NH)-NH&sub2;,
  • (2) -NH-C(=NH)-NR³H,
  • (3) -NH-C(=NH)-NR³R&sup4;,
  • (4) -NH-C(=NR&sup5;)-NR³R&sup4;,
  • (5) -NR³-C(=NR³)-NR³R&sup4;,
  • (6) -NR³-C(=NH)-NR³R&sup4;,
  • (7) -N R³-C(=NR³)-NH&sub2;,
  • (8) -NR³-C(=NH)-NH&sub2;,
  • (9) -NR³-C(=NR³)-NHR&sup4; und
  • (10) -NR³-C(=NH)-NHR&sup4;,
  • worin R³, R&sup4; und R&sup5; wie zuvor definiert sind;
  • (F) einer gegebenenfalls substituierten, gesättigten, heterozyklischen Gruppe, wie z.B.:
  • worin (1) n = 0, 1, 2 oder 3 ist, (2) R¹³ ausgewählt ist aus: R&sup6;, -CR&sup9;=NR&sup8;, - CR&sup9;(=NR&sup8;)-NR&sup6;R&sup7;, -C(=NR&sup8;)-NR&sup6;R&sup7;, -N=CR&sup9;-NR&sup6;R&sup7;, -NR¹&sup0;-CR&sup9;=NR&sup8; und -NR¹&sup0;(C=NR&sup8;)-NR&sup6;R&sup7;, worin R&sup6; bis R¹&sup0; wie zuvor definiert sind, (3) Z² = O, S oder NR¹³ ist und (4) die Substituenten ein bis drei voneinander unabhängige Reste R¹² sind;
  • (G) einem gegebenenfalls substituierten, ungesättigten, (nichtaromatischen) heterozyklischen Rest, wie z.B.:
  • worin (1) m = 1, 2 oder 3 ist, (2) Z² und R¹³ wie zuvor definiert sind und (3) die Substituenten ein bis drei voneinander unabhängige Reste R¹² sind;
  • (H) einem gegebenenfalls substituierten, ungesättigten, (aromatischen) heterozyklischen Rest, wie z.B.:
  • worin (1) Z³, Z&sup4; und Z&sup5; typischerweise ausgewählt sind aus: O, S, N und NH, vorausgesetzt, daß zumindest einer von Z³, Z&sup4; oder Z&sup5; = N oder NH ist, (2) R¹³ wie zuvor definiert ist und die Substituenten ein bis drei voneinander unabhängige Reste R¹² sind,
  • (I) einer gegebenenfalls substituierten, bicyclo-heterozyklischen Gruppe, wie und worin die Teilstruktur folgendes darstellt: und
  • worin Z&sup7;, Z&sup8; und Z&sup9; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: und
  • vorausgesetzt, daß zumindest einer von Z&sup7;, Z&sup8; oder Z&sup9;
  • ist,
  • worin (1) o = 0, 1 oder 2 ist, (2) R¹³ wie zuvor definiert ist und (3) die Substituenten ein bis drei voneinander unabhängige Reste R¹² sind. Beispiele für heterozyklische Q¹-Gruppen sind u.a.: Isoindolinyl, Chinuklidinyl, Morpholinyl und 1,3-Diazacyclohex-4-en. Gegebenenfalls kann jeder der N-hältigen Heterozyklen mit Amino-, Imino-, Amidino-, Aminomethylenimino-, Iminomethylenamino-, Guanidino-, NG-Aminoguianidino, Alkylamino-, Dialkylamino-, Trialkylamino- oder Alkylidenamino- Gruppen substituiert sein.
  • L¹ ist ein zweiwertiger Rest, der 3 - 9 Methylengruppen enthält, wobei jede Methylengruppe durch eine oder mehrere Alken-, Alkin-, Aryl- oder funktionelle Gruppen, die die aus der Gruppe N, O, S ausgewählten Heteroatome enthalten, ersetzt werden kann. Vorzugsweise ist L¹ ein gesättigter oder ungesättigter, linearer, verzweigter oder zyklischer, zweiwertiger Rest, der Q vom Kohlenstoff 7 des Benzodiazepindion-Kerns trennt. Typischerweise umfassen die Heteroatome (N, O und S) 0 - 5 der Atome, die Q vom Kohlenstoff 7 des Benzodiazepindion-Kerns trennen. L¹ ist vorzugsweise ein gegebenenfalls substituierter, zweiwertiger Rest, ausgewählt aus der Gruppe, wie z.B.: (A) C&sub3;-C&sub7;-Alkylen, (B) C&sub3;-C&sub7;Cycloalkylen, (C) C&sub3;-C&sub7;Alkenylen, (D) C&sub3;-C&sub7;Alkadienylen, (E) C&sub3;-C&sub7;-Alkinylen, (F) C&sub4;-C&sub7;-Alkadiinylen, (G) C&sub4;-C&sub7;- Alkeninylen, (H) C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Arylen, (I) C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub2;-C&sub4;-alkinylen, (J) C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub4;- aryl-C&sub2;-C&sub4;-alkinylen, (K) C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub2;-C&sub4;-alkenylen, (L) C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-arylen, (M) C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-aryl-C&sub2;-C&sub4;-alkenylen, (N) C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkylen, (O) C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl- C&sub1;-C&sub3;-alkyloxyen, (P) C&sub1;-C&sub2;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkylen, (Q) C&sub1;-C&sub3;-Alkyloxy-C&sub6;-C&sub1;&sub4;- arylen, (R) C&sub2;-C&sub6;-Alkyloxyen, (S) C&sub1;-C&sub5;-Alkyloxy-C&sub1;-C&sub5;-alkylen, (T) C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryloxyen, (U) C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryloxy-C&sub1;-C&sub5;-alkylen, (V) C&sub2;-C&sub6;-Alkylthioen, (W) C&sub1;-C&sub5;-Alkylthio-C&sub1;-C&sub5;-alkylen, (X) C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylthioen, (Y) C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylthio-C&sub1;-C&sub5;-alkylen, (Z) C&sub1;-C&sub5;-Alkylsulfoxid-C&sub1;-C&sub5;- alkylen, (AA) C&sub1;-C&sub5;-Alkylsulfon-C&sub1;-C&sub5;-alkylen,
  • worin (1) R¹&sup4; ausgewählt ist aus: (i) einer chemischen Bindung, (ii) C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, (iii) C&sub3;- C&sub7;-Cycloalkyl, (iv) C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl, (v) C&sub3;-C&sub5;-Alkinyl, (vi) C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, (vii) C&sub1;-C&sub2;-Alkyl-C&sub6;- C&sub1;&sub0;-aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkyl, (viii) C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;-aryl, (ix) C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkyl, (x) C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Aryloxy-C&sub1;-C&sub2;-alkyl und (xi) Piperizinyl; (2) R¹&sup5; ausgewählt ist aus: (i) einer chemischen Bindung, (ii) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, (iii) C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, (iv) C&sub2;-C&sub4;-Alkinyl, (v) C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;- aryl und (vi) C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl; (3) R¹&sup6; ausgewählt ist aus: (i) einer chemischen Bindung, (ii) C&sub1;- C&sub5;-Alkyl, (iii) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, (iv) C&sub3;-C&sub5;-Alkenyl, (v) C&sub3;-C&sub5;-Alkinyl, (vi) C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, (vii) C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;-aryl, (viii) C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkyl und (ix) Piperizinyl; (4) R¹&sup7; ausgewählt ist aus: (i) C&sub3;-C&sub4;-Alkenyl, (ii) C&sub3;-C&sub4;-Alkinyl, (iii) C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl und (iv) Benzyl; (5) HET ein gesättigter oder ungesättigter Heterozyklus mit 5 - 14 Atomen im Ring oder in den Ringen und 1- 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O und S, ist, worin die Substituenten aus ein bis drei Resten R¹² ausgewählt sind;
  • L² ist typischerweise ein gegebenenfalls substituierter, zweiwertiger Rest ist, wie z.B. (ohne darauf beschränkt zu sein):
  • worin: (1) p = 1, 2, 3 oder 4 ist, (2) R&sup6;, R&sup7;, o und HET wie zuvor definiert ist und (3) die Substituenten aus ein bis drei Resten R¹² ausgewählt sind.
  • T-U-G ist ausgewählt aus:
  • worin: (1) X wie zuvor definiert ist, (2) R¹&sup8;, R¹&sup9;, R²&sup0; und R²³ typischerweise ausgewählt sind aus: (i) Wasserstoff, (ii) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, (iii) gegebenenfalls substituiertem C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Alkenyl, (iv) gegebenenfalls substituiertem C&sub3;-C&sub1;&sub4;- Cycloalkyl, (v) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-aryl, (vi) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl, (vii) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub4;- Alkylphenyl und (viii) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkoxy, (3) R²¹ und R²² typischerweise ausgewählt sind aus: (i) Q²-L³-, wobei Q² ausgewählt ist aus Wasserstoff und Q¹ und L³ entweder eine chemische Bindung, L¹ oder L² ist; (ii) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, (iii) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl, (iv) gegebenenfalls substituiertem C&sub3;-C&sub1;&sub4;-Cycloalkyl, (v) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;- C&sub1;&sub2;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-aryl und (vi) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl-C&sub3;-C&sub1;&sub4;- cycloalkyl, worin die Substituenten üblicherweise sind: (a) Halogen (F, Cl, Br, I), (b) Nitro, (c) Hydroxy, (d) Carboxy, (e) Tetrazol, (f) Hydroxamat, (g) Sulfonamid, (h) Trifluorimid, (i) Phosphonat, (j) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (k) C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl, (l) Benzyl, (m) C&sub3;-C&sub1;&sub4;- Cycloalkyl, (n) COR²&sup4;, worin R ausgewählt ist aus: C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Alkenoxy, C&sub6;- C&sub1;&sub2;-Aryloxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;-aryloxy, Di-C&sub1;-C&sub8;-alkylamino-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, Acylamino- C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, ausgewählt aus Acetylaminoethoxy, Nicotinoylaminoethoxy, Succinamidoethoxy und Pivaloyloxyethoxy, und C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, worin die Aryl-Gruppe unsubstituiert oder mit einer bis drei der Gruppen Nitro, Halogen (F, Cl, Br, I), C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, Hydroxy, Hydroxy-C&sub2;-C&sub8;-alkoxy und Dihydroxy-C&sub3;-C&sub8;- alkoxy substituiert ist, und (o) CONR²&sup5;R²&sup6;, worin R²&sup5; und R²&sup6; typischerweise ausgewählt sind aus: Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub0;-aryl. Gegebenenfalls können R²&sup5; und R²&sup6; zusammen Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen und 3-Oxopentamethylen bilden. Ebenso gegebenenfalls können R¹ und R²² zusammen einen gegebenenfalls substituierten 5, 6- oder 7-gliedrigen, gesattigten oder un gesatti gten, homozyklischen oder heterozyklischen Ring bilden, der 0 - 3 Heteroatome, ausgewahlt aus O, S und N, enthalt, wobei die Substituenten aus R²¹ ausgewählt sind.
  • D ist typischerweise (A) R²¹ oder (B)-(C=O)-Xaa, worin Xaa ein bis drei D- oder L-α-Aminosäurereste darstellt.
  • W ist -R²&sup7;-w.
  • R²&sup7; ist ausgewählt aus: (a) einer kovalenten Bindung, (b) substituiertem oder unsubstituiertem Methylen und (c) substituiertem oder unsubstituiertem Ethylen, worin die Substituenten ausgewählt sind aus: (i) Nitro, (ii) Halogen (F, Cl, Br, I), (iii) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (iv) (mit F, Cl, Br, I) halogeniertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und (v) substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl, worin die Substituenten ausgewählt sind aus: (1) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (2) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, (3) Halogen (F, Cl, Br, I) und (4) CF&sub3;.
  • "w" ist ausgewählt aus: (a)-COR²&sup6;, (b)-SO&sub3;R³¹, (c)-NHSO&sub2;R³², (d)-PO(OR³¹)&sub2;, (e)- SO&sub2;NHR³², (f)-CONHOR³¹, (g)-C(OH)R³³PO(OR³³)&sub2;, (h)-CN, (i) einem -SO&sub2;NH- Heteroaryl, worin das Heteroaryl ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, und unsubstituiert oder mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: (i)-OH, (ii)-SH, (iii)-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), (iv)-C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy, (v) CF&sub3;, (vi) Halogen (F, Cl, Br, I), (vii) NO&sub2;, (viii)-COOH, (ix)-COO-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), (x)-NH&sub2;, (xi)-NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) und (xii)-N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)&sub2; substituiert ist; (j) einem - CH&sub2;SO&sub2;NH-Heteroaryl, (k)-SO&sub2;NHCOR³³, (l)-CH&sub2;SO&sub2;NHCOR³², (m)-CONHSO&sub2;R³³, (n) -CH&sub2;CONHSO&sub2;R³³, (o)-NHCONHSO&sub2;R³³, (p)-NHSO&sub2;NHCOR³³, (q)-CONHNHSO&sub2;CF&sub3;, (r)-CON(OH)R³¹, (s)-CONHCOCF&sub3;, (t)-CONHSO&sub2;R²&sup8;, (u)-CONHSO&sub2;R²&sup9;, (v) -CONHSO&sub2;R³&sup0;,
  • R²&sup8; ist ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (a) Hydroxy, (b) C&sub1;-C&sub8;- Alkoxy, (c) C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Alkenoxy, (d) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryloxy, (e) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;-aryloxy, (f) Di-C&sub1;- C&sub8;-alkylamino-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, (g) Acylamino-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, ausgewählt aus der Gruppe: (i) Acetylaminoethoxy, (ii) Nicotinoylaminoethoxy und (iii) Succinamidoethoxy, (h) C&sub1;-C&sub8;- Alkoyloxy-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, (i) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, worin alle Aryl-Gruppen unsubstituiert oder mit ein bis drei der Gruppen: (i) Nitro, (ii) Halogen (F, Cl, Br, I), (iii) C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und (iv) Amino substituiert sind; (j) Hydroxy-C&sub2;-C&sub8;-alkoxy, (k) Dihydroxy- C&sub3;-C&sub8;-alkoxy und (l) NR²&sup9;R³&sup0;.
  • R²&sup9; und R³&sup0; sind unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe: (a) Wasserstoff, (b) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, (c) C&sub3;-C&sub8;-Alkenyl, (d) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl, worin die Aryl-Gruppe unsubstituiert oder mit ein bis drei der Gruppen: (i) Nitro, (ii) Halogen (F, Cl, Br, I), (iii)C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und (iv) Amino substituiert ist, (e) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;-C&sub8;-alkyl, worin die Aryl-Gruppe unsubstituiert oder mit ein bis drei der Gruppen: (i) Nitro, (ii) Halogen (F, Cl, Br, I) und (iii) C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiert ist.
  • R³¹ ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (a) Wasserstoff, (b) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (c) (mit F, Cl, Br, I) halogeniertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (d) Phenyl, (e) Benzyl und (f)-CH&sub2;-O- COCH&sub3;.
  • R³² ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (a) Wasserstoff, (b) Benzyl und (c)-CH(R³&sup5;)-O-C(O)R³&sup5;.
  • R³³ ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (a) Aryl, (b) Heteroaryl, (c) (C&sub3;- C&sub7;)-Cycloalkyl, (d) (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (i) Aryl, (ii) Heteroaryl, (iii)-OH, (iv)-SH, (v) (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (vi) (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (vii) (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylthio, (viii)-CF&sub3;, (ix) Halogen (F, Cl, Br, I), (x)-NO&sub2;, (xi)-CO&sub2;H, (xii) CO&sub2;-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (xiii)-NH&sub2;, (xiv)-N[(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl]&sub2;, (xv)NH[(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl], (xvi)-PO&sub3;H oder (xvii) PO(OH)(C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, oder (e) (C&sub1;-C&sub4;)- Perfluoralkyl.
  • R³&sup4; ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (a)-CN, (b)-NO&sub2;, (c)-COOR³¹, (d) C&sub1;-C&sub6;-Perfluoralkyl und (e) CF&sub3;.
  • R³&sup5; ist jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (a) Wasserstoff, (b) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenyl, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkinyl oder (C&sub3;-C&sub8;)- Cycloalkyl, die jeweils unsubstituiert oder mit: (i) OH, (ii) (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (iii) CO&sub2;R³³, (iv) OCOR³³, (v) CONHR³³, (vi) CON(R³³)&sub2;, (vii) N(R³³)C(O)R³³, (viii) NH&sub2;, (ix) (C&sub1;-C&sub4;)- Alkylamino, (x) Di-[(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl]amino, (xi) Aryl und (xii) Heteroaryl substituiert sind, (c)- C(O)-Aryl, (d)-NO&sub2;, (e) Halogen (Cl, Br, I, F), (f)-OH, (g)-OR³&sup6;, (h)-(C&sub1;-C&sub4;)-Perfluoralkyl, (i)-SH, (j)-S(O)&sub1;&submin;&sub2;-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (k)-CO&sub2;R³³, (l)-SO&sub3;H, (m)-NR³³R³&sup6;, (n)-NR³³C(O)R³&sup6;, (o) -NR³³COOR³², (p)-SO&sub2;NHR³², (q)-SO&sub2;NR³³R³³, (r)-NHSO&sub2;R³², (s)-C(O)NHSO&sub2;R³², (t) Aryl, (u) Heteroaryl, (v) Morpholin-4-yl, (w) CONH&sub2; oder (y) 1H-tetrazol-5-yl.
  • R³&sup6; ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (a) Wasserstoff oder (b) (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit (i) NH&sub2;, (ii) NH[(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl], (iii) N[(C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl]&sub2;, (iv) CO&sub2;H, (v) CO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (vi) OH, (vii) SO&sub3;H oder (viii) SO&sub2;NH&sub2;.
  • R³&sup7; ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (a) Wasserstoff, (b) (C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl, (c) (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenyl, (d) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxyalkyl, (e)-CH&sub2;-O-COCH&sub3; oder (f)-CH&sub2;- Phenyl, worin das Phenyl unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus: -NO&sub2;, -NH&sub2;, -OH oder -OCH&sub3;.
  • R³&sup8;, R³&sup9; und R&sup4;&sup0; sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus: Wasserstoff, Cl, CN, NO&sub2;, CF&sub3;, C&sub2;F&sub5;, C&sub3;F&sub7;, CHF&sub2;, CH&sub2;F, CO&sub2;CH&sub3;, CO&sub2;C&sub2;H&sub5;, SO&sub2;CH&sub3;, SO&sub2;CF&sub3; und SO&sub2;C&sub6;F&sub5;, worin Z ausgewählt ist aus: O, S, NR&sup4;¹ und CH&sub2;.
  • R&sup4;¹ ist ausgewählt aus: Wasserstoff, CH&sub3; und CH&sub2;C&sub6;H&sub5; oder einem Tautomer davon.
  • Die Erfindung liefert weiters ein Verfahren zur Hemmung von Blutplättchen- Aggregation oder zur Verringerung der Blutplättchen-Aggregation bei einem Säugetier, umfassend die Verabreichung einer die Blutplättchen-Aggregation hemmenden Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung von I. Gegebenenfalls umfaßt das Verfahren die der pharmazeutischen Zusammensetzung in Kombination mit einem Peptidyl-Antithrombotikum und/oder einem Thrombolytikum und/oder einem Antikoagulans.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG A. Definitionen
  • Die in den Ansprüchen und in der Beschreibung verwendeten Ausdrücke sind, wenn nicht anders angegeben, wie nachstehend ausgeführt definiert.
  • Hierin bedeutet der Ausdruck "positiv geladen" als Beschreibung der Gruppe Q (entweder Q¹ oder Q²), daß zumindest 10% der Q-Gruppen bei physiologischem pH positiv geladen sind. Das bedeutet normalerweise, daß der pKb der N-hältigen Gruppe etwa bei 6,9 oder höher liegt. Der Begriff "positiv geladene Q-Gruppe" als Definition von Q soll chemische Gruppen umfassen, die, wenn sie an der Verbindungsgruppe L aus Formel I hängen, der Verbindung gemäß Formel I basischen Charakter verleihen. "Basischer Charakter" bezeichnet die Fähigkeit, Protonen aufzunehmen oder Elektronen abzugeben, d.h., die Fähigkeit der Verbindung der Formel I, in Gegenwart eines Protonen-Donors, wie z.B. Wasser, als Protonen-Akzeptor aufzutreten. Gegebenenfalls ist Q ein Wirkstoff-Vorläufer, die in vivo in eine positiv geladene Gruppe umgewandelt werden kann. Ein Beispiel für eine basische Gruppe mit "basischem Charakter" ist die Guanidino-Gruppe (H&sub2;N-C(=NH)-NH-). Abgesehen von der Guanidino-Gruppe gibt es zahlreiche Beispiele für gleichwertige basische Gruppen, die an Q substituiert sein können, um biologisch gleichwertige Produkte der Formel I zu erzeugen. Derartige andere basische Gruppen werden zusammenfassend als "Bioisostere der Guanidino- Gruppe" oder "basische Bioisostere" bezeichnet. Repräsentative Beispiele für derartige "basische Bioisostere" werden unter Q (A) bis (I) angeführt.
  • Mit dem Ausdruck "Alkyl" wird ein verzweigter oder unverzweigter, gesättigte aliphatischer Kohlenwasserstoff-Rest in mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, oder, falls keine Anzahl angegeben ist, mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispiele für Alkyl-Reste sind u.a. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek- Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 2-Methylbutyl, 2,2-Dimethyl propyl, n-Hexyl, 2-Methylpentyl, 2,2-Dimethylbutyl, n-Heptyl, 2-Methyl hexyl und dergleichen. Die Begriffe "Alkyl" "C&sub1;-C&sub6;- Alkyl" und "Alkyl mit 1- 6 Kohlenstoffatomen" sind gleichbedeutend und austauschbar. Eine bevorzugte "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl "-Gruppe ist Methyl.
  • Der Ausdruck "substituiertes Cn-Cm-Alkyl", worin m und n ganze Zahlen sind, die den in der Alkyl-Gruppe enthaltenen Bereich von Kohlenstoffatomen angeben, bezeichnet die obigen Alkyl-Gruppen, die mit einer, zwei oder drei Halogen-, Hydroxy-, geschützten Hydroxy-, Amino-, geschützten Amino-, C&sub1;-C&sub7;-Acyloxy-, Nitro-, Carboxy-, geschützten Carboxy-, Carbamoyl-, Carbamoyloxy-, Cyano-, Methylsulfonylamino- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- Gruppen substituiert sind. Die substituierten Alkyl-Gruppen können einfach, zweifach oder dreifach mit denselben oder unterschiedlichen Substituenten substituiert sein.
  • Beispiele für obige substituierte Alkyl-Gruppen sind u.a. (ohne darauf beschränkt zu sein): Cyanomethyl, Nitromethyl, Hydroxymethyl, Trityloxymethyl, Propionyloxymethyl, Aminomethyl, Carboxymethyl, Alkyloxycarbonylmethyl, Allyloxycarbonylaminomethyl, Carbamoyloxymethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, t- Butoxymethyl, Acetoxymethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Iodmethyl, Trifluromethyl, 6- Hydroxyhexyl, 2,4-Dichlor(n-butyl), 2-Amino(isopropyl), 2-Carbamoyloxyethyl und dergleichen. Unter den Beispielen für obige " substituierte C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl"-Gruppen bevorzugte Gruppen sind u.a. die substituierte Methyl-Gruppe, z.B. mit denselben Substituenten wie die substituierte Cn-Cm-Alkyl"-Gruppe substituierte Methyl-Gruppe. Beispiele fur die substituierte Methyl-Gruppe sind u.a. Gruppen, wie z.B. Hydroxymethyl, geschütztes Hydroxymethyl (z.B. Tetrahydropyranyloxymethyl), Acetoxymethyl, Carbamoyloxymethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl und Iodmethyl.
  • Die Ausdrücke "C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyloxy" oder "C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkoxy sind hierin gleichbedeutend und bezeichnen Gruppen, wie z.B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, t-Butoxy und ähnliche Gruppen.
  • Die Begriffe "C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Acyloxy" oder "C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkanoyloxy" sind hierin gleichbedeutend und bezeichnen Gruppen, wie z.B. Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Pentanoyloxy, Hexanoyloxy, Heptanoyloxy und dergleichen.
  • Die Begriffe "C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylcarbonyl", "C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkanoyl" und "C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Acyl" sind hierin gleichbedeutend und bezeichnen Gruppen, wie z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Benzoyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezeichnet hierin einen mono-, bi-, oder trizyklischen aliphatischen Ring mit 3 - 14 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 - 7 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck "Alkenyl" bezeichnet einen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoff-Rest mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, der eine oder mehrere C = C-Doppelbindungen enthält, wobei jede Doppelbindung unabhängig voneinander cis, trans oder ein nichtgeometrisches Isomer ist.
  • Der Ausdruck "Alkinyl" bezeichnet einen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoff-Rest mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, der eine oder mehrere C C-Dreifachbindungen enthält.
  • Die Begriffe "C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylthio" und "substituiertes C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylthio" bezeichnet C&sub1;- C&sub1;&sub2;-Alkyl- bzw. substituierte C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl-Gruppen, die an einem S hängen, der seinerseits Befestigungspunkt für die C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylthio- oder substituierten C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylthic-Gruppen der angegebenen Gruppe oder des angegebenen Substituenten ist.
  • Der Ausdruck "Aryl" bezeichnet, falls alleine verwendet, einen homozyklischen aromatischen Rest mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, der anneliert sein kann oder nicht. Bevorzugte Aryl-Gruppen sind u.a. Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Phenanthryl, Naphthacyl und dergleichen (siehe z.B. Lang's Handbook of Chemistry [Dean, J. A., Hrsg.] 13. Aufl. Tabelle 7-2 [1985]).
  • Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" oder "substituiertes Aryl" bezeichnet eine Phenyl-Gruppe oder Aryl-Gruppe, die mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Halogen (F, Cl, Br, I), Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Cyano, Nitro, C&sub1;- C&sub1;&sub2;-Alkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkoxy, Carboxy, geschütztes Carboxy, Carboxymethyl, geschütztes Carboxymethyl, Hydroxymethyl, geschütztes Hydroxymethyl, Aminomethyl, geschütztes Aminomethyl, Trifluormethyl, N-(Methylsulfonylamino) oder anderen angeführten Gruppen.
  • Beispiele für den Ausdruck "substituiertes Phenyl" sind u.a. (ohne darauf beschränkt zu sein) mono- oder dihalogenierte Phenyl-Gruppen, wie z.B. 4-Chlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 3,4-Dibromphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluorphenyl und dergleichen; Mono- oder Di(hydroxy)phenyl-Gruppen, wie z.B. 4-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl, deren geschützte Hydroxyderivate und dergleichen; Nitrophenyl- Gruppen, wie z.B. 3- oder 4-Nitrophenyl; Cyanophenyl-Gruppen, beispielsweise 4- Cyanophenyl; Mono- oder Di(niederalkyl)phenyl-Gruppen, wie z.B. 4-Methylphenyl, 2,4- Dimethylphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-(n-Propyl)phenyl und dergleichen; Mono- oder Di(alkoxy)phenyl-Gruppen, beispielsweise 2,6- Dimethoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 4-(t- Butoxy)phenyl, 3-Ethoxy-4-methoxyphenyl und dergleichen; 3- oder 4- Trifluormethyl phenyl, Mono- oder Dicarboxyphenyl- oder geschützte Carboxyphenyl Gruppen, wie z.B. 4-Carboxyphenyl; Mono oder Di(hydroxymethyl)phenyl- oder geschützte Hydroxymethylphenyl Gruppen, wie z .B. geschütztes 3- (Hydroxymethyl)phenyl oder 3,4-Di(hydroxymethyl)phenyl, Mono- oder Di(aminomethyl)phenyl- oder geschützte Aminomethylphenyl-Gruppen, wie z.B. 2- (Aminomethyl)phenyl oder geschütztes 2,4-(Aminomethyl)phenyl; oder Mono- oder Di- [N-(methylsulfonylamino)]phenyl-Gruppen, wie z.B. 3-(N-Methylsulfonylamino)phenyl. Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" bedeutet aber auch disubstituierte Phenyl-Gruppen in it unterschiedlichen Substituenten, wie z.B. 3-Methyl-4-hydroxyphenyl, 3-Chlor-4- hydroxyphenyl, 2-Methoxy-4-bromphenyl, 4-Ethyl-2-hydroxyphenyl, 3-Hydroxy-4- nitrophenyl, 2-Hydroxy-4-chlorphenyl und dergleichen. Bevorzugte substituierte Phenyl- Gruppen sind u.a. die 2- und 3-Trifluormethylphenyl-, die 4-Hydroxyphenyl-, die 2- Aminomethylphenyl- und die 3-[N-(Methylsulfonylamino)]phenyl-Gruppe.
  • Der Ausdruck "Arylalkyl" bezeichnet eine, zwei oder drei Aryl-Gruppen mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, die an einem Alkyl-Rest mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen hängen, wie z.B. (ohne darauf beschränkt zu sein): Benzyl, Naphthylmethyl, Phenethyl, Benzhydryl (Diphenylmethyl), Trityl und dergleichen. Eine bevorzugte Arylalkyl-Gruppe ist die Benzyl-Gruppe.
  • Der Ausdruck "substituiertes C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;-C&sub8;-alkyl" bezeichnet eine C&sub1;-C&sub8;-Alkyl- Gruppe, die an einem beliebigen C-Atom mit einer C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl-Gruppe substituiert ist, die an einer beliebigen Ringposition an die Alkyl-Gruppe gebunden ist, und die am C&sub1;-C&sub8;- Alkyl-Abschnitt mit einer, zwei oder drei Gruppen, ausgewählt aus Halogen (F, Cl, Br, I), Hydroxy, geschütztem Hydroxy, Amino, geschütztem Amino, C&sub1;-C&sub7;-Acyloxy, Nitro, Carboxy, geschütztem Carboxy, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, N- (Methylsulfonylamino) oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, substituiert ist. Gegebenenfalls kann die Aryl- Gruppe mit ein, zwei oder drei Gruppen, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, geschütztem Hydroxy, Nitro, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Carboxy, geschütztem Carboxy, Carboxymethyl, geschütztem Carboxymethyl, Hydroxymethyl, geschütztem Hydroxymethyl, Aminomethyl, geschütztem Aminomethyl, oder einer N- (Methylsulfonylamino)-Gruppe, substituiert sein. Wie zuvor können bei einer Disubstituierung des C&sub1;-C&sub8;-Alkyl- oder des Aryl-Abschnitts oder beider die Substituenten gleich oder unterschiedlich sein.
  • Beispiele für der Ausdruck "substituiertes C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;-C&sub8;-alkyl" sind u.a. Gruppen, wie z.B. 2-Phenyl-1-chlorethyl, 2-(4-Methoxyphenyl)ethyl, 2,6-Dihydroxy-4- phenyl-n-hexyl, 5-Cyano-3-methoxy-2-phenyl-n-pentyl, 3-(2,6-Dimethyl phenyl)-n-propyl, 4-Chlor-3-aminobenzyl, 6-(4-Methoxyphenyl)-3-carboxy-n-hexyl, Aminomethylphenyl)-3-(aminomethyl)-n-pentyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Carboxy-Schutzgruppe" bezeichnet hierin eines der Ester-Derivate der Carbonsäure-Gruppe, die allgemein verwendet werden, um die Carbonsäure-Gruppe zu blockieren oder zu schützen, während an anderen funktionellen Gruppen der Verbindung Reaktionen durchgeführt werden. Beispiele für derartige Carbonsäure- Schutzgruppen sind u.a. 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2,4- Dimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, Pentamethylbenzyl, 3,4-Methylendioxybenzyl, Benzhydryl, 4,4'-Dimethoxybenzhydryl, 2,2',4,4'- Tetramethoxybenzhydryl, t-Butyl, t-Amyl, Trityl, 4-Methoxytrityl, 4,4'-Dimethoxytrityl, 4,4',4"-Trimethoxytrityl, 2-Phenylprop-2-yl, Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Phenacyl, 2,2,2-Trichlorethyl, (3-(Trimethylsilyl)ethyl, (3-[Di-(n-butyl)methylsilyl]ethyl, Toluolsulfonylethyl, 4-Nitrobenzylsulfonylethyl, Allyl, Cinnamyl, 1- (Trimethylsilylmethyl)prop-1-en-3-yl und ähnliche Gruppen. Die Art der verwendeten Carboxy-Schutzgruppe ist nicht entscheidend, solange die derivatisierte Carbonsäure unter den Bedingungen der nachfolgenden Reaktion(en) an anderen Positionen des Benzodiazepindion-Moleküls stabilist und zu geeignetem Zeitpunkt entfernt werden kann, ohne das übrige Molekülin Mitleidenschaft zu ziehen. Insbesondere ist es wichtig, das carboxy-geschützte Benzodiazepindion-Molekülkeinen starken nukleophilen Basen oder reduzierenden Bedingungen unter Einsatz hochaktiver Metallkatalysatoren, wie z.B. Raney-Nickel, auszusetzen. (Derartig rauhe Bedingungen sind auch bei der Entfernung von - nachstehend beschriebenen - Amino- und Hydroxy-Schutzgruppen zu vermeiden.) Bevorzugte Carbonsäure-Schutzgruppen sind die Allyl- und die p-Nitrobenzyl-Gruppe. Zum Schutz eines Substituenten des Benzodiazepindions mit Carboxy-Gruppe können ähnliche Carboxy-Schutzgruppen verwendet werden wie auf den Gebieten von Cephalosporin, Penicillin und Peptiden. Weitere Beispiele für diese Gruppen finden sich in E. Haslam, "Protective Gruppes in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Hrsg., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Kapitel 5, und T.W. Greene, "Protective Gruppes in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Kapitel 5. Der Ausdruck "geschütztes Carboxy" bezeichnet eine Carboxy-Gruppe, die mit einer der obigen Carboxy-Schutzgruppen substituiert ist.
  • Der Ausdruck "Amid-Schutzgruppe" bezeichnet beliebige Gruppen, die typischerweise auf dem Gebiet der Peptide zum Schutz des Peptid-Stickstoffs vor unerwünschten Nebenreaktionen verwendet werden. Derartige Gruppen sind u.a. p- Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, Benzyl, o-Nitrobenzyl, Di-(p- methoxyphenyl)methyl, Triphenylmethyl, (p-Methoxyphenyl)diphenylmethyl, Diphenyl-4- pyridylmethyl, m-2-(Picolyl)-N'-oxide, 5-Dibenzosuberyl, Trimethylsilyl, t- Butyldi methylsilyl und dergleichen. Weitere Beschreibungen dieser Schutzgruppen finden sich in "Protective Gruppes in Organic Synthesis", von Theodora W. Greene, 1981, John Wiley and Sons, New York.
  • Falls nicht anders angegeben sind die Begriffe "heterozyklische Gruppe" oder "heterozyklisch" oder "HET" oder "Heterozyklus" gleichbedeutend und bezeichnen, wie hierin verwendet, beliebige mono-, bi-, oder trizyklische, gesättigte, ungesättigte oder aromatische Ringe mit der angegebenen Anzahl an Atomen, worin zumindest ein Ring ein 5-, 6- oder 7-gliedriger Ring mit 1- 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist, wobei vorzugsweise zumindest ein Heteroatom Stickstoff ist (Lang's Handbook of Chemistry, siehe oben). Typischerweise enthält der 5-gliedrige Ring 0 - 2 Doppelbindungen und der 6- oder 7-gliedrige Ring 0 - 3 Doppelbindungen; die Heteroatome Stickstoff und Schwefelkönnen gegebenenfalls oxidiert sein, und jedes Stickstoff-Heteroatom kann gegebenenfalls quaterniert sein. In der Definition enthalten sind auch bizyklische Gruppen, worin jeder der obigen heterozyklischen Ringe an einen Benzolring anneliert ist. Heterozyklen, in denenstick das Heteroatom ist, werden bevorzugt.
  • Die folgenden Ringsysteme sind Beispiele für die heterozyklischen (substituierten oder unsubstituierten) Reste, die mit dem Ausdruck "Heterozyklus" bezeichnet werden: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thiazinyl, Oxazinyl, Triazinyl, Thiadiazinyl, Oxadiazinyl, Dithiazinyl, Dioxazinyl, Oxathiazinyl, Tetrazinyl, Thiatriazinyl, Oxatriazinyl, Dithiadiazinyl, Imidazolinyl, Dihydropyrimidyl, Tetrahydropyrimidyl, Tetrazolo[1,5- b]pyridazinyl und Purinyl, sowie benzol-annelierte Derivate, wie z.B. Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benzimidazolyl und Indolyl.
  • Heterozyklische 5-gliedrige Ringsysteme, die ein Schwefel- oder Sauerstoffatom und 1- 3 Stickstoffatome enthalten, sind für vorliegende Erfindung ebenso dienlich. Beispiele für derartige bevorzugte Gruppen sind u.a. Thiazolyl, insbesondere Thiazol-2-yl und Thiazol-2-yl-N-oxid, Thiadiazolyl, insbesondere 1,3,4-Thiadiazol-5-yl und 1,2,4- Thiadiazol-5-yl, Oxazolyl, vorzugsweise Oxazol-2-yl, und Oxadiazolyl, wie z.B. 1,3,4- Oxadiazol-5-yl, und 1,2,4-Oxadiazol-5-yl. Eine weitere Gruppe bevorzugter Beispiele für 5-gliedrige Ringsysteme mit 2 - 4 Stickstoffatomen sind u.a. Imidazolyl, vorzugsweise Imidazol-2-yl; Triazolyl, vorzugsweise 1,3,4-Triazol-5-yl; 1,2,3-Triazol-5-yl, 1,2,4-Triazol- 5-yl und Tetrazolyl, vorzugsweise 1H-Tetrazol-5-yl. Eine bevorzugte Gruppe von Beispielen für benzo-annelierte Derivate sind Benzoxazol-2-yl, Benzthiazol-2-yl und Benzimidazol-2-yl.
  • Weitere speziell geeignete Beispiele für die obigen heterozyklischen Ringsysteme sind 6-gliedrige Ringsysteme, die 1 - 3 Stickstoffatome enthalten. Derartige Beispiele sind u.a. Pyridyl, wie z.B. Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl und Pyrid4-yl; Pyrimidyl, vorzugsweise Pyrimid-2-yl und Pyrimid-4-yl; Triazinyl, vorzugsweise 1,3,4-Triazin-2-yl und 1,3,5- Triazin-4-yl; Pyridazinyl, insbesondere Pyridazin-3-yl und Pyrazinyl. Die Pyridin-N-oxide und Pyridazin-N-oxide, sowie die Pyridyl-, Pyrimid-2-yl-, Pyrimid-4-yl-, Pyridazinyl- und 1,3,4-Triazin-2-yl-Reste sind eine bevorzugte Gruppe.
  • Die Substituenten für die gegebenenfalls substituierten heterozyklischen Ringsysteme, sowie weitere Beispiele für obigen die 5- und 6-gliedrigen Ringsysteme finden sich in W. Druckheimer et al., US-A-4.278.793.
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe von "Heterozyklen" oder "HET" umfaßt: 1,3- Thiazol-2-yl, 4-(Carboxymethyl)-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl, 4-(Carboxymethyl)-5-methyl 1,3-thiazol-2-yl-natriumsalz, 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 1,3,4- Triazol-5-yl, 2-Methyl-1,3,4-triazol-5-yl, 2-Hydroxy-1,3,4-triazol-5-yl, 2-Carboxy-4-methyl- 1,3,4-triazol-5-yl-natriumsalz, 2-Carboxy-4-methyl-1,3,4-triazol-5-yl, 1,3-Oxazol-2-yl, 1,3,4-Oxadiazol-5-yl, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(Hydroxymethyl)-1,3,4-oxadiazol-5- yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-5-yl, 2-Thiol-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2- (Methylthio)-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 1H-Tetrazol-5-yl, 1- Methyl-1H-tetrazol-5-yl, 1-[1-(Di methylamino)eth-2-yl]-1H-tetrazol-5-yl, 1- (Carboxymethyl)-1H-tetrazol-5-yl, 1-(Carboxymethyl)-1H-tetrazol-5-yl-natriumsalz, 1- (Methylsulfonsäure)-1H-tetrazol-5-yl, 1-(Methylsulfonsäure)-1H-tetrazol-5-yl-natriumsalz, 2-Methyl-1H-tetrazol-5-yl, 1,2,3-Triazol-5-yl, 1-Methyl-1,2,3-triazol-5-yl, 2-Methyl-1,2,3- triazol-5-yl, 4-Methyl-1,2,3-triazol-5-yl, Pyrid-2-yl-N-oxid, 6-Methoxy-2-(N-oxid)-pyridaz-3- yl, 6-Hydroxypyridaz-3-yl, 1-Methylpyrid-2-yl, 1-Methylpyrid-4-yl, 2-Hydroxypyrimid-4-yl, 1,4,5,6-Tetrahydro-5,6-dioxo-4-methyl-as-triazin-3-yl, 1,4,5,6-Tetrahydroa-(formylmethyl)- 5,6-dioxo-as-triazin-3-yl, 2,5-Dihydro-5-oxo-6-hydroxy-as-triazin-3-yl, 2,5-Dihydro-5-oxo- 6-hydroxy-as-triazin-3-yl-natriumsalz, 2,5-Dihydro-5-oxo-6-hydroxy-2-methyl-as-triazin-3- yl-natriumsalz, 2,5-Dihydro-5-oxo-6-hydroxy-2-methyl-as-triazin-3-yl, 2,5-Dihydro-5-oxo-6- methoxy-2-methyl-as-triazin-3-yl, 2,5-Dihydro-5-oxo-as-triazin-3-yl, 2,5-Dihydro-5-oxo-2- methyl-as-triazin-3-yl, 2,5-Dihydro-5-oxo-2,6-dimethyl-as-triazin-3-yl, Tetrazolo[1,5- b]pyridazin-6-yl und 8-Aminotetrazolo[1,5-b]-pyridazin-6-yl.
  • Eine alternative Gruppe von "Heterozyklen" umfaßt 4-(Carboxymethyl)-5-methyl- 1,3-thiazol-2-yl, 4-(Carboxymethyl)-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl-natriumsalz, 1,3,4-Triazol-5- yl, 2-Methyl-1,3,4-triazol 5 yl, 1H-Tetrazol-5-yl, 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl, 1-[1- (Dimethylamino)eth-2-yl]-1H-tetrazol-5-yl, 1-(Carboxymethyl)-1H-tetrazol-5-yl, 1- (Carboxymethyl)-1H-tetrazol-5-yl-natriumsalz, 1-(Methylsulfonsäure)-1H-tetrazol-5-yl, 1- (Methylsulfonsäure)-1H-tetrazol-5-yl-natriumsalz, 1,2,3-Triazol-5-yl, 1,4,5,6-Tetrahydro- 5,6-dioxo4-methyl-as-triazin-3-yl, 1,4,5,6-Tetrahydro-4-(2-formylmethyl)-5,6-dioxo-as- triazin-3-yl, 2,5-Dihydro-5-oxo-6-hydroxy-2-methyl-as-triazin-3-yl-natriumsalz, 2,5- Dihydro-5-oxo-6-hydroxy-2-methyl-as-triazin-3-yl, Tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl und 8- Aminotetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl.
  • Die Bezeichnung der verzweigten oder unverzweigten, zweiwertigen Reste L (L¹, L² oder L³), die von Alkanen, Alkenen, Alkadienen, Alkinen, Alkadiinen und Arenen gebildet werden und gegebenenfalls O-, N- und/oder S-Atome enthalten, oder aromatische oder aliphatische Homo- und Heterozyklen erfolgt durch Hinzufügen der Endung "en" an den entsprechenden einwertigen Rest. Atome, die die freien Valenzen aufweisen, können C, O, N oder S sein.
  • Der Ausdruck "negativ geladene Säuregruppe" als Definition der Gruppe W soll chemische Gruppen umfassen, die, wenn sie am 7-gliedrigen Lactam-Ring aus Formel hängen, der Verbindung gemäß Formel I sauren Charakter verleihen. "Saurer Charakter" bezeichnet die Protonen-Donor-Fähigkeit, d.h., die Fähigkeit der Verbindung der Formel I, in Gegenwart eines Protonen-Akzeptors, wie z.B. Wasser, als Protonen-Donor aufzutreten. Typischerweise sollte die saure Gruppe so gewählt sein, daß sie eine derartige Protonen- Donor-Fähigkeit besitzt, daß die Verbindung der Formel I einen pKa in einem Bereich von etwa 1 bis etwa 12 aufweist. Häufiger besitzt die Verbindung der Formel I einen pKa in einem Bereich von etwa 2 bis etwa 7. Typischerweise ist auch W eine Gruppe, die zumindest ein saures Wasserstoffatom aufweist. Gegebenenfalls ist W ein Prodrug, der in vivo in eine negativ geladene Gruppe umgewandelt werden kann. Ein Beispiel für eine saure Gruppe, die zumindest ein saures Wasserstoffatom aufweist, ist die Carboxyl- Gruppe (-COOH). Ein bevorzugtes Beispiel für W in Formel I, das eine Carboxyl-Gruppe enthält, ist eine Gruppe, worin R²&sup7; = -CH&sub2;- und "w" = -COOH ist. Neben der Carboxyl- Gruppe gibt es zahlreiche andere Beispiele für gleichwertige saure Gruppen, die zu W substituiert werden können, um biologisch äquivalent Verbindung der Formel I zu ergeben. Derartige andere saure Gruppen werden insgesamt als "Bioisostere des Carboxylats" oder "saure Bioisotere" bezeichnet. Repräsentative Beispiele für derartige "basische Bioisotere" sind oben unter "w" (a) bis (ap) angeführt. Andere spezifische Beispiele für derartige saure Bioisotere können unabhängig voneinander aus den folgenden sauren Gruppen ausgewählt werden: CO&sub2;H, CO&sub2;CH&sub3;, SH, CH&sub2;SH, C&sub2;H&sub4;SH, PO&sub3;H&sub2;, NHSO&sub2;CF&sub3;, N HSO&sub2;C&sub6;F&sub5;, SO&sub3;H, CONHNH&sub2;, CONHNHSO&sub2;CF&sub3;, CONHOCH&sub3;, CONHOC&sub2;H&sub5;, CONHCF&sub3;, OH, CH&sub2;0H, C&sub2;H&sub4;OSH, OPO&sub3;H&sub2;, OSO&sub3;H,
  • worin alle R³&sup7;, R³&sup8;, R³&sup9; und R&sup4;&sup0; unabhängig voneinder aus H, Cl, CN, NO&sub2;, CF&sub3;, C&sub2;F&sub5;, C&sub3;F&sub7;, CHF&sub2;, CH&sub2;F, CO&sub2;CH&sub3;, CO&sub2;C&sub2;H&sub5;, SO&sub2;CH&sub3;, SO&sub2;CF&sub3; und SO&sub2;C&sub6;F&sub5; ausgewählt werden, worin Z ausgewählt ist aus O, S, NR&sup4;¹ und CH&sub2;, worin R&sup4;¹ aus Hydrido, CH&sub3; und CH&sub2;C&sub6;H&sub5; ausgewählt ist, oder ein Tautomer oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • "Pharmazeutisch annehmbare Salze" sind sowohl Säure- als auch Basen- Additionssalze.
  • "Pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze" sind jene Salze, die die biologische Wirkung und Eigenschaften der freien Basen beibehalten, nicht biologisch oder in anderer Hinsicht unerwünscht sind und mit anorganischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure, Kohlensäure, Phosphorsäure und dergleichen, gebildet werden; organische Säuren können aus den Klassen von aliphatischen, zykloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen und heterozyklischen Säuren, sowie aus Carbonsäuren und Sulfonsäuren ausgewählt werden, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Asparaginsäure, Ascorbinsäure, Glutaminsäure, Anthranilsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Embonsäure, Phenylessigsaure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen.
  • "Pharmazeutisch annehmbare Basen-Additionssalze" sind jene, die von anorganischen Basen, wie z.B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Kalzium-, Magnesium-, Eisen-, Zink-, Kupfer-, Mangan- und Aluminum-Salze und dergleichen, abgeleitet sind. Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Kalzium- und Magnesium-Salze werden besonders bevorzugt. Von pharmazeutisch annehmbaren, organischen, nicht-toxischen Basen abgeleitete Salze sind z.B. Salze von of primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschießlich von natürlich vorkommenden substituierten Aminen, zyklischen Aminen und basischen Ionenaustausch-Harzen, wie z.B. Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, 2- Diethylaminoethanol, Trimethylamin, Dicyclohexylamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Ethylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperizin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, Polyamin-Harze und dergleichen. Besonders bevorzugte organische nicht-toxische Basen sind Isopropylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Trimethylamin, Dicyclohexylamin, Cholin und Coffein.
  • Der Ausdruck "Prodrug" bezeichnet hierin ein Derivat eines Wirkstoff- StamMoleküls, das pharmazeutisch erwünschte Charakteristiken oder Eigenschaften (wie z.B. Transport, Bioverfügbarkeit, Pharmakodynamik, etc.) verstärkt und das innerhalb des Organismus entweder spontane oder enzymatische Biotransformation erfordert, um den aktiven Stammwirkstoff freizusetzen.
    • B. Nutzen
  • Die vorliegende Erfindung ist das Ergebnis der unerwarteten Entdeckung, daß durch Formel I definierte, substituierte, annelierte, 7-gliedrige "Lactam"-Ring- Verbindungen, insbesondere substituierte 3,4-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion (nachstehend als substituierte Benzodiazepindione bezeichnet), in der Lage sind, als Fibrinogenrezeptor-Antagonisten zu wirken, d.h. die sowohl die Blutplättchen- Aggregation als auch die Bindung von Fibrinogen an den Blutplättchenrezeptor, GPIIbIIIa, inhibieren können, und das in Konzentrationen, die mit vielen der wirksameren Antiaggregationspeptide gemäß dem Stand der Technik vergleichbar ist (siehe z.B. Ali et al., EP-A-341.915). Daher sind die vorliegenden Fibrinogenrezeptor-Antagonisten besonders nützlich, wenn sie die Bindung von Fibrinogen an den GpIIbIIIa-Rezeptor mit einem IC&sub5;&sub0; von zumindest etwa 35 nM in einem Fg/GpIIbIIIa-ELISA, wie hierin beschrieben, und einem IC&sub5;&sub0; von zumindest etwa 3 µM in einem Blutplättchen- Aggregations-(PA-)Assay, wie ebenfalls hierin beschrieben. Da die im ELISA- und PA-Assay erhaltenen Werte je nach Labor variieren, weisen bevorzugte Fibrinogenrezeptor- Antagonisten der Formeln I-VI in Fg/GpIIbIIIa-ELISA-Assays und PA-Assays IC&sub5;&sub0;-Werte auf, die gleich oder höher als jene der herkömmlichen Verbindung, N-[3-(4- Amidinobenzamido)benzoyl]-3-aminopropionsäure, liegen.
  • Diese Verbindung wird als interner Standard eingesetzt und ergab im Fg/GPIIbIIIa- ELISA einen IC&sub5;&sub0; von etwa 25 nM und im PA-Inhibierungs-Assay einen IC&sub5;&sub0; von etwa 3 µM, gemessen gemäß der hierin beschriebenen Assays. Am meisten bevorzugte Fibrinogenrezeptor-Antagonisten der Formeln I-VI zeigen im Fg/GpIIbIIIa-ELISA IC&sub5;&sub0;-Werte von zumindest etwa 15 µM und im Blutplättchen-Aggregations-Inhibierungs-Assay zumindest etwa 1 µm, d.h. im Blutplättchen-Aggregations-Inhibierungs-Assay dreimal wirksamer als die Bezugsverbindung N-[3-(4-Amidinobenzamido)benzoyl]-3- aminopropionsäure. Diese Bezugsverbindung ist nach Standardverfahren leicht aus im Handel erhältlichen Vorläufern (z.B. β-Alanin, m-Aminobenzoesäure und p- Amidinobenzoesäure) herzustellen oder kann gemäß den in EP-A-372.486(A2) beschriebenen Verfahren synthetisiert werden.
  • Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen können somit die Bindung von Fibrinogen an dessen Rezeptor auf den Blutplättchen, GPIIbIIIa, inhibieren und daher die Aggregation von Blutplättchen und die Bildung von Blutplättchenpfropfen, Embolien und Thromben im Blutkreislauf von Säugetieren verhindern. Thromboembolische Störungen stehen erwiesenermaßen mit der Neigung der Blutplättchen zur Aggregation in direktem Zusammenhang. Medizinischen Verfahren, wie z.B. Angioplastie und thrombolytischer Therapie, ausgesetzte Säugetiere sind hinsichtlich Thromben-Bildung besonders anfällig. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können eingesetzt werden, um auf Angioplastie folgende Thrombenbildung zu hemmen. Sie können auch in Kombination mit antithrombolytischen Mitteln, wie z.B. Gewebeplasminogenaktivator und dessen Derivaten (US-A4. 752.603; 4.766.075; 4.777.043; EP-A-1 99.574; EP-A-238.304; EP-A-228.862; EP-A-297.860; PCT W089/04.368; PCT W089/00.197), Streptokinase und deren Derivaten oder Urokinase und deren Derivaten, eingesetzt werden, um auf thrombolytische Therapie folgende Reokklusion von Arterien zu verhindern. Bei kombiniertem Einsatz mit den obigen thrombolytischen Mitteln, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung vor dem, gleicHzeitig mit dem oder nach dem Antithrombolytikum verabreicht werden. Säugetiere, die Renaldialyse, Sättigung des Bluts mit Sauerstoff, Herzkatheterisierung und ähnlichen medizinischen Verfahren ausgesetzt waren, sowie Säugetiere, die mit bestimmten Prodiesen versehen sind, sind auch für thromboembolische Störungen anfällig. Physiologische Zustände, mit oder ohne ersichtlichen Grund, können ebenso zu thromboembolischen Störungen führen. Somit können die hierin beschriebenen Verbindungen bei der Behandlung von thromboembolischen Störungen bei Säugetieren nützlich sein. Die hierin beschriebenen Verbindungen können auch als Zusätze bei der Antikoagulationstherapie, beispielsweise in Kombination mit Aspirin, Heparin oder Warfarin und anderen Antikoagulantien, eingesetzt werden. Die Anwendung der hierin beschriebenen Verbindungen bei diesen und ähnlichen Störungen ist für den Fachmann klar.
  • Verbindungen der Formel I sind auch in der Lage, der Wechselwirkung zwischen Vitronectin (Vn) und dem Vitronectin-Rezeptor (VNR) entgegenzuwirken und nützen daher in Situationen, wo ein derartiger Antagonismus indiziert ist. Der Vn-VnR-Antagonismus ist besonders ausgeprägt, wenn Substituent Q¹-L¹- an Position 8 oder 9 des substituierten Benzodiazepindions gebunden ist, wie in nachstehender Formel Via dargestellt. Somit ergibt sich, daß die vorliegenden Verbindungen zur Behandlung von Knochenstörungen, wie z.B. Osteoporose, nützlich sind.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung dienen auch allgemein als Zwischenprodukte oder als Vorläufer von Inhibitoren für GPIIbIIIa oder andere Integrinrezeptoren, weshalb diese Verbindungen sich außer zur Behandlung von kardiovaskulären und Knochenerkrankungen auch zum Einsatz bei metastatischen Erkrankungen oder jeglichen Erkrankungen, wo Antagonismus von RGD-bindenden Integrinrezeptoren indiziert ist, eignen.
    • C. Bevorzugte Ausführungsformen 1. Nichtpeptidyl-GpIIbIIIa-Inhibitors
  • Eine Ausführungsform der Erfindung umfaßt eine Verbindung der Formel I, die in der Lage ist, die Bindung des Blutplättchen-GpIIbIIIa-Rezeptors an dessen native in vivo- Liganden zu hemmen. Bevorzugte Nichtpeptidyl-Inhibitoren sind u.a. Verbindungen der Strukturformeln II-VI:
  • worin R¹, R², R²&sup0;, R²¹, R²², R²&sup8;, R²&sup9;, Q¹, L¹ und L² wie zuvor definiert sind.
  • Was die Formeln I-VI betrifft, können die folgenden Strukturmerkmale der vorliegenden antithrombotischen Nichtpeptidyl-Inhibitoren identifiziert werden:
  • a. Die positiv geladene Q-Gruppe;
  • b. Die Verbindungsgruppe L;
  • c. Der ebene (üblicherweise aromatische) Ring A;
  • d. Der TUG enthaltende 7-gliedrige "Lactam"-Ring;
  • e. Substituenten von T U G, besonders R²²;
  • f. Die Aminosäureverbindungsgruppe D; und
  • g. Die negativ geladene saure Gruppe W.
    • a. Das positiv geladene Q
  • Geeignete Gruppen Q (entweder Q¹ oder Q²) enthalten ein oder mehrere Stickstoffatome und besitzen einen ausreichend hohen pKb, sodaß sie bei physiologischem pH zu zumindest 10% positiv geladen sind. Q kann von einem oder mehreren primärenh, sekundären, tertiären oder quaternären Aminen oder lminen, die entweder isoliert oder mit anderen Stickstoffatomen zu Gruppen konjugiert sein können, gebildet werden, wie z.B. (ohne darauf beschränkt zu sein) Aminomethylenimino, Amidino und Guanidin-Gruppen und Multiple davon. Alternativ dazu kann Q eine gesättigte oder ungesättigte (auch aromatische) heterozyklische Gruppe sein, solange die Gruppe bei physiologischem pH eine positive Ladung trägt. In einer Ausführungsform der Erfindung ist Q vorzugsweise ausgewählt aus: Amino (H&sub2;N-), Imino (=NH), Amidino (H&sub2;NC(=NH)-), Aminomethylenamino(H&sub2;N-CH=N-), Iminomethylamino (HN=CH- NH-), Guanidino(H&sub2;N-C(=N H)-NH-), NG-Aminoguanidino (H&sub2;N-HN-C(=NH)-NH-), Alkylamino (R¹NH-), Dialkylamino (R¹&sub2;N-), Trialkylamino (R¹&sub3;N-), Alkylidenamino (R¹&sub2;C=N-), Pyranyl, Pyrrolyl, Imadazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolizinyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, Indolyl, 1H-Indazolyl, Purinyl, 4H- Chinolizinyl, Isochinolyl, Chinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, 4aH-Carbazolyl, Carbazolyl, b-Carbolinyl, Phenanthridinyl, Acridinyl, Perimidinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenarsazinyl, Phenothiazinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Chinuclidinyl, Morpholinyl und 1,3- Diazacyclohex-4-en, worin R¹ ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl und C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl. Gegebenenfalls kann jeder der oben beschriebenen, Stickstoff enthaltenden Heterozyklen mit Amino-, Imino-, Amidino-, Aminomethylenamino-, Iminomethylamino, Guanidino-, NG-amino-guanidino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Trialkylamino- oder Alkylidenamino-Gruppen substituiert sein.
  • Beispiele für bevorzugte Q¹-Gruppen sind u.a. die folgenden: (A) Amino- und Ammonio-Gruppen; (B) Amidino-Gruppen; (C) Aminoalkylenimino-Gruppen; (D) Iminoalkylenamino-Gruppen; (E) Guanidino-Gruppen; (F) Gesättigte heterozyklische Gruppen; (G) Ungesättigte (nicht-aromatische) heterozyklische Gruppen; (H) Ungesättigte, aromatische, heterozyklische Gruppen: (I) Bicyclo-heterozyklische Gruppen; (J) Multiple Amino-, Guanidino- und Amidino-Gruppen;
  • Äußerst bevorzugte Q-Gruppen sind Amino-, Amidino- und Guanidino-Gruppen.
    • b. Die Verbindungsgruppe L
  • Die Länge des zweiwertigen Rests L scheint für die biologische Aktivität wichtig zu sein. Mit Länge ist der Abstand zwischen dem Ring A und dem ersten ladungstragenden N des Substituenten Q gemeint. Wenn beispielsweise die Gruppe A ein 5 oder 6-gliedriger Ring [z.B. die Benzolgruppe des Benzodiazepindion-Kerns (Kohlenstoff 7 in Formel II)] ist, liegen geeignete Längen für den zweiwertigen Rest L¹ im Bereich von etwa 3 bis etwa 9 Methylen-Einheiten. L¹ ist daher ein zweiwertiger Rest, der 3 - 9 Methylen-Gruppen enthält, die Q mit dem Kohlenstoff 7 des Benzodiazepindion-Kerns (oder mit einer gleichwertigen Position auf anderen 5- oder 6-gliedrigen Ringen A) verbindet, worin - solange die Gesamtlänge 3 - 9 Methylen-Gruppen entspricht - jede Methylen-Gruppe durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen oder Kombinationen davon ersetzt werden kann: Alken-, Alkin-, Aryl-, Heterozyklen- oder funktionellen Gruppen, die die Heteroatome N, O und S enthalten. Diese funktionellen Gruppen umfassen eine oder mehrere der folgenden:
  • und können innerhalb des Linkers isoliert (indem z.B. Ether, Thioether, Ketone, Sulfoxide und dergleichen gebildet werden) oder in beliebigen Kombinationen kombiniert sein, solange gewährleistet ist, daß die so erzeugten Verbindungen in wäßriger Lösung stabil sind und die obigen Anforderungen nicht überschreiten. Zum Beispiel erzeugt ein Kombinieren dieser funktionellen Gruppen Ester, Amide, Ureido-Gruppen, Carbamate, Carbonate, Sulfonamide, Sulfoxide, Sulfone und dergleichen. Bevorzugte Längen für L¹ liegen im Bereich von 4 - 6, obwohl sie am besten bei etwa 5 Methyleneinheiten liegen. Beim Zählen der L¹ bildenen Atome werden nur jene Atome gezählt, die aufeianderfolgend Q mit Ring A verbinden, ausgenommen wenn ein Homo- oder Heterozyklus in L¹ enthalten ist, in welchem Fall die niedrigste Anzahl an diese Gruppen trennenden Atomen gezählt wird. Gesetzt den Fall, daß ein zweiwertiger Rest geeignete Länge aufweist, wird bevorzugt, daß er in gewissem Maße starr ist, d.h. ein oder mehrere sp²- oder sp-hybridisierte Atome enthält.
  • In der folgenden Beschreibung ist die nach links weisende freie Valenz an Q gebunden, während die nach rechts weisende an C7 der Verbindung der Formel II (oder an eine entsprechende Position an anderen 5- oder 6-gliedrigen Ringen A) gebunden ist.
  • Bevorzugte Gruppen L¹ werden aus den folgenden, substituierten oder unsubstituierten Gruppen ausgewählt: C&sub3;-Cyalkylen, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylen, C&sub3;-C&sub7;-Alkenylen, C&sub4;-C&sub7;- Cycloalkenylen, C&sup5;-C&sub8;-Cycloalkadienylen, C&sub3;-C&sub7;-Alkadienylen, C&sub3;-C&sup7;Alkinylen, C&sub4;-C&sub7;- Alkeninylen, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Arylen, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub2;-C&sub4;-alkinylen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-aryl-C&sub2;-C&sub4;- alkinylen, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub2;-C&sub4;-alkenylen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-arylen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-aryl- C&sub2;-C&sub4;-alkenylen, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkylen, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkyloxyen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;- C&sub1;&sub4;-aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkylen, C&sub1;-C3-Alkyloxy-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-arylen, C&sub2;-C&sub8;-Alkyloxyen, C&sub1;-C&sub5;-Alkyloxy-C&sub1;- C&sub5;-alkylen, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryloxyen, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryloxy-C&sub1;-C&sub5;-alkylen, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylthio-C&sub1;-C&sub5;-alkylen,
  • worin R¹&sup4; ausgewählt ist aus: einer chemischen Bindung, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl- C&sub2;-C&sub5;-alkenyl, C&sub3;-C&sub5;-Alkinyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;-aryl, C&sub1;-C&sub2;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub0;-aryl- C&sub1;-C&sub2;-alkyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkyl und C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryloxy-C&sub1;-C&sub2;-alkyl. R¹&sup5; ist ausgewählt aus: einer chemischen Bindung, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkinyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl und C&sub1;- C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;-aryl. R¹&sup6; ist ausgewählt aus: einer chemischen Bindung, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub3;- C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-C&sub3;-C&sub5;-alkenyl, C&sub3;-C&sub5;-Alkinyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;-aryl und C&sub6;- C&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkyl. Die Substituenten werden vorzugsweise aus 1- 3 Resten R ausgewählt, wie zuvor definiert.
  • Noch bevorzugtere zweiwertige Reste L¹ werden aus den folgenden Gruppen ausgewählt: Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 Gruppe 4 Gruppe 5 Gruppe 6 Gruppe 7 Gruppe 8 Gruppe 9 Gruppe 10 Gruppe 11 Gruppe 12 Gruppe 13 Gruppe 14 Gruppe 15 Gruppe 16 Gruppe 17 Gruppe 18
  • Äußerst bevorzugte Gruppen L¹ werden ausgewählt aus:
  • worin p = 1,2, 3 oder 4 ist; q = 3,4, 5, 6 oder 7 ist; r = 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; und s = 2 oder 3 ist. R¹&sup4; ist ausgewählt aus: einer chemischen Bindung, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkyl, C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub5;-Alkinyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub1;-C&sub2;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;-aryl, C&sub1;-C&sub2;-Alkyl- C&sub6;-C&sub1;&sub0;-aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryloxy-C&sub1;-C&sub2;-alkyl und Piperizinyl. R¹&sup5; ist eine chemische Bindung, die L¹ mit Position 7 des Benzodiazepindions verbindet. R¹&sup6; ist ausgewählt aus: C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub5;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub5;-Alkinyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Aryl, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1; &sub2;-aryl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkyl und Piperizinyl. Von den obigen äußerst bevorzugten Gruppen L¹ binden R¹&sup4; und R¹&sup6; L¹ an Q¹.
  • Äußerst bevorzugte Q¹-L¹- Kombinationen werden ausgewählt aus:
  • Ungemein bevorzugte Q¹-L¹- Kombinationen werden ausgewählt aus:
  • Die Länge des zweiwertigen Rests L² ist auch für die biologische Aktivität wichtig. Wenn die Gruppe A ein 10-gliedriger annelierter Ring ist [z.B. die Naphthalin- Gruppe des Naphthadiazepindion-Kerns (C8 aus Formula III)], liegen geeignete Längen für den zweiwertigen Rest L² im Bereich von etwa 1 bis etwa 7 Methyleneinheiten. L² ist daher ein zweiwertiger Rest, der 1- 7 Methylen-Gruppen enthält, die Q¹ mit C8 des Naphthadiazepindion-Kerns (oder einer entsprechenden Position auf anderen 10- gliedrigen Ringen A) verbindet, worin - solange die gesamtlänge 1- 7 Methylen- Gruppen entspricht - jede Methylen-Gruppe durch eine oder mehrere Alken-, Alkin-, Aryl-, Heterozyklen- oder funktionellen Gruppen ersetzt werden kann, die die Heteroatome N, O und S enthalten. Dabei sind die funktionellen Gruppen dieselben, wie zuvor für L¹ beschrieben wurde, und können beliebig kombiniert werden, wiederum solange die erzeugten Verbindungen in wäßriger Lösung stabil sind und die festgelegten Längenanforderungen für L² nicht überschreiten. Bevorzugte Längen für L² liegen im Bereich von 2 - 4, obwohl äußerst bevorzugte Längen etwa 3 Methyleneinheiten entsprechen.
  • Bevorzugte Gruppen L² sind gegebenenfalls substituierte zweiwertige Reste, ausgewählt aus:
  • worin o = 0, 1 oder 2 ist, p = 1, 2, 3 oder 4 ist, R&sup6; wie zuvor definiert ist und worin die Substituenten ausgewählt sind aus 1- 3 Gruppen R¹², wie zuvor definiert.
    • c. Ring A
  • Bevorzugte Ringe A umfassen: Benzol, Naphthalin, Tetrahydronaphthalin, Cyclohexane, Thiophen, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Pteridin und Naphthyridin. Als Ring A am meisten bevorzugt wird Benzol.
  • Bevorzugte Substituenten der Ringe A sind R¹ und R², worin alle R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: Hydrogen, Halogen (F, Cl, Br, I), Cyano, Nitro, Carboxyl, Mercaptocarbonyl, Mercapto, Phthalimido und einem Substituenten mit 1- 12 Kohlenstoffatomen, ausgewählt aus: Alkyl, Hydroxyalkyl, Formyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylhalogenalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Alkoxy, Aralkyl, Aralkylhalogenalkyl, Aryl, Aroyl, Aryloxy, Aryloxyalkyl, Aralkoxy, Alkoxyalkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Carboxylalkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aralkoxycarbonylalkyl, Aralkylcarbonyloxyalkyl, Mercaptothiocarbonyl, Mercaptoalkyl, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthio, Cycloalkylthio, Cycloalkylalkylthio, Alkylthiocarbonyl, Alkylcarbonylthio, Alkylthiocarbonyloxy, Alkylthiocarbonylthio, Alkylthiothiocarbonyl, Alkylthiothiocarbonylthio, Arylthio, Arylthiocarbonyl, Arylcarbonylthio, Arylthiocarbonyloxy, Arylthiocarbonylthio, Arylthiothiocarbonyl, Arylthiothiocarbonylthio, Aralkylthio, Aralkylthiocarbonyl, Aralkylcarbonylthio, Aralkylthiocarbonyloxy, Aralkylthiocarbonylthio, Alkylthiocarbonyl, Aralkylthiocarbonylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Phthalimidoalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkylalkyl und Cycloheteroalkylcarbonylalkyl, worin alle heteroaryl- und cyclohetero-enthaltenden Gruppen im Ring ein oder mehrere Heteroatome besitzt, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff. Gegebenenfalls, können auch alle R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sein aus: Sulfonyl-, Sulfonylamido-, Amino- und Amido-Resten der Formel
  • worin X Sauerstoff oder Schwefelist, alle "a" unabhängig voneinander aus 0 - 6 (Grenzen eingeschlossen) ausgewählt sind und worin alle Reste R³ bis R&sup5; unabhängig voneinander aus den obigen Gruppen ausgewählt sind. Gegebenenfalls können R³ und R&sup4; miteinander, R&sup4; und R&sup5; miteinander und R³ und R&sup5; miteinander jeweils einen Heterozyklus mit 5 - 7 Ringgliedern, einschließlich der Heteroatome der Sulfonyl-, Amino- oder Amido-Reste, bilden, wobei der Heterozyklus weiters ein oder mehrere Heteroatome als Ringglieder enthalten kann, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff, und Schwefel, wobei die heterozyklische Gruppe gesättigt oder teilweise gesättigt sein kann. R²&sup8; ist ausgewählt aus den nachstehend definierten Gruppen.
    • d. Der 7-gliedrige, TUG enthaltende "Lactam"-Ring
  • Bevorzugte siebengliedrige Ringe sind jene der Formel I, worin T den Substituenten R²² trägt. Somit ist T vorzugsweise ein sp³-hybridisierter Kohlenstoff oder Stickstoff. Vorzugsweise ist G eine Methylen-Gruppe. Der am meisten bevorzugte "Lactam-Ring" ist ein Diazepindion.
    • e. Substituenten für T-U-G
  • R¹&sup9; und R²&sup0; sind vorzugsweise Wasserstoff oder ein Halogen. R¹&sup8; und R²¹ sind vorzugsweise Wasserstoff oder ein Halogen oder bilden miteinander Oxo. R²² ist vorzugsweise ausgewählt aus: Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, worin die Substituenten ausgewählt sind aus Amino, Hydroxy, Halogen (F, Cl, Br, I), Carboxy und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl und gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, worin die Substituenten auf jeder Aryl-Gruppe ausgewählt sind aus Amino, Nitro, Halogen (F, Cl, Br, I), (mit F, Cl, Br, I) halogen iertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryloxy, Amino-C&sub1;-C&sub6;-acylamino, Amino-C&sub1;-C&sub6;-acyl und Guanidino-C&sub6;-C&sub1;&sub0;-aroylamino.
    • f. Die Aminosäure-Linker-Gruppe D
  • D ist vorzugsweise Wasserstoff, Phenyl oder Niederalkyl. Gegebenenfalls ist D - (C=O)-Xaa, worin Xaa 1- 3 natürlich vorkommende, nicht natürlich vorkommende oder modifizierte α-Aminosäurereste, vorzugsweise einen oder zweinatürlich vorkommende Aminosäurereste, insbesondere einen natürlich vorkommenden hydrophoben Aminosäurerest, darstellt. Gegebenenfalls, wenn Xaa zwei Aminosäurereste darstellt, ist der endständige Rest Arg- oder Lys-Amid. Wenn Aminosäuren oder -reste erwähnt werden, werden in allgemeinen natürlich vorkommende α-Aminosäuren nach dem üblichen Dreibuchstaben-Code für Aminosäuren bezeichnet. Wenn der Dreibuchstaben- Code mit einem Kleinbuchstaben beginnt, heißt das, daß die Aminosäure in der in der Natur nicht vorkommenden Form des D-Isomers vorliegt. Standardabkürzungen werden im "Merck Index, 10. Auflage, S. Misc-2 bis Misc-3" angegeben. Modifizierte oder unübliche α-Aminosäuren, wie z.B. Norleucin (NIE) und Ornithin (Orn) werden wie in "U.S. Patent und Trademark Office Official Gazette 1114TMOG, 15. Mai, 1990" beschrieben bezeichnet.
    • g. Die negativ geladene saure Gruppe W
  • W ist -R²&sup7;-w.
  • R²&sup7; ist vorzugsweise ausgewählt aus: (a) einer kovalenten Bindung, (b) substituiertem oder unsubstituiertem Methylen und (c) substituiertem oder unsubstituiertem Ethylen, worin die Substituenten unabhängig voneinander aus einer oder mehreren der folgenden Gruppen ausgewählt sind: (i) Nitro, (ii) Halogen (F, Cl, Br, I), (iii) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (iv) (mit F, Cl, Br, I) halogeniertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und (v) substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl, worin die Substituenten ausgewählt sind aus: (1) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (2) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, (3) Halogen (F, Cl, Br, I) und (4) CF&sub3;.
  • "w" ist ausgewählt aus: (a)-COR²&sup8;, (b)-SO&sub3;R³¹, (c)-NHSO&sub2;R³² (d)-PO(OR³¹)&sub2;, (e)- SO&sub2;NHR³², (f)-CONHOR³¹, (g)-C(OH)R³³P0(OR³³)&sub2;, (h)-CN, (i)-SO&sub2;NH-Heterozyklus, worin der Heterozyklus ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer Ring ist, der 1- 3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N, und S, enthält, und worin der Heterozyklus unsubstituiert oder mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe (i)- OH, (ii)-SH, (iii)-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), (iv)-(C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyl), (v)-CF&sub3;, (vi) Halogen (F, Cl, Br, I), (vii)-NO&sub2;, (viii)-COOH, (ix)-COO-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), (x)-NH&sub2;, (xi)-NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) oder (xii) -N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)&sub2;, substituiert ist, (j)-CH&sub2;50&sub2;NH-Heterozyklus, (k)-SO&sub2;NHCOR³³, (l)- CH&sub2;SO&sub2;NHCOR³², (m)-CONHSO&sub2;R³³, (n)-CH&sub2;CONHSO&sub2;R³³, (o)-NHCONHSO&sub2;R³³, (p)- - NHSO&sub2;NHCOR³³, (q)-CONHNHSO&sub2;CF&sub3;, (r) CON(OH)R³¹, (s)-CONHCOCF&sub3;, (t)- - CONHSO&sub2;R²&sup8;, (u)-CONHSO&sub2;R²&sup9;, (v)-CONHSO&sub2;R³&sup0;,
  • R²&sup8; ist ausgewählt aus Gruppe, bestehend aus: (a) Hydroxy, (b) C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, (c) C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Alkenoxy, (d) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryloxy, (e) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;-aryloxy, (f) Di-C&sub1;-C&sub8;- alkylaminc-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, (g) Acylamino-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, ausgewählt aus der Gruppe (i) Acetylaminoethoxy, (ii) Nicotinoylaminoethoxy und (iii) Succinamidoethoxy, (h) C&sub1;-C&sub8;- Alkoyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy, (i) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy, worin die Aryl-Gruppe unsubstituiert oder mit 1- 3 der Gruppen (i) nitro, (ii) Halogen (F, Cl, Br, I), (iii) C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und (iv) Amino substituiert ist, (j) Hydroxy-C&sub2;-C&sub6;-alkoxy, (k) Dihydroxy-C&sub3;-C&sub8;-alkoxy und (l) NR²&sup9;R³&sup0;.
  • R²&sup9; und R³&sup0; sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe: (a) Wasserstoff, (b) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, (c) C&sub3;-C&sub8;-Alkenyl, (d) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl, worin die Aryl-Gruppe unsubstituiert oder mit 1- 3 der Gruppen (i) Nitro, (ii) Halogen (F, Cl, Br, I), (iii) C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy und (iv) Amino substituiert ist, und (e) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, worin die Aryl- Gruppe unsubstituiert oder mit 1- 3 der Gruppen (i) Nitro, (ii) Halogen (F, Cl, Br, I) und (iii) C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiert ist.
  • R³¹ ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (a) H, (b) C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, (c) (mit F, Cl, Br, I) halogeniertem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, (d) Phenyl, (e) Benzyl und (f)-CH&sub2;-O-COCH&sub3;.
  • R³² ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (a) H, (b) Benzyl und (c)- CH(R³&sup5;)-O-C(O)R³&sup5;.
  • R³³ ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (a) Aryl, (b) Heterozyklen, (c) (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl, (d) (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (i) Aryl, (ii) Heterozyklen, (iii) - OH, (iv)-SH, (v) (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (vi) (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (vii) (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylthio, (viii)-CF&sub3;, (ix) Halogen (F, Cl, Br, I), (x)-NO&sub2;, (xi)-CO&sub2;H, (xii) CO&sub2;-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (xiii)-NH&sub2;, (xiv)-N[(C&sub1;- C&sub4;)-Alkyl]&sub2;, (xv)-NH[(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl], (xvi)-PO&sub3;H oder (xvii) PO(OH)(C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, oder (e) (C&sub1;-C&sub4;)-perfluoralkyl.
  • R³&sup4; ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (a)-CN, (b)-NO&sub2;, (c)-COOR³¹, (d) C&sub1;-C&sub6;-Perfluoralkyl und (e)-CF&sub3;.
  • Alle R³&sup5; sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (a) H, (b) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenyl, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkinyl oder (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl, die jeweils unsubstituiert oder substituiert sind mit: (i) OH, (ii) (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (iii) CO&sub2;R³³, (iv) OCOR³³, (v) CONHR³³, (vi) CON(R³³)&sub2;, (vii) N(R³³)C(O)R³³, (viii) NH&sub2;, (ix) (C&sub1;-C&sub4;)- Alkylamino, (x) Di-[(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl]amino, (xi) Aryl, (xii) Heteroaryl, (c)-C(O)-Aryl, (d)-NO&sub2;, (e) Halogen (Cl, Br, I, F), (f)-OH, (g)-OR , (h) (C&sub1;-C&sub4;)-Perfluoralkyl, (i)-SH, (j)-S(O)&sub1;&submin;&sub2;-(C&sub1;- C&sub4;)-Alkyl, (k)-CO&sub2;R³³, (l)-SO&sub3;H, (m)-NR³³R³&sup6;, (n)-NR³³C(O)R³&sup6;, (o)-NR³³COOR³², (p)- SO&sub2;NHR³², (q)-SO&sub2;NR ³R³³, (r)-NHSO&sub2;R , (s)-C(O)NHSO&sub2;R³², (t) Aryl, (u) Heteroaryl, (v) Morpholin4-yl, (w)-CONH&sub2;, oder (y) 1H-Tetrazol-5-yl.
  • R³&sup6; ist ausgewählt aus der Gruppe (a) H oder (b) (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit (i) NH&sub2;, (ii) NH[(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl], (iii) N[(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl]&sub2;, (iv) CO&sub2;H, (v) CO&sub2;(C&sub1;- C&sub4;)-Alkyl, (vi) OH, (vii) SO&sub3;H, oder (viii) SO&sub2;NH&sub2;.
  • R³&sup7; ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (a) H, (b) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (c) (C&sub2;- C&sub6;)-Alkenyl, (d) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxyalkyl, (e)-CH&sub2;-O-COCH&sub3; oder (f)-CH&sub2;-Phenyl, worin das Phenyl unsubstituiert oder mit einem Substituenten, ausgewahlt aus -NO&sub2;, -NH&sub2;, -OH oder -OCH&sub3; substituiert ist.
  • R³&sup8;,R³&sup9; und R&sup4;&sup0; sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H, Cl, CN, NO&sub2;, CF&sub3;, C&sub2;F&sub5;, C&sub3;F&sub7;, CHF&sub2;, CH&sub2;F, CO&sub2;CH&sub3;, CO&sub2;C&sub2;H&sub5;, SO&sub2;CH&sub3;, SO&sub2;CF&sub3; und SO&sub2;C&sub6;F&sub5;; worin Z ausgewählt ist aus O, S, NR&sup4;¹ und CH&sub2;.
  • R&sup4;¹ ist ausgewählt aus Wasserstoff, CH&sub3; und CH&sub2;C&sub6;H&sub5; oder einem Tautomer oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
  • Bevorzugte Gruppen "w" werden ausgewählt aus: -COR²&sup8;, -NHSO&sub2;CF&sub3;,
  • Äußerst bevorzugte Gruppen W sind entweder Tetrazol oder Carboxylate. Vorzugsweise entsprechen diese Gruppen den folgenden Formeln:
  • worin R²&sup7; Methylen ist und R²&sup8; und R³¹ jeweils Hydroxy oder Wasserstoff sind. Gegebenenfalls sind R²&sup8; und R³¹ Substituenten, die Verbindungen der Strukturformeln I-VI in Prodrugs umwandeln. Falls W beispielsweise ein Carboxylat enthält, sind bevorzugte Formen von Prodrugs u.a. einfache Ester, α-Acyloxyalkylester und Amide. Bevorzugte Ester sind u.a. Verbindungen, worin R²&sup8; ausgewählt ist aus:
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung entsprechen Strukturformel II und sind aus den folgenden Verbindungen ausgewählt:
  • 1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(m-Trifluormethyl)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(1-Methyl)ethyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2-Methyl)propyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(m-Trifluormethyl)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(1-Methyl)ethyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2-Methyl)propyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-(2-aminoethoxyjphenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohex-1-inyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-aminopentoxy)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidinopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-guanidinobutoxy)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-aminopent-1-inyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidinopent-1-inyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-aminopentoxy)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidino)benzamido3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidno)benzyloxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-amidnophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-amidnophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidno)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin- 2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin- 2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-amidnophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-amidnophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(1-Methyl)ethyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidno)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(1-Methyl)ethyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidno)benzyloxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(1-Methyl)ethyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2-Methyl)ethyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-amidnophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2-Methyl)propyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidno)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2-Methyl)propyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2-Methyl)propyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-amidnophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2-Methyl)propyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-amidnophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-(2-amonoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-aminopentoxy)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-amidnophenyl)]ethinyl-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodlazapin-2,5-dion,
  • 1-(m-Trifluormethyl)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(1-Methyl)ethyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-piperidnyl)ethyloxy]-3,4-dihydro- 1H-1,4- benzodlazapln-2,5-dion,
  • 1-(2-Methyl)propyl-4-(2 carboxyethyl)-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-piperidnyl)ethyloxy]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(m-Trifluormethyl)phenyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5- dion,
  • 1-(1-Methyl)ethyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2-Methyl)propyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-diihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(m-Trifluormethyl)phenyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-(2-am Inoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin- 2,5-dion,
  • 1-(1-Methyl)ethyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2-Methyl)propyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin- 2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(6-aminohex-1-inyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(5-aminopentoxy)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin- 2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(5-guanidinopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-guanidinobutoxy)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(5-aminopent-1-inyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(5-guanidinopent-1-inyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(5-aminopentoxy)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethinyl-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-amidino)benzamid-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5- dion,
  • 1-Methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-amindino)benzyloxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5- dion,
  • 1-Methyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(1-Methyl)ethyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(1-Methyl)ethyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(1-Methyl)ethyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2-Methyl)ethyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2-Methyl)propyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2-Methyl)propyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2-Methyl)propyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2-Methyl)propyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(3 butanoyl)-7-(4-(2 aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(5-aminopentoxy)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethinyl-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(m-Trifluormethyl)phenyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin- 2,5-dion,
  • 1-(1-Methyl)ethyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2-Methyl)propyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-(1-piperizin)-phenyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(m-Trifluormethyl)phenyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(1-Methyl)ethyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-(1-piperizin)phenyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2-Methyl)propyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-(1-Piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(m-trifluormethyl)phenyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(1-Methyl)ethyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1 (2-Methyl)propyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(6-aminohex-1-inyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(5-aminopentoxy)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(5-guanidinopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-guanidinobutoxy)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(5-aminopent-1-inyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(5-guanidinopent-1-inyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-amldinophenyl)]ethenyl-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethilnyl-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(4-Ch iorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(5-aminopentoxy)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethinyl-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(1-Methyl)ethyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(1-Methyl)ethyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(1-Methyl)ethyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2-Methyl)ethyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethinyl-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2-Methyl)propyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2-Methyl)propyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2-Methyl)propyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2-Methyl)propyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethinyl-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(5-aminopentoxy)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-amidino)benzamido-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-[(2 -methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethinyl- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(Diphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodlazapln-2,5-dion,
  • 1-(m-Trifluormethyl)phenyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(1-Methyl)ethyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2-Methyl)propyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(3-(Butyryl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(3-(Butyryl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidinopentyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(3-(4-Aminobutyryl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(3-(4-Guanidinobutyryl)aminophenyl)methy-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidinopentyl)- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(3-(6-Aminohexoyl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(3-(6-Guanidinohexoyl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidinopentyl)- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(3-(6-Aminopentoyl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(3-(6-Guanidinopentoyl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidinopentyl)- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(3-(6-Aminopropionyl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxgethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(3-(6-Guanidinopropionyl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidinopentyl)- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(3-(6-Aminoacetyl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(3-(6-Guanidinoacetyl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidinopentyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(3-(4-Guanidinobenzoyl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(4-(6-Aminopropionyl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
  • 1-(3-(4-Aminobutyl)phenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion und
  • 1-(4-Carboxyphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion.
    • 2. Nichtpeptidyl-αvβ&sub3;-Inhibitoren
  • Eine alternative Ausführungsform der Erfindung umfaßt eine Verbindung der Formel VII, die In der Lage ist, die Bindung des Osteoklasten-αvβ&sub3;-Rezeptors an dessen native in vivo-Liganden zu hemmen.
  • worin R¹, R², R²&sup0;, R²², R²&sup8;, Q¹ und L¹ wie zuvor definiert sind.
  • Verbindungen der Formel VII sind wirksame Inhibitoren der Vitronectin- Vitronectinrezeptor-(Vn-VnR-)Wechselwirkung, die in einem Vn-VnR ELISA typischerweise IC&sub5;&sub0;-Werte zwischen 150 und 200 nM ergeben. Diese Verbindungen zeigen im Vergleich zur GPIIbIIIa-Fg-Hemmung die 20-fache Selektivität.
    • D. Herstellungsverfahren
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf vielfache Weise hergestellt werden, einschließlich der chemischen Standardverfahren, wie z.B. beschrieben in der Standardliteratur (z.B. March, J. "Advanced Organic Chemistry" McGraw-Hill, New York, 1977; Collman, J.P., Hegedus, L.S., Norton, J.R., Finke, R.G. "Principles and Applications of Organotransition Metal Chemistry" University Science, Mill Valley, 1987; Larock, R.C. "Comprehensive Organic Transformations" Verlag, New York, 1989) und den dort zu findenden Verweisen. In der folgenden Beschreibung werden - falls nicht anderes angegeben - den Empfehlungen des "Journal of Organic Chemistry" (siehe die in jedem Band enthaltenen "Guidelines for Authors") entsprechende Standardabkürzungen verwendet.
    • 1. Die Gruppe Q
  • Die Stickstoff-enthaltenden Substituenten Q oder ein Vorläufer davon kann an den Linker L addiert und die Kombination Q-L- (üblicherweise in geschützter Form) an den Ring A gebunden werden. Alternativ dazu kann nach der Bildung des Rings A und des Rests des Moleküls Q oder (Q + ein Teil von L) an L oder einen Teil davon addiert werden. Q selbst kann nach Standardverfahren, wie sie sowohlin der wissenschaftlichen als auch in der Patentliteratur veröffentlicht wurden (siehe z.B. US-A-4.992.542, 4.997.936, 4.194.047, 5.003.076, 5.063.207, 5.063.208 und 5079357 und die dort zitierten Verweise) hergestellt und an Ring A gebunden werden.
  • In der unmittelbar folgenden Beschreibung wird die Addition von Q-L- an die Benzolgruppe des 3,4-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dions genauer beschrieben. Es ist klar, daß dieselben Verfahren auch auf andere Ringsysteme der Formel I angewandt werden können.
    • 2. Das Benzodiazepindion
  • Das entscheidende Zwischenprodukt ist das substituierte 3,4-Dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion 1. Das Benzodiazepindion 1 (R ≠ H) mittels eines Dreifachansatzes aus dem Isatosäureanhydride 2, dem β-Alaninester 3 und dem α- Halogenacetylhalogenid 4 hergestellt werden (Schema 1). Das Benzodiazepindion 1 R=RH) kann mittels eines Doppelansatzes aus dem Isatosäureanhydride 2 (R=H) und dem substituierten N-Carboxymethyl-β-alaninester 5 hergestellt werden (Schema 2).
  • Verfahren zur Herstellung der Isatosäureanhydride 2, der β-Alaninester 3 und der α-Halogenacetylhalogenide 4 (Schema 1) sind nach dem Stand der Technik bekannt und eine Reihe davon in Handel erhältlich, wie z.B. Aldrich Chemical Co. Vor kurzem wurde eine ähnliche Reaktionenabfolge wie jene in Schema 1 zur Herstellung von 3,4-Dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dionen beschrieben [Lee, C.M., J. Heterocyclic Chem. 1: 235 (1964)]. Kurz gesagt werden die Isatosäureanhydride in N-(2-Aminobenzoyl)-α-alaninester 6 umgewandelt, indem 2 mit 3 oder dessen Salz in Gegenwart einer organischen Base umgesetzt wird. Das Isatosäureanhydrid 2 kann substituiert oder unsubstituiert sein, es wird allerdings das 5-Isodisatosäureanhydrid bevorzugt (2, Ra=I). Auch der β-Alaninester 3 kann als freies Amin oder besser in Form eines Salzes (z.B. HCl) substituiert oder unsubstituiert vorliegen. Zum Beispielkann die Reaktion mit β-Alaninethylesterhydrochloride, Ethyl-3-phenyl-3-aminopropionate-p-tosylate, Asparagylvalindibenzylesterhydrochloride oder dergleichen durchgeführt werden. Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in einem trockenen, polaren, aprotischen Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid oder dergleichen, in Gegenwart einer äquimolaren Menge - oder von bis zu 30% Überschuß - eines tertiären Amins als organische Base, wie z.B. Triethylamin. Alternativ dazu kann die Reaktion mit Dimethylaminopyridin katalysiert werden [Venuti, M.C., Synthesis 266 (1982)]. Die Reaktion erfordert etwa 0.5 - 4 h bei Temperaturen zwischen etwa Raumtemperatur und 100ºC. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion bei 50ºC über etwa 2 h in Dimethylformamid als Lösungsmittel.
  • Die Produkte werden nach herkömmlichen Verfahren isoliert und gereinigt, typischerweise durch Lösungsmittelextraktion in ein verträgliches Lösungsmittel. Das Produkt kann mittels Säulenchromatografie oder anderer geeigneter Verfahren weiter gereinigt werden.
  • Falls der Anilino-Stickstoff in den N-(2-Aminobenzoyl)-β-alaninestern 6a unsubstituiert ist, sodaß R=H ist, kann diese Position alkyliert werden, indem 6b (R=H) mit einer molaren Menge - oder mit bis zu 50% Überschuß - eines Alkylhalogenids umgesetzt werden, um 6 (R ≠ H) herzustellen. Im allgemeinen kann die Reaktion in einem polaren, aprotischen Lösungsmittelin Gegenwart einer molaren Menge - oder von bis zu 50% Überschuß - einer organischen Base durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion in Dimethylformamid als Lösungsmittel und 2,6-Lutidin als organische Base. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen etwa Raumtemperatur und 200ºC über etwa 0.5 h bis 2 d durchgeführt. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion bei 80ºC über 16 h. Die Produkte werden nach herkömmlichen Verfahren isoliert und gereinigt, typischerweise durch Lösungsmittelextraktion in ein verträgliches Lösungsmittel. Das Produkt kann mittels Säulenchromatografie oder anderer geeigneter Verfahren weiter gereinigt werden.
  • Alternativ dazu kann 6 (R ≠ H) hergestellt werden, indem 6a mit einem Aldehyde oder Ketone unter Wasserabspaltung in Gegenwart einer katalytischen Menge an Säure umgesetzt wird, gefolgt von Reduktion mit einem Trialkylsilan und einer starken Säure. Im allgemeinen kann die erste dieser Reaktionen in einem unpolaren, aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, und mit einer organischen Säure wie z.B. p- Toluolsulfonsäure, bei Temperaturen von 80-160ºC über 1- 60 min durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion unter Rückfluß über 10 min. Das Produkt durch Kristallisation isoliert oder ohne weitere Reinigung der Reduktion zugeführt werden. Die Reduktion kann durch Zugabe eines Überschusses an Trialkylsilan, wie z.B. Triethylsilan, in Gegenwart eines Überschusses einer starken Säure, wie z.B. Trifluoressigsäure, bei Temperaturen zwischen -30 bis 30ºC über 0.5 - 48 h in einem nicht-reaktiven organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Reduktion bei 0ºC über 2 h mit Dichlormethan als Co-Lösungsmittel. Die Produkte werden nach herkömmlichen Verfahren isoliert und gereinigt, typischerweise durch Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln. Die Produkte können auch auf andere Weise, z.B. durch Lösungsmittelextraktion, gefolgt von Säulenchromatografie oder anderen geeigneten Verfahren.
  • Die Umwandlung der N-(2-Aminobenzoyl)-β-alaninester 6 zum Benzodiazepindion 1 (R ≠ H) umfaßt zunächst die Acylierung des Anilino-Stickstoffs, gefolgt von basenkatalysiertem Ringschluß. Die Acylierungsreaktion kann entweder durch Reaktion von 6 mit einem α-Halogenacylhalogenid in Gegenwart einer äquimolaren Menge - oder von bis zu 30% Überschuß - einer organischen Base, wie z.B. Triethylamin, oder mit einer α-Halogensäure in Gegenwart eines Amid-Kopplers, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, erfolgen. Die Acylierung von 6 mit einem α- Halogenacylhalogenid kann auch ohne organische Base z.B. mit Wasser in einem zweiphasigen Reaktionssystem erfolgen. Im allgemeinen werden diese Reaktionen in einem vorgetrockneten, nicht-reaktiven, organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Diethylether oder Tetrahydrofuran in trockener Inertatmosphäre, wie z.B. Stickstoff, durchgeführt. Vorzugsweise erfolgt die Acylierung mit einem α- Halogenacylhalogenid in Methylenchlorid, während die Acylierung mit einer α- Halogensäure in Tetrahydrofuran durchgeführt wird. Die Reaktionen erfolgen bei Temperaturen von etwa 0ºC bis Raumtemperatur über etwa 0.5 - 24 h. Vorzugsweise werden die Reaktionen über 2 h bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Produkte werden nach herkömmlichen Verfahren isoliert und gereinigt, typischerweise durch Lösungsmittelextraktion in ein verträgliches Lösungsmittel. Eine weitere Reinigung der acylierten Produkte 7 ist im allgemeinen nicht erforderlich.
  • Die Zyklisierung des acylierten N-(2-Acylaminobenzoyl)-β-alaninesters 7 kann durch Reaktion mit einer Base, wie z.B. einem Alkalimetallalkoxide, -hydrid oder - carbonate in einem polaren Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100ºC über etwa 0.5 - 2 h erfolgen. Beispielsweise wird im allgemeinen eine Lösung des N-(2- Aminobenzoyl)-β-alaninesters 7 über einen Zeitraum von etwa 15 - 60 min einer auf 0ºC gekühlten Aufschlämmung eines Alkalimetallhydrids in einem geeignetn Lösungsmittel zugesetzt. SCHEMA 1
  • Vorzugsweise ist das Lösungsmittel ein polares, aprotisches Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, und die Base Natriumhydrid oder Kalziumcarbonat. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch im allgemeinen auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 60 - 105 min gerührt, wonach Reaktion durch Zugabe einer Lösung einer Säure, wie z.B. 10%-ige Zitronensäure oder dergleichen, neutralisiert und das Lösungsmittel abgedampft. Das Produkt wird anschließend durch Lösungsmittelextraktion isoliert und mittels Säulenchromatografie weiter gereinigt.
  • Der substituierte N-Carboxymethyl-β-alaninester 5 in Schema 2 ist ebenfalls nach dem Stand der Technik bekannt und kann in zwei Stufen, zunächst durch Reaktion eines Acrylatesters und eines α-Aminosäureesters zu 8, gefolgt von selektiver Umwandlung der Glycinester-Gruppen in die entsprechende Säure, hergestellt werden. Beispielsweise liefert die Reaktion von Glycinbenzylester mit Ethylacrylat in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, über etwa 1 d N-(Carboxymethylbenzylester)-α- alaninethylester. Die Entfernung des Benzylesters durch Hydrierung in Gegenwart einer katalytischen Menge von 10%-igem Palladium/Aktivkohle ergibt den N-Carboxymethyl-β- alaninester 5 (M'=H, Rb=Ethyl). SCHEMA 2
  • Die Herstellung von Benzodiazepindion 1 (R=H) kann durch Reaktion von 5 mit 2 (R=H) erfolgen. Die Reaktion kann entweder in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxid, oder einer schwachen organischen Base, wie z.B. Pyridin, bei Temperaturen von 100-200ºC über etwa 2-86 h durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion in Pyridin bei Rückflußtemperatur über etwa 24 h. Das Produkt wird anschließend durch Verdünnung mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Ethylacetat, isoliert und mit wäßriger Säure, wie z.B. 10%-iger Zitronensäure, und wäßriger Base, wie z.B. gesättigtem Natriumbicarbonat, gewaschen. Die Produkte können mittels Säulenchromatografie oder Kristallisation aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel weiter gereinigt werden, um die Verbindungen 1 (R=H) zu ergeben.
  • Reaktionsschema 3 zeigt die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung aus Verbindung 9 [1 (Ra=I)].
  • Die Umwandlung von Verbindungen der Strukturformel 9 in Verbindungen der Strukturformel 10 ergibt die in Gruppen 1 und 2 eingeteilten Verbindungen. Dies kann durch Reaktion von 9 mit einem Alkin 11 in Gegenwart eines Palladium(II)-salzes, eines Kupfer(I)-salzes und einer organischen Base erfolgen. Vorzugsweise ist das Alkin 11 so substituiert, daß die Gruppe Y synthetisch in die positiv geladene Gruppe Q aus Strukturformel I umgewandelt werden kann. Noch bevorzugter ist die Gruppe Y eine geschützte Form der positiv geladenen Gruppe Q der Strukturformel I. Beispielsweise kann das Alkin ein N-Boc-Aminoalkin, ein Benzo- oder Alkylnitrilalkin, ein Nitrobenzoalkine oder dergleichen sein. L' ist L ohne die nachstehend in Schema 3 dargestellten funktionellen Gruppen. SCHEMA 3
  • Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in einem trockenen, organischen, polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Ethylacetat oder dergleichen, unter Sauerstoffausschluß bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis 180ºC über etwa 2 - 48 h. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Palladium(II)-salzes (10 Mol-%) und eines Kupfer(I)-salzes (5 Mol-%). Bevorzugt wird ein 2facher Überschuß des Alkins 11 und ein 5facher Überschuß eines tertiären Amins als organische Base, wie z.B. Triethylamin oder dergleichen. Beispielsweise wird ein Gemisch aus Iodaren 9, ein 2facher Überschuß des Alkins 11, 10 Mol-% Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid, 5 Mol-% Kupferiodid, ein 5facher Überschuß Triethylamin und Ethylacetat in trockener Inertatmosphäre, wie z.B. Stickstoff, etwa 2 h lang umgesetzt. Das Produkt kann mittels Lösungsmittelextraktion in ein geeignetes organisches Lösungsmittel, wie z.B. Ethylacetat, isoliert, mit einer Lösung von 10%-iger Ethylendiamintetraessigsäure gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft werden. Die Produkte können mittels Säulenchromatografie weiter gereinigt werden.
  • Die Herstellung der in Gruppen 3 und 4 eingeteilten Verbindungen kann durch Reduktion der Alkin-Gruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel 10 erfolgen, um die gesättigten Verbindungen 12 zu ergeben, indem das Alkin unter Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart einer geringen Menge Palladium/Aktivkohle gerührt wird. Typischerweise erfolgt die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Ethylacetat, mit 5-10 Mol-% 10 Gew.-%-iges Palladium/Aktivkohle bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis 50ºC über etwa 15 - 240 min. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion bei Raumtemperattiir über 1 h. Die Produkte werden mittels Filtration des Gemischs durch eine Flitersubstanz, wie z.B. Celite , und Abdampfen des Lösungsmittels isoliert. SCHEMA 3, Fortsetzung
  • Die Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel 10 oder 12, worin Y eine mit N-(tert-Butoxycarbonyl) (N-BOC) geschützte Amino-Gruppe ist, in die Aminoester 13 kann durch Umsetzung des Materials mit einer starken Säure erfolgen. Im allgemeinen wird die Reaktion durch Vermischen des N-BOC-Aminoesters mit einem großen Überschuß einer konzentrierten Lösung einer starken Säure, wie z.B. Chlorwasserstoff, gelöst in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie z.B. Ethylacetat, durchgeführt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa -30ºC und Raumtemperatur innerhalb von etwa 0.5 - 24 h durchgeführt werden. Die Reaktion kann in Gegenwart einer molaren Menge an Trialkylsilan, wie z.B. Triethylsilan oder dergleichen, erfolgen. Vorzugsweise wird die Reaktion bei Raumtemperatur über 2 h mit einer äquimolaren Menge an Triethylsilan in Ethylacetat durchgeführt. Das Lösungsmittel wird abgedampft, und die Produkte können mittels HPLC unter Verwendung einer RP- Säule weiter gereinigt werden.
  • Die Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel 10 oder 12, worin funktionelle Gruppe Y ein Arylnitrilist, in die Aminoester 13 kann erreicht werden, indem das Arylnitril 10 oder 12 in Gegenwart von Trimethylsilan mit Dicobaltoctacarbonyl umgesetzt wird. Die Reduktion eines Benzonitrils zu einem Benzylamin ist bekannt (Murai, T., Sakane, T., Kato, S., Tetrahedron Lett. 26: 5145-5148[1985]) und erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Toluol oder dergleichen, bei 60ºC über 20 h mit 8 Mol-% Dicobaltoctacarbonyl und einem 10fachen Überschuß an Trimethylsilan. Das Lösungsmittel wird abgedampft und das erhalten Material mit Methanol verdünnt und mit einem 5fachen Überschuß an Kaliumfluorid umgesetzt. Die Produkte werden anschließend mittels Lösungsmittelextraktion isoliert und mittels HPLC unter Verwendung einer RP-Säule weiter gereinigt.
  • Die Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel 10 oder 12, worin die funktionelle Gruppe Y ein Nitroaren ist, in den Aminoester 13 kann mittels selektiver Reduktion erfolgen (Bellamy, F.D., Ou, K., Tetrahedron Lett. 25: 839-842[1984]). Die Reaktion wird im allgemeinen mit einem 5fachen molaren Überschuß an Zinn(II)-chloriddihydrat in entweder Ethylacetat oder Ethanol als Lösungsmittel bei Temperaturen von zwischen etwa 50 und 100ºC über einen Zeitraum von etwa 15-120 min unter Inertgasatmosphäre, wie z.B. Stickstoff, durchgeführt. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion bei 70ºC in Ethanolinnerhalb von etwa 30 min. Die Produkte werden anschließend mittels Lösungsmittelextraktion isoliert und mittels HPLC unter Verwendung einer RP- Säule weiter gereinigt.
  • Die Umwandlung der Aminoester in die entsprechenden Aminosäuren der Strukturformel I umfaßt die Verseifung unter Einsatz von bekannten Bedingungen und Reagentien. Beispielsweise wird eine wäßrige Lösung einer starken Alkalimetallbase, wie z.B. Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid oder dergleichen, einer alkoholischen Lösung des Esters zugesetzt. Alkohole, die als Lösungsmittel für diese Reaktion eingesetzt werden können, sind zum Beispiel Methanol, Ethanol und Isopropanol, Methanol wird jedoch bevorzugt. Die bevorzugte Base ist Natriumhydroxid in einer Konzentration von etwa 1 - 6 n, obwohl 2 n bevorzugt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0 - 50ºC über etwa 10 - 60 min durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion bei Raumtemperatur über 30 min, wonach die Reaktion mit einer konzentrierten Lösung einer starken Säure, wie z.B. Salzsäure oder dergleichen, neutralisiert und das Lösungsmittel abgedampft wird. Die Produkte werden mittels HPLC unter Verwendung einer RP-Säule isoliert.
  • Die Umwandlung der Aminosäuren in die entsprechenden Guanidino-Säuren der Strukturformel I ist bekannt (Kim, K., Lin, Y.-L., Mosher, H.S., Tetrahedron Lett. 3183-3186 [1988]). Die Reaktion kann durch Umsetzung der Aminosäure mit Aminoiminomethansulfonsäure erfolgen. Im allgemeinen kann die Reaktion mit einer äquimolaren Menge bis zu einem 10fachen molaren Überschuß an Aminoiminomethansulfonsäure bei Temperaturen von 0 - 50ºC über etwa 15 - 120 min in einem polaren, protischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Wasser oder dergleichen, durchgeführt werden. Vor der Zugabe von Aminoiminomethansulfonsäure kann die Lösung durch Zusatz einer schwachen Base, wie z.B. eines Alkalimetallcarbonats, neutral oder basisch gestellt werden. Vorzugsweise wird im Fall von Alkylaminen die Aminosäure mit einem 5fachen Überschuß an Aminoiminomethansulfonsäure bei Raumtemperatur innerhalb von 30 min mit 5% Kaliumbicarbonat in Wasser als Reaktionsmedium umgesetzt, während bei Arylaminen die Aminosäure mit einer äquimolaren Menge an Aminoiminomethansulfonsäure bei Raumtemperatur über 1 h in Methanol umgesetzt wird. Im allgemeinen wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz einer verdünnten Lösung einer Säure, wie z.B. Essigsäure, angesäuert und das Lösungsmittel abgedampft. Die Produkte werden mittels HPLC unter Verwendung einer RP-Säule isoliert.
  • Die Herstellung der als Gruppen 4 - 11 klassifizierten Verbindungen kann ebenso ausgehend von Zwischenprodukt 9 erfolgen. Die Umwandlung des Iodarens 9 zu einem synthetischen Vorläufer der in den Gruppen 5 - 11 anzutreffenden Verbindungen, nämlich der Verbindungen 15-18, kann durch eine mehrstrufige Reaktionsfolge erfolgen (Schema 4). Zuerst wird das Iodaren in einem alkoholischen Lösungsmittel (R'OH) in Kohlenmonoxid-Atmosphäre unter Verwendung eines Palladium(0)katalysators carbonyliert. Das alkoholische Lösungsmittel (R'OH) muß so gewählt sein, daß es die selektive Entfernung der R'-Gruppe des Diesters 14 ermöglicht. Wenn beispielsweise R' = CH&sub3; und Rb = tert-Butyl sind, ist das alkoholische Lösungsmittel Methanol; diese Methylester-Funktionalität in 14 kann mittels schonender basischer Hydrolyse entfernt werden, wobei die Säure 15 erhalten wird. Die Behandlung von 15 mit einer äquimolaren Menge an Diphenylphosphorylazid und einer äquimolaren Menge eines tertiären Amins, wie z.B. Triethylamin, bei Raumtemperatur in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, ergibt das Isocyanat 16. Dieses kann durch Zusatz von Wasser Wasser zu einer Lösung von 16 in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zum Amin 17 hydrolysiert werden. Schließlich ergibt die Umwandlung des Anilins 17 in das entsprechende Diazoniumsalz durch Behandlung mit salpetriger Säure und anschließendes Erhitzen des Diazoniumsalzes in Gegenwart von Wasser liefert das Phenol 18. SCHEMA 4
  • Die Schemata 5 und 6 zeigen Verfahren, die zur Einbringung der Linker-Gruppen der Verbindungen der Gruppen 4-11 auf dem Benzodiazepindion-Kern eingesetzt werden können. Beispielsweise kann die Herstellung der Biaryladdukte 19, die Vorläufer der Verbindungen vom Typ der Gruppe 5 darstellen, durchgeführt werden, indem 9 in Gegenwart of Palladium(0) mit dem substituierten Aryl-Moleküle 20 umgesetzt wird, worin Y und L' wie zuvor definiert sind. Umsetzung der Carbonsäure 15 mit einem Amin 21 oder Alkohol 22 in Gegenwart eines Entwässerungsmittels, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder dergleichen, liefert das Amid 23 und den Ester 24, Vorläufer der Verbindungen vom Typ der Gruppe 10 bzw. 11. In ähnlicher Weise kann 25 aus dem Anilin 17 durch Reaktion mit einer Carbonsäure 26 in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie z.B. DCC oder dergleichen, hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel 25 sind Vorläufer von Verbindungen vom Typ der Gruppe 5. SCHEMA 5
  • Die Umwandlung von Anilin 17 in den entsprechenden Harnstoff 27 oder das entsprechende Carbamat 28 (Schema 6) kann durch Reaktion des Isocyanats 16 in Gegenwart eines Amins 21 bzw. Alkohols 22 erfolgen. Behandlung des Phenols 18 mit Phosgen und einem Amin 21 oder Alkohol 22 liefert Carbamat 29 bzw. Carbonat 30. Die Reaktion eines Sulfonylhalogenids 32 mit entweder Anilin 17 oder Phenol 18 würde das entsprechende Sulfonamid 33 bzw. Sufinylester 34 liefern. Umsetzung des Phenols 18 mit einem Alkohol 22 in Gegenwart von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin ergibt 31, einen Vorläufer von Verbindungen vom Typ der Gruppe 12. Das Produkt 27 ist ein synthetischer Vorläufer für die in Gruppe 7 eingeteilten Verbindungen, Produkt 28 ist ein Vorläufer für Verbindungen vom Typ der Gruppe 6, Produkt 29 führt zu Verbindungen vom Typ der Gruppe 8, während Produkt 30 ein Vorläufer für Verbindungen vom Typ der Gruppe 9 ist. Die Produkte 33 und 34 sind Vorläufer für Gruppe 15 bzw. 16. SCHEMA 6
  • Schema 7 zeigt Verfahren, die zur Herstellung der als Gruppen 13, 14, 17 und 18 klassifizierten Verbindungen eingesetzt werden können. Diazotierung des Anilins 17 durch Reaktion von 17 mit salpetriger Säure, gefolgt von der Behandlung mit Schwefeldioxid in Gegenwart of Kupfer(II)-chlorid (Gilbert, Synthesis, 1969, 1-10) liefert das Sulfonylchlorid 35. Die Reaktion von 35 mit entweder Amin 21 oder Alkohol 22 ergibt den synthetischen Vorläufer für die Gruppen 13 bzw. 14, nämlich Sulfonamid 36 und Sulfinylester 37. Das durch Diazotierung von 17 hergestellte Diazoniumsalz ergibt unter Reaktion mit Oximen in Gegenwart von Kupfersulfat und Natriumsulfit das entsprechende Oxim 38, das leicht zum Arylketon 39 hydrolysiert werden kann (Beech, J. Chem. Soc, 1954, 1297). Eine Clemmensen-Reduktion des Ketons 39 mittels Zinkamalgam und wäßriger Salzsäure liefert das Benzyladdukt 40 (Vedejs, Org. React. 1975, 22, 401). Die Produkte 39 und 40 sind Vorläufer für die in die Gruppen 17 bzw. 18 eingeteilten Verbindungen. SCHEMA 7
  • Jeder der geschützten Vorläufer 19, 23, 24, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 33, 34, 36, 37, 39 und 40 kann auf ähnliche Weise wie zuvor für die Verbindungen 10 und 12 beschrieben behandelt werden (Schema 3), um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung herzustellen.
    • 3. Andere "6-7"-annelierte Ringsysteme
  • Andere "6-7"-annelierte Ringsysteme, worin jedes T, U oder G aus Formel I unabhängig voneinander aus NH, N, NR, C=X, CR&sub2;, CHR, CH&sub2;, CR, CH, O, S, SO oder SO&sub2; ausgewählt wird, kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Als Leitfaden werden allerdings in Schema 8 spezielle repräsentative Synthesewege vorgestellt. Es versteht sich, daß auch andere Synthesewege bevorzugt sein können, wenn auf spezielle Substituenten oder T-U-G abgezielt wird. SCHEMA 8 Wasserabspaltung Pyridin Benzoylperoxid Wasserabspaltung (Benzol, Hitze) siehe Hitze worin siehe worin Pyridin siehe Benzoylperoxid
  • Die in Schema 8 eingesetzten Ausgangsreagentien sind entweder im Handel erhältlich oder können nach bekannten Verfahren leicht synthetisiert werden.
    • 4. Isomere Produkte
  • In Produkten der Formula I sind mit vier nicht-Identischen Substituenten verbundenen Kohlenstoffatome asymmetrisch. Demzufolge können die Verbindungen in Form von Diastereoisomeren, Enantiomeren oder Gemischen davon vorliegen. In der oben beschriebenen Synthese können Racemate, Enantiomere oder Diastereomere als Ausgangs- oder Zwischenprodukte eingesetzt werden. Diastereomere Produkte, die derartigen Synthesen entspringen, können nach chromatografischen oder Kristallisationsverfahren aufgetrennt werden. In ähnlicher Weise können enantiomere Produktgemische nach denselben oder anderen gemäß dem Stand der Technik bekannten Verfahren aufgetrennt werden. Jedes der asymmetrischen Kohlenstoffatome, falls in Verbindungen der Formel I enthalten, kann in einer oder zwei Konfigurationen (R oder S) vorliegen, die beide im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung enthalten sind.
    • E. Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen können als freie Säure oder Base isoliert oder in Salze verschiedener anorganischer und organischer Säuren und Basen übergeführt werden. Derartige Salze sind ebenso im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung enthalten. Beispiele für derartige Salze sind u.a. Ammoniumsalze, Metallsalze, wie z.B. Natrium, Kalium, Kalzium und Magnesium; Salze mit organischen Basen, wie z.B. Dicyclohexylamin, N-Methyl-D-glucamin und dergleichen; und Salze mit Aminosäuren, wie z.B. Argin in oder Lysin. Es können auch Salze mit anorganischen und organischen Säuren hergestellt werden, zum Beispiel unter Verwendung von Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und dergleichen. Nicht-toxische und physiologisch verträgliche Salze sind besonders nützlich, obwohl auch andere weniger wünschenswerte Salze in den Isolierungs- und Reinigungsverfahren zum Einsatz kommen können.
  • Fachleuten wird eine Reihe von geeigneten Verfahren zur Herstellung der obigen Salze bekannt sein. Beispielsweise die Reaktion der freien sauren oder basichen Form einer Verbindung der Formel mit einem oder mehreren Äquivalenten der gewünschten Säure oder Base in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, worin das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel wie Wasser, wonach das Lösungsmittel durch Verdampfen, Destillation oder Gefriertrocknung entfernt wird. Alternativ dazu kann die freie saure oder basische Form des Produkts über ein lonenaustausch-Harz geleitet werden, um das gewünschte Salz zu bilden, oder es kann unter Anwendung derselben allgemeinen Verfahren eine Salz-Form des Produkts in eine andere übergeführt werden.
  • Bei der Behandlung von thromboembolischen Störungen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Zusammensetzungen, wie z.B. Tabletten, Kapseln oder Elixieren zur oralen Verabreichung; Zäpfchen zur rekjalen Verabreichung; sterile Lösungen oder Suspensionen zur Verabreichung durch Injektion und dergleichen eingesetzt werden. Tieren, die eine Behandlung mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung dringend benötigen, können Dosierungen verabreicht werden, die optimale Wirkungsweise bieten. Die Dosis und das Verfahren der Verabreichung variiert von Tier zu Tier, je nach derartigen Faktoren, wie z.B. Gewicht, Ernährung, bereits erfolgte medizinische Behandlung und anderen Faktoren, die von Fachleuten auf dem medizinischen Gebiet zu erkennen sind.
  • Die Dosierungsformulierungen der Nichtpeptidyl-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung werden zur Aufbewahrung oder Verabreichung hergestellt, indem der Inhibitor mit dem gewünschten Reinheitsgrad mit physiologisch annehmbaren Trägern, Exzipienten oder Stabilisatoren vermischt wird. Derartige Materialien sind in den eingesetzten Dosierungsformen und Konzentrationen für den Empfänger nicht-toxisch und sind u.a. Puffer, wie z.B. Phosphate, Citrate, Acetate und andere Salze organischer Säuren; Antioxidantien, wie z.B. Ascorbinsäure; niedermolekulare Peptide (mit weniger als etwa 10 Resten), wie z.B. Polyarginin, Proteine, wie z.B. Serumalbumin, Gelatine oder Immunoglobuline; hydrophile Polymere, wie z.B. Polyvinylpyrrolidinon; Aminosäuren, wie z.B. Glycin, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Arginin; Monosaccharide, Disaccharide und andere Kohlenhydrate, einschließlich von Zellulose oder deren Derivaten, Glucose, Mannose oder Dextrinen; Chelatbildner, wie z.B. EDTA; Zuckeralkohole, wie z.B. Mannit oder Sorbit; Gegenionen, wie z.B. Natrium und/oder nichtionogene Tenside, wie z.B. Tween, Pluronics oder Polyethylenglykol.
  • Die Dosierungsformulierungen der Nichtpeptidyl-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung, die zur therapeutischen Verabreichung dienen, müssen steril sein. Sterilität ist leicht durch Filtration durch Sterilfiltrationsmembranen, wie z.B. Membranen mit 0,2 µ, zu erzielen. Nichtpeptidyl-Inhibitor-Formulierungen werden normalerweise in lyophilisierter Form oder als wäßrige Lösung gelagert. Der pH der zyklischen Inhibitor- Präparate liegt typischerweise bei 3 - 11, vorzugsweise 5 - 9, noch bevorzugter 7 - 8. Es versteht sich, daß der Einsatz bestimmter obiger Exzipienten, Träger oder Stabilisatoren zur Bildung von zyklischen Polypeptid-Salzen führt. Obwohl die bevorzugte Verabreichungsweise mittels subkutaner Injektion erfolgt, sind auch andere Verabreichungsverfahren ins Auge gefaßt, wie z.B. Zäpfchen, Aerosole, orale Dosierungsformulierungen und topische Formulierungen, wie z.B. Salben, Tropfen und Hautpflaster.
  • Therapeutische Nichtpeptidyl-Inhibitor-Formulierungen werden im allgemeinen In einem Behälter mit einer sterilen Zutrittsöffnung aufbewahrt, zum Beispielin einem Beutel oder einer Phiole für intravenöse Lösungen mit einem mit der Injektionsnadel durchstechbaren Stopfen.
  • Therapeutisch wirksame Dosierungen können entweder nach in vitro- oder in vivo- Verfahren bestimmt werden. Für jeden einzelnen Nichtpeptidyl-Inhibitor der vorliegenden Erfindung können gesonderte Bestimmungen durchgeführt werden, um die optimale erforderliche Dosierung zu ermitteln. Der Bereich der therapeutisch= wirksamen Dosierungen wird natürlich von der Art der Verabreichung beeinflußt. Bei der subkutanen Injektion mittels Nadel kann angenommen werden, daß die Dosis in die Körperflüssigkeiten abgegeben wird. Bei anderen Verabreichungsarten muß die Effizienz der Absorption für jeden Inhibitor einzeln nach auf dem Gebiet der Pharmakologie bekannten Verfahren bestimmt werden.
  • Der Bereich der therapeutischen Dosen liegt bei etwa 0.001 nM bis 1.0 mM, vorzugsweise 0.1 nM bis 100 mM, insbesondere 1.0 nM bis 50 mM.
  • Nachstehend werden typische Formulierungen der Verbindungen der Formel I zu pharmazeutischen Zusammensetzungen besprochen.
  • Etwa 0.5-500 mg einer Verbindung oder eines Gemischs von Verbindungen der Formel I, in Form der freien Säure oder Base oder als pharmazeutisch annehmbares Salz, werden mit einem physiologisch annehmbaren Vehikel, Träger, Excipienten, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Aromastoff, etc., kompoundiert, je nach gängiger pharmazeutischer Praxis. Die Menge an aktivem Bestandteil in diesen Zusammensetzungen ist so zu wählen, daß eine geeignete Dosierung im angegebenen Bereich erhalten wird.
  • Typische Adjuvantien, die in die Tabletten, Kapseln und dergleichen miteinbezogen werden, sind Bindemittel, wie z.B. Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine; Exzipienten, wie z.B. mikrokristalline Zellulose; Disintegratoren, wie z.B. Maisstärke oder Algininsäure; Gleitmittel, wie z.B. Magnesiumstearat; Süßstoffe, wie z.B. Saccharose oder Lactose; Aromastoffe, wie z.B. Pfefferminze, Wintergrün oder Kirsche. Bei Dosierung in Form von Kapseln kann zusätzlich zu den obigen Materialien auch ein flüssiger Träger, wie z.B. Fettöle, enthalten sein. Andere Materialien verschiedener Typen können als Beschichtungen oder Modifikatoren der physikalischen Form der Dosierungseinheit verwendet werden. Ein Sirup oder Elixier kann die aktive Verbindung, einen Süßstoff, wie z.B. Saccharose, Konservierungsmittel, wie z.B. Propylparaben, einen Farbstoff und einen Aromastoff, wie z.B. Kirsche, enthalten. Sterile Zusammensetzungen zur Injektion können gemäß herkömmlicher pharmaceutischer Praxis formuliert werden. Zum Beispielkann Auflösung oder Suspension der aktiven Verbindung in einem Vehikel, wie z.B. Wasser oder natürlich vorkommendem Pflanzenöl, wie z.B. Sesam-, Erdnuß- oder Baumwollsamenöl, oder einem synthetischen Fettvehikel, wie z.B. Ethyloleat oder dergleichen, gewünscht werden. Gemäß ständiger pharmazeutischer Praxis können Puffer, Konservierungsmittel, Antioxidantien und dergleichen miteinbezogen werden.
    • F. Blutplättchen-Inhibierungs-Assays
  • Die Bewertung der Formel I-Inhibitoren der Fibrinogen-Blutplättchen Wechselwirkung erfolgt mittels in vitro-Rezeptorbindungs-Assays und in vitro- Blutplättchen-Aggregations-Inhibierungs-Assays.
  • Die biologische Aktivität der Verbindungen der Formel I in vitro wird unter Einsatz eines modifizierten Fibrinogen-GPIIbIIIa-ELISA, basierend auf dem Verfahren nach Nachman und Leung [J. Clin. Invest. 69:263-269 (1982)] beobachtet, das die Hemmung der Bindung von Fibrinogen an gereinigten menschlichen Blutplättchen-GPIIaIIIb-Rezeptor mißt. Menschliches Fibrinogen wird nach dem Verfahren von Lipinska, et al. [J. Lab. Clin. Med. 84:509-516 (1974)] hergestellt. Blutplättchen-GPIIaIIIb wird nach dem Verfahren von Fitzgerald, et al., Anal. Biochem., 151:169-177 (1985) erzeugt.
  • Kurz gesagt werden Mikrotiterplatten mit Fibrinogen (10 mg/ml) beschichtet und anschließend mit TACTS-Puffer, der 0.5% Rinderserumalbumin (BSA) enthält, blockiert. (TACTS-Puffer enthält 20mm Tris-HCl, pH 7.5, 0.02% Natriumazid, 2 mM Kalziumchlorid, 0.05% Tween 20, 150 mM Natriumchlorid.) Die Platte wird mit phosphatgepufferter Salzlösung (PBS), die 0.01% Tween 20 enthält, gewaschen und die zu bestimmende Probe zugesetzt, gefolgt von der Zugabe von solubilisiertem GPIIbIIIa- Rezeptor (40 mg/ml) in TACTS, 0.5% BSA. Nach der Inkubation wird die Platte gewaschen und 1 mg/ml monoklonaler Anti-Blutkörperchen-Antikörper AP3 yon Mäusen [Newman et al., Blood 65:227-232 (1985)] zugesetzt. Nach einer weiteren Waschung wird ein an Meerrettich-Peroxidase konjugiertes Ziegen-Anti-Mäuse-IgG zugesetzt. Es erfolgt eine letzte Waschung, woraufhin Entwicklungs-Reagens-Puffer (10 mg o- Phenylendiamin-dihydrochlorid, 0.0212% Wasserstoffperoxid, 0.22 mM Citrat, 50 mM Phosphat, pH 5.0) zugegeben und bis zur Farbentwicklung Inkubiert wird. Die Reaktion wird mit in Schwefelsäure gestoppt und das Absorptionsvermögen bei 492 nm aufgezeichnet.
  • Zusätzlich zum GPIIbIIIa-ELISA-Assay können Blutplättchen-Aggregations-Assays in menschlichem blutplättchen-reichem Plasma ("platelet rich plasma", PRP) durchgeführt werden. Von einem Donor, der zumindest zwei Wochen lang kein Aspirin oder verwandte Medikamente eingenommen hat, werden 50 ml menschliches Gesamtblut (9 Teile) auf 3,6%-iges Natriumcitrat (1 Teil) gzogen. Das Blut wird bei 160 x g 10 min lang bei 22º C zentrifugiert und anschließend 5 min lang stehengelassen, wonach das PRP dekantiert wird. Aus dem verbleibendem Blut wird nach Zenfrifugation bei 2000 x g über 25 min Blutplättchen-armes Plasma ("platelet poor plasma", PPP) isoliert. Die Anzahl der Blutplättchen im PRP wird mit PPP auf ca. 300.000 pro µl eingestellt.
  • Ein PRP-Aliquot von 225 ml plus 25 ml entweder einer Verdünnung der Testprobe oder eines Vergleichs (PBS) werden 5 min lang in einem "Chrono-log Whole Blood Aggregometer" bei 25ºC inkubiert. Es wird ein Aggregationsmittel (Kollagen, 1 mg/ml; U46619, 100 ng/ml; oder ADP, 8 mM) zugesetzt und die Blutplättchen-Aggregation aufgezeichnet.
    • BEISPIELE Beispiel 1 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-trifluoracetat
  • Zu einer auf 0ºC gekühlten, mechanisch gerührten Lösung von 26,3 g 5-Iod-2- aminobenzoesäure (0,1 Mol), 10,6 g Natriumcarbonat (0,1 Mol) in 250 ml Wasser wurden über einen Tropftrichter 80 ml einer 1,93 m Lösung von Phosgen in Toluol langsam zugegeben. Nach 2 h wurde das ausgefallene Produkt durch Filtration isoliert.
  • Die Feststoffe wurden mit 200 ml Wasser, 300 ml eines 1:1 Gemischs aus Ethanol und Ether, sowie 200 ml Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 24,3 g (84%) 5-Iodisatosäureanhydrid erhalten wurden (264-268ºC, Zers.),
  • Eine magnetisch gerührte Lösung von 5 g 5-Iodisatosäureanhydrid (0,01 73 Mol), 5,85 g p-Alaninbenzylester-tosylat (0,01 73 Mol), 35 ml Pyridin und 0,5 g Dimethylaminopyridin (0,0041 Mol) wurde 2 h lang auf 80ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 100 ml Ethylacetat gelöst und mit 2x50 ml 10%-igem Kupfer(II)-sulfat, 1x50 ml ges. Natriumbicarbonat und 1x50 ml Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatografie unter Einsatz von Kieselgel und Elution mit einem 1:1-Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (DC: SiO&sub2;, 1:1 EtOAc/Hexan, Rf=0,65, im UV sichtbar) weiter gereinigt, wobei 1,85 g (25%) N-(2-Amino-5-iodbenzoyl)-β- alaninbenzylester erhalten wurden.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 7,54 (1H, d, &sup4;JHH = 2Hz, Ar-H o-CON), 7,42 (1H, dd, ³JHH=&sup9;Hz, &sup4;JHH=²Hz, Ar-H p-CON), 7,38-7,32 (5H, s, ArH Ph), 6,65 (1H, bt, ³JHH=&sup6;Hz, CONH), 6,46 (1H, d, ³JHH=&sup9;Hz, Ar-H m-CON), 5,16 (2H, s, OCH&sub2;), 3,68 (2H, q, ³JHH=&sup6;Hz, NCH&sub2;), 2,69 (2H, t, JHH=&sup6;Hz, CH&sub2;C0&sub2;).
  • ¹³C-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 172,4, 167,8, 148,2, 140,6, 135,6, 135,5, 128,7, 128,4, 128,3, 119,3, 118,1, 76,3, 66,7, 35,2, 34,0.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 3- Aminopropionat-alkylesters anstelle des 13-Alaninethylesters und eines N-substituierten 5-Iodisatosäureanhydrids anstelle von 5-Iodisatosäureanhydrid, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • Ethyl-N-(2-amino-5-Iodbenzoyl)-3-amino-3-methylpropionat,
  • Ethyl-N-(2-amino-5-iodbenzoyl)-3-amino-3-phenylpropionat,
  • Ethyl-N-(2-amino-5-iodbenzoyl)-3-amino-3-(3-(methoxycarbonyl)phenyl)propionat,
  • t-Butyl-N-[N-(2-amino-5-iodbenzoyl)-L-(β-benzyl)-aspartat,
  • Ethyl-N-[N-(2-amino-5-iodbenzoyl)-L-asparagyl-(β-benzylester)]-glycinat,
  • Ethyl-N-[N-(2-amino-5-iodbenzoyl)-L-asparagyl-(β-benzylester]-valinat,
  • Ethyl-N-[N-(2-amino-5-iodbenzoyl)-L-asparagyl-(β-benzylester)]-phenylalaninat,
  • Ethyl-N-[2-(N-methyl)-amino-5-iodbenzoyl]-3-amino-3-methylpropionat,
  • Ethyl-N-[2-(N-methyl)-amino-5-iodbenzoyl]-3-amino-3-phenylpropionat,
  • Ethyl-N-[2-(N-methyl)-amino-5-iodbenzoyl]-3-amino-3-[3-(methoxycarbonyl)phenyl]- propionat,
  • t-Butyl-N-[N-[2-(N-methyl)-amino-5-iodbenzoyl]-(±)-(β-benzyl)-aspartat,
  • Ethyl-N-[N-[2-(N-methyl)-amino-5-iodbenzoyl)-(±)-asparagyl-(β-benzylester)]-glycinat,
  • Ethyl-N-[N-(2-(N-methyl)-amino-5-iodbenzoyl)-(±)-asparagyl-(β-benzylester)]-valinat,
  • Ethyl-N-[N-(2-(N-methyl)-amino-5-iodbenzoyl)-(±)-asparagyl-(β-benzylester)]- phenylalaninat,
  • Ethyl-N-(2-(N-phenyl)-amino-5-iodbenzoyl)-3-amino-3-methylpropionat,
  • Ethyl-N-(2-(N-phenyl)-amino-5-iodbenzoyl)-3-amino-3-phenylpropionat,
  • Ethyl-N-(2-(N-phenyl)-amino-5-iodbenzoyl)-3-amino-3-[3-(methoxycarbonyl)phenyl]- propionat,
  • t-Butyl-N-[N-[2-(N-phenyl)-amino-5-Iodbenzoyl]-(±)-(β-benzyl)aspartat,
  • Ethyl-N-[N-(2-(N-phenyl)-amino-5-iodbenzoyl)-(±)-asparagyl-(β-benzylester)]-glycinat,
  • Ethyl-N-[N-(2-(N-phenyl)-amino-5-iodbenzoyl)-(±)-asparagyl-(β-benzylester)]-valinat,
  • Ethyl-N-[N-(2-(N-phenyl)-amino-5-iodbenzoyl)-(±)-asparagyl-(β-benzylester)]- phenylalaninat,
  • Ethyl-N-(2-(N-benzyl)-amino-5-iodbenzoyl)-3-amino-3-methylpropionat,
  • Ethyl-N-(2-(N-benzyl)-amino-5-iodbenzoyl)-3-amino-3-phenylpropionat,
  • Ethyl-N-(2-(N-benzyl)-amino-5-iodbenzoyl)-3-amino-3-(3-(methoxycarbonyl)phenyl)- propionat,
  • t-Butyl N-[N-[2-(N-benzyl)-amino-5-iodbenzoyl]-(±)-(β-benzyl)-aspartat,
  • Ethyl-N-[N-(2-(N-benzyl)-amino-5-iodbenzoyl)-(±)-asparagyl-(β-benzylester)]-glycinat,
  • Ethyl-N-[N-(2-(N-benzyl)-amino-5-iodbenzoyl)-(±)-asparagyl-(β-benzylester)]-valinat,
  • Ethyl-N-[N-(2-(N-benzyl)-amino-5-iodbenzoyl)-(±)-asparagyl-(β-benzylester)]- phenylalaninat,
  • Ethyl-N-(2-(N-isopropyl)-amino-5-iodbenzoyl)-3-amino-3-methylpropionat,
  • Ethyl-N-(2-(N-isopropyl)-amino-5-iodbenzoyl)-3-amino-3-phenylpropionat,
  • Ethyl-N-(2-(N-isopropyl)-amino-5-iodbenzoyl)-3-amino-3-(3-(methoxycarbonyl)phenyl)propionat,
  • t-Butyl-N-[N-[2-(N-isopropyl)-amino-5-iodbenzoyl]-(±)-(β-benzyl)-aspartat,
  • Ethyl-N-[N-(2-(N-isopropyl)-amino-5-iodbenzoyl)-(±)-asparagyl-(β-benzylester)]-glycinat,
  • Ethyl-N-[N-(2-(N-isopropyl)-amino-5-iodbenzoyl)-(±)-asparagyl-(β-benzylester)]-valinat,
  • Ethyl-N-[N-(2-(N-isopropyl)-amino-5-iodbenzoyl)-(±)-asparagyl-(β-benzylester)]phenylalaninat.
  • c) Eine magnetisch gerührte Lösung von 0,848 g N-(2-Amino-5-iodbenzoyl)-β- alaninethylester (2,0 mMol), 0,35 ml 2,6-Lutidin (3,0 mMol), 0,19 ml Methyliodid (3, mMol) und 15 ml Dimethylformamid wurde 15 h lang auf 50ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 75 ml Ethylacetat gelöst und mit 1x50 ml 10%-iger Zitronensäure, 1x50 ml ges. Natriumbicarbonat und 1x50 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Öl wurde mittels Säulenchromatografie unter Einsatz von Kieselgel und Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von 35/65 Ethylacetat/Hexan bis 65/35 Ethylacetat/Hexan (DC: SiO&sub2;, 1:1 EtOAc/Hexan, Rf=0,84, im UV sichtbar) weiter gereinigt, wobei 305 mg (35 %) N-(2-Methylamino-5-iodbenzoyl)-β-alaninbenzylester erhalten wurden.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 7,56 (2H, m, Ar-H o,p-CON), 7,43 (1H, bq, ³JHH=5Hz, NHME), 7,38-7,32 (5H, s, ArH Ph), 6,62 (1H, bt, ³JHH=6Hz, CONH), 6,42 (1H, d, ³JHH=9Hz, Ar-H m-CON), 5,16 (2H, s, OCH&sub2;), 3,64 (2H, q, ³JHH=6Hz, NCH&sub2;), 2,81 (3H, d, ³JHH=5Hz, NCH&sub3;), 2,64 (2H, t, ³JHH=6Hz, CH&sub2;CO&sub2;).
  • ¹³C-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 172,4, 168,4, 148,8, 141,0, 135,5, 128,7, 128,4, 128,3, 117,3, 113,4, 74,1, 66,7, 35,2, 34,0, 29,6.
  • d) Zu einer auf-30ºC gekühlten, magnetisch gerührten Lösung von 0,305 g N-(2- Methylamino-5-iodbenzoyl)-β-alaninbenzylester (0,69 mMol), 3 ml Methylenchlorid und 0,144 ml Triethylamin (1,04 mMol) wurden unter Stickstoffatmosphäre 0,09 ml einer Lösung von α-Bromacetylbromid (1,04 mMol) in 2 ml Methylenchlorid langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 h lang gerührt. Das Gemisch wurde mit 40 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 1x50 ml 10%-iger Zitronensäure sowie 1x50 ml ges. Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 3 ml Dimethylformamid gelöst und mittels Tropftrichter einer Aufschlämmung von 25 mg Natriumhydrid (1,04 mMol) in 2 ml Dimethylformamid zugesetzt, die auf 0ºC gekühlt wurde. Nach 2 h wurde das Gemisch auf 50 ml einer eisgekühlten Lösung von 10%-iger Zitronensäure gegossen und mit 3x40 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1x50 ml ges. Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie unter Einsatz von Kieselgel und Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von 40:60 Ethylacetat/Hexan bis 70:30 Ethylacetat/Hexan weiter gereinigt, wobei 0,16 g (49%) 1- Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-benzylester erhalten wurden (DC: SiO&sub2;, 1:1 Ethylacetat/Hexan, Rf=0,48, im UV sichtbar).
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 8,15 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz, Ar-H o-CON), 7,78 (1H, dd, &sup4;JHH=²Hz, ³JHH=&sup9;Hz, Ar-H p-CON), 6,90 (1H, d, ³JHH=&sup9;Hz, Ar-H m-CON), 5,1 (2H, s, OCH&sub2;), 3,92 (1H, d, ²JHH=14Hz, COCHHN), 3,90 (2H, t, ³JHH=8Hz, NCH&sub2;), 3,82 (1H, d, ²JHH =14Hz, COCHHN) 3,27 (3H, s, NCH&sub3;), 2,82 (1H, dt, ³JHH 19Hz, ³JHH 9Hz, CHHCO&sub2;), 2,68(1H, dt, ²JHH=19Hz, ³JHH=9Hz, CHHCO&sub2;).
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen N- (2-Amino-5-iodbenzoyl)-β-alaninalkylesters anstelle des N-(2-Methylamino-5- iodbenzoyl)-β-alaninbenzylesters und eines anderen α-substituierten α- Halogenacetylhalogenids anstelle von α-Bromacetylbromid, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)- 1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methy-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-iod-3,4dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4- dihydro-3-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyla-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-iod-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion.
  • e) Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 9,13 g Hex-5-Insäure (0,081 Mol) und 7,12 ml Triethylamin (0,051 Mol) in 30 ml tert-Butanol wurden 17,7 ml Diphenylphosphorylazid (0,082 Mol) zugesetzt und das Gemisch 3 h lang rückflußerhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und auf ein zweiphasiges Gemisch aus 200 ml Wasser und 200 ml Ether gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht mit 1x50 ml 5%-igem Ethylendiamintetraessigsäure-dinatriumsalz, 1x50 ml 10%-igem Natriumbicarbonat und 1x50 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat und Aktivkohle getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie unter Einsatz von Kieselgel und Elution mit 1:1 Ether/Hexan (DC: SiO&sub2;,1:3 Ethylacetat/Hexan, Rf=0,18, Ninhydrin-Färbung) weiter gereinigt, wobei 3,8 g (25%) N-Boc-5-Amino-1-pentin erhalten wurden.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 4,65 (1H, bs, NH), 3,22 (2H, q, ³JHH=6Hz, NCH&sub2;), 2,23 (2H, dt, ³JHH=6Hz, &sup4;JHH=3Hz, CH&sub2;C C), 1,98 (1H, t, &sup4;JHH=3Hz, C CH), 1,73 (2H, p, ³JHH=6Hz, CH&sub2;), 1,42 (9H, s, t-Bu).
  • f) Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 160 mg 1-Methyl-2-(carboxyethyl)-7- iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dionbenzylester (0,335 mMol) in 5 ml Ethylacetat, aus der mittels Stickstoffatmosphäre Sauerstoff entgast worden war, wurden 123 mg N-Boc-5-Amino-1-pentin (0,67 mMol), 10 mg Bistriphenylphosphinpalladiumdichlorid (0,014 mMol), 5 mg Kupfer(I)-iodid (0,026 mMol) und 0,233 ml Triethylamin (1,675 mMol) zugefügt. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und mit 2x50 ml 10%-iger Zitronensäure sowie 2x50 ml ges. Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie unter Einsatz von Kieselgel und Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von 50:50 Ethylacetat/Hexan bis 75:25 Ethylacetat/Hexan (DC: SiO&sub2;, 1:1 Ethylacetat/Hexan, Rf=0,39, im UV sichtbar) weiter gereinigt, wobei 90 mg (50%) 1-Methyl-4-(2- carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzo-diazepin-2,5- dion-ethylester erhalten wurden.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 7,85 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz, Ar-H o-CON), 7,48 (1H, dd, &sup4;JHH=2Hz, ³JHH=8Hz, Ar-H p-CON), 7,32 (5H, s, Ph), 7,06 (1H, d, JHH=8Hz, Ar-H m- CON), 5,10 (2H, s, OCH&sub2;), 4,67 (1H, bs, NH), 3,95 (1H, d, ²JHH=15Hz, NCHHCO), 3,91 (2H, t, JHH=7Hz, NCH&sub2;), 3,81 (1H, d, ²JHH=15Hz, NCHHCO), 3,29 (3H, s, NCH&sub3;), 3,26 (2H, q, ³JHH=7Hz, BOCNHCH&sub2;), 2,82 (1H, dt, ²JHH=16Hz, ³JHH=8Hz, CHHCO&sub2;), 2,69 (1H, dt, ²JHH=16Hz, JHH=8Hz, CHHCO&sub2;), 2,46 (2H, t, JHH=&sup7;Hz, C CCH&sub2;), 1,78 (2H, p, ³JHH=7Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;).
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 7- Iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dions anstelle des 1-Methyl-2-(carboxyethyl)- 7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-benzylesters und eines anderen Alkins anstelle von N-Boc-5-Amino-1-pentin, konnen beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden.
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-berizyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino- 1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino- 1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5- (N-Boc)-amino-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1 Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino- 1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-( N-Boc)-amino-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)- amino-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyla-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano- 1-pentin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzy-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentin]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentin]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-t-butoxy4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7,5-cyano-1-pentin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3- cyanophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Pheny-[4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3- cyanophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3- cyanophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±) 1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±) 1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3- cyanophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-nitrophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-nitrophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-nitrophenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-nitrophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-nitrophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-nitrophenyl)- 1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-nitrophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-nitrophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-nitrophenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-nitrophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-nitrophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-nitrophenyl)- 1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-nitrophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-nitrophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-nitrophenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-nitrophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyla-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-nitrophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-nitrophenyl)- 1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-nitrophneyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-nitrophenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-nitrophenyl)- 1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-nitrophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-nitrophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- nitrophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)-aminoethan]-3-keto-1- propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)-aminoethan]-3-keto-1- propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)-aminoethan]-3- keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- amnoethan]-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)-aminoethan]-3-keto-1- propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)-aminoethan]-3-keto-1- propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)-aminoethan]-3- keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)-aminoethan]-3-keto-1- propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)-aminoethan]-3-keto-1- propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)-aminoethan]-3- keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- am noethan]-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)-aminoethan]-3-keto-1- propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)-aminoethan]-3-keto-1- propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)-aminoethan]-3- keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propin-3-amin]3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propin-3,4-Boc)-1- piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propin-3-[4-(N-Boc)-1- piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propin-3-[4-(N-Boc)-1- piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propin-3-[4- (N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyl oxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto- 1-propin-3-[4-(N- Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propin-3- [4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propin-3-[4-(N-Boc)-1- piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propin-3-[4-(N-Boc)-1- piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propin-3-[4-(N-Boc)-1- piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propin-3-[4- (N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propin-3-[4-(N- Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)-7-[3-keto-1-propin-3-- [4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propin-3-[4-(N-Boc)-1- piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propin-3-[4-(N-Boc)-1- piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propin-3-[4-(N-Boc)-1- piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propin-3-[4- (N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto- 1-propin-3-[4-(N- Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propin-3- [4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propin-3-[4-(N-Boc)-1- piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto- 1-propin-3-[4-(N-Boc)-1- piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propin-3-[4-(N-Boc)-1- piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propin-3-[4- (N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propin-3-[4- (N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1- propin-3-[4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(N-Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(N-Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N-Boc)aminoethanthiol]-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(N-Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N-Boc)aminoethanthiol]-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(N-Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(N-Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N-Boc)aminoethanthiol]-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(N-Boc)aminoethanthiol]-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(N-Boc)aminoethanthiol]-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N-Boc)aminoethanthiol]- 1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-cyanothiophenol)- 1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-cyanothiophenol)- 1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothiophenol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-cyanothiophenol)- 1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-cyanothiophenol)- 1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothiophenol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-cyanothiophenol)- 1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-cyanothiophenol)- 1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothiophenol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-t-butoxy4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3,4- cyanothiophenol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothiophenol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothiophenol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6-methylpyrimidin- 4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6-methylpyrimidin- 4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N- Boc)amino-6-methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo- 1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6-methylpyrimidin- 4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6-methylpyrimidin- 4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N- Boc)amino-6-methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6-methylpyrimidin- 4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6-methylpyrimidin- 4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5 dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4 benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N- Boc)amino-6-methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-t-butoxyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)-amino- 6-methylpyrimidin4-yl]4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N- Boc)amino-6-methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N-Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa- 1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N-Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa- 1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N-Boc)aminopyridin-3-yl]- 5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N-Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa- 1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N-Box)aminopyridin-3-yl-5-oxa- 1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N-Boc)aminopyridin-3-yl]-5- oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N-Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa- 1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N-Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa- 1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(-1-t-butoxy4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N-Boc)aminopyridin-3-yl]-5- oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N-Boc)aminopyridin-3-yl]-5- oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N-Boc)aminopyridin-3-yl]-5- oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N-Boc)aminopyridin-3- yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyla-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)- amino-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)- amino-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N- Boc)-amino-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1-pentin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1-pentin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1-pentin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino- 1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)- amino-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Box)-amino-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(-1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)- amino-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)- amino-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N- Boc)-amino-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)- amino-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)- amino-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N- Boc)-amino-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5 cyano-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(-1-t-butoxy4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5- cyano-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(-1-t-butoxy4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzy 1-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(-1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5- cyano-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3- cyanophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3- cyanophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3- cyanophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)- 1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)- 1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3- cyanophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3- cyanophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3- cyanophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3- cyanophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3- cyanophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3- cyanophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3- cyanophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-n -itrophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-[7-[2-(4-nitrophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(-1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-nitrophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- nitrophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- nitrophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- nitrophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-nitrophenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-nitrophenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-t-butoxy4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-nitrophenyl)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-nitrophenyl)- 1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-nitrophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- nitrophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-nitrophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4 benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy- 1-phenyl-3-oxo- 1-propyl)-7- [2-(4-nitrophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(-1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-nitrophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- nitrophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- nitrophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-- nitrophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-nitrophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-nitrophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-nitrophenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- nitrophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- nitrophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- nitrophenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)1 Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N- Boc)-aminoethan]-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)-aminoethan]-3- keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-[N-Boc)-aminoethan]-3- keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)-aminoethan]-3- keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- am noethan]-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- am noethanj-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N- Boc)-aminoethan]-3-keto-1-propin-3-amin-3-4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)- am noethan]-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)- am noethan]-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(-1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(-N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propin-3-amin]3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N- Boc)-aminoethan]-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin)-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N- Boc)-aminoethan]-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2- (N-Boc)-aminoethan]-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5- dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propin-3-[4-(N- Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propin-3-[4-(N- Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propin-3-[4- (N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1- propin-3-[4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1- propin-3-[4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto- 1-propin-3-[4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propin-3-[4-(N-Boc)- 1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propin-3-[4-(N-Boc)- 1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propin-3-[4-(N-Boc)- 1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propin-3- [4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propin-3- [4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1- propin-3-[4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propin-3-[4-(N- Boc)-1 piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propin-3-[4-(N- Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propin-3-[4-(N- Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1- propin-3-[4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1- propin-3-[4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto- 1-propin-3-[4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propin-3-[4- (N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propin-3-[4- (N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)- 1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(-1-t-butoxy4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto- 1-propin-3-[4- (N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1- propin-3-[4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1- propin-3-[4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3- keto-1-propin-3-[4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(-1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1 Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-2-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(N-Boc)aminoethanthiol]- 1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(N-Boc)aminoethanthiol]- 1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin] 3,4 dihydro-1H-1,4benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(-1-4-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-[-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1 Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-l-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(-1-t-butoxy4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(-1-t-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(-1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2- (N-Boc)aminoethanthiol]-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-cyanothiophenol)- 1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl 4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothiophenol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothiophenol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothiophenol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(-1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinylcyanothiophenol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothiophenol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothiophenol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyla-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-cyanothiophenol)- 1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothiophenol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothiophenol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothiophenol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothiophenol)- 1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothiophenol)- 1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothiophenol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothiophenol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothiophenol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothiophenol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N- Boc)amino-6-methylpyrimidin-4-yl]4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N- Boc)amino-6-methylpyrimidin-4-yl]4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N- Boc)amino-6-methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(-1-g-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N- Boc)amino-6-methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • 3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino- 6-methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N- Boc)amino-6-methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N- Boc)amino-6-methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyla-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N- Boc)amino-6-methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N- Boc)amino-6-methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-d I hydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N- Boc)amino-6-methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N- Boc)amino-6-methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2- (N-Boc)amino-6-methylpyrimidin-4-yl]4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N-Boc)aminopyridin-3- yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N-Boc)aminopyridin-3- yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N-Boc)aminopyridin-3- yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzod Iazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(-1-g-butoxy4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion.
  • g) Zu einer Lösung von 22 mg 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1- pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-benzylester (0,0412 mMol) in 0,5 ml Ethylacetat wurden-3-ml ges. HCl in Ethylacetat zugesetzt. Nach 1 h wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt und mit 2 ml Methanol verdünnt. Der methanolischen Lösung wurden 0,5 ml 2n Natriumhydroxid-Lösung zugegeben. Nach 1 h wurde die Reaktion mit 3 ml Essigsäure gequencht, im Vakuum eingeengt, mit 3 ml Wasser verdünnt und mittels HPLC unter Verwendung einer 1/2-Zoll-C-18-Reverse-Phase-Säule und Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von 10:90 Methanol(0,1% Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1% Trifluoressigsäure) im Zeitraum 0-10 min bis 50:50 Methanol(0, 1% Trifluoressigsäure)/Wasser(0, 1% Trifluoressigsäure) im Zeitraum 10-40 min, Flußrate = 10 ml/min (Rt=33,1 min, Detektion mittels UV, 254 nm) gereinigt, wobei 13 mg (92%) 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat erhalten wurden.
  • HRMS (FAB) Molekülion m/z = 344,1626 (ber.: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub4;, 344, 1610).
  • ¹H-NMR: (D&sub2;O) 7,63 (1H, d, &sup4;JHH, Ar-H o-CON), 7,54 (1H, dd, &sup4;JHH=2Hz, ³JHH=8Hz, Ar-H p-CON), 7,20 (1H, d, ³JHH=&sup8;Hz, Ar-H m-CON), 4,05 (1H, d, ²JHH=14Hz, NCHHCO), 4,0 (1H, m, NCHHCH&sub2;), 3,74 (1H, d, ²JHH=14Hz, NCHHCO), 3,59 (1H, m, NCHHCH&sub2;), 3,20 (3H, s, NCH&sub3;), 3,03 (2H, t, ³JHH=7Hz, NCH&sub2;), 2,59 (2H, m, CH&sub2;CO&sub2;), 2,42 (2H, t, ³JHH=7Hz, C CCH&sub2;), 1,82 (2H, p, ³JHH=7Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;).
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 3,4-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dions anstelle des 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)7-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-benzylesters, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalan in)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-(5-amino- 1-pentin)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalan in)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]- 34-dihydr-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1 Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto- 1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro-1H- 1.,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-pi perizin)]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-pi perizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(1-pi perizin)]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3 keto-1-propin-3-(1-piperizin-)]3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2 yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxyphenylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin4-yl)-4-oxa-1- butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1- butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1- butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1- butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1- butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4- oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1- butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1- butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1- butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)4-oxa-1- butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1- butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)4- oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)4-oxa-1- butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin4-yl)4-oxa-1- butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa 1- butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-oxa-1- butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1- butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4- oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)4-oxa-1- butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)4-oxa-1- butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa- 1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)]-4-oxa-1- butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1- butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)4- oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentin]-3,4dihydro 1H 1,4 benzodiazepin 2,5 dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-amino- 1-pentin)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-val In)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalan in)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin 2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1 Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-(5-amino-1-pentin)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin- 3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin- 3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin- 3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1-,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1- propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin- 3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin- 3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin- 3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(phenyhlalanin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1- propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1- propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1- propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1- propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin- 3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1- propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifuoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifuoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifuoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifuoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodliazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4- yl)-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4- yl)-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)- 4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4- oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4- oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-(4-(2-amino-6-methylpyrimidin- 4-yl)-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4- oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4- oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4- oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa- 1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1- butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)- 4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4- yl)-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4- yl)-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)- 4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin4-yl)-4- oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidn-4-yl)-4- oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin- 4-yl)-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin- 4-yl)-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin- 4-yl)-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4- yl)-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4- yl)]4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)- 4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[4-(2-amino-6- methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1-butin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa- 1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa- 1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin))-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5- oxa-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat. Beispiel 2
    • 1-Methy-l4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat
  • Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 6 mg 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7- (5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat (0,017 mmol) in 1,0 ml 10%-igem Kaliumbicarbonat wurden 31,0 mg Formamidinsulfonsäure (0,25 mmol) zugegeben. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch mit 0,5 ml Essigsäure gequencht und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 2 ml Wasser verdünnt und mittels HPLC unter Verwendung einer 1/2-Zoll-C-18-Reverse- Phase-Säule und Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von 10:90 Methanol(0,1% Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1% Trifluoressigsäure) im Zeitraum 0-10 min bis 50:50 Methanol(0,1% Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1% Trifluoressigsäure) im Zeitraum 10-40 min, Flußrate = 10 ml/min (Rt = 36,8 min, UV-Detektion, 254 nm) gereinigt, wobei 4,5 mg (67%) 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1-4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat erhalten wurden.
  • HRMS (FAB) Molekülion m/z = 386, 1823 (ber.: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub5;O&sub4;, 386, 1829).
  • ¹H-NMR: (D&sub2;O) 7,60 (1H, d, &sup4;JHH-Ar-H o-CON), 7,51 (1H, dd, &sup4;JHH=2Hz, ³JHH=8Hz, Ar-H p-CON), 7,20 (1H, d, ³JHH=8Hz, Ar-H m-CON), 4,05 (1H, d, ²IHH=14Hz, NCHHCO), 3,92 (1H, m, NCHHCH&sub2;), 3,72 (1H, d, ²JHH=14Hz, NCHHCO), 3,40 (1H, m, NCHHCH&sub2;), 3,23-3,15 (5H, NCH&sub3;, H&sub2;NC(=NH&sub2;)NHCH&sub2;), 2,58 (2H, m, CH&sub2;CO&sub2;), 2,38 (2H, t, ³JHH=7Hz, C=CCH&sub2;), 1,76 (2H, p, ³JHH=7Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;).
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz der jeweiligen Aminosäure anstelle des 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-amino-1-pentinyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetats, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(valin)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dhydro-1H-1,4- benzodazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-guanidnoethan)-3-keto-1-propin-3- amn]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]- 3,4-dhydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propin-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propin-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propin-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propin-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propin-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propin-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propin-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-guanidnoethan)-3-keto-1-propin-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propin-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propin- 3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1-piperizin)]- 3,4-dhydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-y,-(1-phenylalanin)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1- propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1- propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1- propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propin- 3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[N-(2-guanidnoethan)-3-keto-1-propin- 3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1- propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propin- 3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-guanidnoethan)-3-keto-1-propin- 3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propin-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propin-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[N-(2-guanidnoethan)-3-keto-1-propin-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1phenylalanin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1- propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1- propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1- propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1- propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propin- 3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1valin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propin- 3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1- propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1- propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1- propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1- propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1- propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1- propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalann)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto- 1-propin-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-4-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino- 1-piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin))-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino- 1-piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(4- amidino-1-piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-guanidnoethanthiol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-don-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-guanidnoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-guandinoethanthlol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-guanidnoethanthiol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat. Beispiel 3
    • 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-trifluoracetat
  • a) Eine magnetisch gerührte Aufschlämmung von 45 mg 1-Methyl-4-(2- carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5- dion-benzylester (0,0924 mmol) in 2,0 ml Ethylacetat und 10 mg 10%-iges Palladium/Aktivkohle wurden unter Wasserstoffatmosphäre 3 h lang gerührt. Das Gemisch wurde flitriert, die Feststoffe mit Ethylacetat gewaschen und im Vakuum eingeengt, wobei 45 mg (99 %) 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentyl)- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-benzylester erhalten wurde.
  • H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 7,63 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz, Ar-H o-CON), 7,35-7,27 (6H, pH, p- CON), 7,06 (1H, d, ³JHH=8Hz, m-CON), 5,11 (2H, s, OCH&sub2;), 4,55 (1H, bs, BocNH), 3,98 (1H, d, ²JHH=15Hz, NCHHCO), 3,94 (2H, q, ³JHH=7Hz, NCH&sub2;), 3,80 (1H, d, ²JHH=15HZ, NCHHCO), 3,35 (3H, s, NCH&sub3;), 3,08 (2H, q, ³JHH=6,5Hz, BocNHCH&sub2;), 2,88-2,67 (2H, m, CH&sub2;CO&sub2;), 2,62 (2H, t, ³JHH-8Hz, ArCH&sub2;), 1,65 (2H, p, ³JHH=8Hz), 1,49 (2H, p, ³JHH=8Hz), 1,42 (9H, s, t-Bu), 1,35 (2H, p, ³JHH=8Hz).
  • ¹³C-NMR: (CDCl&sub3;,dTMS) 171,2, 168,9, 167,3, 140,1, 138,8, 135,6, 132,2, 130,2, 128,5, 128,4, 128,3, 120,9, 66,6, 52,3, 45,1, 40,4, 34,9, 34,8, 32,9, 30,7, 29,9, 28,4, 26,4.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 7- Alkinyl-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dions anstelle des 1-Methyl-4-(2- carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5- dion-benzylesters, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-(5-(N-Boc)-amino-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino- 1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1-pentyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phepyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1-pentyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7--5-(NLBoc)-amino-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino- 1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1-pentyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1-pentyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1-pentyl]-3,4- dlhydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-{N-Boc)-amino- 1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)sucinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)- amino-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-(2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3- cyanophenyl)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-,1,4-benzodaizepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanphenyl)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanphenyl)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanphenyl)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzoyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3- cyanophenyl)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethyl]-3,4-dihyrdo-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxysuccinyl)]-7-[2-(3- cyanophenyl)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3- cyanophenyl)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)-aminoethan]-3-keto-1- propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)-aminoethan]-3-keto-1- propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)-aminoethan]-3- keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan-3-keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)-aminoethan]-3-keto-1- propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)-aminoethan]-3-keto-1- propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)-aminoethan]-3- keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan-3-keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)-aminoethan]-3-keto-1- propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)-aminoethan]-3-keto-1- propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)-aminoethan]-3- keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)-aminoethan]-3-keto-1- propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)-aminoethan-3-keto-1- propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-(2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)-aminoethan]-3- keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propyl-3-amin]3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- -3-keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-[4-(N-Boc)-1- piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-[4-(N-Boc)-1- piperizin]]-3,4-ihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propyl-3-[4-(N-Boc)-1- piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propyl-3-[4- (N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyvaliny-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propyl-3-[4-(N- Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propyl-3- [4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-[4-(N-Boc)-1- piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-[4-(N-Boc)-1- piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propyl-3-[4-(N-Boc)-1- piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propyl-3-[4- (N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propyl-3-[4-(N- Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propyl-3- [4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-[4-(N-Boc)-1- piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-[4-(N-Boc)-1- piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propyl-3-[4-(N-Boc)-1- piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propyl-3-[4- (N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propyl-3-[4-(N- Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-3-keto-1-propyl-3- [4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-[4-(N-Boc)-1- piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-[4-(N-Boc)-1- piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propyl-3-[4-(N-Boc)-1- piperizin]]-3,4-dhydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propyl-3-[4- (N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propyl-3-[4- (N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1- propyl-3-[4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(N-Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]- 3-4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(N-Boc)amnoethanthiol]-1-ethyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N-Boc)amnoethanthol]-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyvalnyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(N-Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(N-Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N-Boc)aminoethanthiol]-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(N-Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(N-Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N-Boc)aminoethanthiol]-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(N-Boc)aminoethanthiol]-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(N-Boc)aminoethanthiol]-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N-Boc)aminoethanthiol]- 1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1-ethyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-cyanothiophenol)- 1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-cyanothlophenol)- 1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothlophenol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1-ethyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-cyanothlophenol)- 1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-cyanothiophenol)- 1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothlophenol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-cyanothlophenol)-1-ethyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-cyanothlophenol)- 1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-cyanothiophenol)- 1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothiophenol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothiophenol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothiophenol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothlophenol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6-methylpyrimidin- 4-yl]4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6-methylpyrimidin- 4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)-amino-6- methylpyrimidin-4-yl]4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N- Boc)amino-6-methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6-methylpyrimidin- 4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6-methylpyrimidin- 4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N- Boc)amino-6-methylpyrimidin-4-yl]4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6-methylpyrimidin- 4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6-methylpyrimidin- 4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin4-yl]4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N- Boc)amino-6-methylpyrimidin-4-yl]4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino- 6-methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N- Boc)amino-6-methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • 1-Methyl4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N-Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa- 1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N-Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa- 1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N-Boc)aminopyridin-3-yl]- 5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N-Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa- 1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N-Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa- 1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N-Boc)aminopyridin-3-yl]-5- oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N-Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa- 1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N-Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa- 1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N-Boc)aminopyridin-3-yl]-5- oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N-Boc)aminopyridin-3-yl]-5- oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Isopropyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N-Boc)aminopyridin-3-yl]-5- oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N-Boc)aminopyridin-3- yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)- amino-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)- amino-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N- Boc)-amino-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1-pentyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1-pentyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino- 1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)- amino-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)- amino-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)- amino-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N- Boc)-amino-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)- amino-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N-Boc)- amino-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-(N- Boc)-amino-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5- cyano-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentyl-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano- 1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-cyano-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-5-cyano-1-pentyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)1-7-[5-cyano-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-cyano-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5- cyano-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3- cyanophenyl)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3- cyanophenyl)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3- cyanophenyl)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1-ethyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1-ethyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)-1-ethyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)- 1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3- cyanophenyl)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3- cyanophenyl)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3- cyanophenyl)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3- cyanophenyl)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3-cyanophenyl)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3- cyanophenyl)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3- cyanophenyl)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(3- cyanophenyl)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N- Boc)-aminoethan]-3-keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)-aminoethan]-3- keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)-aminoethan]-3- keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)-aminoethan]-3- keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- amnoethan]-3-keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propyl-3-amin]3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N- Boc)-aminoethan]-3-keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N-Boc)- aminoethan]-3-keto-1-propyl-3-amin]3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N- Boc)-aminoethan]-3-keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2-(N- Boc)-aminoethan]-3-keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[N-[2- (N-Boc)-aminoethan]-3-keto-1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5- dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-[4-(N- Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-[4-(N- Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propyl-3-[4-(N- Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1- propyl-3-[4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1- propyl-3-[4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto- 1-propyl-3-[4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-[4-(N-Boc)- 1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-[4-(N-Boc)- 1-Piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propyl-3-[4-(N-Boc)- 1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propyl-3- [4-(N-Boc)-1piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propyl-3- [4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1- propyl-3-[4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-[4-(N- Boc)-1piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-[4-(N- Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propyl-3-[4-(N- Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1- propyl-3-[4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1- propyl-3-[4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto- 1-propyl-3-[4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-[4- (N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-[4- (N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1-propyl-3-[4- (N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1- propyl-3-[4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3-keto-1- propyl-3-[4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[3- keto-1-propyl-3-[4-(N-Boc)-1-piperizin]]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(N-Boc)aminoethanthiol]- 1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(N-Boc)aminoethanthiol]- 1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)1-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2-(N- Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-[2- (N-Boc)aminoethanthiol]-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-cyanothiophenol)1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothlophenol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothlophenol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothlophenol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothlophenol)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothlophenol)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-cyanothlophenol)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothlophenol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothlophenol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothlophenol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothiophenol)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4-cyanothiophenol)- 1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothiophenol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothlophenol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothlophenol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothiophenol)- 1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[2-(4-cyanothiophenol)- 1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothiophenol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothlophenol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)1-7-[2-(4- cyanothiophenol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[2-(4- cyanothiophenol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N- Boc)amino-6-methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N- Boc)amino-6-methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N- Boc)amino-6-methylpyrimidin-4-yl]4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N- Boc)amino-6-methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino- 6-methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N- Boc)amino-6-methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N- Boc)amino-6-methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N- Boc)amino-6-methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N- Boc)amino-6-methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropy-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N-Boc)amino-6- methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N- Boc)amino-6-methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2-(N- Boc)amino-6-methylpyrimidin-4-yl]4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[4-[2- (N-Boc)amino-6-methylpyrimidin-4-yl]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N-Boc)aminopyridin-3- yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N-Boc)aminopyridin-3- yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N-Boc)aminopyridin-3- yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl))-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-methyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(3-ethoxy-1-phenyl-3-oxo-1-propyl)-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-t-butoxy4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyglycinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyvalinyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[2-(1-benzyloxyphenylalanyl-4-benzyloxy)succinyl)]-7-[5-[2-(N- Boc)aminopyridin-3-yl]-5-oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • b) 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-trifluoracetat wurde nach dem in Abschnitt (g) aus Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 45 mg 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5- amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-benzylester 36 mg (93%) 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-trifluoracetat (1/2-Zoll-C-18-Reverse-Phase-Säule, Elution mittels eines Lösungsmittelgradienten von 10:90 Acetonitril(0,1 % Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1 % Trifluoressigsäure) im Zeitraum 0-10 min bis 50:50 Acetonitril(0,1% Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1 % Trifluoressigsäure) im Zeitraum 10-40 min, Flußrate = 10 ml/min, Rt=30,3 min, UV-Detektion: 254 nm).
  • HRMS (FAB) Molekülion m/z=348, 1931 (ber.: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;, 348, 1923).
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 7,39 (1H, bs, Ar-H o-CON), 7,34 (1H, d, ³JHH=8Hz, p-CON), 7,16 (1H, d, ³JHH=8Hz, m-CON), 4,00-3,90 (2H, m, NCHHCO, NCHHCH&sub2;), 3,67 (1H, d, ²JHH=16Hz, NCHHCO), 3,56 (1H, dt, ²JHH=14Hz, ³JHH=6Hz, NCHHCH&sub2;) 3,17 (3H, s, NCH&sub3;), 2,82 (2H, t, ³JHH=7Hz, H&sub3;NCH&sub2;), 2,67-2,47 (4H, m, CH&sub2;CO&sub2;, ARCH&sub2;), 1,57- 1,42 (4H, bs), 1,16 (2H, p, ³JHH=7Hz).
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 3,4-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dions anstelle des 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)- 7-(N-Boc-5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-benzylesters, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1Methyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifuoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydrn-1H-4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-(succin-2-yl-(1-valin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifuoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-(succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodizepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3- amin-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3-amin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propin-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifuoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-(succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propin-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1- butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1- butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1- butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1- butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1- butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4- oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1- butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1- butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1- butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1- butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1- butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4- oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1- butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1- butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1- butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1- butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1- butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4- oxo-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1- butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[4-(2-amno-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1- butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)]-oxa- 1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)]-4-oxa-1- butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1- butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)4- oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentyl]-3,4- dhydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentyl]-3,4- dhydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentyl]-3,4- dhydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-don-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentyl]-3,4- dhydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentyl]-3,4- dhydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentyl]- 3,4-dihydro-1H-1-4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-tifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dhydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propyl- 3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propyl- 3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propyl- 3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propyl-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propyl-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1- propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propyl-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propyl-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propyl-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propyl-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propyl-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propyl-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propyl- 3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propyl- 3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propyl-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propyl-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propyl-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1- propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1- propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1- propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1- propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propyl- 3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1-propyl-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[N-(2-aminoethan)-3-keto-1- propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-(1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-(1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepln-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(1-piperizin)]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-(1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-(1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-(1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-(1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-aminoethanthiol)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4- yl)-4-oxo-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin- yl)-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)- 4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)4- oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4- oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin- 4-yl)-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4- oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)4- oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4- oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa- 1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1- butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)- 4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin)-4- yl)-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4- yl)-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)- 4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4- oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4- oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin- 4-yl)-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin- 4-yl)-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-4-(2-amino-6-methylpyrimidin- 4-yl)-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4- yl)-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4- yl)]-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[4-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)- 4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[4-(2-amino-6- methylpyrimidin-4-yl)-4-oxa-1-butyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa- 1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
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  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1-pentyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa- 1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5-oxa-1- pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[5-(2-aminopyridin-3-yl)-5- oxa-1-pentyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat.
  • c) 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 18 mg 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion 17 mg (87%) 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5- guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat (1/2-Zoll- C-18-Reverse-Phase-Säule, Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von 10:90 Methanol(0,1 % Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1 % Trifluoressigsäure) im Zeitraum 0-10 min bis 50:50 Methanol(0,1 % Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1 % Trifluoressigsäure) im Zeitraum 10-40 min, Flußrate = 10 ml/min, Rt=38,5 min, UV-Detektion, 254 nm).
  • HRMS (FAB) Molekülion m/z=390,2132 (ber.: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub4;, 390,2182).
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz der jeweiligen Aminosäure anstelle des 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dions, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-4-Trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dlhydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-(5-guandino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxyl-methylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-(succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl-3- -amin]-3,4-d1hydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1phenylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl-3- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-(succin-2-yl-(1-valin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl-3-amin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl- 3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifuoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepln-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-(succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1-piperizin)]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-guanidinoethanthlol)-1-ethyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifuoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4-dlhydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-guanidnoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifuoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-(5-guandino-1-pentyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1- propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1- propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1- propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl- 3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl- 3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1- propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl- 3-amin-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl- 3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl-3- amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1- propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1- propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1- propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1- propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl- 3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1-propyl- 3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1- propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1- propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1- propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1- propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1- propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto-1- propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[N-(2-guanidinoethan)-3-keto- 1-propyl-3-amin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino- 1-piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-4-Trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1-piperizin)]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino- 1-piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidno-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1- piperizin))-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4-amidino-1- piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[3-keto-1-propyl-3-(4- amidino-1-piperizin)]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dlon-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1-ethyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(2-guanidinoethanthiol)-1- ethyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat. Beispiel 4
    • 1-(3-Nitrobenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat
  • a) N-(2-Amino-5-iodbenzoyl)-β-alaninethylester wurde nach dem in Abschnitt (b) aus Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei wurden aus 21,0 g 6- Iodisatosäureanhydrid (0,73 Mol) und 11,3 g β-Alaninethylester-hydrochlorid (0,73 Mol) 9,1 g (35%) N-(2-Amino-5-iodbenzoyl)-β-alaninethylester (Fp. = 83-85ºC, DC: SiO&sub2;, 1:1 EtOAc/Hexan, Rf=0,46, im UV sichtbar) erhalten.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 7,57 (1H, d, &sup4;JHH = 2Hz, Ar-H o-CON), 7,42 (1H, dd, ³JHH=9Hz, &sup4;JHH=2Hz, Ar-H p-CON), 6,63 (1H, bs, CONH), 6,44 (1H, d, ³JHH=9Hz, Ar- H m-CON), 5,57 (2H, bs, NH&sub2;), 4,10 (2H, q, ³JHH=7Hz, OCH&sub2;), 3,63 (2H, q, JHH=6Hz, NCH&sub2;), 2,63 (2H, t, JHH=6Hz, CH&sub2;CO&sub2;), 1,14 (3H, t, JHH=7Hz, CH&sub3;).
  • b) Eine magnetisch gerührte Lösung von 1,2 g N-(2-Amino-5-iodbenzoyl)-β- alaninethylester (3,35 mmol), 0,43 ml 2,6-Lutidin (3,7 mmol), 0,713 g 3- Nitrobenzylbromid (3,3 mmol) und 20 ml Dimethylformamid wurden unter Stickstoffatmosphäre 24 h lang auf 50ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, auf 100 ml 10%-ige Zitronensäure gegossen und mit 3x75 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie, unter Einsatz von Kieselgel und Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von 1:4 Ethylacetat/Hexan bis 1:1 Ethylacetatlhexan, gereinigt, wobei die gelbe Bande (DC: SiO&sub2;,1:1 Ethylacetat/Hexan, Rf=0,66, im UV sichtbar) isoliert wurde, die als N-[2-(3-Nitrobenzyl)-5-iodbenzoyl]-β- alaninethylester (1,1 g, 66%, Fp. = 104-105ºC) identifiziert wurde.
  • c) Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 1,0 g N-[2-(3-Nitrobenzyl)-5- iodbenzoyl]-β-alaninethylester (2,0 mmol), 5 ml Methylenchlond, 0,56 ml Triethylamin (4,0 mmol) wurden unter Stickstoffatmosphäre bei -30ºC mittels Tropifrichter 0,26 ml α- Bromacetylbromid (3,0 mmol) als Lösung in 4 ml Methylenchlorid langsam zugegeben. Nach 2 h wurde das Gemisch mit 35 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 2x75 ml 10%-ige Zitronensäure und 2x75 ml ges. Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 5 ml Dimethylformamid gelöst und mittels Tropftrichter zu einer auf 0ºC gekühlten Aufschlämmung von 72 mg Natriumhydrid (3,0 mmol) in 1,0 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 2 h wurde das Gemisch auf 100 ml einer eisgekühlten Lösung von 10%-iger Zitronensäure gegossen und mit 3x75 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1x50 ml ges. Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie, unter Einsatz von Kieselgel und Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von 40:60 Ethylacetat/Hexan bis 70:30 Ethylacetat/Hexan, weiter gereinigt, wobei 0,45 g (55%) 1-(3-Nitrobenzyl)-4-(2- carboxyethyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester (DC: SiO&sub2;, 1:1 Ethylacetat/Hexan, Rf=0,39, im UV sichtbar) erhalten und 0,18 g N-[2-(3- Nitrobenzyl)-5-iodbenzoyl]-β-alan methylester wiedergewonnen wurden.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 8,09 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz, o-CON), 8,06 [1H, dt, ³JHH=7Hz, JHH=2Hz, NCH&sub2;(C4-Ar-H)], 8,00 [1H, bs, NCH&sub2;(C2-Ar-H)], 7,73 (1H, dd, ³JHH=9Hz, JHH=2Hz, Ar-H p-CON), 7,5-7,4 [2H, m, NCH&sub2;(C5,C6-Ar-H)], 6,88 (1H, d, ³JHH=9Hz, Ar-H m-CON), 5,20 (1H, d, ²JHH=16Hz, NCHHAr), 5,03 (1H, d, ²JHH=16Hz, NCHHAr), 4,15 (1H, d, ²JHH=15Hz, NCHHCO), 4,10 (2H, q, ³JHH=7Hz, OCH&sub2;), 3,96 (1H, d, ²JHH=15Hz, NCHHCO), 3,98-3,92 (2H, m, NCH&sub2;CH&sub2;), 2,71 (1H, dt, JHH=16Hz, JHH=8Hz, CHHCO2), 2,63 (1H, dt, JHH=16Hz, ³JHH=8Hz, CHHCO2), 1,22 (3H, t, ³JHH=7Hz, CH&sub3;).
  • ¹³C-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 171,2, 168,3, 165,3, 148,4, 141,0, 139,7, 139,0, 138,5, 132,8, 131,1, 129,9, 122,9, 122,8, 121,9, 90,5, 60,8, 52,1, 50,3, 45,2, 32,7, 14,1.
  • d) 1-(3-Nitrobenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester wurde nach dem in Abschnitt (f) aus Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei wurden aus 0,205 g 1-(3-Nitrobenzyl)-4-(2- carboxyethyl)-7-iod-3,4-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester 168,2 mg (57%) 1-(3-Nitrobenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester (DC: SiO&sub2;, 1:1 Ethylacetat/Hexan, Rf= 0,36, im UV sichtbar) erhalten.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 8,09 [1H, dt, ³JHH=7Hz, &sup4;JHH=2Hz, NCH&sub2;(C4-Ar-H)], 8,02 [1H, bs, NCH&sub2;(C2-Ar-H)], 7,81 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz,o-CON), 7,50-7,35 [3H, m, NCH&sub2;(C5,C6-Ar-H), Ar-H p-CON], 7,04 (1H, d, ³JHH=9Hz, Ar-H m-CON), 5,22 (1H, d, JHH=16Hz, NCHHAr), 5,04 (1H, d, ²JHH=16Hz, NCHHAr), 4,70 (1H, bs, BocNH), 4,40 (1H, d, JHH=12Hz, NCHHCO), 4,12 (2H, q, JHH=7Hz, OCH&sub2;), 3,96 (1H, d, ²JHH=12Hz, NCHHCO), 4,0-3,8 (2H, m, NCH&sub2;CH&sub2;), 3,23 (2H, q, JHH= 6Hz, BocNHCH&sub2;), 2,72 (1H, dt, ²JHH=17Hz, ³JHH=8Hz, CHHCO&sub2;), 2,62 (1H, dt, ²JHH=17Hz, JHH=8Hz, CHHCO2), 2,41 (2H, t, JHH=7Hz, C CCH&sub2;), 1,74 (2H, p, ³JHH=7Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 1,40 (9H, s, t-Bu), 1,24 (3H, t, ³JHH=7Hz, CH&sub3;).
  • ¹³C-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 171,2, 168,4, 166,2, 155,9, 148,4, 138,6, 138,2, 134,9, 134,2, 132,8, 129,9, 129,5, 122,7, 122,4, 122,0, 121,2, 91,4, 79,2, 60,8, 52,2, 50,4, 45,2, 39,8, 32,7, 28,7, 28,4, 16,8, 14,1.
  • e) 1-(3-Nitrobenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat wurde nach dem in Abschnitt (g) aus Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 84 mg 1-(3-nitrobenzyl)4-(2- carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin-2,5- dion-ethylester (0,142 mmol) 75 mg (91 %) 1-(3-nitrobenzyl)4-(2-carboxyethyl)-7-(5- amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat (1/2-Zoll-C- 18-Reverse-Phase-Säule, Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von 10:90 Methanol(0,1 % Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1 % Trifluoressigsäure) im Zeitraum 0-10 min bis 50:50 Methanol(0,1 % Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1 % Trifluoressigsäure) im Zeitraum 10-40 min, Flußrate= 10 ml/min, Rt =45,1 min, UV-Detektion, 254 nm).
  • HRMS (FAB) Molekülion m/z=465,1744 (ber.: C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;N&sub4;O&sub6;, 465,1774).
  • ¹H-NMR: (CD&sub3; CN, dTMS) 8,07 [1H, dt, &sup4;JHH=2Hz, ³JHH=7Hz, NCH&sub2;(C4-Ar-H)], 8,02 [1H, bs, NCH&sub2;(C2-Ar-H)], 7,73 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz,o-CON), 7,60-7,50 [3H, m, NCH&sub2;(C5,C6-Ar-H), Ar-H p-CON], 7,25 (1H, d, ³JHH=&sup9;Hz, Ar-H m-CON), 5,40 (1H, d, ²JHH=15Hz, NCHHAr), 5,00 (1H, d, ²JHH=15Hz, NCHHAr), 4,13 (1H, d, JHH=12Hz, NCHHCO), 4,0-3,6 (3H, m, NCHHCO, NCH&sub2;CH&sub2;), 3,1 (2H, bs, NH&sub3;CH&sub2;), 2,65 (2H, t, ³]HH=7Hz, CH&sub2;CO&sub2;), 2,41 (2H, t, ³JHH=&sup7;Hz, C CCH&sub2;), 1,9 (2H, p, 3]HH=7Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;). Beispiel 5
    • 1-(3-Nitrobenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat
  • 1-(3-Nitrobenzyl)4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 30 mg 1-(3-Nitrobenzyl)4-(2-carboxyethyl)-7-(5- amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat 14 mg
  • (44%) 1-(3-Nitrobenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat (1/2-Zoll-C-1 8-Reverse-Phase-Säule, Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von 20:80 Methanol(0,1 % Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1 % Trifluoressigsäure) im Zeitraum 0-10 min bis 70:30 Methanol(0,1 % Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1 % Trifluoressigsäure) im Zeitraum 10-40 min, Flußrate = 10 mumm, Rt = 33,8 min, UV-Detektion, 254 nm).
  • HRMS (FAB) Molekülion m/z=507,2007 (ber.: C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;N&sub6;O&sub6;, 507,1992).
  • ¹H-NMR: (CD&sub3; CN/CD&sub3;OD, dTMS) 8,04 [1H, d, ³JHH=7Hz, NCH&sub2;(C4-Ar-H)], 7,98 [1H, bs, NCH&sub2;(C2-Ar-H)], 7,68 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz,o-CON), 7,60-7,40 [3H, m, NCH&sub2;(C5,C6- Ar-H), Ar-H p-CON], 7,25 (1H, d, ³JHH=9Hz, Ar-H m-CON), 5,37(1H, d, ²JHH=15Hz, NCHHAR), 5,00 (1H, d, ²JHH=15Hz, NCHHAR), 4,13 (1H, d, ²JHH=12Hz, NCHHCO), 4,0-3,6 (3H, m, NCHHCO, NCH&sub2;CH&sub2;), 3,24 (2H, bs, H&sub2;N(H&sub2;N=)NHCH&sub2;), 2,65 (2H, t, CH&sub2;CO&sub2;), 2,41 (2H, t, C CCH&sub2;), 1,9 (2H, p, ³JHH=7Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;). Beispiel 6
    • 1-(Methyl)4-(2-carboxyethyl)-7-(6-guanidino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat
  • a) N-(2-Methylamino-5-iodbenzoyl)-β-alaninethylester wurden nach dem in Abschnitt (c) aus Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 0,5 g N-(2-Amino-5- iodbenzoyl)-β-alaninethylester 204,5 mg (39%) N-(2-Methylamino-5-iodbenzoyl)-β- alaninethylester (DC: SiO&sub2;, 1:1 Ethylacetat/Hexan Rf=0,67) und 253,2 mg eines 7:1- Gemischs von N-(2-Amino-5-iodbenzoyl)-β-alaninethylester und N-(2-dimethylamino-5- iodbenzoyl)-[3-alaninethylester (DC: SiO&sub2;, 1:1 Ethylacetatlhexan R=0,46, im UV sichtbar).
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3; dTMS) 7,6-7,5 (2H, m, Ar-H o,p-CON), 7,43 (1H, bs, NHMe), 6,62 (1H, bt, CONH), 6,42 (1H, d, ³JHH=9Hz, Ar-H m-CON), 4,18 (2H, q, ³JHH=7Hz, OCH&sub2;), 3,63 (2H, q, ³JHH=6Hz, NCH&sub2;), 2,81 (3H, d, ³JHH=5HZ, NCH&sub3;), 2,61 (2H, t, ³JHH=6Hz, CH&sub2;CO&sub2;), 1,28 (3H, t, JHH=7Hz, CH&sub3;).
  • b) 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- ethylester wurde nach dem in Abschnitt (d) aus Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 1,9 g N-(2-Methylamino-5-iodbenzoyl)-β-alaninethylester 0,91 g (43%) 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5- dion-ethylester (DC: SiO&sub2;, 1:1 Ethylacetat/Hexan Rf=0,36, im UV sichtbar).
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 8,14 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz, Ar-H o-CON), 7,79 (1H, dd, &sup4;JHH=2Hz, ³JHH=9Hz, Ar-H p-CON), 6,92 (1H, d, ³JHH=9Hz, Ar-H m-CON), 4,13 (2H, q, ³JHH=7Hz, OCH&sub2;), 4,01 (1H, d, ²JHH=15Hz, COCHHN), 3,90 (2H, dt, ³JHH=8Hz, JHH=2Hz, NCH&sub2;), 3,87 (1H, d, ²JHH=15Hz, COCHHN), 3,34 (3H, 5, NCH&sub3;), 2,74 (1H, dt, ²JHH=17Hz, ³JHH=7Hz, CHHCO&sub2;), 2,63 (1H, dt, ²JHH=17Hz, ³JHH=7Hz, CHHCO&sub2;), 1,24 (3H, t, ³JHH=7Hz, CH&sub3;).
  • c) Zu einer auf 0ºC gekühlten, magnetisch gerührten Aufschlämmung von 2,94 g Lithiumaluminumhydrid (0,077 Mol) in 150 ml Ether wurden mittels Tropftrichter 6 g 5- Cyano-1-pentin (0,065 Mol) in 15 ml Ether langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch auf 0ºC abgekühlt, mit 3,1 ml Wasser gequencht und nacheinander 2,33 ml 20%-iges Natriumhydroxid und 10,83 ml Wasser zugesetzt. Nach weiteren 30 min wurde die Aufschlämmung filtriert und die Salze mit 40 ml Ether gewaschen. Der Ether wurde bei Atmosphärendruck abdestilliert, wobei ein Öl zurückblieb, das mittels Kugelrohrdestillation (Ofentemperatur: ca. 145ºC) weiter gereingt wurde, was 3,99 g 6- Amino-1-hexin (64%) ergab.
  • d) Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 3,99 g 6-Aminol-hexin (0,0413 Mol) in 50 ml Tetrahydrofuran wurden 9,1 g Di-tert-butyldicarbonat (0,042 Mol) zugesetzt. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand chromatografisch, unter Einsatz von Kieseigel und Elution mit 1:1 Ether/Hexan, gereinigt, wobei 3,4 g (42%) N-Boc-6-Amino-1-hexin (DC: SiO&sub2;, 1:1 Ether/Hexan, Rf= 0,5, Ninhydrin-Färbung) erhalten wurden.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 4,55 (1H, bs, BocNH), 3,13 (2H, bq, ³JHH=5Hz, BOCNHCH&sub2;), 2,21 (2H, dt, &sup4;JHH=3Hz, ³JHH=7Hz, C CCH&sub2;), 1,95 (1H, t, &sup4;JHH=3Hz, C=-CH), 1,6 (4H, m, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 1,42 (9H, 5, t-Bu).
  • e) 1-(Methyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester wurde nach dem in Abschnitt (t) aus Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 0,126 g 1-Methyl4-(2- carboxyethyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester und 0,119 g N-Boc-6-amino-1-hexin 0,124 g (84%) 1-(Methyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-amino- 1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester (DC: SiO&sub2;, 1:1 Ethylacetat/Hexan, Rf=0,36, im UV sichtbar).
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 7,84 (1H, d, &sup4;JHH=²Hz, Ar-H o-CON), 7,47 (1H, dd, JHH=2Hz, ³JHH=9Hz, Ar-H p-CON), 7,07 (1H, d, JHH=9Hz, Ar-H m-CON), 4,60 (1H, bs, NH), 4,12 (2H, q, ³JHH=7Hz, OCH&sub2;), 4,0 (1H, d, ²JHH=15Hz, NCHHCO), 3,90 (2H, t, JHH=7Hz, NCH&sub2;), 3,84 (1H, d, ²JHH=15Hz, NCHHCO), 3,26 (3H, 5, NCH&sub3;), 3,15 (2H, q, ³JHH=7Hz, BOCNHCH&sub2;), 2,73 (1H, dt, ²JHH=16Hz, ³JHH=9Hz, CHHCO&sub2;), 2,63 (1H, dt, ²JHH=16Hz, ³JHH=9Hz, CHHCO&sub2;), 2,40 (2H, t, ³JHH=6Hz, C=-CCH&sub2;), 1,62 (4H, m, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 1,24 (3H, t, ³JHH=7Hz, CH&sub3;).
  • f) 1-(Methyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat wurde nach dem in Abschnitt (g) aus Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 62 mg 1-(Methyl)-4-(2- carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- ethylester 50 mg (83 %) 1-(Methyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat (1/2-Zoll-C-18-Reverse-Phase-Säule, Elution mit einem Läsungsmittelgradienten von 20:80 Methanol(0,1% Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1 % Trifluoressigsäure) im Zeitraum 0-10 min bis 70:30 Methanol(0,1 % Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1 % Trifluoressigsäure) im Zeitraum 10-40 min, Flußrate=10 ml/min, Rt=26,2 min, UV-Detektion, 254 nm).
  • HRMS (FAB) Molekülion m/z=358,1761 (ber.: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub4;, 358,1767).
  • ¹H-NMR: (D&sub2;O,) 7,47 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz, Ar-H o-CON), 7,37 (1H, dd, &sup4;JHH=2Hz, ³JHH=9Hz, Ar-H p-CON), 7,12 (1H, d, ³JHH=9Hz, Ar-H m-CON), 3,95-3,8 (2H, m, NCHHCO, NCHHCH&sub2;), 3,63 (1H, d, ²JHH=16Hz, NCHHCO), 3,52 (1H, dt, ²JHH=15Hz, JHH=5Hz, NCHHCO&sub2;), 3,16 (3H, 5, NCH&sub3;), 2,85 (2H, t, JHH=7Hz, NH&sub3;CH&sub2;), 2,6-2,4 (2H, m, CH&sub2;CO&sub2;), 2,28 (2H, t, ³JHH=6Hz, C CCH&sub2;), 1,62 & 1,47 (jeweils 2H, p, ³JHH=6Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;).
  • g) 1-(Methyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-guanidino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 25 mg 1-(Methyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-amino-1- hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat 22 mg (71 %) 1- (Methyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-guanidino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat (1/2-Zoll-C-18-Reverse-Phase-Säule, Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von 20:80 Methanol(0,1 % Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1% Trifluoressigsäure) im Zeitraum 0-10 min bis 70:30 Methanol(0,1 % Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1 % Trifluoressigsäure) im Zeitraum 10-40 min, Flußrate=10 ml/min, Rt=28,6 min, UV-Detektion, 254 nm).
  • HRMS (FAB) Molekülion m/z=400,1956 (ber.: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub5;O&sub4;, 400,1985).
  • ¹H-NMR: (D&sub2;O,) 7,58 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz, Ar-H o-CON), 7,43 (1H, dd, &sup4;JHH=2Hz, ³JHH=9Hz, Ar-H p-CON), 7,20 (1H, d, ³JHH=9Hz, Ar-H m-CON), 4,05-3,95 (2H, m, NCHHCO&sub2;, NCHHCH&sub2;), 3,71 (1H, d, ²JHH=15Hz, NCHHCO), 3,56 (1H, dt, ²JHH=15Hz, ³JHH=5Hz, NCHHCO&sub2;), 3,19 (3H, s, NCH&sub3;), 3,06 (2H, t, JHH=7Hz, H&sub2;N(H&sub2;N=)CNHCH&sub2;), 2,7-2,5 (2H, m, CH&sub2;CO&sub2;), 2,32 (2H, t, ³JHH=6Hz, C CCH&sub2;), 1,60 & 1,49 (jeweils 2H, p, ³JHH=6Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;). Beispiel 7
    • 1-(3-Nitrobenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat
  • a) 1-(3-Nitrobenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester wurde nach dem in Abschnitt (f) aus Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 0,26 g 1-(3-Nitrobenzyl)4-(2- carboxyethyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester und 0,19 g N-Boc-6-Amino-1-hexin 226,3 mg (78%) 1-(3-Nitrobenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc- 6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester (DC: SiO&sub2;, 1:1 Ethylacetat/Hexan, Rf=0,34, im UV sichtbar).
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 8,09 [1H, dt, ³JHH=7Hz, &sup4;JHH=2Hz, NCH&sub2;(C4-Ar-H)], 8,02 [1H, bs, NCH&sub2;(C2-Ar-H)], 7,83 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz,o-CON), 7,50-7,35 [3H, m, NCH&sub2;(C5,C6-Ar-H), Ar-H p-CON], 7,05 (1H, d, ³JHH=8Hz, Ar-H m-CON), 5,22 (1H, d, ²JHH=16Hz, NCHHAr), 5,02 (1H, d, ²JHH=16Hz, NCHHAR), 4,60 (1H, bs, BOCNH), 4,20-4,08 (3H, m, NCHHCO, OCH&sub2;), 4,0-3,8 (3H, m, NCH&sub2;CH&sub2;, NCHHCO), 3,16 (2H, q, ³JHH= 6Hz, BOCNHCH&sub2;), 2,72 (1H, dt, ²JHH=16Hz, ³JHH=8Hz, CHHCO&sub2;), 2,62 (1H, dt, ²JHH=16Hz, ³JHH=8Hz, CHHCO2), 2,39 (2H, t, ³IHH=6Hz, C=-CCH&sub2;), 1,60 (4H, bs, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 1,41 (9H, 5, t-Bu), 1,24 (3H, t, ³JHH=7Hz, CH&sub3;).
  • b) 1 -(3-Nitrobenzyl)4-(2-carboxyethyl)-7-(6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat wurde nach dem in Abschnitt (g) aus Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 0,11 g 1-(3-Nitrobenzyl)4-(2- carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- ethylester 90 mg (79%) 1-(3-Nitrobenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-amino-1-hexinyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat (1/2-Zoll-C-18-Reverse-Phase- Säule, Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von 20:80 Methanol(0,1% Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1 % Trifluoressigsäure) im Zeitraum 0-10 min bis 70:30 Methanol(0, 1 % Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1 % Trifluoressigsäure) im Zeitraum 10-40 min, Flußrate=10 ml/min, Rt =39,2 min, UV-Detektion, 254 nm).
  • HRMS (FAB) Molekülion m/z=479,1911 (ber.: C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;N&sub4;O&sub6;, 479,1931).
  • ¹H-NMR: (D&sub2;O) 7,7 [1H, bd, ³JHH=8Hz, NCH&sub2;(C4-Ar-H)], 7,58 [1H, bs, NCH&sub2;(C2-Ar- H)], 7,41 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz,o-CON), 7,25-7,05 [3H, m, NCH&sub2;(C5,C6-Ar-H), Ar-H p- CON], 7,01 (1H, d, ³JHH=9Hz, m-CON), (1H, 2Ar-H 5,09 d, JHH=16Hz, NCHHAr), 4,8 (1H, d, NCHHAr, überlappt mit HOD), 4,00 (1H, d, ²JHH=14Hz, NCHHCO), 3,9-3,65 (2H, m, NCHHCO, NCHHCH&sub2;), 3,6-3,5 (1H, m, NCHHCH&sub2;), 2,83 (2H, t, ³J HH=7Hz, NH&sub3;CH&sub2;), 2,51 (2H, t, ³JHH=7Hz, CH&sub2;CO&sub2;), 2,17 (2H, t, ³JHH=7Hz, C CCH&sub2;), 1,57 & 1,40 (jeweils 2H, p, ³JHH=&sup7;Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;). Beispiel 8
    • 1-(3-Nitrobenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-guanidino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat
  • 1-(3-Nitrobenzyl)4-(2-carboxyethyl)-7-(6-guanidino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 45 mg 1-(3-Nitrobenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6- amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat 25 mg (52%) 1-(3-Nitrobenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-guanidino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat (1/2-Zoll-C-18-Reverse-Phase-Säule, Eluion mit einem Lösungsmittelgradienten von 20:80 Methanol(0,1 % Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1 % Trifluoressigsäure) im Zeitraum 0-10 min bis 70:30 Methanol(0,1 % Trifluoressigsäure)/Wasser (0,1 % Trifluoressigsäure) im Zeitraum 10-40 min, Flußrate=10 ml/min, R&sub1; =41,3 min, UV-Detektion, 254 nm).
  • HRMS (FAB) Molekülion m/z = 521,2161 (ber.: C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub6;, 521,2148).
  • ¹H-NMR: (D&sub2;O) 7,86 [1H, dt, &sup4;JHH=3Hz, ³JHH=6Hz, NCH&sub2;(C4-Ar-H)], 7,64 [1H, bs, NCH&sub2;(C2-Ar-H)], 7,46 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz,o-CON), 7,30-7,23 [3H, m, NCH&sub2;(C5,C6-Ar- H), Ar-H p-CON], 7,18 (1H, d, ³JHH=8Hz, Ar-H m-CON), 5,30 (1H, d, ²JHH=16Hz, NCHHAr), 4,7 (1H, NCHHAr, überlappt mit HOD), 4,03 (1H, d, ²JHH=14Hz, NCHHCO), 3,85 (1H, dt, ²JHH=14Hz, ³JHH=14Hz, NCHHCH&sub2;), 3,74 (1H, d, ²JHH=14Hz, NCHHCO), 3,55 (1H, dt, ²JHH=14Hz, JHH=7Hz, NCHHCH&sub2;), 2,97 (2H, t, ³JHH=7Hz, H&sub2;N(H&sub2;N=)NHCH&sub2;), 2,49 (2H, t, ³JHH=7Hz, CH&sub2;CO&sub2;), 2,21 (2H, t, ³JHH=7Hz, C CCH&sub2;), 1,48 & 1,38 (jeweils 2H, p, JHH=7Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;). Beispiel 9
    • 1-(Methyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-[4-(aminomethyl)phenyl]ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat
  • a) 1-(Methyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-cyanophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester wurde nach dem in Abschnitt (f) aus Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 0,41 g 1-Methyl-2-(carboxyethyl)-7- iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester und 0,127 g (4- Cyanophenyl)ethin (Gilbert, J.C., Weerasooriya, U., J. Org. Chem 1979, 44, 4997-98) 0,205 g 1-(Methyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-cyanophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester (Fp. = 160-161 ºC, DC: SiO2, 1:1 Ethylacetat/Hexan, Rf=0,30, im UV sichtbar).
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 7,98 (1H, d, &sup4;JHH= 2Hz, Ar-Ho-CON), 7,65-7,50 (5H, m, Ar-H p-CON, Ar-H o,p-CN), 7,17 (1H, d, ³JHH= 9Hz, m-CON), 4,09 (2H, q, ³JHH=7Hz, OCH&sub2;), 4,02 (1H, d, ²JHH=15Hz, NCHHCO), 3,89 (2H, t, ³JHH=7Hz, NCH&sub2;CH&sub2;), 3,86 (1H, d, ²JHH=15Hz, NCHHCO), 3,34 (3H, 5, NCH&sub3;), 2,72 (1H, dt, ²JHH=16Hz, ³JHH=7Hz, CHHCO&sub2;), 2,62 (1H, dt, ²JHH=16Hz, ³JHH=7Hz, CHHCO&sub2;), 1,20 (3H, t, ³JHH=7Hz, CH&sub3;).
  • ¹³C-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 171,2, 168,6, 166,2, 141,0, 134,8, 134,4, 132,0, 128,8, 127,5, 121,1, 119,7, 118,3, 111,8, 91,7, 88,9, 60,3, 52,1, 45,1, 32,7, 31,5, 14,1.
  • b) Eine auf -20ºC gekühlte, magnetisch gerührte Lösung von 3 ml Toluol und 6,8 mg Dicobaltoctacarbonyl (0,02 mmol) wurde mittels Einleitrohr mit Triethylsilan gesättigt. 0,1 g 1-(Methyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-cyanophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester (0,24 mmol) wurden als Lösung in 0,5 ml Toluol zugesetzt und das Reaktionsgemisch 20 h lang auf 60ºC erhitzt (Murai, J. et al., Tetrahedron Lett. 1985, 26, 5145-48). Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Methanol verdünnt und 2 ml 2 n Natriumhydroxid zugegeben. Nach 30 min wurde das Gemisch mit 2 ml Essigsäure neutralisiert, im Vakuum eingeengt, mit 2 ml einer 1:1- Methanol/Wasser-Lösung verdünnt und mittels HPLC (1/2-Zoll-C-18-Reverse-Phase- Säule, Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von 20:80 Methanol(0,1 % Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1% Trifluoressigsäure) im Zeitraum 0-10 min bis 70:30 Methanol (0,1% Trifluoressigsäure)/Wasser (0,1% Trifluoressigsäure) im Zeitraum 10-40 min, Flußrate=10 ml/min, R=36,8 min, UV-Detektion, 254 nm) gereinigt, wobei 30,0 mg (25%) 1-(Methyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-[4-(aminomethyl)phenyl]ethinyl-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat erhalten wurden.
  • ¹H-NMR: (CD&sub3;OD) 7,68 (1H, d, &sup4;JHH= 2Hz, Ar-Ho-CON), 7,48 (1H, dd, &sup4;JHH=2Hz, ³JHH=9Hz, Ar-H p-CON) 7,4-7,3 (4H, m, Ar-H o,p-CN), 7,17 (1H, d, m-CON), 4,02 (2H, s, ARCH&sub2;N), 4,0-3,7 (4H, m, NCH&sub2;CO, NCH&sub2;CH&sub2;), 3,0 (3H, s, NCH&sub3;) 2,6 (2H, m, CH&sub2;CO&sub2;).
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 3,4-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-nitrils anstelle des 1-(Methyl)4-(2- carboxyethyl)-7-(4-cyanophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- ethylesters, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1 Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(3.aminomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(3-aminomethylphenyl)- 1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1 Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (i )-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1 Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(3-aminomethylphenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)- 1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)- 1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2.(4-aminomethylthiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(4-aminomethylthiophenol)- 1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat. Beispiel 10
  • 1-(Methyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-[4-(guanidinomethyl)phenyl]ethinyl-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat
  • 1-(Methyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-[4-(guanidinomethyl)phenyl]ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 15 mg 1-(Methyl)4-(2-carboxyethyl)-7-[4- (aminomethyl)phenyl]ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat 7 mg (37%) 1-(Methyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-[4-(guanidinomethyl)phenyl]ethinyl-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat (1/2-Zoll-C-18-Reverse-Phase- Säule, Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von 20:80 Methanol(0,1% Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1% Trifluoressigsäure) im Zeitraum 0-10 min bis 70:30 Methanol(0,1% Trifluoressigsäure)/Wasser (0, 1% Trifluoressigsäure) im Zeitraum 1040 min, Flußrate=10 ml/min, Rt=39,6 min, UV-Detektion, 254 nm).
  • ¹H-NMR: (CD&sub3;OD, D&sub2;O) 7,50 (1H, d, &sup4;JHH= 2Hz, Ar-Ho-CON), 7,38 (1H, bd, ³JHH=9Hz, Ar-H p-CON) 7,20 (1H, d, ³JHH=&sup9;Hz, m-CON), 7,15-7,0 (4H, m, Ar-H o,p- CN), 4,23 (2H, s, ARCH&sub2;NHC(=NH&sub2;)NH&sub2;), 3,9-3,8 (2H, m, NCHHCO, NCHHCH&sub2;), 3,72 (1H, d, 2JHH=16Hz, NCHHCO), 3,58 (1H, m, NCHHCH&sub2;), 3,12 (3H, s, NCH&sub3;) 2,53 (2H, m, CH&sub2;CO&sub2;).
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen Aminosäure anstelle des 1-(Methyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-[4- (aminomethyl)phenyl]ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetats, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (i)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-2-4-guanidinomethylthiophenol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyla-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-6-butoxy)]-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Benzyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion.trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-2-4-guanidinomethylthiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±-1-Isopropyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)- 1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)- 1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7.[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(3.guanidinomethylphenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(3-guanidinomethylphenyl)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(3- guanidinomethylphenyl)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)- 1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)- 1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalan)]-7-[2-(4- guanidinomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1-ethin]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1,3-Diphenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)- 1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)- 1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-glycin)]-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Benzyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(4- guanidinomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-[2-(4- guanidinomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-(2-carboxy-1-phenylethyl)-7-[2-(4- guanidinomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-t-butoxy)]-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)- 1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzod iazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl.(1-glycin)]-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-valin)]-7-[2-(4-guanidinomethylthiophenol)-1- ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Isopropyl-3-phenyl-4-[succin-2-yl-(1-phenylalanin)]-7-[2-(4- guanidinomethylthiophenol)-1-ethin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- trifluoracetat. Beispiel 11
    • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat
  • a) Methyl-N-(2-amino-5-iodbenzoyl)-3-amino-3-methylpropionat wurde nach dem in Abschnitt (b) aus Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 1,72 g 5-Iodisatosäureanhydrid und 1,73 g Methyl-3-aminobutyrat-p-tosylat 0,65 g (30%) Methyl-N-(2-amino-5-iodbenzoyl)-3-aminobutyrat (DC: SiO&sub2;, 1:1 EtOAc/Hexan, Rf=0,63, im UV sichtbar).
  • b) Methyl-N-(2-methylamino-5-iodbenzoyl)-3-amino-3-methylpropionat wurde nach dem in Abschnitt (c) aus Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 0,32 g Methyl-N-(2-amino-5-iodbenzoyl)-3-aminobutyrat 0, 14 g (43%) Methyl-N-(2- methylamino-5-iodbenzoyl)-3-aminobutyrat (DC: SiO&sub2;, 1:1 EtOAc/Hexan, Rf= 0,85, im UV sichtbar).
  • c) 1-Methyl-4-(3-methoxy-3-oxobutan-2-yl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzo-diazapin- 2,5-dion wurde nach dem in Abschnitt (d) aus Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 0,25 g N-(2-Methylamino-5-iodbenzoyl)-3-aminobutyrat 0,08 g (29%) 1-Methyl-4-(3-methoxy-3-oxobutan-2-yl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion (DC: SiO&sub2;, 1:1 EtOAc/Hexan, Rf=0,33, im UV sichtbar).
  • d) 1-Methyl-4-(3-methoxy-3-oxobutan-2-yl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1-pentin]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion wurde nach dem in Abschnitt (f) aus Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 0,08 g 1-Methyl-4-(3-methoxy-3- oxobutan-2-yl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzo-diazapin-2,5-dion 0,061 g (68%) 1- Methyl-4-(3-methoxy-3-oxobutan-2-yl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1-pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion (DC: SiO&sub2;, 1:1 EtOAc/Hexan, Rf=0,24, im UV sichtbar),
  • 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat wurden nach dem in Abschnitt (g) aus Beispiel 1, Dabei ergaben 61 mg 1-Methyl-4-(3-methoxy-3-oxobutan-2-yl)-7-[5-(N-Boc)-amino-1- pentin]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion 40 mg (87%) 1-Methyl-4-(2- carboxy-1-methylethyl)-7-(5-amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5- dion-trifluoracetat (1/2-Zoll-C-18-Reverse-Phase-Säule, Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von 10:90 Methanol (0,1% Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1% Trifluoressigsäure) im Zeitraum 0-10 min bis 50:50 Methanol(0,1 % Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1 % Trifluoressigsäure) im Zeitraum 10-40 min, Flußrate 10 ml/min, Rt=31,2 min, UV-Detektion, 254 nm).
  • HRMS (FAB) Molekülion m/z=358,1765 (ber.: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub3;Os&sub4;, 358,1767).
  • f) 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 15 mg 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5- amino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat 10 mg (67%) 1-Methyl-4-(2-carboxy-1-methylethyl)-7-(5-guanidino-1-pentin)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion trifluoracetat (1/2 Zoll-C-18-Reverse-Phase-Saule, Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von 10:90 Methanol(0,1% Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1% Trifluoressigsäure) im Zeitraum 0-1 0 min bis 50:50 Methanol(0,1% Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1% Trifluoressigsäure) im Zeitraum 10-40 min, Flußrate 10 ml/min, Rt=36,9 min, UV-Detektion, 254 nm).
  • HRMS (FAB) Molekülion m/z=400,1999 (ber.: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub5;O&sub4;, 400,1986). Beispiel 12
    • 1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-(1-piperidin)-phenyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion-trifluoracetat
  • a) Über einen Zeitraum von 1 5 min wurde portionsweise od (8,62 g, 0,034 Mol) und Silberbenzoat (7,78 g, 0,034 Mol) einer magnetisch gerührten Lösung von 5 g 1- Phenylpiperazin in 80 ml Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen 1 50 ml Diethylether und 150 ml 2 n Natriumhydroxid-Lösung verteilt. Die organische Schicht wurde mit 100 ml Wasser und 100 ml Salzlösung gewaschen, anschließend über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 1,0 g (11 %) 1-(4-Iodphenyl)-piperizin (110-115ºC) erhalten wurde. Das erhaltene Material wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 7,51(2H, d, ³JHH=9Hz, m-ArH), 6,69 (2H, d, ³JHH=9Hz, o- ArH), 3,17 (4H, m), 3,04 (4H, m), ¹³C-NMR: (CDCl&sub3;) 151,36, 137,73, 118,05, 81,35, 49,92, 45,95.
  • b) Das in Abschnitt (a) erhaltene Rohmaterial (1 g, 3,47 mMol) wurde in trockenem THF (10 ml) gelöst und eine katalytische Menge Dimethylaminopyridin (100 mg) und Di-tert- butyldicarbonat (0,9 g, 4,1 mMol, 1,2facher molarer Überschuß) zugesetzt, wobei der Reaktionsverlauf mittels DC verfolgt wurde (SiO&sub2;, 1:1 EtOAc/Hexan, Rf(Produkt)=0,88). Nach 12 h (über Nacht) wurde die Reaktion mit Diethylether verdünnt, mit 1x75 ml Wasser, 1x75 ml 1 n HCl, 1x75 ml ges. Natriumbicarbonat, und 1x75 ml Salzlösung extrahiert, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Material wurde mittels Filtration durch eine SiO&sub2;-Packung mit 1:1 Diethylether/Hexan als Elutionsmittel weiter gereinigt, wobei 1-(4-Iodphenyl)-4-(N-Boc)-piperizin (1 g, 77%, 142-143ºC) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 7,54 (2H, d, JHH=8Hz, m-ArH), 6,69 (2H, d, ³JHH=8Hz, o- ArH), 3,58 (4H, t, ³JHH=5Hz), 3,04 (4H, t, ³JHH=5Hz) 1,48 (9H, s, But).
  • c) Eine magnetisch gerührte Lösung aus N-(2-Amino-5-iodbenzoyl)-3-aminopropionat (8,8 g, 23,4 mMol), das nach dem in Abschnitt (b) aus Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt worden war, Dimethylformamid, 2,6-Lutidin (1,5 Moläquivalente, 35,1 mMol, 4,25 ml) und 4-Chlorbenzylchlorid (1,5 Moläquivalente, 35,1 mMol, 5,96 g) wurden 24 h lang auf 100ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 150 ml Methylenchlorid gelöst, mit 2x100 ml 10%-iger Zitronensäure und 1x100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde im minimal erforderlichen Volumen Methylenchlorid gelöst und ein 5facher Überschuß an Hexanen zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht im Kühlschrank (5-7ºC) stehen gelassen, wobei 7,56 g N-(2-(p-Chlorbenzyl)amino-5- iodbenzoyl)-3-aminopropionat (153-155 ºC) erhalten wurden. Einengen der Mutterlauge und Wiederholung der Kristallisationsschritte ergaben eine zweite Fraktion (3,32 g), sodaß die Gesamtausbeute an gewünschtem Produkt 92% betrug.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 8,10 (1H, bt, ³JHH=5Hz, NH), 7,60 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz, C6-H), 7,44 (1H, dd, ³JHH=9Hz, &sup4;JHH=2Hz, C8-H), 7,29 (4H, m, p-ClC6H4), 6,72 (1H, bt, ³JHH=&sup6;Hz, NH), 6,34(1H, d, ³JHH=9Hz, C9-H), 4,35(2H, d, ³JHH=9Hz, NCH&sub2;Ar), 4,20 (2H, q, ³JHH=7Hz, OCH&sub2;), 3,68 (2H, q, JHH=6Hz, NCH&sub2;), 2,65 (2H, t, ³JHH=6 CH&sub2;CO&sub2;), 1,31 (3H, t, ³JHH=7Hz, CH&sub2;CH&sub3;).
  • ¹³C-NMR: (CDCl&sub3;) 172,6, 168,3, 148,6, 141,0, 137,0, 135,6, 128,8, 128,3, 117,6, 114,3, 75,1, 60,9, 46,3, 35,1, 33,9, 14,2.
  • d) Zu einer magnetisch gerührten, zweiphasigen Lösung von N-(2-(p- Chlorbenzyl)amino-5-iodbenzoyl)-3-aminopropionat (10 g, 20,57 mMol), 200 ml Methylenchlorid und 200 ml Wasser wurde bei Raumtemperatur α-Bromacetylbromid (24,7 mMol, 1,2 Moläquivalente, 2,15 ml) zugesetzt, wobei der Reaktionsverlauf mittels DC verfolgt wurde (SiO&sub2;, 1:1 EtOAc/Hexan). Die Reaktion war nach 6 h beendet. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit 75 ml Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1x100 ml ges. Natriumbicarbonat und 1x100 ml Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Dimethylformamid gelöst und mittels Tropftrichter unter Stickstoffatmosphäre innerhalb von 30 min einer auf 0ºC gekühlten Aufschlämmung von Natriumhydrid (1,2 Moläquivalente, 24,7 mMol, 0,60 g) in 10 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde lang gerührt und anschließend auf eisgekühlte 10%-ige Zitronensäure-Lösung gegossen. Das trübe Gemisch wurde mit 3x100 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgte mittels Säulenchromatografie (SiO&sub2;, 600 ml, unter Einsatz von 30%EtOAc/70%hexan bis 60%EtOAc/4owohexan als Lösungsmittelgradient zur Elution), wobei 6,5 g (63%) 1- (p-Chlorbenzyl)-7-iod-4-(2-carboxyethyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,4-dion- ethylester erhalten wurden.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 8,11 (1H, d, ³JHH=²Hz, C6-H), 6,68 (1H, dd, &sup4;JHH=2Hz,
  • JHH=9Hz, C8-H), 7,23 (2H, d, JHH=8Hz, ArH), 7,03 (2H, d, ³JHH=8Hz, ArH), 6,87 (1H, d, ³JHH=9Hz, C9-H), 5,05 (1H, d, ²JHH=16Hz, NCHHAR), 4,95 (1H, d, ²JHH=16Hz, NCHHAr), 4,1 (3H, m, OCH2, C3-H), 3,93 (1H, d, ²JHH=15Hz, C3-H), 3,9 (2H, m, NCH&sub2;CH&sub2;), 2,65 (2H, m, CH&sub2;CO&sub2;), 1,25 (3H, t, ³JHH=7Hz, OCH&sub2;CH&sub3;).
  • e) Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 1-(4-Iodphenyl)-4-(N-Boc)-piperizin (0,5 g, 1,29 mMol) in 0,65 ml THF wurde unter Stickstoffatmosphäre n-BuLi als 2,5 m Lösung in Hexan (1,42 mMol, 1,1 Moläquivalente, 0,57 ml) innerhalb von 5 min zugegeben. Das Gemisch wurde 15 min lang bei -78ºC gerührt und mit Triisopropylborat (3 Moläquivalente, 3,9 mMol, 0,9 ml) versetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht (ca. 12 h) gerührt. Das Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt, mit 5%-iger wäßriger HCl angesäuert und mit CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand, im minimal erforderlichen Volumen Ethanol, wurde bei Raumtemperatur einem bereits zuvor (10 min lang) gerührten Gemisch aus Tetrakistriphenylphosphin-palladium (0,03 Moläquivalente, 0,026 mMol, 30 mg) und 0,447 g 1-(p-Chlorbenzyl)-7-iod4-(2- carboxyethyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,4-dion-ethylester (0,85 mMol) in 0,5 ml Dimethylformamid zugesetzt. Es wurden 1,3 ml einer 2 m Lösung von Natriumcarbonat (2 Äquivalente) zugegeben und das Reaktionsgemisch 6 h lang auf 80ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit 1 n HCl (25 ml) gequencht und mit 3x50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1x50 ml ges. NaHCO&sub3;-Lösung und Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, dekantiert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde chromatografisch gereinigt (SiO&sub2;, 1:1 EtOAc/Hexan bis 9:1 Etoacihexan als Elutionsmittel), wobei 1-(p-Chlorbenzyl)-7-[4-(4-N-Boc-1-piperazin)phenyl]-4-(2- carboxyethyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,4-dion-ethylester (0,137 g, 24%, Rf(SiO&sub2;, 1:1 EtOAc/Hexan)= 0,15, im UV und durch Ninhydrin-Färbung sichtbar) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 8,00 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz, C6-H), 7,59 (1H, dd, &sup4;JHH=2Hz, ³JHH=9Hz, C8-H), 7,50 (2H, d, JHH=9Hz, C7-o-ArH), 7,23 (2H, d, ³JHH=8Hz, CH&sub2;-m- ArH), 7,16(1H, d, JHH=9Hz, C9-H), 7,10(2H, d, JHH=9Hz, CH&sub2;-o-ArH), 6,95 (2H, d, JHH=8Hz, C7-m-ArH), 5,08 (1H, d, ²JHH=16Hz, NCHHAR), 4,99 (1H, d, ²JHH=16Hz, NCHHAr), 4,18 (1H, d, ²JHH=15Hz, C3-H), 4,13 (2H, q, ³JHH=7Hz, OCH&sub2;), 3,92 (2H, m, NCH&sub2;CH&sub2;), 3,92 (1H, d, ²JHH=15Hz, C3-H), 3,58(4H, t, ³JHH=5Hz, NCH&sub2;CH&sub2;NH), 3,18 (4H, t, ³JHH=5Hz, NCH&sub2;NCH&sub2;NH), 2,68 (2H, m, CH&sub2;CO&sub2;), 1,47 (9H, s, But), 1,25 (3H, t, JHH=7Hz).
  • ¹³C-NMR: 171,3, 168,5, 167,1, 154,7, 150,9, 138,6, 138,0, 135,2, 133,3, 132,1, 130,9, 129,9, 129,7, 128,9, 128,4, 127,5, 121,9, 116,4, 79,9, 60,8, 52,4, 50,6, 48,8, 45,1, 32,8, 28,4, 14,2.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 7-Iod-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,4-dion-alkylesters anstelle von 1-(p-Chlorbenzyl)-7-iod- 4-(2-carboxyethyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepi n-2,4-dion-ethylester und des jeweiligen lodarens anstelle von 1-(4-Iodphenyl)-4-(N-Boc)-piperizin, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-Methyl-7-[4-(4-N-Boc-1-piperazin)phenyl]-4-(2-carboxyethyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,4-dion-ethylester,
  • 1-(Diphenylmethyl)-7-[4-(4-N-Boc-1-piperazin)phenyl]-4-(2-carboxyethyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,4-dion-ethylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-7-[4-(4-N-Boc-1-piperazin)phenyl]-(2-carboxyethyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,4-dion-ethylester,
  • (±)-1-Methyl-7-[4-(4-N-Boc-1-piperazin)phenyl]-4-(3-phenyl-3-propionat)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,4-dion-methylester,
  • (±)-1-(2-Naphthyl)methyl-7-[4-(4-N-Boc-1-piperazin)phenyl]-4-(3-phenyl-3-propionat)- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,4-dion-methylester,
  • 1-(p-Chlorbenzyl)-7-[4-(2-(N-Boc)-aminoethoxy)phenyl]-4-(2-carboxyethyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,4-dion-ethylester
  • 1-Methyl-7-[4-(2-(N-Boc)-aminoethoxy)phenyl]-4-(2-carboxyethyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,4-dion-ethylester,
  • 1-(Diphenylmethyl)-7-[4-(2-(N-Boc)-aminoethoxy)phenyl]-4-(2-carboxyethyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,4-dion-ethylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-7-[4-(2-(N-Boc)-aminoethoxy)phenyl]-4-(2-carboxyethyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,4-dion-ethylester,
  • (±)-1-Methyl-7-[4-(2-(N-Boc)-aminoethoxy)phenyl]-4-(3-phenyl-3-propionat)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,4-dion-methylester,
  • (±)-1-(2-Naphthyl)methyl-7-[4-(2-(N-Boc)-aminoethoxy)phenyl]-4-(3-phenyl-3-propionat)- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,4-dion-methylester,
  • 1-(p-Chlorbenzyl)-7-[4-(N-Boc-aminomethyl)phenyl]-4-(2-carboxyethyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,4-dion-ethylester
  • 1-Methyl-7-[4-(N-Boc-aminomethyl)phenyl]-4-(2-carboxyethyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,4-dion-ethylester,
  • 1-(Diphenylmethyl)-74-(N-Boc-aminomethyl)phenyl]-4-(2-carboxyethyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,4-dion-ethylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-7-[4-(N-Boc-aminomethyl)phenyl]-4-(2-carboxyethyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,4-dion-ethylester,
  • (±)-1-Methyl-7-[4-(N-Boc-aminomethyl)phenyl]-4-(3-phenyl-3-propionat)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,4-dion-methylester,
  • (±)-1-(2-Naphthyl)methyl-7-[4-(N-Boc-aminomethyl)phenyl]-4-(3-phenyl-3-propionat)- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,4-dion-methylester,
  • 1-(p-Chlorbenzyl)-7-[4-(1-piperazin)phenyl]-4-(2-carboxyethyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,4-dion-trifluoracetat wurde nach dem in Abschnitt (c) aus Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 34 mg (0,052 mMol) 1-(p- Chlorbenzyl)-7-[4-(4-N-Boc-1-piperazin)phenyl]-4-(2-carboxyethyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,4-dion-ethylester 25 mg (90%) 1-(p-Chlorbenzyl)-7-[4-(1- piperazin)phenyl]-4-(2-carboxyethyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,4-dion- trifluoracetat (1/2-Zoll-C-18-Reverse-Phase-Säule, Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von 1:9 Acetonitril(0,1% TFA)/Wasser(0,1% TFA) im Zeitraum 0-10 min bis 1:1 Acetonitril(0,1% TFA)/Wasser (0,1% TFA) im Zeitraum 10-40 min, Flußrate 10 ml/min, Rt=34,9 min, UV-Detektion, 254 nm).
  • HRMS (FAB) Molekülion m/z=533,1950 (ber.: C29H30N4O4Cl, 533,1956).
  • ¹H-NMR: (D&sub2;O, 10%CD&sub3;OD) 7,61(1H, d, &sup4;JHH=2Hz, C6-H), 7,43 (1H, dd, &sup4;JHH=2Hz, ³JHH=8Hz, C8-H), 7,28 (2H, d, C7-o-ArH), 7,10 (1H, d, JHH=8Hz, C9-H), 6,98 (2H, d, ³JHH=7Hz, CH&sub2;-m-ArH), 6,87 (2H, d, ³JHH=7Hz, CH&sub2;-o-ArH), 6,80 (2H, d, ³JHH=8Hz, C7-m-ArH), 5,20 (1H, d, JHH=16Hz, NCHHAr), 3,95 (1H, d, ²JHH=14Hz, C3-H), 3,84 (1H, dt, NCHHCH&sub2;), 3,72(1H, d, ²JHH=14Hz, C3-H), 3,58 (1H, dt, C3-H), 3,23 (4H, bs, NCH&sub2;CH&sub2;NH), 3,18 (4H, bs, NCH&sub2;CH&sub2;NH), 2,58 (2H, t, ³JHH=7Hz, CH&sub2;CO&sub2;).
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 7- Aryl-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,4-dion-N-Boc-aminoalkylesters anstelle von 1- (p-Chlorbenzyl)-7-[4-(4-N-Boc-1-piperazin)phenyl]-4-(2-carboxyethyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,4-dion-ethylester, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-Methyl-7-[4-(1-piperazin)phenyl]-4-(2-carboxyethyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,4-dion-trifluoracetat,
  • 1-(Diphenylmethyl)-7-[4-(1-piperazin)phenyl]-4-(2-carboxyethyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,4-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-7-[4-(1-piperazin)phenyl]-4-(2-carboxyethyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,4-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-7-[4-(1-piperazin)phenyl]-4-(3-phenyl-3-propionat)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,4-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-(2-Naphthyl)methyl-7-[4-(1-piperazin)phenyl]-4-(3-phenyl-3-propionat)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,4-dionetrifluoracetat,
  • 1-(p-Chlorbenzyl)-7-[4-(2-aminoethoxy)phenyl]-4-(2-carboxyethyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,4-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-7-[4-(2-aminoethoxy)phenyl]-4-(2-carboxyethyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,4-dion-trifluoracetat,
  • 1-(Diphenylmethyl)-7-[4-(2-aminoethoxy)phenyl]-4-(2-carboxyethyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,4-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-7-[4-(2-aminoethoxy)phenyl]-4-(2-carboxyethyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,4-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-7-[4-(2-aminoethoxy)phenyl]-4-(3-phenyl-3-propionat)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,4-dion-trifluoracetat,
  • (±)1-(2-Naphthyl)methyl-7-[4-(2-aminoethoxy)phenyl]-4-(3-phenyl-3-propionat)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,4-dionetrifluoracetat,
  • 1-(p-Chlorbenzyl)-7-[4-(aminomethyl)phenyl]-4-(2-carboxyethyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,4-dion-trifluoracetat,
  • 1-Methyl-7-[4-(aminomethyl)phenyl]-4-(2-carboxyethyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,4-dion-trifluoracetat,
  • 1-(Diphenylmeth(aminomethyl)phenyl]-4-(2-carboxyethyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,4-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-7-[4-(aminomethyl)phenyl]-4-(2-carboxyethyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,4-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-Methyl-7-4-(aminomethyl)phenyl]-4-(3-phenyl-3-propionat-4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,4-dion-trifluoracetat,
  • (±)-1-(2-Naphthyl)methyl-7-[4-(aminomethyl)phenyl]-4-(3-phenyl-3-propionat)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,4-dion-trifluoracetat. Beispiel 13
    • 1-[3-(N-(4-Aminobutyryl))aminophenyl]methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-bistrifluoracetat
  • a) 1-(3-Nitrophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-aminohexinyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion-ethylester (110 mg, 0,18 mMol) wurde unter Stickstoffatmosphäre in 4 ml Ethylacetat in Gegenwart einer katalytischen Menge von 10%-igem Pd/C (25 mg) reduziert, wobei der Reaktionsverlauf mittels DC (SiO&sub2;, 1:1 Ethylacetat/Hexan, Rf(Ausgangsmaterial) = 0,33, Rf(Produkt) = 0,15, im UV und durch Ninhydrin-Färbung sichtbar) verfolgt wurde. Nach 3 h wurde die Reaktion durch Celite filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und im Vakuum eingeengt, wobei 97 mg (92%) 1-(3- Aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-amino hexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion-ethylester erhalten wurden.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 7,58 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz, C6-H), 7,18 (1H, dd, &sup4;JHH=2Hz, JHH=8Hz, C8-H), 7,09 (1H, d, JHH=9Hz, CH&sub2;ArH), 7,04 (1H, t, ³JHH=8Hz, CH&sub2;ArH), 6,54 (1H, bd, CH&sub2;ArH), 6,48 (1H, bs, CH&sub2;ArH), 4,99 (1H, d, ²JHH=16Hz, CHHAr), 4,90 (1H, d, ²JHH=16Hz, CHHAr), 4,53 (1H, vbs, NHBoc), 4,20-3,96 (4H, m, OCH&sub2;, C3-H, NCHHCH&sub2;), 3,92-3,80 (2H, m, C3-H, NCHHCH&sub2;), 3,55 (2H, bs, NH&sub2;), 3,06 (2H, bq, ³JHH=6Hz, CH&sub2;NHBoc), 2,72 (2H, m, CH&sub2;CO&sub2;), 2,56 (2H, t, JHH=7Hz), 1,66-1,20 (20H, m, (CH&sub2;)&sub4;, Bu, OCH&sub2;CH&sub3;).
  • ¹³C-NMR: (CDCl&sub3;) 171,4, 168,5, 167,4, 146,3, 140,7, 138,1, 137,9, 132,2, 130,1, 129,6, 129,0, 121,6, 117,4, 114,5, 113,6, 79,0, 60,8, 52,4, 51,1, 45,1, 40,5, 34,9, 32,8, 30,8, 29,9, 28,8, 28,4, 26,5, 14,2.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 7- Alkyl- oder -aryl-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,4-dion-N-Boc-aminoalkylesters anstelle von 1-(3-Nitrophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-aminohexinyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-ethylester, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-(2-Aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(4-Aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(3-Aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[4-(4-N-Boc-1-piperazin)phenyl]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(3-Aminophenyl)methyl-4-(3-phenyl-3-propionat)-7-[4-(4-N-Boc-1-piperazin)phenyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(3-Aminophenyl)methyl-4-(3-phenyl-3-propionat)-7-(N-Boc-6-aminohexyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-ethylester.
  • b) Eine Lösung des Anilins 1-(3-Aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6- aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-ethylester (50 mg, 0,09 mMol) und 0,5 ml Dimethylacetamid wurden einer vorgerührten Lösung von N-Boc-4- Aminobuttersäure (0,16 mMol, 32,5 mg), 0,5 ml Dimethylacetamid, 0,5 ml Pyridin und Benztriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)phosphonium-hexafluorphosphat (BOP- Reagens) und einer katalytischen Menge Dimethylaminopyridin (DMAP, 5 mg) zugesetzt und der Reaktionsverlauf mittels DC (8:2 Ethylacetat/Hexan) verfolgt. Nach 6 h wurde das Reaktionsgemisch auf 50 ml 1 n HCl gegossen und mit 2x50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie, unter Einsatz von SiO&sub2; und 7:3 Ethylacetat/Hexan bis 9:1 Ethylacetat/Hexan, Rf(Produkt, 8:2 Ethylacetat/Hexan)=0,15, gereinigt, wobei 59 mg (86 %) 1-[3-(4-N-Boc-Aminobutyryl)aminophenyl]methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6- aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-ethylester erhalten wurden.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 8,78 (1H, bs, ArNHCO), 7,56 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz, C6-H), 7,44 (1H, bd, ³JHH=8Hz, C8-H), 7,36 (1H, bs, CH&sub2;ARH), 7,17(2H, m, CH&sub2;ARH), 7,09 (1H, t, JHH=8Hz, CH&sub2;ARH), 6,81(1H, bd, JHH=8Hz, C9-H), 5,1-4,9 (3H, m, NHBoc, CH&sub2;Ar), 4,58 (1H, bs, NHBoc), 4,20-4,05 (4H, m, OCH&sub2;, C3-H, NCHHCH&sub2;), 3,87 (1H, d, JHH=15Hz, C3-H), 3,80 (1H, dt, NCHHCH&sub2;), 3,16 (2H, bq, ³JHH=6Hz, CH&sub2;NHBoc), 3,04 (2H, bq, ³JHH=6Hz, CH&sub2;NHBoc), 2,71(2H, m, CH&sub2;CO&sub2;), 2,54 (2H, t, ³JHH=7Hz, NCOCH&sub2;), 2,32 (2H, t, JHH=7Hz, ARCH&sub2;), 1,82 (2H, p, ³JHH=7Hz, NCOCH&sub2;CH&sub2;), 1,6- 1,2 (20H, m, (CH&sub2;)&sub4;, But, OCH&sub2;CH&sub3;).
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 7- Alkyl- oder -aryl-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,4-dion-N-Boc-aminoalkylesters anstelle von 1-(3-Am nophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-aminohexyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-ethylester, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-[2-(4-N-Boc-Aminobutyryl)aminophenyl]methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6- aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(4-(4-N-Boc-Aminobutyryl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6- aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(3-(4-N-Boc-Aminobutyryl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[4-(4-N-Boc-1- piperazin)phenyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(3-(4-N-Boc-Aminobutyryl)aminophenyl)methyl-4-(3-phenyl-3-propionat)-7-[4-(4-N- Boc-1-piperazin)phenyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(3-(4-N-Boc-Aminobutyryl)aminophenyl)methyl-4-(3-phenyl-3-propionat)-7-(N-Boc-6- aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-[3-(3-N-Boc-Aminopropionyl)aminophenyl]methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6- aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-[2-(3-N-Boc-Aminopropionyl)aminophenyl]methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6- aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(4-(3-N-Boc-Aminopropionyl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6- aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(3-(3-N-Boc-Aminopropionyl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[4-(4-N-Boc-1- piperazin)phenyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(3-(3-N-Boc-Aminopropionyl)aminophenyl)methyl-4-(3-phenyl-3-propionat)-7-[4-(4-N- Boc-1-piperazin)phenyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(3-(3-N-Boc-Aminopropionyl)aminophenyl)methyl-4-(3-phenyl-3-propionat)-7-(N-Boc- 6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-ethylester.
  • c) 1-[3-(N-(4-Aminobutyryl))aminophenyl]methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-trifluoracetat wurde nach dem in Abschnitt (c) aus Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 59 mg (0,074 mMol) 1-[3-(4-N-Boc-Aminobutyryl)aminophenyl]methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6- aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-ethylester 50 mg (99%) 1-[3- (N-(4-Aminobutyryl))aminophenyl]methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-trifluoracetat (1/2-Zoll-C-18-Reverse-Phase- Säule, Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von 1:9 Acetonitril(0,1%TFA)/Wasser(0,1% TFA) im Zeitraum 0-10 min bis 1:1 Acetonitril(0,1%TFA)/Wasser(0,1% TFA) im Zeitraum 10-40 min, Flußrate 10 ml/min, Rt=30,5 min, UV-Detektion, 254 nm).
  • HRMS (FAB) Molekülion m/z=538,3032 (ber.: C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub9;N&sub5;O&sub5;, 538,3030).
  • ¹H-NMR: (D&sub2;O) 7,21(1H, bs, C6-H), 7,05-6,85 (5H, m, CH&sub2;ArH, C8-H), 6,52 (1H, bd, JHH=8Hz, C9-H), 5,03 (1H, d, ²JHH=16Hz, CHHAr), 4,47 (1H, d, ²JHH=16Hz, CHHAr), 3,86 (1H, d, ²JHH=15Hz, C3-H), 3,80 (1H, dt, ³JHH=7Hz, ²JHH=15Hz, NCHHCH&sub2;), 3,63 (1H, d, ²JHH=15Hz C3-H), 3,51 (1H, dt, ³JHH=7Hz, ²JHH=15Hz, NCHHCH&sub2;), 2,83 (2H, t, JHH=8Hz, CH&sub2;NH&sub2;), 2,68 (2H, t, ³JHH=8Hz, CH&sub2;NH&sub2;), 2,43 (2H, t, JHH=7Hz), 2,3-2,2 (4H, m), 1,76 (2H, p, ³JHH=7Hz, NCOCH&sub2;CH&sub2;), 1,35 (2H, p, ³JHH=7Hz), 1,22 (2H, p, ³JHH=7Hz), 1,1-0,9 (4H, m).
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 7- Alkyl- oder -aryl-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,4-dion-bis-N-Boc- diaminoalkylesters anstelle von 1-[3-(4-N-Boc-Aminobutyryl)aminophenyl] methyl-4-(2- carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion- ethylester, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-[2-(4-Aminobutyryl)aminophenyl] methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-bistrifluoracetat,
  • 1-(4-(4-Aminobutyryl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-bistrifluoracetat,
  • 1-(3-(4-Aminobutyryl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[4-(1-pi perazi n)phenyl]- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-bistrifluoracetat,
  • 1-(3-(4-Aminobutyryl)aminophenyl)methyl-4-(3-phenyl-3-propionat)-7-[4-(1- piperazin)phenyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-bistrifluoracetat,
  • 1-(3-(4-Aminobutyryl)aminophenyl)methyl-4-(3-phenyl-3-propionat)-7-(6-aminohexyl)- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-bistrifluoracetat,
  • 1-[3-(3-Aminopropionyl)aminophenyl]methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-bistrifluoracetat,
  • 1-[2-(3-Aminopropionyl)aminophenyl]methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-bistrifluoracetat,
  • 1-(4-(3-Aminopropionyl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4- dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-bistrifluoracetat,
  • 1-4-(3-(3-Aminopropionyl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[4-(1- piperazin)phenyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-bistrifluoracetat,
  • 1-(3-(3-Aminopropionyl)aminophenyl)methyl-4-(3.phenyl-3-propionat)-7-[4-(4-(1- piperazin)phenyl]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-bistrifluoracetat,
  • 1-(3-(3-Aminopropionyl)aminophenyl)methyl-4-(3-phenyl-3-propionat)-7-(6-aminohexyl)- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion-bistrifluoracetat. Beispiel 14
    • 1-(Diphenylmethyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-aminopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat
  • a) Eine magnetisch gerührte Lösung von 1,1 g N-(2-Amino-5-iodbenzoyl)-β- alaninethylester (3,1 mMol), das nach dem in Abschnitt (b) aus Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt worden war, 0,48 ml 2,6-Lutidin (4,1 mMol), 1,2 g Chlordiphenylmethan (4,7 mMol) und 10 ml Dimethylformamid wurde 1 h lang auf 50ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Öl wurde in 35 ml Methylenchlorid gelöst und mit 2x50 ml 10%-iger Zitronensäure und 1x50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde mittels Säulenchromatografie, unter Einsatz von Kieselgel und Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von 10/90 Ethylacetat/Hexan bis 25/75 Ethylacetat/Hexan (DC: SiO&sub2;, 1:1 EtOAc/Hexan, Rf= 0,82, im UV sichtbar) weiter gereinigt, wobei 0,92 g (56%) N-(2-Diphenylmethylamino-5-iodbenzoyl)-P-alaninethylester erhalten wurden.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 8,40 (1H, d, ³JHH=5Hz, NHCHAr&sub2;), 7,56 (1H, d, ³JHH=2Hz, ArH o-CON), 7,18-7,36 (11H, m, &sup4;JHH=2Hz, ArH Ph, ArH p-CON), 6,73 (1H, t, ³JHH=6Hz, NHCH&sub2;), 6,29 (1H, d, ³JHH=9Hz, ArH m-CON), 5,52 (1H, d, ³JHH=5Hz, CHNH), 4,15 (2H, q, ³JHH=7Hz, OCH&sub2;), 3,61(2H, q, ³JHH=6Hz, CH&sub2;NH), 2,58 (2H, t, ³JHH=6Hz, CH&sub2;CO), 1,25 (3H, t, JHH=6Hz, CH&sub3;CH&sub2;O).
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen Alkyl- oder Arylhalogenids, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • N-(2-(1-Naphthyl)methylamino-5-iodbenzoyl)-β-alaninethylester,
  • N-(2-(2-Naphthyl)methylamino-5-iodbenzoyl)-β-alaninethylester,
  • N-(2-(p-Phenoxybenzyl)amino-5-iodbenzoyl)-β-alaninethylester,
  • N-(2-(m-Phenoxybenzyl)amino-5-iodbenzoyl)-β-alaninethylester,
  • N-(2-(p-Trifluormethylbenzyl)amino-5-iodbenzoyl)-β-alaninethylester,
  • N-(2-(Ethyl-5-valeroyl)amino-5-iodbenzoyl)-[3-alaninethylester,
  • N-(2-(p-Methoxybenzyl)amino-5-iodbenzoyl)-[3-alaninethylester,
  • Methyl-3(S)-N-(2-(2-methyl naphthyl)amino-5-iodbenzoyl)-3-amino-3-methylpropionat,
  • Methyl-3(R)-N-(2-(2-naphthyl)methylamino-5-iodbenzoyl)-3-amino-3-methylpropionat,
  • Methyl-(+/-)-N-(2-(2-naphthyl)methylamino-5-iodbenzoyl)-3-amino-3-methylpropionat,
  • Methyl-3(S)-N-(2-(2-naphthyl)methylamino-5-iodbenzoyl)-3-amino-3-phenylpropionat,
  • Methyl-3(R)-N-(2-(2-naphthyl)methylamino-5-iodbenzoyl)-3-amino-3-phenylpropionat,
  • Methyl-(+/-)-N-(2-(2-naphthyl)methylamino-5-iodbenzoyl)-3-amino-3-phenylpropionat.
  • b) Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 0,93 g N-(2-Diphenyl-methylamino-5- iodbenzoyl)-β-alaninethylester (1,8 mMol) in 15 ml Methylenchlorid und 15 ml Wasser wurden 183 ml α-Bromacetylbromid (2,1 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Die Schichten wurden getrennt, die wäßrige Phase mit 1x15 ml Methylenchlorid gewaschen, die beiden Methylenchlorid-Fraktionen vereinigt und mit 1x20 ml ges. Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 7 ml Dimethylformamid gelöst und mittels Tropftrichter einer auf 0ºC gekühlten Aufschlämmung von 57 mg 95%-iges Natriumhydrid (2,2 mMol) in 5 ml Dimethylformamid zugesetzt. Nach 2 h wurde das Gemisch auf 40 ml eisgekühlte, 10%-ige Zitronensäure gegossen und mit 3x40 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 2x50 ml 10%-iger Zitronensäure und 1x50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert, im Vakuum eingeengt und mittels Säulenchromatografie, unter Einsatz von Kieselgel, Elution mit einem 1:1-Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (DC: SiO&sub2;, 1:1 EtOAc/Hexan, Rf= 0,61, im UV sichtbar) gereinigt, wobei 474 mg (48%) 1- (Diphenylmethyl)-4-(2-carboxyethyl)-8-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- ethylester erhalten wurden.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 8,03 (1H, d, ³JHH=2Hz, ArH o-CON), 7,45 (1H, dd, ³JHH=2Hz, ³JHH=9Hz, ArH p-CON), 7,1-7,4 (1H, m, &sup4;JHH=2Hz, ArH Ph), 6,79 (1H, d, ³JHH=9Hz, ArH m-CON), 6,70 (1H, s), 4,13 (2H, q, ³JHH=7Hz, OCH&sub2;), 3,98 (2H, dd, ³JHH=100Hz, JHH=15Hz, COCH&sub2;N), 3,86 (2H, dm, JHH=62Hz, ³JHH=8Hz, CH&sub2;N), 2,58 (2H, dm, ³JHH=40Hz, JHH=8Hz, CH&sub2;CO), 1,27(3H, t, ³JHH=&sup7;Hz, CH&sub3;CH&sub2;O).
  • ¹³C-NMR: (CDCl&sub3;) 171,2, 168,0, 165,6, 139,9, 139,3, 138,8, 138,1, 137,5, 132,0, 129,1, 128,5, 128,4, 128,0, 128,0, 128,0, 127,9, 127,6, 125,4, 90,6, 67,2, 60,8, 53,1, 45,0, 32,6, 14,2.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen N- (2-Amino-5-iodbenzoyl)-β-alaninethylesters anstelle von N-(2-Diphenylmethylamino-5. iodbenzoyl)-β-alaninethylester, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-(1-Naphthyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5- dion-ethylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5- dion-ethylester,
  • 1-(m-Phenoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5- dion-ethylester,
  • 1-(p-Phenoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5- dion-ethylester,
  • 1-(p-Trifluormethylbenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-ethylester,
  • 1-(Ethyl-5-valernyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- ethylester,
  • 1-(p-Methoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5- dion-ethylester,
  • 1-(p-Methylmethylbenzoyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-ethylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(S)-butyrat)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- methylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(R)-butyrat)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- methylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-((+/-)3-butyrat)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4,-benzodiazepin-2,5- dion-methylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(S)-phenyl-3-propionat)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-methylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(R)-phenyl-3-propionat)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-methylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-((+/-)3-phenyl-3-propionat)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-methylester.
  • c) Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 208 mg 1-(Diphenylmethyl)-4-(2- carboxyethyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester (0,37 mMol) in 6 ml Ethylacetat, die durch Entgasen unter Stickstoffatmosphäre von Sauerstoff befreit worden war, wurden 134 mg N-Boc-5-Amino-1-pentin (0,74 mMol), das wie in Abschnitt (e) aus Beispiel 1 beschrieben hergestellt worden war, 10 mg Bistriphenylphosphin-palladiumdichlorid (0,014 mMol), 5 mg Kupfer(I)-iodid (0,026 mMol) und 250 µl Triethylamin (1,75 mMol) zugegeben. Nach 1,5 h wurde das Reaktionsgemisch mit 35 ml Ethylacetat verdünnt und mit 1x15 ml 5%-igem EDTA'Na&sub2; gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert, im Vakuum eingeengt und mittels Säulenchromatografie unter Einsatz von Kieselgel und Elution mit einem 1:1- Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (DC: SiO&sub2;, 1:1 EtOAc/Hexan, Rf= 0,46, im UV sichtbar) weiter gereinigt, wobei 131 mg (60%) 1-(Diphenylmethyl)-4-(2-carboxyethyl)- 8-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester erhalten wurden.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, TMS) 7,71 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz, ArH o-CON), 7,10-7,36 (11H, m, ³JHH=2Hz, ArH Ph, ArH p-CON), 6,94 (1H, d, &sup4;JHH=9Hz, ArH p-CON), 6,67 (1H, s, CHAr&sub2;), 4,78 (1H, s, NHBoc), 4,10 (2H, q, ³JHH=7Hz, CH&sub2;O) 3,95 (2H, dd, ²JHH=106Hz, ²JHH=15Hz, COCH&sub2;CN), 3,82 (2H, dm, 2,3JHH-7Hz, 2,3JHH-59Hz, CH&sub2;N), 3,19 (2H, q, ³JHH=3Hz, CH&sub2;NHBoc), 2,54 (2H, dm, ³JHH=7Hz,³JHH=21Hz, CH&sub2;CO), 2,37 (2H, t, JHH=7Hz, CH&sub2;CC), 1,71(2H, m, ³JHH=7Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 1,38 (9H, s, Ch&sub3; Boc), 1,22 (3H, t, ³JHH=7Hz, CH&sub3;CH&sub2;O).
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 7- Iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dions anstelle von 1-(Diphenylmethyl)4-(2- carboxyethyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester und des jeweiligen Alkins anstelle von N-Boc-5-Amino-1-pentin, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-(Diphenylmethyl)4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(Diphenylmethyl)4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-4-amino-1-butinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(1-Naphthyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(1-Naphthyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(p-Phenoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(p-Phenoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(m-Phenoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(m-Phenoxybenzyl)-4-(2 carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(p-Trifluormethylbenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(p-Trifluormethylbenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-amino-1- hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(Ethyl-5-valeroyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(Ethyl-5-valeroyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(p-Methoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(p-Methoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(p-Methylmethylbenzoyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(p-Methylmethylbenzoyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(S)-butyrat)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-methylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(S)-butyrat)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-methylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(R)-butyrat)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-methylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(R)-butyrat)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-methylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-((+/-)3-butyrat)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-methylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-((+/-)3-butyrat)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-methylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(S)-phenyl-3-propionat)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-methylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(S)-phenyl-3-propionat)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexinyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-methylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(R)-phenyl-3-propionat)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-methylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(R)-phenyl-3-propionat)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexinyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-methylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-((+/-)3-phenyl-3-propionat)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-methylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-((+/-)3-phenyl-3-propionat)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexinyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-methylester.
  • d) Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 66 mg 1-(Diphenylmethyl)-4-(2- carboxyethyl)-8-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5- dion-ethylester (0,11 mMol) in 2 ml Ethylacetat unter Wasserstoffatmosphäre wurden 23 mg Pd/C-Katalysator zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h weitergerührt, anschließend durch Celiteor hindurch filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei quantitative Ausbeute an 1-(Diphenylmethyl)-4-(2-carboxyethyl)-8-(N-Boc-5-aminopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester erzielt wurde.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 7,54 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz, Ar-H o-CON), 6,90-7,38 (12H, m, ³JHH=2Hz, Ar-H Ph, ArH p-CON, ArH m-CON), 6,54 (1H, s, NCHAr&sub2;), 4,64 (1H, s, NHBoc), 4,12 (2H, q, ³JHH=7Hz, CH&sub2;O) 3,97 (2H, dd, ²JHH=129Hz, ²JHH=15Hz, COCH&sub2;CN), 3,82 (2H, dm, 2,3JHH-6Hz, 2,3JHH=75Hz, CH&sub2;N), 3,07 (2H, q, ³JHH=3Hz, CH&sub2;NHBoc), 2,55 (4H, dm, t, ³JHH=7Hz, ³JHH=30Hz, ³JHH=7Hz, CH&sub2;CO, CH&sub2;Ar), 1,3- 1,6 (4H, m, m, ³JHH=7Hz, ³JHH-7Hz, CH&sub2;CH&sub2;Ar, CH&sub2;CH&sub2;NHBoc), 1,1-1,3 (14H, s, m, t, ³JHH=7Hz, ³JHH=7Hz, CH&sub3; Boc, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;NHBoc, CH&sub3;CH&sub2;).
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 4- (2-Carboxyethyl)-7-(N-Boc-amino-1-alkinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- ethylesters anstelle von 1-(Diphenylmethyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1- pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester, können beispielweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-(Diphenylmethyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(Diphenylmethyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-4-aminobutyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(1-Naphthyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-aminopentyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(1-Naphthyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-aminopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(p-Phenoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-aminopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(p-Phenoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(m-Phenoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-aminopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(m-Phenoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(p-Trifluormethylbenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-aminopentyl)-3,4-dihydro-1H-- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(p-Trifluormethylbenzyl)4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-amino- hexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(Ethyl-5-valeroyl-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-aminopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(Ethyl-5-valeroyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-aminohexyl)-3,4-di hydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(p-Methoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(N.Boc-5-aminopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(p-Methoxybenzyl)4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(p-Methylmethylbenzoyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-aminopentyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(p-Methylmethylbenzoyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(S)-butyrat)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-methylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(S)-butyrat)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-methylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(R)-butyrat)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-methylester,
  • 1-(2-Naphthyl)inethyl-4-(3(R)-butyrat)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-methylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-((+/-)3-butyrat)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentyl)-3,4-di hydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-methylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-((+/-)3-butyrat)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-methylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(S)-phenyl-3-propionat)-7-(N.Boc-5-amino-1-pentyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-methylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(S)-phenyl-3-propionat)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-methylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-( (R)-phenyl-3-propionat)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-methylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(R)-phenyl-3-propionat)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-methylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-((+/-)3-phenyl-3-propionat)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-methylester,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-((+/-)3-phenyl-3-propionat)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-methylester.
  • e) Zu einer Lösung von 33 mg 1-(Diphenylmethyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5- aminopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester (0,05 mMol) in 2 ml Ethylacetat wurden bei 5ºC 0,4 ml Triethylsilan (2,5 mMol) und 6 ml ges. HCl/Ethylacetat zugegeben. Nach 1 h bei 5ºC wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt und mit 2 ml Methanol verdünnt. Der methanolischen Lösung wurden 2 ml 2 n Natriumhydroxid zugesetzt. Nach 1 h wurde die Reaktion mit 1/2 ml Essigsäure gequencht, im Vakuum eingeengt, mit 5 ml Methanol und Wasser verdünnt und mittels HPLC, unter Einsatz einer 1/2-Zoll-C-18-Reverse-Phase-Säule und Elution mit einem Lösungsm ittelgrad ienten von 30:70 Methanol (0,1 % Trifluoressigsäure)/Wasser(0, 1% Trifluoressigsäure) im Zeitraum 0-10 min bis 70:30 Methanol(0,1% Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1 % Trifluoressigsäure) im Zeitraum 10-40 min, Flußrate = 10 ml/min, (Rt = 37,5 min,, UV-Detektion: 254 nm) gereinigt, wobei 14 mg (46%) 1- (Diphenylmethyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-aminopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat erhalten wurde.
  • HRMS (FAB) Molekülion m/z=500,2529 (ber.: C&sub3;&sub0;N&sub3;O&sub4;H&sub3;&sub3;, 500,2549).
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, TMS) 6,60-7,20 (13H, m, ³JHH=2Hz, ArH Ph, ArH p-CON, ArH o- CON, ArH m-CON), 6,33 (1H, s, NCH-Ar&sub2;), 3,65 (2H, dd, JHH=113Hz, ²JHH=15Hz, COCH&sub2;CN), 3,50 (2H, dm, 2,3JHH=7Hz, 2,JHH=59Hz, CH&sub2;N), 2,66 (2H, t, JHH=8Hz, CH&sub2;NH&sub2;) 2,22-2,39 (4H, m, t, ³JHH=6Hz, ³JHH=8Hz, CH&sub2;CO, CH&sub2;ar), 1,20-1,33 (4H, m, m, ³JHH=7Hz, CH&sub2;CH&sub2;ar, CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;), 1,00 (2H, m, ³JHH=7Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;N H&sub2;).
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedodh unter Einsatz des jeweiligen 3,4-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dions anstelle von 1-(Diphenylmethyl)-4-(2- carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-aminopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- ethylester, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-(Diphenylmethyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(Diphenylmethyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-aminobutyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(1-Naphthyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-aminopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(1-Naphthyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-aminopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Phenoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-aminopentyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Phenoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(m-Phenoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-aminopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(m-Phenoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Trifluormethylbenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-aminopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Trifluormethylbenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6 aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(Ethyl-5-valeroyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-aminopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(Ethyl-5-valeroyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Methoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-aminopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Methoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Methylmethylbenzoyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-aminopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Methylmethylbenzoyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(Diphenylmethyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(Diphenylmethyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amino-1-butinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(1-Naphthyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(1-Naphthyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-amino-1-hexi nyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Phenoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Phenoxybenzyl)4 (2 carboxyethyl)-7-(6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro--1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(m-Phenoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(m-Phenoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Trifluormethylbenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Trifluormethylbenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(Ethyl-5-valeroyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(Ethyl-5-valeroyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Methoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Methoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Methylmethylbenzoyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Methyl methylbenzoyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(S)-butyrat)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(S)-butyrat)-7-(6-amino-1-hexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-diontrifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(R)-butyrat)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-diontrifluoracetate,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(R)-butyrat)-7-(6-amino-1-hexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-((+1)3-butyrat)-7-(5 amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-((+1)3-butyrat)-7-(6-amino-1-hexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(S)-phenyl-3-propionat)-7-(5-anlino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(S)-phenyl-3-propionat)-7-(6-amino-1-hexyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat, 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(R)-phenyl-3-propionat)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H--
  • 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat, 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(R)-phenyl-3-propionat)-7-(6-amino-1-hexyl)-3,4-dihydro-1H--
  • 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat, 1-(2-Naphthyl)methyl-4-((+/-)3-phenyl-3-propionat)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-((+/-)3-phenyl-3-propionat)-7-(6-amino-1-hexyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(S)-butyrat)-7-(5-amino-1-pentinyl)-3,4-di hydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3 (S)-butyrat)-7-(6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-N aphthyl)methyl-4-(3(R)-butyrat)-7-(5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(R)-butyrat)-7-(6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-((+/-)3-butyrat)-7-(5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-((+ /-)3-butyrat)-7-(6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(S)-phenyl-3-propionat)-7-(5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(S)-phenyl-3-propionat)-7-(6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(R)-phenyl-3-propionat)-7-(5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(R)-phenyl-3-propionat)-7-(6.amino- 1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-((+/-)3-phenyl-3-propionat)-7-(5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-((+/-)3-phenyl-3-propionat)-7-(6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat. Beispiel 15
    • 1-(Diphenyl methyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidinopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat
  • a) Zu einer Lösung von 11 mg 1-(Diphenyl methyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-aminopentyl)- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat (0,02 mMol) in 2 ml Methanol wurden 1 ml 5%-ges Kaliumbicarbonat und 17 mg Aminoiminomethansulfonsäure (0,12 mMol) zugegeben. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch mit 0,5 ml Essigsäure gequencht und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 5 ml Wasser und Methanol verdünnt und mittels HPLC, unter Einsatz einer 1/2-Zoll-C-18- Reverse-Phase-Säule und Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von 30:70 Methanol(0,1% Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1% Trifluöressigsäüre) im Zeiträum 0-10 min bis 70:30 Methanol(0,1% Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1% Trifluoressigsäure) im Zeitraum 10-40 min, Flußrate = 10 ml/min, (Rt = 40,5 min,, UV-Detektion, 254 nm), gereinigt, wobei 9,3 mg (71%) 1-(Diphenylmethyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5- guanidinopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat erhalten wurden.
  • HRMS (FAB) Molekülion m/z=542,2750 (ber.: C&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub4;H&sub3;&sub5;, 542,2767).
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 6,78-7,22 (13H, m, ³JHH=2Hz, ArH Ph, ArH p-CON, ArH o- CON, ArH m-CON), 6,45 (1H, s, NCHAr&sub2;), 3,83 (2H, dd, ²JHH=113Hz, ²JHH=15Hz, COCH&sub2;CN), 3,65 (2H, dm, 2,3JHH=7Hz, 2,3JHH=59Hz, CH&sub2;N), 2,85 (2H, t, ³JHH=8Hz, CH&sub2;NH&sub2;) 2,25-2,45 (4H, t, t, CH&sub2;CO, CH&sub2;Sr), 1,31 (4H, m, m, ³JHH=7Hz, CH&sub2;CH&sub2;Ar, CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;), 0,98 (2H, m, ³JHH=7Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;).
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen Aminosäure anstelle von 1-(Diphenylmethyl).4-(2-carboxyethyl)-7-(5-aminopentyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-(Diphenylmethyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-guanidinohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(Diphenylmethyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-guanidinobutyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(1-Naphthyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidinopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(1-Naphthyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-guanidinohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5 guanidinopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-guanidinohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Phenoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidinopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Phenoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-guanidinohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat
  • 1-(m-Phenoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidinopentyl)-3,4-di hydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(m-Phenoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-guanidinohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Trifluormethylbenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidinopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Trifluormethylbenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-guanidnohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(Ethyl-5-valeroyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidinopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(Ethyl-5-valeroyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-guanidinohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Methoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidinopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Methoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-guanidinohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Methylmethylbenzoyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidinopentyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Methylmethylbenzoyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-guanidinohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(Diphenylmethyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-guanidino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(Diphenylmethyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-guanidino-1-butinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(1-Naphthyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(1-Naphthyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-guanidino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-guanidino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Phenoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Phenoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-guanidino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(m-Phenoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(m-Phenoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-guanidino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Trifluormethylbenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Trifluormethylbenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-guanidino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(Ethyl-5-valeroyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(Ethyl-5-valeroyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-guanidino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Methoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Methoxybenzyl)-4-(2-carboxyethyl-7-(6-guanidino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Methylmethylbenzoyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidino-1-pentinyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(p-Methylmethylbenzoyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-guanidinohydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(S)-butyrat)-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(S)-butyrat)-7-(6-guanidino-1-hexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-diontrifluorace tat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(R)-butyrat)-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-diontrifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(R)-butyrat)-7-(6-guanidino-1-hexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-((+/-)3-butyrat)-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-((+/-)3-butyrat)-7-(6-guanidino-1-hexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(S)-phenyl-3-propionat)-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(S)-phenyl-3-propionat)-7-(6-guanidino-1-hexyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(R)-phenyl-3-propionat)-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(R)-phenyl-3-propionat)-7-(6-guanidino-1-hexyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-((+/-)3-phenyl-3-propionat)-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-((+/-)3-phenyl-3-propionat)-7-(6-guanidino-1-hexyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(S)-butyrat)-7-(5-guanidino- 1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4(3(S)-butyrat)-7-(6-guanidino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(R)-butyrat)-7-(5-guanidino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(R)-butyrat)-7-(6-guanidino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-((+/-)3-butyrat)-7-(5-guanidino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-((+/-)3-butyrat)-7-(6-guanidino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(S)-phenyl-3-propionat)-7-(5-guanidino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(S)-phenyl-3-propionat)-7-(6-guanidino-1-hexinyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(R)-phenyl-3-propionat)-7-(5-guanidino-1-pentinyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-(3(R)-phenyl-3-propionat)-7-(6-guanidino-1-hexinyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-N aphthyl)methyl-4-((+/-)3-phenyl-3-propionat)-7-(5-guanidino-1-pentinyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(2-Naphthyl)methyl-4-((+/-)3-phenyl-3-propionat)-7-(6-guanidino-1-hexinyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat. Beispiel 16
    • 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-8-(3-amino-1-propinyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-naphthodiazepin-2,4-dion-nitrifluoracetat
  • a) [4,5]-Benzoisatosäureanhydrid wurde nach dem in Abschnitt (a) aus Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. 35 g 3-Amino-2-naphthoesäure (187 mMol) wurden in 500 ml Wasser, das 20 g Kaliumcarbonat enthielt, gelöst. Unter heftigem Rühren wurde langsam eine Lösung von Phosgen in Toluol (1,93 Mol, 290 ml) zugesetzt. Zusammen mit Gasentwicklung bildete sich ein Niederschlag. Nach vollständiger Zugabe des Phosgens wurde noch 30 min lang weitergerührt. Der Niederschlag wurde abgenutscht. Die feststoffe wurden sorgfältig mit Wasser und Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 37,79 (95%) [4, 5]- Benzoisatosäureanhydrid, Fp. > 400ºC, erhalten wurden.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;): 12,0, s, 1H; 8,95, s, 1H; 8,3, d, J=7Hz, 1H; 8,15, d, J=7Hz, 1H; 7,85, t, J=7Hz, 1H; 7,7, t, J=7Hz, 1H; 7,7,5, 1H.
  • b) 10,3 g (48,3 mMol) [4,5]-Benzoisatosäureanhydrid wurden in 50 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (DMF) gelöst und unter Gasentwicklung zu einer eisgekühlten Suspension von Natriumhydrid (97%, 1,25 g) in 50 ml DMF zugetropft. Nach weiterem 30-minütigem Rühren wurden 3,16 ml (105 Mol-%) Methyliodid der Lösung zugesetzt. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, das ausgefallene Produkt abgenutscht und an der Luft getrocknet, was 9,3 g (85%) N-Methyl-[4,5]- benzoisatosäureanhydrid, einen gelb-braunen Feststoff, Fp.: 219-222 ºC, ergab.
  • ¹H-NMR: (d&sup6;-DMSO) 8,8, s, 1H; 8,15, d, J=7Hz, 1H; 8,0, d, J=7Hz, 1H; 7,85, s, 1H; 7,7, t, J = 7Hz, 1H; 7,55, t, J = 7Hz, 1H; 3,35, s, 3H.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen Alkylhalogenids anstelle von Methyliodid, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • N-Benzyl-[4,5]-benzoisatosäureanhydrid,
  • N-(2,4-Difluorbenzyl)-[4,5]-benzoisatosäureanhydrid,
  • N-(B-Naphthyl)methyl-[4,5]-benzoisatosäureanhydrid.
  • c) Eine Lösung von 20,0 g (89 mMol) N-Methyl-[4,5]-benzoisatosäureanhydrid, 20,5 g (133,5 mMol) des Hydrochlorid-Salzes von Ethyl-3-aminopropionat und 18,6 ml (133,5 mMol) Triethylamin in 100 ml DMF wurde bei 80ºC 4 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf zitronensäure-hältiges Eis gegossen und das ausgefallene Produkt abgenutscht. Das Rohprodukt wurde aus Benzol/Hexan umkristallisiert, was 24 g (60%) 3-(N-Methylamino)-2-[N-(2-carboxyethyl)]- naphthalincarbonsäureamid-ethylester, einen gelben kristallinen Feststoff, ergab.
  • MS (FAB) 300,1.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;): 7,8, s, 1H; 7,65, d, J=7Hz, 1H; 7,6, d, J=7Hz, 1H; 7,4, t, J=7Hz, 1H; 7,2, t, J=7Hz, 1H; 6,9, br s, 1H; 6,8, s,1H; 4,2, q, J=7Hz, 2H; 3,75, q, J=5Hz, 2H; 2,95, s, 3H; 2,65, t, J=5Hz, 2H; 1,3, t, J=7Hz, 3H.
  • Unter Anwendungdes obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 3- Aminopropionats anstelle von Ethyl-3-aminopropionat, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • (±)-3-(N-Methyl)amino-2-[N-(3-butyrat)]-naphthal incarbonsäureamid-ethylester,
  • (±)-3-(N-Methyl)amino-2-[N-(3-phenyl-3-propionat)]-naphthalincarbonsäureamid- ethylester,
  • (±)-3-(N-Benzyl)amino-2-[N-(3-butyrat)]-naphthalincarbonsäureamid-ethylester,
  • (±)3-(N-Benzyl)amino-2-[N-(3-phenyl-3-propionat)]-naphthalincarbonsäureamid- ethylester
  • (±)-3-(N-2'4-Difluorbenzyl)amino-2-[N-(3-butyrat)]-naphthalincarbonsäureamid- ethylester,
  • (±)-3-(N-2,4-Difluorbenzyl)amino-2-[N-(3-phenyl-3-proprionat)]- naphthalincarbonsäureamid-ethylester,
  • (±)-3-(N-(β-Naphthyl)methyl)amino-2-[N-(3-butyrat)]-naphthalincarbonsäureamid- ethylester,
  • (±)-3-(N-(β-Naphthyl)methyl)amino-2-[N-(3-phenyl-3-proprionat)]- naphthalincarbonsäureamidethylester.
  • d) Zu einer eisgekühlten Lösung von 5,0 g (17,5 mMol) 3-(N-Methyl)amino-2-[N-(2- carboxyethyl)]-naphthalincarbonsäureamid-ethylester und 2,68 ml (19 mMol) Triethylamin in 50 ml Methylenchlorid wurde eine Lösung von 1,59 ml (19 mMol) Bromacetylbromid zugetropft. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit wäßriger Zitronensäure und wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dieses Material wurde in DMF (20 ml) gelöst und bei -15ºC zu einer Suspension von 97%-igem Natriumhydrid (462 mg, 19 mMol) zugetropft. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Lösung auf leis/Zitronensäure gegossen und in Ether extrahiert. Nach Säulenchromatografie über Kieselgel wurden 3,1 g (52%) 1-Methyl-4-(carboxyethyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- naphthodiazepin-2,5-dion-ethylester, ein gelbes Öl, erhalten.
  • MS (FAB) 341.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;): 8,4, s, 1H; 7,9, d, J=8,5, 1H; 7,8, d, J=8,5, 1H; 7,6, s,1H; 7,45- 7,6, m, 2H; 4,15, q, J=7Hz, 2H; 4,1, d, J=14Hz, 1H; 3,95, t, J=7Hz, 2H; 3,85, d, J=14Hz, 1H; 3,5, s, 3H; 2,75, m, 2H; 1,25, t, J=7Hz, 3H.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen Naphthal incarbonsäureamids anstelle von 3-(N-Methyl)amino-2-[N-(2-carboxyethyl)]- naphthalincarbonsäureamid-ethylester, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-Benzyl-4-(carboxyethyl)-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(2,4-Difluorbenzyl)-4-(carboxyethyl)-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion- ethylester,
  • 1-(β-Naphthyl)methyl-4-(carboxyethyl)-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion- ethylester,
  • (±)- 1-Methyl-4-(3-butyrat)-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • (±)-1-Methyl-4-(3-phenyl-3-propionat)-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion- ethylester,
  • (±)-1-Benzyl-2-(3-butyrat)-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • (±)-1-Benzyl-2-(3-phenyl-3-propionat)-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion- ethylester,
  • (±) 1-(2,4-Difluorbenzyl)-2-(3-butyrat)-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion- ethylester,
  • (±)-1-(2,4-Difjuorbenzyl)-2-(3-phenyl-3-propionat)-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin- 2,5-dion-ethylester,
  • (±)-1-(P-Naphthyl)methyl-2-(3-butyrat)-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion- ethylester,
  • (±)-1-(β-Naphthyl)methyl-4-(3-phenyl-3-propionat)-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin- 2,5-dion-ethylester.
  • e) 1-Methyl-4-(ethoxycarbonylethyl)-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion (3,1 g, 9,1 mMol) wurde in ein Eisbad gehängt und 4 ml rauchende Salpetersäure zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei 0ºC wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 2 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde.
  • Dünnschichtchromatografie (DC) und ¹H-NMR: Die Analyse wies auf ein Gemisch von nitrierten Produkten hin. Das Rohgemisch wurde mittels Säulenchromatografie (SiO&sub2;) gereinigt, wobei 600 mg (1 7%) 8-Nitro-1-methyl-4-(ethoxycarbonylethyl)-3,4-dihydro- 1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion erhalten wurden.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 8,8 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz), 8,6 (1H, s), 8,3 (1H, dd, ²JHH=9Hz, &sup4;JHH=2Hz), 7,95 (1H, d, ³JHH=9Hz), 7,7 (1H, s), 4,15 (2H, q, ³JHH=8Hz), 4,1 (1H, d, ²JHH=14Hz), 4,0 (2H, t, ³JHH=7Hz), 3,95 (1H, ²JHH=14Hz), 3,5 (3H, s), 2,75 (2H, m), 1,25 (3H, t, ³JHH=8Hz).
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen Naphthalincarbonsäureamids anstelle von 3-(N-Methyl)amino-2-[N-(2-carboxyethyl)]- naphthalincarbonsäureamid-ethylester, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-(2,4-Difluorbenzyl)-4-(carboxyethyl)-8-nitro-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5- dion-ethylester,
  • (±)-1-Methyl-4-(3-butyrat)-8-nitro-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion- ethylester,
  • (±)-1-(2,4-Difluorbenzyl)-2-(3-butyrat)-8-nitro-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5- dion-ethylester.
  • 1-Methyl-4-(carboxylethyl)-8-n itro-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion- ethylester (600 mg, 1,56 mMol) wurde in Ethanol mit 200 mg 10% Pd/C-Katalysator bei 50 psi Wasserstoff 24 h hydriert, wonach ein DC zeigte, daß die Reduktion vollständig erfolgt war. Der Katalysator wurde mittels Filtration durch Celiteo, entfernt und das Filtrat eingedampft, was ca. 500 mg 1-Methyl-4-(carboxylethyl)-8-amino-3,4-dihydro-1H-1 4naphthodiazepin-2,5-dion-ethylester ergab.
  • ¹H-NMR: (CDCL&sub3;): 8,1, s, 1H; 7,6, d, J=9,5Hz, 1H; 7,45, s, 1H; 7,15, s, 1H; 7,1, d, J=9,5Hz, 1H; 4,15, q, J=8Hz, 2H; 4,1, d, J=14Hz, 1H; 3,95, t, J=7Hz, 2H; 3,8, d, J=14Hz, 1H; 3,4,s, 3H; 2,7,m, 2H; 1,2, t, J=8Hz.
  • Dieses Material wurde in 4 ml Wasser, das 11 7 ml konz. Schwefelsäure enthielt, gelöst und mittels Eisbad auf 0ºC gekühlt. Zu der Lösung wurde Natriumnitrit (97 mg, 1,5 mMol) in 2 ml Wasser zugetropft und die Temperatur der Lösung innerhalb 1 h auf Raumtemperatur steigen gelassen. Der Lösung wurden 2,6 g (14 mMol) Kaliumiodid zugesetzt und 24 h lang weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit lethylacetat extrahiert, das Ethylacetat getrocknet (Natrium sulfat) und abgedampft. Chromatografische Reinigung über Kieselgel ergab ca. 240 mg 8-Iod-1- methyl-4-(ethoxycarbonylethyl)-3,4-dihydro-1H-1 4-naphthodiazepin-2,5-dion als bernsteinfarbenes Öl.
  • MS (FAB) 466,9.
  • ¹H-NMR: (CDCL&sub3;): 8,3, s, 2H; 7,8, dd, J=8,5Hz, J'=1,5Hz, 1H; 7,55, s, 1H; 7,55, d, J=8,5Hz, 1H; 4,15, q, J=7Hz, 2H; 4,1, d, J=14Hz, 1H; 3,95, t, J=7Hz, 2H; 3,9, d, J=14Hz, 1H; 3,5,5, 3H; 2,75, m, 2H; 1,25, t, J=7Hz.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 8- Nitro-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion anstelle von 1-Methyl-4-(2- carboxylethyl)-8-nitro-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion-ethylester, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-(2,4-Difluorbenzyl)-4-(carboxyethyl)-8-iod-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5- dion-ethylester,
  • (±)-1-Methyl-4-(3-butyrat)-8-iod-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion- ethylester,
  • (±)-1-(2,4-Difluorbenzyl)-2-(3-butyrat)-8-iod-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5- dion-ethylester.
  • g) 1-Methyl-4-(ethoxycarbonylethyl)-8-iod-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion (100 mg, 215mm) wurde in 1 ml Ethylacetat mit 166 mg (500 Mol-%) N-t- Butoxycarbonylpropargylamin, 1 5 mg (10 Mol-wo) B istriphenylphosphinpalladiumdichlorid und 299 ml (100acher Überschuß) Triethylamin vermischt. Die Apparatur wurde entgast und Stickstoffatmosphäre erzeugt. 8,2 mg (20 Mol-%) Kupfer(I)- iodid wurden zugesetzt, die Lösung wiederum entgast und die Stickstoffatmosphäre erneuert. Nach 24 h wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit wäßriger Zitronensäure und wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und ei ngedampft. Der Rückstand wurde chromatografisch über Kieselgel gereinigt, was 110 mg 1-Methyl-4-(crboxylethyl)-8-(3-t- butyloxycarbonylamino-1-propinyl)-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion ergab.
  • MS (FAB) 494,1.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;): 8,35, s, 1H; 7,95, s, 1H; 7,75, d, J=8,5Hz, 1H; 7,55, s, 1H; 7,5, d, J=8,5Hz' 1H; 4,9, brs, 1H; 4,2, brs, 2H; 4,2, q, J=7Hz, 2H; 4,1, d, J=14Hz, 1H; 4,0, t, J=7Hz, 2H; 3,9, d, J=7Hz, 1H; 3,5, s, 3H; 2,75, m, 2H; 1,5, s, 9H; 1,25, t, J=7Hz, 3H.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 8- Iod-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion anstelle von 1-Methyl-4-(2- carboxylethyl)-8-Iod-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion-ethylester, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-(2,4-Difluorbenzyl)-4-(carboxyethyl)-8-(3-t-butyloxycarbonylamino-1-propinyl)-3,4- dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • (±)-1-Methyl-4-(3-butyrat)-8-(3-t-butyloxycarbonylamino-1-propinyl)-3,4-dihydro-1 -1,4- naphthodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • (±)-1-(2,4-Difluorbenzyl)-2-(3-butyrat)-8-(3-t-butyloxycarbonylamino-1-propinyl)-3,4- dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(2,4-Difluorbenzyl)-4-(carboxyethyl)-8-(4-t-butyloxycarbonylamino-1-butinyl)-3,4- dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • (±)-1-Methyl-4-(3-butyrat)-8-(4-t-butyloxycarbonylamino-1-buti nyl)-3,4-dihydro-1 -1,4- naphthodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • (±)-1-(2,4-Difluorbenzyl)-2-(3-butyrat)-8-(4-t-butyloxycarbonylamino-1-butinyl)-3,4- dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion-ethylester.
  • h) Zu einer gerührten Lösung von 1-Methyl-4-(carboxyethyl)-8-(3-t- butyloxycarbonylamino-1-propinyl)-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion- ethylester (110 mg, 0,22 mMol) in 8 ml Methanol wurde 1 ml 1 n Natriumhydroxid- Lösung zugesetzt. Nach 4 h war mittels DC kein Ausgangsmaterial mehr zu erkennen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 10 ml 4 n HCl in Dioxan versetzt. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Reverse-Phase-HPLC gereinigt, was 25 mg 1-Methyl-4-t-(carboxyethyl)- 8-(3-amino-1-propinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-naphthodiazepin-2,5-dion ergab.
  • HRMS (FAB) Molekülion m/z=366,1454 (ber.: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub3;O&sub4;, 366-4004).
  • ¹H-NMR: (CD&sub3;OD): 7,9, s, 1H; 7,7, s, 1H; 7,55, d, J=8Hz, 1H; 7,45, s, 1H; 7,2, d, J=8Hz, 1H; 3,75, d, J=14Hz, 1H; 3,65, s, 2H; 3,55, d, J=14Hz, 1H; 3,5, m, 2H; 3,05, s, 3H; 2,2, q, J=7Hz, 2H.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 8- (t-Butyloxycarbonylamino-1-alkinyl)-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion anstelle von 1-Methyl-4-(carboxyethyl)-8-(3-t-butyloxycarbonylamino-1-propinyl)-3,4- dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion-ethylester, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-(2,4-Difluorbenzyl)-4-(carboxyethyl)-8-(3-amino-1-propinyl)-3,4-dihydro-1 -1,4- naphthodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-(3-butyrat)-8-(3-amino-1-propinyl)-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-(2,4-Difluorbenzyl)-4-(3-butyrat)-8-(3-amino-1-propinyl)-3,4-dihydro-1 -1,4- naphthodiazepin-2,5-dion,
  • 1-(2,4-Difluorbenzyl)-4-(carboxyethyl)-8-(4-amino-1-butinyl)-3,4-dihydro-1 -1,4- naphthodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-(3-butyrat)-8-(4-amino-1-butinyl)-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin- 2,5-dion,
  • (±)-1-(2,4-Difluorbenzyl)-4-(3-butyrat)-8-(4-amino-1-butinyl)-3,4-dihydro-1 -1,4- naphthodiazepin-2,5-dion. Beispiel 17
  • 1-Methyl-4-(carboxyethyl)-8-(3-guanidino-1-propinyl)-3,4-dihydro-1 -1,4- naphthodiazepin-2,5-dion
  • Die in der Überschrift angeführte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 1-Methyl-4-(carboxyethyl)-8-(3-amino-1-propinyl)-3,4- dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion (50 mg) hergestellt.
  • HRMS (FAB) Molekülion m/z=408,1672 (ber.: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub5;O&sub4;, 408,1672).
  • ¹H-NMR: (CD&sub3;OD): 7,9, s, 1H; 7,7, s, 1H; 7,55, d, J=8Hz, 1H; 7,45, s, 1H; 7,2, d, J=8Hz, 1H; 3,75, d, J=14Hz, 1H; 3,65, s, 2H; 3,55, d, J=14Hz, 1H; 3,5, m, 2H; 3,05, s,3H; 2,2, q, J=7Hz, 2H.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 8- (Amino-1-alkinyl)-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion anstelle von 1-Methyl- 4-(carboxyethyl)-8-(3-amino-1-propinyl)-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-(2,4-Difluorbenzyl)-4-(carboxyethyl)-8-(3-guanidino-1-propinyl)3,4-dihydro-1 -1,4- naphthodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-(3-butyrat)-8-(3-guanidino-1-propinyl)-3,4-dihydro-1 -1,4- naphthodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-(2,4-Difluorbenzyl)-2-(3-butyrat)-8-(3-guanidino-1-propinyl)-3,4-dihydro-1 -1,4- naphthodiazepin-2,5-dion,
  • 1-(2,4-Difluorbenzyl)-4-(carboxyethyl)-8-(4-guanidino-1-butinyl)-3,4-dihydro-1 -1,4- naphthodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-(3-butyrat)-8-(4-guanidino-1-butinyl)-3,4-dihydro-1 -1,4- naphthodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-(2,4-Difluorbenzyl)-2-(3-butyrat)-8-(4-guanidino-1-butinyl)-3,4-dihydro-1 -1,4- naphthodiazepin-2,5-dion. Beispiel 18
    • 1-Methyl-4-(carboxyethyl)-8-(3-amino-1-propyl)-3,4,7,8,9,10-hexahydrohydro-1 -1,4- naphthodiazepin-2,5-dion
  • 1-Methyl-4-(carboxyethyl)-8-(3-amino-1-propinyl)-3,4-dihydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion (50 mg) wurde mit 10 mg 10% Pd/C in 10 ml 5:1 Wasser/Ethanol bei 45 psi Wasserstoff in einer Parr-Hydrierapparatur innerhalb von 24 h hydriert, was, nach Filtration durch celiteor und Reingung mittels RP-HPLC, die der Überschrift genannte Verbindung ergab.
  • MS (FAB) 374,1.
  • ¹H-NMR: (CD&sub3;OD): 7,4, s, 1H; 7,0, s, 1H; 3,95, d, J=14Hz, 1H; 3,8, d, J=14Hz, 1H; 3,6, m, 2H; 3,2, s, 3H; 2,85, t, J = 7Hz, 2H; 2,4, t, J=7Hz, 2H; 1,9, m, 1H; 1 ,65, m, 4H; 1,4, m, 4H.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Ersatz des jeweiligen 8- (Amino-1-alkinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-naphthodiazepin-2,5-dion durch 1-Methyl-4- (carboxyethyl)-8-(3-amino-1-propinyl)-3,4,7,8,9,10-hexahydrohydro-1H-1,4- naphthodiazepin-2,5-dion, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-(2,4-Difluorbenzyl)-4-(carboxyethyl)-8-(3-guanidino-1-propinyl)-3,4,7,8,9,10- hexahydrohydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-Methyl-4-(3-butyrat)-8-(3-guanidino-1-propinyl)-3,4,7,8,9,10-hexahydrohydro-1 - 1,4-naphthodiazepin-2,5-dion,
  • (±)-1-(2,4-Difluorbenzyl)-2-(3-butyrat)-8-(3-guanidino-1-propinyl)-3,4,7,8,9,10- hexahydrohydro-1 -1,4-naphthodiazepin-2,5-dion. Beispiel 19
    • 2-(2-Carboxyethyl)-8-(4-amidinobenzyloxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-1-on- trifluoracetat
  • a) Eine Lösung von 7-Methoxytetralon (Fluka Chemical, 100,0 g, 0,567 Mol) in trockenem Pyridin (600 ml) wurde mit Hydroxylamin-hydrochlorid (Fluka, 43,0 g, 0,618 Mol) versetzt und die resultierende dunkelgelbe Lösung bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Die Lösung wurde anschließend im Vakuum eingeengt, mit mehreren Volumsteilen Toluol azeotrop-destilliert und dann zwischen Ethylacetat und Salzlösung verteilt. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (K&sub2;CO&sub3;), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei 88 g (81%) des Oxims als wachsartiger Feststoff erhalten wurden.
  • b) Nach dem Verfahren von Tomita et. al., J. Chem. Soc. C 1969, 183, wurde 7- Methoxytetralonoxim (45,0 g, 0,235 Mol) mit fester Trichloressigsäure (150 g) vermischt und die resultierende Suspension auf ca. 80ºC erhitzt, wobei es zu einer heftig exothermen Reaktion kam, was Gemisch schwarzer Feststoffe ergab. Der Rückstand wurde abgekühlt, zwischen Ethylacetat und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat- Lösung verteilt und die vereinigten organischen Schichten im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatografie über Kieselgel gereinigt, wobei 10,0 g (22%) 8-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-1-on erhalten wurden. Eine Analysenprobe wurde durch Umkristallisieren aus CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan erhalten, wobei farblose Kristalle entstanden: Fp.: 99-101 ºC (Lit. (siehe oben): 100-101 ºC).
  • ¹H-NMR:(CDCl&sub3;) d7,35(brs, 1H), 7,30(d, J=3Hz, 1H), 7,10(d, J=9Hz, 1H), 6,95(dd, J=3, 9Hz, 1H), 3,82(s, 3H), 3,10(q,J=6Hz, 2H), 2,80(t,J=6Hz, 2H), 1,98(m, 2H).
  • c) Eine Lösung von 8-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro- H-2-benzazepin-1-on (10,0 g, 0,052 Mol) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) und Allylbromid (23 ml, 0,260 ml) wurde mit NaH (60 Gew.-%, Dispersion in Öl, 2,50 g, 0,063 Mol) versetzt und die resultierende graue Suspension bei Raumtemperatur unter Argon-Atmosphäre gerührt. Es war Gasentwicklung zu beobachten. Nach 15 min wurde die Lösung mit Salzlösung verdünnt und zwischen Ethylacetat und Salzlösung verteilt. Die vereinigten organischen Schichten wurden im Vakuum eingeengt und durch Chromatografie über Kieselgel unter Elution mit einem Gradienten von Hexan bis 1:1 Ethylacetat/Hexan gereinigt, wobei 8 g (83%) 2-Allyl-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1 -2-benzazepin-1-on als farbloses Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR:(CDCl&sub3;) d7,23(m, 1H), 7,03(d, J=9Hz, 1H), 6,90(dd, J=3, 9Hz, 1H), 5,91(m, 1H), 5,23(m, 2H), 4,20(d, J=6Hz, 2H), 3,82(s, 3H), 3,18(t, J=6Hz, 2H), 2,72(t, J=6Hz, 2H), 1,96(Pentett,J=6Hz, 2H).
  • ¹³C-NMR(CDCl&sub3;) d170,59( O), 158,42(N= O), 136,88, 133,81, 129,43, 129,35, 129,33, 11 7,56, 11 7,54, 11 2,98, 55,26, 49,43, 45,37, 29,57, 29,22.
  • MS(FAB) m/z= 232,1(MH&spplus;).
  • d) Eine Lösung von 2-Allyl-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-1-on (8,0 g, 0,043 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wurde mit 9-Borabicyclononan (1,0 Mol in THF) versetzt und das resultierende Gemisch 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde anschließend mit EtOH (50 ml) verdünnt, auf 0ºC (Eisbad) gekühlt und mit 15%-iger wäßriger NaOH (15 ml) gefolgt von 30%-igem wäßrigem H&sub2;O&sub2; (10 ml) versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1 h lang bei 0ºC gerührt, und anschließend vorsichtig mit gesättigtem wäßrigem Natriumthiosulfat (50 ml) versetzt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und Salzlösung verteilt, die vereinigten organischen Schichten im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Chromatografie über Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat gereinigt, wobei 6,5 g (60%) 2-(3- Hydroxypropyl)-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-1-on als farbloses Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR:(CDCl&sub3;) d7,19 (s, 1H), 7,06 (d, J=9Hz, 1H, 6,92 (dd, J=3, 9Hz, 1H), 4,30 (brs, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,71 (t, J=6Hz, 2H), 3,61 (brs, 2H), 3,18 (t, J=6Hz, 2H), 2,72 (t, J=6Hz, 2H), 2,02 (Pentett, J=6Hz, 2H), 1,79(Pentett, J=6Hz, 2H).
  • ¹³C-NMR(CDCl&sub3;) d172,25( O), 158,51(N O), 136,34, 129,53, 117,46, 112,94, 58,19, 55,42, 46,16, 43,30, 30,91, 29,45, 29,12.
  • MS (FAB) m/z=250,1(MH&spplus;); HRMS (FAB, MH&spplus;) m/z=249,1364 (ber.: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;NO&sub3;, 249,1364).
  • e) Eine Lösung von 2-(3-Hydroxypropyl)-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin- 1-on (6,50 g, 0,026 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; wurde bei -78ºC (CO&sub2;/Aceton) zu einer auf -78ºC gekühlten Lösung von (COCl)&sub2; (4,50 ml, 0,052 Mol) und DM50 (7,4 ml, 0,104 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) zugesetzt. Nach 15-minütigem Rühren bei -78ºC wurde das Gemisch mit NEt&sub3; (30 ml, 0,208 Mol) versetzt und das Bad entfernt. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Lösung wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde sofort in N,N-Dimethylformamid (30 ml) und MeOH (30 ml) gelöst und portionsweise mit Pyridiniumdichromat (insgesamt 30 g) versetzt. Nach 24- stündigem Rühren wurde die dunkel braune Suspension mit Ethylacetat verdünnt, filtriert und das Filtrat zwischen Ethylacetat und Salzlösung verteilt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie über Kieselgel unter Elution mit einem Gradienten von 10% Ethylacetat/Hexan bis 100% Ethylacetat gerein igt, wobei 2,5 g (35 wo) 2-(2-Carboxyethyl)-8-methoxy-2,3,4,5- tetrahydro-1H-2-benzazepin-1-on-methylester als farbloses Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR:(CDCl&sub3;) d7,18(d, j=3Hz, 1H), 7,02(d, J=9Hz, 1H), 6,88(dd, J=3, 9Hz, 1H), 3,83(t, J=6Hz, 2H), 3,80(s, 3H), 3,69(s, 3H), 3,23(t, J=6Hz, 2H), 2,78(t, J=6Hz, 2H), 2,67(t, J=6Hz, 2H), 1,96(m, 2H).
  • ¹³C-NMR(CDCl&sub3;) d172,41( O), 171,15( O), 158,50, 136,80, 129,58, 129,40, 117,34, 112,86, 55,42,51,78, 47,37, 44,13, 33,64, 29,85' 29,14.
  • MS(FAB) m/z=278,1 (MH&spplus;); HRMS(FAB, MH&spplus;) m/z= 278,1392 (ber.: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;NO&sub4; 277,1313).
  • f) Eine Lösung von 2-(2-Carboxyethyl)-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-1- on-methylester (3,20 g, 0,011 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; wurde zu einer Suspension von AlCl&sub3; (4,70 g, 0,034 Mol) und n-Propanthiol (5,3 ml, 0,057 Mol) bei 0ºC (Eisbad) zugesetzt und das resultierende Gemisch 10 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung (50 ml) verdünnt und die resultierende weiße Suspension 1 h lang gerührt. Das gelartige Gemisch wurde filtriert, das Filtrat getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, wobei 2,0 g (85%) 2-(2- Carboxyethyl)-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1 -2-benzazepin-1-on-methylester als farbloses Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR:(CD&sub3;OD) d7,08(d, J=9Hz, 1H, 7,02(d, J=3Hz, 1H), 6,87(dd, J=3, 9Hz, 1H), 3,05(t, J=6Hz, 2H), 2,72(t, J=6Hz, 2H), 1,97(t, J=6Hz, 2H).
  • g) Eine Suspension von 2-(2-Carboxyethyl)-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2- benzazepin-1-on-methylester (250 mg, 0,950 mMol), p-Cyanobenzylbromid (186 mg, 0,950 mMol) und K&sub2;CO&sub3; (500 mg) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Argon-Atmosphäre heftig gerührt. Nach 1 h wurde die Suspension mit lethylacetat (100 ml) verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie über Kieselgel gereinigt, wobei 150 mg (40%( 2-(2-Carboxyethyl)-8-(4- cyanobenzyloxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-1-on-methylester als farbloses Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR:(CDCl&sub3;) d7,66(d, J=6Hz, 1H), 7,54(d, J=6Hz, 1H), 7,00(dd, J=3, 9Hz, 1H), 5,13(s, 2H), 3,84(t, J=6Hz, 2H), 3,70(s, 3H), 3,24(t, J=6Hz, 2H), 2,72(m, 4H), 1,98(Pentett, J=6Hz, 2H).
  • ¹³C-NMR:(CDCl&sub3;) d172,27( O), 170,82( O), 157,05, 142,32, 137,01, 132,39, 132,32, 130,45,129,63, 127,52, 118,66, 117,83, 113,98, 111,53, 68,90, 51,76, 47,31, 44,14, 33,58, 29,76, 29,13.
  • MS(FAB) m/z= 379,1(MH&spplus;).
  • h) Eine Lösung von 2-(2-Carboxyethyl)-8-(4-cyanobenzyloxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2- benzazepin-1-on-methylester (150 mg, 0,400 mMol) in 50 ml 1:1 Pyridin-NEt&sub3; wurde mit H&sub2;S gesättigt und unter Argon auf 50ºC erhitzt. Nach 1 h wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) gelöst, mit Isodmethan (4 ml) versetzt und das resultierende Gemisch 1 h lang rückflußerhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand in MeOH gelöst und mit einem Überschuß an NH&sub4;OAc (1 g) versetzt. Die resultierende Suspension wurde 15 min lang bei 60ºC gerührt. Anschließend wurde das MeOH entfernt, der Rückstand mit 50%-iger NaOH (3 ml) in Tetrahydrofuran (20 ml) versetzt und 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde anschließend mit Trifluoressigsäure verdünnt und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mittels HPLC gereinigt (1/2-Zoll-C-18-Reverse-Phase-Säule, Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von 1:9 Acetonitril(0,1%TFA)/Wasser(0,1% TFA) im Zeitraum 0-10 min bis 1:1 Acetonitril(0,1 %TFA)/Wasser(0,1 % TFA) im Zeitraum 10-40 min, Flußrate 10 ml/min, Rt=30,5 min, UV-Detektion, 254 nm), wobei nach Lyophilisierung 18,5 mg (9 %) 2-(2- Carboxyethyl)-8-(4-amidinobenzyloxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -2-benzaepin-1-on- trifluoracetat als gelb-brauner Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR:(CD&sub3;OD) d7,66(d, J=6Hz, 1H), 7,54(d, J=6Hz, 1H), 7,00(dd, J=3, 9Hz, 1H), 5,13(s, 2H), 3,84(t, J=6Hz, 2H), 3,70(s, 3H), 3,24(t, J=6Hz, 2H), 2,72(m, 4H), 1,98(m, J=6Hz, 2H).
  • MS(FAB) m/z= 381,1688 (MH&spplus;). Beispiel 20
    • 2-(2-carboxyethyl)-8-(8-aminooctyloxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-1-on- trifluoracetat
  • a) Eine Lösung von 2-Alkyl-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-1-on (1,10 g, 0,0047 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) wurde bei 0ºC mit BBr&sub3; (1 Mol in CH&sub2;Cl&sub2;, 9,50 ml) versetzt und das resultierende Gemisch bei 0ºC 30 min lang gerührt. Die Lösung wurde auf Eis gegossen, NaHCO&sub3; zugegeben und die Lösung mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ca. 1,0 g (100%) 2-Allyl-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2- benzazepin-1-on als farbloses Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR:(CDCl&sub3;) d8,2(brs, 1H), 7,47(5, 1H), 6,95(d, J=6Hz, 1H), 6,84(dd, J=3, 6Hz, 1H), 5,89(m, 1H), 5,22(m, complex, 2H), 4,20(d, J=6Hz, 2H), 3,18(t, J=6Hz, 2H), 2,66(t, J=6Hz, 2H), 2,15(s, 1H), 1,96(m, 2H).
  • 13 C-NMR(CDCl&sub3;) d171,65( O), 156,01, 135,68, 133,27, 129,55, 128,46, 118,51, 118,05, 115,91, 53,46, 49,81, 45,83, 30,87, 29,76, 29,12.
  • b) Eine Suspension von 2-Allyl-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1 -2-benzazepin-1-on (1, g, 0,0049 Mol), 8-Azido-1-(toluolsulfonyloxy)octan (1,50 g, 0,0049 Mol) und K&sub2;CO&sub3; in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde unter Argon heftig gerührt und 18 h lang auf 65ºC erhitzt. Die Lösung wurde anschließend zwischen Ethylacetat und Salzlösung verteilt, die vereinigten organischen Schichten mit Wasser gewaschen, getrocknet (K&sub2;CO&sub3;), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie über Kieselgel gereinigt, wobei 920 mg (51%) 2-Allyl-8-(8- azidooctyloxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -2-benzazepin-1-on als farbloses Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR:(CDCl&sub3;) d7,47(s, 1H), 6,95(d, J=6Hz, 1H), 6,84(dd, J=3, 6Hz, 1H), 5,89(m, 1H), 5,22(m, komplex, 2H), 4,20(d, J=6Hz, 2H), 3,95(t, J=6Hz, 2H), 3,22(t, J=6Hz, 2H), 3,18(t, J=6Hz, 2H), 2,66(t, J=6Hz, 2H), 1,90(t, J=6Hz, 2H), 1,79(t, J=6Hz, 2H), 1,60(m, 4H), 1,35(m, 6H).
  • c) Eine Lösung von 2-Allyl-8-(8-azidooctyloxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-1-on (920 mg, 2,48 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde mit 9-Borabicyclononan (0,5 Mol/THF, 10 ml, 5,00 mMol) versetzt und das Gemisch unter Argon bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Das Gemisch wurde anschließend in einem Eisbad gekühlt und EtOH (5 ml) gefolgt von 15%-iger wäßriger NaOH (10 ml) und 30%-igem H&sub2;O&sub2; (15 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h lang gerührt. Anschließend wurde gesättigte wäßrige Natriumthiosulfat-Lösung zugesetzt (20 ml). Die Lösung wurden zwischen Ethylacetat und Salzlösung verteilt und die vereinigten Ethylacetat-Schichten getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie über Kieselgel gereinigt, wobei 400 mg (42%) 2-(3-Hydroxypropyl)-8-(8- azidooctyloxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-1-on als farbloses Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR:(CDCl&sub3;) d7,20(d, J=3Hz, 1H), 7,04(d, J=6Hz, 1H), 6,91(dd, J=3, 6Hz, 1H), 3,96(t, J=6Hz, 2H), 3,72(t, J=6Hz, 2H), 3,61(t, J=6Hz, 2H), 3,26(t, J=6Hz, 2H), 3,18(t, J=6Hz, 2H), 2,73(t, J=6Hz, 2H), 2,02(t, J=6Hz, 2H), 1,77(m, 4H), 1,60(m, 2H), 1,36(m, 8H).
  • d) 2-(3-Hydroxypropyl)-8-(8-azidooctyloxy)-2, 3,4, 5-tetrahydro-1 -2-benzazepin-1-on wurde Standard-Swern-Bedingungen ausgesetzt, gefolgt von PDC-Oxidation, wie in Abschnitt (e) aus Beispiel 14 beschrieben, wobei 140 mg (45%) 2-(2-Carboxyethyl)-8-(8- azidooctyloxy)-2, 3,4, 5-tetrahydro-1 -2-benzazepi n-1-on-methylester als farbloses Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR:(CDCl&sub3;) d7,18(d, J=3Hz, 1H), 7,00(d, J=9Hz, 1H), 6,89(dd, J=3, 9Hz, 1H), 3,96(t, J=6Hz, 2H), 3,84(t, J=6Hz, 2H), 3,70(s, 3H), 3,26(m, 4H), 2,74(m, 4H), 1,97(t, J=6Hz, 2H), 1,77(t, J=6Hz, 2H), 1,60(t, J=6Hz, 2H), 1,35(m, 6H).
  • ¹³C-NMR(CDCl&sub3;) d172,38( O), 171,21( O), 158,04, 136,72, 129,40, 129,34, 117,78, 113,57, 68,05, 51,76, 51,41, 47,37, 44,13, 33,64, 29,86, 29,13,19,02, 28,77, 26,59, 25,87.
  • MS(FAB) 41 7,2(MH&spplus;).
  • e) Eine Lösung von 2-(2-Carboxyethyl)-8-(8-azidooctyloxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2- benzazepin-1-on-methylester (70 mg, 0,168 mMol) in MeOH (1 ml) wurde mit 10% Pd/C (20 mg) versetzt und die resultierende Suspension unter Wasserstoffatmosphäre (30 psi) 2 h lang reduziert. Die Lösung wurde anschließend durch Celiteor filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (1 ml) gelöst, mit 50%-iger NaOH (0,5 ml) versetzt und das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1 h wurde die Lösung mit Trifluoressigsäure (1 ml) versetzt und im Vakuum eingeengt. Die zurückbleibende weiße Paste wurden mittels HPLC gereinigt (1/2-Zoll-C-18-Reverse-Phase-Säule, Elution mit einem Gradienten von 3:7 Methanol(0,1% Trifluoracetat)/Wasser(0,1% Trifluoracetat) im Zeitraum 0-10 min bis 7:3 Methanol(0,1% Trifluoracetat)/Wasser(0,1% Trifluoracetat) im Zeitraum 10-40 min), wobei 30 mg (36%) 2-(2-Carboxyethyl)-8-(8-aminooctyloxy)-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-2-benzazepin-1-on als farbloses Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR:(CD&sub3;OD) d7,095(m, 2H), 6,96(dd, J=3, 9Hz, 1H), 3,98(t, J=6Hz, 2H), 3,83(t, J=6Hz, 2H), 3,27(m, 4H), 2,90(t, J=6Hz, 2H), 2,69(m, 4H), 2,03(t, J=6Hz, 2H), 1,78(t, J=6Hz, 2H), 1,64(t, J=6Hz, 2H), 1,40(m, 6H).
  • MS(FAB) m/z= 377,1(MH&spplus;-TFA). Beispiel 21
    • 2-(2-Carboxyethyl)-8-(8-guanadinooctyloxy)-2, 3,4, 5-tetrahydro- 1H-2-benzazepi n-1-on- trifluoracetat
  • a) Eine Lösung von 2-(2-Carboxyethyl)-8-(8-aminooctyloxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2- benzazepin-1-on-trifluoracetat (30 mg, 0,061 mMol) in gesättigter wäßriger KHCO&sub3; (2 ml) wurde mit Formamidinsulfonsäure (85 mg, 1,08 mMol) versetzt und das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 20 min lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Essigsäure neutralisiert und der Rückstand mittels HPLC gereinigt (1/2-Zoll-C-18- Reverse-Phase-Säule, Elution mit einem Gradienten von 3:7 Methanol (0,1% Trifluoracetat)/Wasser(0,1% Trifluoracetat) im Zeitraum 0-10 min bis 7:3 Methanol(0,1% Trifluoracetat)/Wasser(0,1% Trifluoracetat) im Zeitraum 10-40 min), wobei 7,3 mg (25%) 2-(2-Carboxyethyl)-8-(8-guanadinooctyloxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1 - 2-benzazepin-1-on-trifluoracetat als heil brauner Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR:(CD&sub3;OD) d7,09(m, 2H), 6,96(dd, J=3, 9Hz, 1H), 3,98(t, J=6Hz, 2H), 3,83(t, J=6Hz, 2H), 3,33(m, 4H), 2,91(t, J=6Hz, 2H), 2,69(t, J=6Hz, 4H), 2,30(m, 2H), 1,75(m, 2H), 1,65(m, 2H), 1,40(m, 6H).
  • ¹³C-NMR(CD&sub3;OD) d175,9( O), 173,8( O), 160,0, 137,0, 131,16, 130,79, 118,66, 114,81, 69,17, 45,33, 40,78, 34,32, 31,15, 30,27, 30,18, 30,15, 30,04, 28,59, 27,39, 27,06.
  • MS(FAB) m/z= 419,2(MH&spplus;). Beispiel 22
    • 2-(2-Carboxyethyl)-8-(5-aminopentinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-1-on- trifluoracetat
  • Eine Lösung von 2-(2-Carboxyethyl)-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1 -2- benzazepin-1-on-methylester (2,20 g, 0,00836 Mol) und NEt&sub3; (1,40 ml, 0,0100 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) wurde auf 0ºC (Eisbad) gekühlt, mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,70 ml, 0,0100 Mol) versetzt und das resultierende Gemisch 30 min lang gerührt. Das Gemisch wurde anschließend zwischen Ethylacetat und gesättigter wäßriger NaHCO&sub3; verteilt. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum bis zu einem Öl eingeengt, das ohne Reinigung sofort umgesetzt wurde. Eine Lösung aus Trifluoracetat (400 mg, 1,00 mMol) und 5-((tert- Butyloxy)carbonyl)amino-2-pentin (366 mg, 2,00 mMol) in NEt&sub3; (10 ml) wurden mit Bistriphenylphosphin-palladiumdichlorid (20 mg) und Cul (10 mg) versetzt, das resultierende Gemisch sorgfältig mit Argon entgast und 12 h lang rückflußerhitzt. Die Lösung wurde anschließend abgekühlt, die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatografie über Kieselgel unter Elution mit 1:1 Ethylacetat/Hexan gereinigt, wobei 400 mg (93%) 2-(2-Carboxyethyl)-8-(5-N-Boc- aminopentinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -2-benzazepin-1-on-methylester als farbloses Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR:(CDCl&sub3;) d7,68(s, 1H), 7,37(d, J=6Hz, 1H), 7,50(d, J=6Hz, 1H), 4,7(brs, 1H), 3,84(t, J=6Hz, 2H), 3,71(s, 3H), 3,25(q, J=6Hz, 4H), 2,73(t, J=6Hz, 4H), 2,46(t, J=6Hz, 2H), 2,00(m, 2H), 1,78(m, 2H).
  • ¹³C-NMR(CDCl&sub3;) d171 38( CO), 1 70,49( CO), 155,92, 136,83, 136,06, 133,61, 131,68, 128,25, 122,55, 89,55, 80,43, 51,78, 47,18, 44,11, 39,75, 33,58, 29,92, 29,57, 28,72, 28,37, 16,88.
  • MS (FAB) m/z= 429,1(MH&spplus;).
  • b) Eine Lösung von 2-(2-Carboxyethyl)-8-(5-N-Boc-aminopentinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 - 2-benzazepin-1-on-methylester (66 mg, 0,154 mMol) in EtOH (1 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (0,5 ml) versetzt und das resultierende Gemisch 18 h lang gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden anschließend entfernt, der Rückstand in Tetrahydrofuran (1 ml) gelöst, mit 50%-iger NaOH (0,5 ml) versetzt und das Gemisch 20 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Trifluoressigsäure (3 ml) zugegeben und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels HPLC gereinigt (1/2-Zoll-C-18-Reverse-Phase-Säule, Elution mit einem Gradienten von 3:7 Methanol(0,1% Trifluoracetat)/Wasser(0,1% Trifluoracetat) im Zeitraum 0-10 min bis 7:3 Methanol(0,1% Trifluoracetat)/Wasser(0,1% Trifluoracetat) im Zeitraum 1040 min), wobei 46 mg (95%) 2-(2-Carboxyethyl)-8-(5-aminopenti nyl)-2,3,4, 5-tetrahydro-1H-2- benzazepin-1-on-trifluoracetat als hellbrauner Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR:(D&sub2;O) d7,32(s, 1H), 7,25(d, J=6Hz, 1H), 7,00(d, J=6Hz, 1H), 3,63(t, J=6Hz, 2H), 2,95(m, 4H), 2,58(t, J=6Hz, 2H), 2,50(t, J=6Hz, 2H), 2,38(t, J=6Hz, 2H), 1,80(m, 4H).
  • MS(FAB) m/z= 315(MH&spplus;). Beispiel 23
    • 2-(2-Carboxyethyl)-8-(5-guanidinopentinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-1-on- trifluoracetat
  • a) Eine Lösung von 2-(2-Carboxyethyl)-8-(5-aminopentinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2- benzazepin-1-on-trifluoracetat (20 mg, 0,063 mMol) in gesättigter wäßriger KHCO&sub3;- Lösung (1 ml) wurde mit Formamidinsulfonsäure (80 mg, 1,0 mMol) versetzt und das resultierende Gemisch 2 h lang gerührt. Das Gemisch wurde anschließend mit Essigsäure versetzt und die flüchtigen Bestandteile entfernt. Der Rückstand wurde mittels HPLC gereinigt (1/2-Zoll-Reverse-Phase-Säule, Elution mit einem Gradienten von 3:7 Methanol(0,1% Trifluoracetat)/Wasser(0,1% Trifluoracetat) im Zeitraum 0-10 min bis 7:3 Methanol(0,1% Trifluoracetat)/Wasser(0,1% Trifluoracetat) im Zeitraum 1040 min),%bei 4,5 mg (15%) 2-(2-Carboxyethyl)-8-(5-guanidinopentinyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-2-benzazepin-1-on-trifluoracetat als hellbrauner Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR:(D&sub2;O) d7,40(s, 1H), 7,25(dd, J=3, 6Hz, 1H), 7,15(d, J=6Hz, 1H), 3,80(t, J=6Hz, 2H), 3,30(m, 4H), 3,15(t, J=6Hz, 2H), 2,00(t, J=6Hz, 2H), 1,80(m, 2H).
  • MS(FAB) m/z=357,1(MH&spplus;). Beispiel 24
    • 2-(2-Carboxyethyl)-4-benzyl-8-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-5-oxa- 2-benzazepin-1-on-trifluoracetat
  • a) Eine Lösung von 1-Aminopropylen (10,6 g, 0,186 Mol) in Methanol wurde einer methanolischen Lösung von 3-Phenylpropylenoxid (5,07 g, 0,037 Mol) zugesetzt und das Gemisch 30 min lang rückflußerhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und im Vakuum eingeengt,%bei 7,2 g (99%) N-Allyl-3-phenyl-2- hydroxypropylamin erhalten wurden.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 7,34-7,18 (5H, m, Ar-H), 5,84 (1H, ddt, ³JHH=17,1Hz, ³JHH=10,2Hz, ³JHH=6Hz, CH&sub2;CH), 5,2-5,0 (2H, m, CH=CH&sub2;), 3,86 (1H, m, CHOH), 3,19 (2H, m, NCH&sub2;CH=CH&sub2;), 2,76-2,66 (3H, m, NCH&sub2;CH(OH)CHHPH), 2,50 (1H, dd ²JHH = 12Hz, ³JHH = 9Hz).
  • ¹³C-NMR: (CDCl&sub3;, 138,4, 136,5, 129,3, 128,4, 126,3, 116,0, 70,6, 54,0, 51,9, 41,7.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen Alkenyloxids oder Allylamins anstelle von 3-Phenylpropylenoxid bzw. 1- Aminopropylen, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • N-Allyl-2-hydroxypropylamin,
  • N-(3-But-1-en)-3-phenyl-2-hydroxypropylamin,
  • N-(3-But-1-en)-2-hydroxypropylamin.
  • b) Zu einer magnetisch gerührten Suspension von 5-lodsalicylsäure (Aldrich, 8,5 g, 0,032 Mol) wurden Oxalylchlorid (8,6 g, 0,064 Mol) und ein Tropfen Dimethylformamid zugesezt. Das Gemisch wurde bis zur Beendigung des Aufschäumens gerührt und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether verdünnt und innerhalb von 30 min einer Lösung von N-Allyl-3-phenyl-2- hydroxypropyl-amin (6,4 g, 0,034 Mol) in Diethylether zugegeben. Die Reaktion wurde 1 h lang gerührt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit 1 n HCl und ges. Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 12,26 g (87%) N- Allyl-N-(2-hydroxy-5-iodbenzoyl)-2-hydroxy-3-phenylpropylam in erhalten wurden. Das Material wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen Hydroxypropylamins anstelle von N-Allyl-3-phenyl-2-hydroxypropylamin, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • N-Allyl-N-(2-hydroxy-5-iodbenzoyl)-2-hydroxypropylamin,
  • N-(3-But-1-en)-N-(2-hydroxy-5-iodbenzoyl)-2-hydroxy-3-phenylpropylamin,
  • N-(3-But-1-en)-N-(2-hydroxy-5-iodbenzoyl)-2-hydroxypropylamin.
  • c) Zu einer magnetisch gerührten Lösung von N-Allyl-N-(2-hydroxy-5-iodbenzoyl)-2- hydroxy-3-phenylpropylamin (12,05 g, 0,027 Mol) in 100 ml THF wurden Triphenylphosphin (7,24 g, 0,027 Mol) und Diethylazodicarboxylat (4,7 g, 0,027 Mol) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht rückflußerhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat (10 ml) gelöst und mit Diethylether verdünnt. Der entstehende Feststoff wurde abfiltriert und die Mutterlauge im Vakuum eingeengt. Das gelbe Öl wurde mittels Säulenchromatografie (SiO&sub2;, unter Einsatz von 15% Diethylether/85%Hexan bis 1:1 Diethylether/Hexan als Lösungsmittelgradient zur Elution, Rf(Produkt, 1:1 Et&sub2;O/Hexan)=0,64) gereinigt, wobei 4,31 g (38%) 2-Allyl-4-benzyl-8-iod-2,3,4,5- tetrahydro-1 -5-oxa-2-benzazepin-1-on erhalten wurden.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 8,10 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz, C9-H), 7,69 (1H, dd, &sup4;JHH=2Hz, ³JHH=9Hz, C7-H), 7,4-7,2(5H, m, C&sub6;H&sub5;), 6,76(1H, d, ³JHH=9Hz, C6-H), 5,79(1H, ddt, ³JHH=17Hz, JHH=11Hz, JHH=6Hz, CH&sub2;CH=CH&sub2;), 5,2-5,0 (2H, m, CH=CH&sub2;), 5,71 (1H, m, CHOH), 4,31 (1H, ddt, ²JHH=15Hz, ³JHH=6Hz, &sup4;JHH=1Hz, NCHHCH=CH&sub2;), 4,00 (1H, ddt, ²JHH=15Hz, ³JHH=6Hz, &sup4;JHH=1Hz, NCHHCH=CH&sub2;), 3,34 (1H, dd, ²JHH=16Hz, ³JHH=5,1Hz, C3-H), 3,25 (1H, dd, ²JHH=16Hz, ³JHH=4,2Hz, C3-H), 3,09 (1H, dd, ²JHH=14Hz, ³JHH=7Hz, CHHPh), 2,73 (1H, dd, ²JHH=14Hz, ³JHH=7Hz, CHHPh).
  • C-NMR: (CDCl&sub3;) 166,9, 152,7, 141,4, 139,6, 136,5, 132,6, 129,8, 129,1, 128,8, 127,0, 124,6,118,4, 86,7, 84,7, 50,4, 48,9, 38,9, IR (NaCl, cm&supmin;¹) 1641, 1589, 1463, 1430, 1264, 1217, 699.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen Hydroxypropylamins anstelle von N-Allyl-N-(2-hydroxy-5-iodbenzoyl)-2-hydroxy-3- phenylpropylamin, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 2-Allyl-4-methyl-8-iod-2,3,4,5-tetrahydro-1H-5-oxa-2-benzazepin-1-on,
  • 2-(3-But-1-en)-4-benzyl-8-iod-2,3,4,5-tetrahydro-1H-5-oxa-2-benzazepin-1-on,
  • 2-(3-But-1-en)-4-methyl-8-iod-2,3,4,5-tetrahydro-1H-5-oxa-2-benzazepin-1-on.
  • d) Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 2-Allyl-4-benzyl-8-iod-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-5-oxa-2-benzazepin-1-on (0,9234 g, 2,2 mMol) in 4 ml THF wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 6,0 ml einer 0,5 m Lösung von 9- Borabicylo[3,3,1]nonan in THF (3 mMol) zugesetzt und das Gemisch 1 h lang gerührt. Die Reaktion wurde mit 6 ml einer Lösung von 2 g Natriumhydroxid und 22 ml eines 1:1-Gemischs aus Ethanol und Wasser gequencht. Zu der resultierenden Lösung wurden 7 ml einer 30%-igen Lösung von Wasserstoffperoxid in Wasser zugesetzt. Nach 30 min wurde das Gemisch zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit 10%-iger Zitronensäure und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und mittels Säulenchromatografie (SiO&sub2;, unter Einsatz von 1:5 Ethylacetat/Methylenchlorid als Lösungsmittel zur Elution, Rf(Produkt)=0,22) gereinigt, wobei 0,74 g (77%) 2-(3-Hydroxypropyl)-4-benzyl-8-iod-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-5-oxa-2-benzazepin-1-on erhalten wurden.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 8,08 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz, C9-H), 7,71 (1H, dd, &sup4;JHH=1Hz, ³JHH=8Hz, C7-H), 7,4-7,2 (5H, m, C&sub6;H&sub5;), 6,78 (1H, d, ³JHH=&sup8;Hz, C6-H), 4,64 (1H, m, ArOCH), 3,70 (2H, m, CH&sub2;OH), 3,58 (2H, bt, ²JHH=5Hz, NCH&sub2;CH&sub2;), 3,39 (1H, dd, ²JHH=15Hz, ³JHH=8Hz, C3-H), 3,24 (1H, dd, ²JHH=15Hz, ³JHH=3Hz, C3-H), 3,1 (1H, dd, ²JHH=14Hz, ³JHH=7Hz, CHHPh), 2,76 (1H, dd, ²JHH=14Hz, ³JHH=7Hz, CHHPh), 1,68 (2H, m, CH&sub2;CH&sub2;OH).
  • ¹³C-NMR: (CDCl&sub3;) 168,3, 152,6, 141,6, 139,4, 136,2, 132,1, 131,9, 129,2, 129,0, 128,8, 128,4, 127,0, 124,7, 86,8, 85,7, 58,0, 49,9, 44,5, 38,8, 30,3.
  • IR (NaCl, cm&supmin;¹) 3422 (b), 1636, 1463, 1436, 1217, 1064.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 5- Oxa-2-benzazepin-1-ons anstelle von 2-Allyl-4-benzyl-8-iod-2,3,4,5-tetrahydro-1H-5- oxa-2-benzazepin-1-on, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 2-(3-Hydroxypropyl)-4-methyl-8-iod-2,3,4,5-tetrahydro-1H-5-oxa-2-benzazepin-1-on, 2-(4-Hydroxybut-2-yl)-4-benzyl-8-iod-2,3,4,5-tetrahydro-1H-5-oxa-2-benzazepin-1-on, 2-(4-Hydroxybut-2-yl)-4-methyl-8-iod-2,3,4,5-tetrahydro-1H-5-oxa-2-benzazepin-1-on.
  • e) Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 2-(3-Hydroxypropyl)-4-benzyl-8-iod- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-5-oxa-2-benzazepin-1-on (0,75 g, 1,7 mMol) in 5 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von Pyridiniumdichromat (2,58 g, 6,86 mMol) in 5 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, mit 75 ml Wasser verdünnt, mit 3x75 ml Diethylether gewaschen, mit konz. HCl auf pH 2 angesäuert und mit 3x75 ml Diethylether extrahiert.
  • Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 3x40 ml 1 n Natriumhydroxid extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Schichten wurden konz. HCl auf pH 2 angesäuert und mit 3x50 ml Diethylether extrahiert. Diese Ether-Schichten wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt,%bei 0,557 g (73%) 2- (2-Carboxyethyl)-4-benzyl-8-iod-2,3,4,5-tetrahydro-1H-5-oxa-2-benzazepin-1-on erhalten wurden.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 8,07 (1H, d, &sup4;JHH=²Hz, C9-H), 7,69 (1H, dd, &sup4;JHH=2Hz, ³JHH=8Hz, C7-H), 7,4-7,2 (5H, m, C&sub6;H&sub5;), 6,75 (1H, d, ³JHH=&sup8;Hz, C6-H), 4,75 (1H, m, ArOCH), 3,89 (1H, dt, ²JHH=14Hz, ³JHH=6Hz, NCHHCH&sub2;CO&sub2;), 3,69 (1H, dt, ²JHH=14Hz, ³JHH=6Hz, NCHHCH&sub2;CO&sub2;), 3,44 (2H, d, ³JHH=3Hz, CH&sub2;Ph), 3,07 (1H, dd, ²JHH=14Hz, ³JHH=7Hz, C3-H), 2,8-2,7 (3H, m, C3-H, CH&sub2;CO&sub2;).
  • ¹³C-NMR: (CDCl&sub3;) 176,1, 167,6, 164,4, 152,8, 141,7, 139,5, 136,4, 129,4, 129,1, 128,9, 128,8, 127,0, 124,7, 86,7, 84,7, 51,4, 45,0, 38,8, 33,0.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 5- Oxa-2-benzazepin-1-ons anstelle von 2-(3-Hydroxypropyl)-4-benzyl-8-iod-2,3,4,5- tetrahydro-1H-5-oxa-2-benzazepin-1-on, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 2-(2-Carboxyethyl)-4-methyl-8-iod-2,3,4,5-tetrahydro-1H-5-oxa-2-benzazepin-1-on, 2-(3-Carboxy-2-propyl)-4-benzyl-8-iod-2,3,4,5-tetrahydro-1H-5-oxa-2-benzazepin-1-on, 2-(3-Carboxy-2-propyl)-4-methyl-8-iod-2,3,4,5-tetrahydro-1H-5-oxa-2-benzazepin-1-on.
  • f) Eine Lösung von Diazomethanin Ether, hergestellt durch Umsetzung einer Aufschlämmung von 2,98 g N-Nitroso-N-methylharnstoff in 10 ml Ether mit einer Lösung von 20 g KOH in 20 ml Wasser, wurden sorgfältig mittels Pipette einer Lösung von 2-(2-Carboxyethyl)-8-iod-2,3,4,5-tetrahydro-1H-5-oxa-2-benzazepin-1-on (0,42 g, 0,93 mMol) in 20 ml Diethylether zugegeben, bis eine gelbe Färbung bestehen blieb.
  • Das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie (SiO&sub2;, 1:9 Ethylacetat/Hexan, Rf(Produkt) = 0,2) gereinigt, wobei 0,275 g (64%) 2-(2-carboxyethyl)-8-iod-2, 3,4,5- tetrahydro-1H-5-oxa-2-benzazepin-1-on-methylester erhalten wurden.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 8,06 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz, C9-H), 7,68 (1H, dd, &sup4;JHH=2Hz, ³JHH=8Hz, C7-H), 7,4-7,2 (5H, m, C&sub6;H&sub5;), 6,75 (1H, d, ³JHH=8Hz, C6-H), 4,76 (1H, m, ArOCH), 3,88 (1H, dt, ²JHH=14Hz, ³JHH=6Hz, NCHHCH&sub2;CO&sub2;), 3,69 (4H, m, NCHHCH&sub2;CO&sub2;CH&sub3;), 3,44 (2H, m, C3-H), 3,06 (1H, dd, ²JHH=14Hz, ³JHH = 7Hz, C3-H), 2,76(1H, dd, JHH=14Hz, ³JHH=7Hz, CHHPH), 2,69(2H, m, CHHPH, CH&sub2;CO&sub2;).
  • ¹³C-NMR: (CDCl&sub3;) 172,4, 167,2, 164,4, 152,6, 141,4, 139,4, 136,5, 129,6, 129,1, 121,0, 128,8, 127,0, 124,6, 86,6, 84,7, 51,8, 51,3, 45,1, 38,7, 33,0.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 5- Oxa-2-benzazepin-1-ons anstelle von 2-(2-Carboxyethyl)-8-iod-2,3,4,5-tetrahydro-1H-5- oxa-2-benzazepin-1-on, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 2-(2-Carboxyethyl)-4-methyl-8-iod-2,3,4,5-tetrahydro-1H-5-oxa-2-benzazepin-1-on- methylester,
  • 2-(3-Carboxy-2-propyl)-4-benzyl-8-iod-2,3,4,5-tetrahydro-1H-5-oxa-2-benzazepin-1-on- methylester,
  • 2-(3-Carboxy-2-propyl)-4-methyl-8-iod-2,3,4,5-tetrahydro-1H-5-oxa-2-benzazepin-1-on- methylester.
  • g) Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 4-Iodphenol (15 g, 0,068 Mol) in 100 ml THF wurden nacheinander Triphenylphosphin (19,67 g, 0,075 Mol), Diethylazodicarboxylat (13,06 g, 0,073 Mol) und 2-Azidoethanol (5,93 g, 0,068 Mol) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, im Vakuum eingeengt, mit 90 ml Ethylacetat und Hexan (400 ml) verdünnt und der resultierende Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit Diethylether verdünnt und mit 1 n NaOH und Wasser extrahiert. Pentan wurde zugegeben, durch sich ein weißer Feststoff bildete, der wiederum abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und in Methanol (60 ml) gelöst. Triethylamin (279, 0,267 Mol) und Propandithiol (23 g, 0,215 Mol) wurden zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und zwischen Methylenchlorid und 1 n NaOH verteilt. Die organische Schicht wurde mit 2x200 ml 1 n HCl extrahiert, die wäßrige Schicht mit 100 ml Methylenchlorid gewaschen, mit 2 n NaOH basisch gestellt und mit 3x75 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt,%bei 12,97 g 2-(4-Iodphenoxy)ethylamin (72%) erhalten wurden.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 7,56 (2H, d, ³JHH=9Hz, Ar-H), 6,63 (2H, d, ³JHH=9Hz, Ar-H), 4,03 (2H, t, ³JHH=5Hz, CH&sub2;N&sub3;), 3,57 (2H, t, ³JHH=5Hz, OCH&sub2;).
  • ¹³C-NMR: (CDCl&sub3;) 158,0, 138,2, 116,9, 83,4, 66,9, 49,9.
  • IR (NaCl, cm&supmin;¹) 2930, 2107(s), 1589,1483, 1284, 1237, 1058, 819.
  • h) 2-(4-Iodphenoxy)ethylamin (10 g, 0,038 Mol), gelöst in THF (50 ml), wurde bei Raumtemperatur innerhalb 1 h mit Di-t-butyldicarbonat (9,13 g, 0,041 Mol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, wobei 1 7,7 g (99%) N-Boc-2-(4- Iodphenoxy)ethylamin erhalten wurden.
  • i) Eine Aufschlämmung von 2-(2-Carboxyethyl)-4-benzyl-8-iod-2,3,4,5-tetrahydro-1H-5- oxa-2-benzazepin-1-on-methylester (0, 1 55 g, 0,334 mMol), N-Boc-2-(4- Iodphenoxy)ethylamin (0,246 g, 0,664 mMol), entgastem Triethylamin (2 ml), Bis(triphenylphosphin)-palladiumdichlorid (11 mg, 10 Mol-0/0) und Kupfer(I)-iodid (6 mg, 20 Mol-%) wurde über Nacht rückflußerhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand mit Diethylether (30 ml) trituriert. Die Ether- Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatografie (SiO&sub2;, unter Einsatz von 1:1 Ethylacetat/Hexan bis Ethylacetat als Lösungsmittelgradient zur Elution, Rf(Produkt)=0,08) gereinigt, wobei 19,1 mg (10%) 2-(2-Carboxyethyl)-4- benzyl-8-(4-(2-N-Boc-amino)ethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-5-oxa-2-benzazepin-1- on-methylester erhalten wurden.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 7,94 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz, C9-H), 7,59 (1H, dd, &sup4;JHH=2Hz, ³JHH=8Hz, C7-H), 7,52 (2H, d, ³JHH=9Hz, C8-o-Ar-H), 7,40-7,25 (5H, m, C&sub6;H&sub5;), 7,05 (1H, d, ³JHH=8Hz, C6-H), 6,96(2H, d, ³JHH=9Hz, C8-m-Ar-H), 5,03 (1H, bs, NH), 4,76 (1H, m, OCH), 4,06 (2H, t, ³JHH=5Hz, OCH&sub2;CH&sub2;N), 3,92 (1H, dt, ²JHH=14Hz, ³JHH=7Hz, NCHHCH&sub2;CO&sub2;), 3,73 (1H, dt, ²JHH=14Hz, ³JHH=7Hz, NCHHCH&sub2;CO&sub2;), 3,67 (3H, s, CH&sub3;), 3,56 (2H, bq, ³JHH=6Hz, CH&sub2;NH), 3,51 (1H, dd, ²JHH=16Hz, ³JHH=8Hz, C3-H), 3,43 (1H, dd, ²JHH=16Hz, ³JHH=5Hz, C3-H), 3,12 (1H, dd, ²JHH=14Hz, ³JHH=7Hz, CHHPh), 2,78 (1H, dd, ²JHH=14Hz, ³JHH=7Hz, CHHPh), 2,72 (2H, m, CH&sub2;CO&sub2;), 1,48 (9H, s, But).
  • ¹³C-NMR: (CDCl&sub3;) 172,6, 168,9, 136,8, 136,5, 130,8, 129,1, 128,8, 128,7, 128,3, 126,9, 123,0, 114,8, 84,6, 60,4, 51,8, 51,5, 45,0, 38,8, 33,2, 28,3.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 5- Oxa-2-benzazepin-1-ons anstelle von 2-(2-Carboxyethyl)-8-iod-2,3,4,5-tetrahydro-1H-5- oxa-2-benzazepin-1-on, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 2-(2-Carboxyethyl)-4-methyl-8-(4-(2-N-Boc-amino)ethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 5-oxa-2-benzazepin-1-on-methylester,
  • 2-(3-Carboxy-2-propyl)-4-benzyl-8-(4-(2-N-Boc-amino)ethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-5-oxa-2-benzazepin-1-on-methylester,
  • 2-(3-Carboxy-2-propyl)-4-methyl-8-(4-(2-N-Boc-amino)ethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-5-oxa-2-benzazepin-1-on-methylester,
  • 2-(2-Carboxyethyl)-4-benzyl-8-[4-(4-N-Boc-piperazin)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-5- oxa-2-benzazepin-1-on-methylester,
  • 2-(2-Carboxyethyl)-4-methyl-8-[4-(4-N-Boc-piperazin)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-5- oxa-2-benzazepin-1-on-methylester,
  • 2-(3-Carboxy-2-propyl)-4-benzyl-8-[4-(4-N-Boc-piperazin)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 5-oxa-2-benzazepin-1-on-methylester,
  • 2-(3-Carboxy-2-propyl)-4-methyl-8-[4-(4-N-Boc-piperazin)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 5-oxa-2-benzazepin-1-on-methylester,
  • 2-(2-Carboxyethyl)-4-benzyl-8-[4-(4-N-Boc-aminomethyl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 5-oxa-2-benzazepin-1-on-methylester,
  • 2-(2-Carboxyethyl)-4-methyl-8-[4-(4-N-Boc-aminomethyl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 5-oxa-2-benzazepin-1-on-methylester,
  • 2-(3-Carboxy-2-propyl)-4-benzyl-8-[4-(4-N-Boc-aminomethyl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-5-oxa-2-benzazepin-1-on-methylester,
  • 2-(3-Carboxy-2-propyl)-4-methyl-8-[4-(4-N-Boc-aminomethyl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-5-oxa-2-benzazepin-1-on-methylester.
  • j) Zu einer Lösung von 2-(2-Carboxyethyl)-4-benzyl-8-(4-(2-N-Boc-amino)ethoxyphenyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-5-oxa-2-benzazepin-1-on-methylester (19,1 mg, 0,03 mMol) in 0,5 ml Acetonitril und 0,5 ml Wasser wurde eine konzentrierte Lösung von HCl in Ethylacetat (1 ml) zugegeben, die Reaktion 15 min lang stehen gelassen, im Vakuum eingeengt, in Methanol (1 ml) gelost und mit 2 n NaOH (1 ml) umgesetzt. Die Reaktion wurde mit Essigsäure (0,5 ml) gequencht, im Vakuum eingeengt, in der minimal erforderlichen Menge Wasser gelost und mittels HPLC (1/2-Zoll-Reverse-Phase-C-18- Säule, mit 1:4 Acetonitril(0,1%TFA)/Wasser (0,1%TFA) bis 3:2 Acetonitril(0,1 %TFA)/Wasser (0,1%TFA) als Lösungsmittelgradient zur Elution) gereinigt, wobei 4,2 mg (30%) 2-(2-Carboxyethyl)-8-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-5-oxa-2-benzazepin-1-on erhalten wurden.
  • ¹H-NMR: (CD&sub3;OD) 7,80(1H, d, &sup4;JHH=2Hz, C9-H), 7,67(1H, dd, &sup4;JHH=2Hz, ³JHH=8Hz, C7-H), 7,58 (2H, d, ³JHH=9Hz, C8-o-Ar-H), 7,40-7,35 (5H, m, C&sub6;H&sub5;), 7,10 (2H, d, ³JHH=9Hz; C8-m-Ar-H), 7,03 (1H, d, ³JHH=8Hz, C6-H), 4,28 (2H, t, ³JHH=4Hz, OCH&sub2;CH&sub2;), 3,81(2H, m, NCH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;), 3,61(1H, dd, ²JHH=14Hz, ³JHH=1Hz, C3-H), 3,44(1H, dd, ²JHH=14Hz, ³JHH=4Hz, C3-H), 3,41(2H, t, ³JHH=5Hz, CH&sub2;Ph), 2,87(2H, t, ³JHH=7Hz, CH&sub2;NH&sub2;), 2,50 (2H, t, ³JHH=7Hz, CH&sub2;CO&sub2;).
  • HRMS (FAB, MH&spplus;) m/z= 461,2109 (ber.: C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;N&sub2;O&sub5;: 461,2076).
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 5- Oxa-2-benzazepin-1-ons anstelle von 2-(2-Carboxyethyl)-4-benzyl-8-(4-(2-N-Boc- amino)ethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-5-oxa-2-benzazepin-1-on-methylester, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 2-(2-Carboxyethyl)-4-methyl-8-(4-(2-amino)ethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-5-oxa-2- benzazepin-1-on,
  • 2-(3-Carboxy-2-propyl)-4-benzyl-8-(4-(2-amino)ethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-5- oxa-2-benzazepin-1-on,
  • 2-(3-Carboxy-2-propyl)-4-methyl-8-(4-(2-amino)ethoxyphenyl)-2,3,4, 5-tetrahydro-1H-5- oxa-2-benzazepin-1-on,
  • 2-(2-Carboxyethyl)-4-benzyl-8-[4-(1-piperazin)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-5-oxa-2- benzazepin-1-on,
  • 2-(2-Carboxyethyl)-4-methyl-8-[4-(1-piperazin)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-5-oxa-2- benzazepin-1-on,
  • 2-(3-Carboxy-2-propyl)-4-benzyl-8-[4-(1-piperazin)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-5-oxa-2- benzazepin-1-on,
  • 2-(3-Carboxy-2-propyl)-4-methyl-8-[4-(1-piperazin)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-5-oxa- 2-benzazepin-1-on,
  • 2-(2-Carboxyethyl)-4-benzyl-8-[4-(4-aminomethyl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-5-oxa-2- benzazepin-1-on,
  • 2-(2-Carboxyethyl)-4-methyl-8-[4-(4-aminomethyl)phenyl]-2.3,4,5-tetrahydro-1H-5-oxa-2- benzazepin-1-on,
  • 2-(3-Carboxy-2-propyl)-4-benzyl-8-[4-(4-aminomethyl)phenyl]2,3,4,5-tetrahydro-1H-5- oxa-2-benzazepin-1-on,
  • 2-(3-Carboxy-2-propyl)-4-methyl-8-[4-(4-aminomethyl)phenyl]2, 3,4,5-tetrahydro-1H-5- oxa-2-benzazepin-1-on. Beispiel 25
    • 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-acetat
  • a) Eine Lösung von N-Methylisatosäureanhydrid (64,0 g, 0,325 Mol) und β- Alaninethylester-hydrochlorid (50,0 g, 0,325 Mol) in N,N-Dimethylformamid (325 ml) wurden mit N,N-Dimethylaminopyridin (2,0 g) versetzt, das resultierende Gemisch auf 0ºC (Eisbad) gekühlt und Triethylamin (46,0 ml, 0,325 Mol) auf einmal zugegeben. Es wurde heftige CO&sub2;-Entwicklung beobachtet. Das Gemisch wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 400 ml Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurden ausgiebig mit Wasser und Salzlösung gewaschen, um N,N-Dimethylformamid zu entfernen, anschließend über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel adsorbiert, und Elution mit einem Gradienten von Hexan bis 1:1 Ethylacetat-Hexan ergab 80 g (98%) als Öl.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 7,28(3H, m), 6,75 (1H, s, NHCH&sub3;), 6,62 (1H, d, J=9Hz, ArH), 6,55 (1H, t, J=9Hz, ArH), 4,14 (q, J=9Hz, 2H, CH&sub2;O), 3,63 (q, J=6Hz, NCH&sub2;CH&sub2;), 2,83 (s, 3H, NCH&sub3;), 2,59 (2H, t, J=6Hz, CH&sub2;CO&sub2;Et), 1,24 (3H, t, J=9Hz, CH&sub2;CH&sub3;).
  • ¹³C-NMR(CDCl&sub3;, dTMS) 172,88, 169,89, 150,71, 132,96, 127,42, 115,01, 114,60, 111,16,60,87,35,11,34,19,29,74, 14,28.
  • b) Eine Lösung von N-(N-Methyl-2-aminobenzoyl)-β-alaninethylester (80,0 g, 0,319 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (400 ml) und H&sub2;0 (200 ml) wurden auf 0ºC (Eisbad) gekühlt und Bromacetylbromid (42 ml, 0,478 Mol) rasch zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurden die Phasen getrennt, die wäßrige Phase zweimal mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen und die vereinigten organischen Pahsen getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 105 g (89%) als Öl erhalten wurden. Dies wurde in N,N-Dimethylformamid (200 ml) gelöst und unter raschem Rühren auf einmal mit Cs&sub2;CO&sub3; (93,0 g, 0,283 Mol) versetzt. Das Gemisch wurde 112 h lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Ethylacetat verdünnt und ausgiebig mit Salzlösung und Wasser gewaschen, um N,N- Dimethylformamid zu entfernen. Die Lösung wurde anschließend getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in der minimal erforderlichen Menge Ethylacetat gelöst und mit Hexan bis zur Trübung verdünnt. Anschließend wurde eine geringe Menge Ethylacetat zugegeben und das Gemisch bei -20ºC aufbewahrt. Die gebildeten Kristalle wurden gesammelt, mit Hexan gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet, wobei 43 g (52%) farblose Kristalle, Fp.: 119-121 ºC, erhalten wurden.
  • ¹H-NMR:(CDCl&sub3;, dTMS) 7,83 (1H, dd, J=1,5, 8Hz, ArH), 7,51 (1H, td, J=1,5, 6Hz, ArH), 7,28 (1H, t, J=6Hz, ArH), 7,18 (1H, d, J=9Hz, ArH), 4,13(2H, q, J=9Hz, CH&sub2;O), 4,03 (1H, B-Teil, ABq, J=15Hz, CH&sub2;CO), 3,92 (2H, t, J=6Hz, NCH&sub2;), 3,84 (1H, A-Teil, ABq, J=15Hz, CH&sub2;CO), 3,37 (s, 3H, NCH&sub3;), 2,71 (2H, m, komplex, CH&sub2;CO&sub2;Et), 1,24 (3H, t, J=6Hz, CH&sub2;CH&sub3;).
  • ¹³C-NMR: 171,43, 169,16, 167,26, 141,08,132,25, 130,92, 128,74, 125,75, 121,07, 60,89, 52,31, 45,18, 35,03, 32,97, 14,29.
  • MS(FAB) m/z 291(MH&spplus;).
  • c) Rauchende Salpetersäure (200 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und portionsweise mit 1- Methyl-4-(2-carboxyethyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester (43, g, 0,148 Mol) versetzt, und das resultierende dunkelgelbe Gemisch wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde anschließend über Eis auffestes NaHCO&sub3; gegossen und ausgiebig mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingeengt,%bei 36 g (73%) eines orangefarbenen Öls erhalten wurden.
  • ¹H-NMR:(CDCl&sub3;, dTMS) 8,70(1H, d, J=3Hz, ArH), 8,34(1H, dd, J=3, 9Hz, ArH), 7,38 (1H, d, J=9Hz, ArH), 4,14 (2H, q, J=6Hz, CH&sub2;O), 4,04 (2H, d, J=6Hz, CH&sub2;CO), 3,93 (2H, t, J=6Hz, NCH&sub2;), 3,44 (3H, s, NCH&sub3;), 2,74 (2H, m, komplex, CH&sub2;CO&sub2;Et), 1,26 (3H, t, J=6Hz, CH&sub2;CH&sub3;).
  • C-NMR(CDCl&sub3;) d194,51, 191,54, 188,52, 168,96, 167,69, 152,58, 150,31, 150,05, 145,12, 84,22, 75,21, 68,61, 58,39, 55,97, 37,44.
  • MS(FAB) m/z 336,1(MH&spplus;).
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 1- Alkyl-4-(2-carboxyethyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylesters anstelle von 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dionethylester, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • -Ethyl-4-(2-carboxyethyl)-7-nitro-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxyethyl)-7-nitro-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- ethylester,
  • 1-Isobutyl-4-(2-carboxyethyl)-7-n itro-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- ethylester,
  • 1-Cyclohexyl-4-(2-carboxyethyl)-7-nitro-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- ethylester.
  • d) Eine Lösung von 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-nitro-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester (36,0 g, 107 Mol) in Ethylacetat (200 ml) und absolutem Ethanol (150 ml) wurden über Pd/C (4 g) bei 40 psi 24 h lang hydriert. Die schwarze Suspension wurde anschließend filtriert und im Vakuum eingeengt, was 32,3 g (100%) eines farblosen Schaums ergab. Dieser Schaum wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, auf 0ºC (Eisbad) gekühlt, mit NEt&sub3; (17,5 ml, 0,126 Mol), gefolgt von 4-Cyanobenzoylchlorid (20,86 g, 0,126 Mol) versetzt und das resultierende Gemisch 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde anschließend mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein hellbrauner Feststoff erhalten wurde. Umkristallisation des Feststoffs aus CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan ergab 33 g (76%) eines weißen körnigen Feststoffs, Fp.: 1 58-1 60ºC.
  • ¹H-NMR:(CDCl&sub3;, dTMS) 8,76 (1H, s, NH), 8,00 (1H, dd, J=3, 9Hz, ArH), 7,72 (1H, d, J=9Hz, ArH), 7,58 (1H, d, J=3Hz, ArH), 7,47 (1H, d, J=9Hz, ArH), 6,94 (1H, d, J=9Hz, ArH), 3,83 (2H, q, l=6Hz, OCH&sub2;CH&sub3;), 3,77 (1H, B-Teil, ABq, J=15Hz, CH&sub2;CO), 3,57 (1H, A-Teil, ABq, J=15Hz, CH&sub2;CO), 3,53 (2H, t, J=6Hz, NCH&sub2;), 3,09 (3H, s, NCH&sub3;), 2,34(2H, m, komplex, CH&sub2;CO&sub2;et), 0,95 (3H, t, J=6Hz, OCH&sub2;CH&sub3;).
  • ¹³C-NMR(CDCl&sub3;) d171,04, 168,57, 166,90, 164,31, 138,24, 137,34, 135,51, 132,47, 128,60,128,05,124,64,121,85,117,83, 115,51, 60,94, 52,09, 45,01, 34,92, 32,60, 14,13.
  • MS(FAB) m/z 435(MH&spplus;).
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen Cyanosäurechlorids oder amino-geschützten Aminosäurechlorids anstelle von 4- Cyanobenzoylchlorid, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(3-cyano)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-ethylester,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-cyano)butanamido-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-ethylester,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-cyano)pentamido-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-ethylester,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-4-(N-Boc)-aminobutanamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-5-(N-Boc)-aminopentamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester.
  • Weiters können unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 1-Alkyl-4-(2-carboxyethyl)-7-nitro-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5- dion-ethylesters anstelle von 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-nitro-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester, beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-Ethyl-4-(2-carboxyethyl)-(4-cyano)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5- dion-ethylester,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxyethyl)-(4-cyano)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-ethylester,
  • 1-Isobutyl-4-(2-carboxyethyl)-(4-cyano)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin--
  • 2,5-dion-ethylester, 1-Cyclohexyl-4-(2-carboxyethyl)-(4-cyano)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester.
  • e) Eine Lösung von 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-cyano)benzamido-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester (10,0 g, 0,023 Mol) in NEt&sub3; (50 ml) und Pyridin (70 ml) wurde mit H&sub2;S gesättigt und anschließend 24 h lang auf 70ºC erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der verbleibende Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) suspendiert und mit lodmethan (10 ml) versetzt. Die resultierende Lösung wurden 24 h lang rückflußerhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden anschließend im Vakuum entfernt, der erhaltene Rückstand in EtTOH (100 ml) gelöst, mit NH&sub4;OAC (3,2 g) versetzt und die resultierende Suspension 24 h lang unter Rühren auf 50ºC erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, das Produkt in 0,5w0-iger wäßriger HOAC gelöst und mittels HPLC isoliert,%bei ein weißer Feststoff erhalten wurde.
  • ¹H-NMR: (D&sub2;O, TFA salt) d7,72 (2H, d, J=12Hz, ArH), 7,65 (2H, d, J=12Hz, ArH), 7,63 (1H, d, J=3Hz, ArH), 7,53 (1H, dd, J=3, 9Hz, ArH), 7,12 (1H, d, J=12Hz, ArH), 4,40 (2H, B-Teil, ABq, J=15Hz, C3-H und m, CHHCH&sub2;CO&sub2;), 3,91(2H, q, J=6Hz, OCH&sub2;), 3,68 (1H, A-Teil, ABq, C3-H), 3,48 (1H, m, CHHCH&sub2;CO&sub2;), 3,18 (3H, s, NCH&sub3;), 2,54(2H, m, CH&sub2;CO&sub2;), 0,98 (3H, t, J=6Hz, OCH&sub2;CH&sub3;).
  • MS (FAB) m/z 452(MH&spplus;).
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 1- Alkyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-cyano)alkyl/benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylesters anstelle von 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-cyano)benzamido-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1 Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(3-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidino)butanamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-amidino)pentamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-Ethyl-4-(2-carboxyethyl)-(4-amidino)benzamido-3,4-d i hydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-ethylester,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxyethyl)-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-Isobutyl-4-(2-carboxyethyl)-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-ethylester,
  • 1-Cyclohexyl-4-(2-carboxyethyl)-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester.
  • f) Eine Lösung von 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester-acetat (0,2 g, 0,456 mMol) in THF (20 ml) und 50%-ige wäßrige NaOH (3 ml) wurden 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Essigsäure zugegeben und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde mittels HPLC gereinigt, wobei 122 mg (57%) eines weißen Schaums erhalten wurden (durch Lyophilisieren isoliert).
  • ¹H-NMR:(D&sub2;O) d7,73 (2H, d, J=6Hz, ArH), 7,63 (2H, d, J=6Hz, ArH), 7,62 (1H, m, ArH), 7,54(1H, dd, J=3, 9Hz, ArH), 7,12 (1H, d, J=9Hz, ArH), 3,87(1H, B-Teil, ABq, J=15Hz, CH&sub2;CO) überlappt 3,84 (1H, m, komplex), 3,20 (1H, A-Teil, ABq, J=15Hz, CH&sub2;CO), 3,48 (1H, m), 3,03 (3H, s, NCH&sub3;), 2,50 (2H, m, komplex, CH&sub2;CO); MS(FAB) m/z 424,3(MH&spplus;).
  • Hochauflösende MS(FAB): ber.: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub5;O&sub5; 424,1620, gef.: 424,1647.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 1- Alkyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidino)alkyl/benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylesters anstelle von 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4- amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(3-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-acetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidino)butanamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-acetat,
  • 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-amidino)pentamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-acetat,
  • 1-Ethyl-4-(2-carboxyethyl)-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-acetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxyethyl)-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-acetat,
  • 1-Isobutyl-4-(2-carboxyethyl)-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-acetat,
  • 1-Cyclohexyl-4-(2-carboxyethyl)-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-acetat. Beispiel 26
    • 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinobenzyloxy)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-trifluoracetat
  • a) Zu einer gerührten Lösung von 643 mg (2,11 mMol) 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7- amino-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester (hergestellt aus 1-Methyl- 4-(2-carboxyethyl)-7-nitro-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester als farbloser Schaum, wie in Abschnitt (d) aus Beispiel 26 beschrieben) in 60 ml 0,1 n Schwefelsäure wurde bei 0ºC eine Lösung von 153 mg (2,21 mMol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser zugesetzt. Nach 10 min wurde eine Lösung von 49,0 g (211 mMol) Kupfer(II)-nitrat-halbpentahydrat in 90 ml Wasser, gefolgt von 287 mg (2,00 mMol) Kupfer(II)-oxid zugegeben. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und mit drei Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatografische Reinigung (Kieselgel 60, Gradientenelution von 1:2 Ethylacetat/Hexan bis Ethylacetat, Rf = 0,2 in 2:1 Ethylacetat/Hexan auf Kieselgel) ergab 353 mg (55%) 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-hydroxy-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester als farbloser stabiler Schaum.
  • ¹H-NMR: (300 MHz, CDCl&sub3;) d 8,60 (1H, bs, Ar-OH), 7,52 (1H, bs, Ar-H), 7,1-7,0 (2H, m, Ar-H), 4,12 (2H, q, J=7,3 Hz, OCH&sub2;CH&sub3;), 4,07 (1H, d, J=14,7 Hz, NCHHCON), 3,90 (2H, m, NCH&sub2;CH&sub2;), 3,86 (1H, d, J=14,7 Hz, NCHHCON), 3,33 (3H, s, NCH&sub3;), 2,70 (2H, m, NCH&sub2;CH&sub2;), 1,23 (3H, t, J=7,3 Hz, OCH&sub2;CH&sub3;)).
  • Exakte Masse (FAB, M+H&spplus;) ber.: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub5;: 307,1294; gef.: 307,1289.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 1- Alkyl-4-(2-carboxyethyl)-7-nitro-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylesters anstelle von 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-nitro-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5- dion-ethylester, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-Ethyl-4-(2-carboxyethyl)-7-hydroxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- ethylester,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxyethyl)-7-hydroxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- ethylester,
  • 1-Isobutyl-4-(2-carboxyethyl)-7-hydroxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- ethylester,
  • 1-Cyclohexyl-4-(2-carboxyethyl)-7-hydroxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- ethylester.
  • b) Zu einer gerührten Lösung von 121 mg (0,395 mMol) 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7- hydroxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester und 93,0 mg (0,474 mMol) α-Brom-p-tolylnitril in 2 ml trockenem Dimethylformamid wurden 60,0 mg (0,434 mMol) Kaliumcarbonat zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatografische Reinigung (Kieselgel 60, Gradientenelution von 2:1 Ethylacetat/Hexan bis Ethylacetat, Rf = 0,35 in 2:1 Ethylacetat/Hexan auf Kieselgel) ergab 1 25 mg (75%) 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-cyanobenzyloxy)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester als farblosen Schaum.
  • ¹H-NMR: (300 MHz, CDCl&sub3;) d 7,68 (2H, d, J=8,8 Hz, NC-Ar-H&sub2;), 7,54 (2H, d, J=8,8 Hz, NC-Ar-H&sub2;), 7,52 (1H, bs, O-Ar-H), 7,13 (2H, bs, O-Ar-H), 5,16 (2H, ABq, J=12,7 Hz, ARCH&sub2;0), 4,13 (2H, q, J=7,3 Hz, OCH&sub2;CH&sub3;), 4,03 (1H, d, J=14,7 Hz, NCHHCON), 3,92 (2H, m, NCH&sub2;CH&sub2;), 3,84 (1H, d, J=14,7 Hz, NCHHCON), 3,34 (3H, s, NCH&sub3;), 2,70 (2H, m, NCH&sub2;CH&sub2;), 1,24 (3H, t, J=7,3 Hz, OCH&sub2;CH&sub3;).
  • Exakte Masse (FAB, M+H&spplus;) ber.: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4; N&sub3;0&sub5;: 422,1716; gef.: 422,1744.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 1- Alkyl-4-(2-carboxyethyl)-7-hydroxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- ethylesters anstelle von 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-hydroxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-Ethyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-cyanobenzyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5- dion-ethylester,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-cyanobenzyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-ethylester,
  • 1-Isobutyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-cyanobenzyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-ethylester,
  • 1-Cyclohexyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-cyanobenzyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-Ethyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(3-cyanobenzyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5- dion-ethylester,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(3-cyanobenzyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-ethylester,
  • 1-Isobutyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(3-cyanobenzyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-ethylester,
  • 1-Cyclohexyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(3-cyanobenzyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-Ethyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-cyanobutyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5- dion-ethylester,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-cyanobutyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-ethylester,
  • 1-Isobutyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-cyanobutyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-ethylester,
  • 1-Cyclohexyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-cyanobutyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester.
  • c) Schwefelwasserstoff-Gas wurde 15 min lang durch eine Lösung von 83,6 mg (0,198 mMol) 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-cyanobenzyloxy)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester in 3 ml 1:1 Pyridin/Triethylamin durchgeperlt und das Gemisch in einem Ölbad mit 50ºC 4 h erwärmt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 6 ml 5:1 Methylenchlorid/Methyliodid aufgenommen und 1 h lang auf 50ºC erwärmt. Die Lösung wurden wiederum eingeengt und der Rückstand in 3 ml Methanol, das 0,5 g Ammoniumacetat enthielt, erneut gelöst. Das Gemisch wurde 12 h lang auf 50ºC erhitzt, bis zu einem Volumen von 1 ml eingeengt und mittels RP-HPLC (Ranin Microsorb 1/2-Zoll-C-18) gereinigt. Das Produkt wurde mit einem Lösungsmittelgradienten von 0:100 Acetonitril(0,1% Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1% Trifluoressigsäure) im Zeitraum 0-10 min bis 50:50 Acetonitril(0, 1% Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1% Trifluoressigsäure) im Zeitraum 10-40 min, Flußrate= 12 ml/min, Rt=35,2 min, UV-Detektion: bei 254 nm, gereinigt. Eindampfen der Reinfraktionen ergab 70,0 mg (65%) 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4- amidinobenzyloxy)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester-trifluoracetat als farblosen amorphen Feststoff.
  • ¹H-NMR: (300 MHz, 1:1 D&sub2;O/d&sup6;-Aceton) d 7,85 (2H, d, J=7,5 Hz, HNC-Ar-H&sub2;), 7,68 (2H, d, J=7,5 Hz, HNC-Ar-H&sub2;), 7,40-7,25 (3H, m, O-Ar-H&sub3;), 5,24 (2H, s, ARCH&sub2;O), 4,07 (1H, d, J=15,1Hz, NCHHCON), 4,04 (1H, m, NCHHCH&sub2;), 4,02 (2H, q, J=7,3 Hz, OCH&sub2;CH&sub3;), 3,82 (1H, d, J=15,1Hz, NCHHCON), 3,71(1H, ddd, J=14,2,5,9, 5,9 Hz, NCHHCH&sub2;), 3,29 (3H, s, NCH&sub3;), 2,65 (2H, m, NCH&sub2;CH&sub2;), 1,11 (3H, t, J=7,3 Hz, OCH&sub2;CH&sub3;).
  • Exakte Masse (FAB, M+H&spplus;) ber.: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7; N&sub4;O&sub5;: 439,1981; gef.: 439,1977.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 1- Alkyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(cyanobenzyl/alkyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-ethylesters anstelle von 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-cyanobenzyl)oxy-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-Ethyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinobenzyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-ethylester,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinobenzyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-Isobutyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinobenzyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-Cyclohexyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinobenzyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-Ethyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(3-amidinobenzyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-ethylester,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(3-amidinobenzyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-Isobutyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(3-amidinobenzyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-Cyclohexyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(3-amidinobenzyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-Ethyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinobutyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5- dion-ethylester,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinobutyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-Isobutyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinobutyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-ethylester,
  • 1-Cyclohexyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinobutyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester.
  • d) Zu einer gerührten, auf 0ºC gekühlten Lösung von 37,3 mg (0,0690 mMol) 1-Methyl- 4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinobenzyloxy)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- ethylester-trifluoracetat in 1 ml Tetrahydrofuran wurden 0,28 ml 1 n wäßriger Natriumhydroxid-Lösung zugesetzt und das Gemisch innerhalb 1 h auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Essigsäure angesäuert, im Vakuum eingeengt und mittels RP-HPLC (Rainin Microsorb 1/2-Zoll-C-18) gereinigt. Das Produkt wurde mit einem Lösungsmittelgradienten von 0:100 Acetonitril(0,1% Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1% Trifluoressigsäure) im Zeitraum 0-10 min bis 50:50 Acetonitri1(0,1% Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1% Trifluoressigsäure) im Zeitraum 10-40 min, Flußrate=12 ml/min, Rt=32,4 min, UV-Detektion: bei 254 nM) eluiert. Eindampfen der Reinfraktionen ergab 26,6 mg (75%) 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4- amidinobenzyloxy)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat als farblosen amorphen Feststoff.
  • ¹H-NMR: (300 MHz, 1:1 D&sub2;O/d&sup6;-Aceton) d 7,75 (2H, d, J=8,3 Hz, HNC-Ar-H&sub2;), 7,60 (2H, d, j=8,3 Hz, HNC-Ar-H&sub2;), 7,32-7,18 (3H, m, O-Ar-H&sub3;), 5,16 (2H, s, ArCH&sub2;O), 4,01 (1H, d, J=15,1Hz, NCHHCON), 4,04(1H, ddd, J=14,2, 7,3, 7,3 Hz, NCHHCH&sub2;), 3,77 (1H, d, J-15,1Hz, NCHHCON), 3,67(1H, ddd, J=14,2,5,8, 5,8 Hz, NCHHCH&sub2;), 3,20 (3H, s, NCH&sub3;), 2,59 (2H, m, NCH&sub2;CH&sub2;).
  • Exakte Masse(FAB, M+H&spplus;) ber.: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3; N&sub4;O&sub5;:411,1668; gef.: 411,1701.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 1- Alkyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(amidinobenzyl/alkyl)oxy-3,4dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-ethylesters anstelle von 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinobenzyl)oxy- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-Ethyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinobenzyl)oxy-3,4dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinobenzyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isobutyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinobenzyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Cyclohexyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinobenzyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Ethyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(3-amidinobenzyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(3-amidinobenzyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isobutyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(3-amidinobenzyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Cyclohexyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(3-amidnobenzyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Ethyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinobutyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5- dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinobutyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Isobutyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinobutyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-Cyclohexyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinobutyl)oxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat. Beispiel 27
    • 1-(4-Chlorbenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidnobenzyloxy)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat
  • a) Zu einer gerührten Lösung von 10,0 g (59,8 mMol) 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd und 12,3 g (62,8 mMol) α-Brom-p-tolylnitril in 50 ml trockenem Dimethylformamid wurden 9,10 g (65,8 g) wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h lang auf 50ºC erwärmt und zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit 1 n Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen ergab 13,8 g (82%) 5-(4- Cyanobenzyloxy)-2-nitrobenzaldehyd.
  • ¹H-NMR: (300 MHz, d&sup6;-Aceton) d 10,39 (1H, s, Ar-CHO), 8,23 (1H, d, j=9,0 Hz, O-Ar- H), 7,85 (2H, d, J=8,3 Hz NC-Ar-H&sub2;), 7,77 (2H, d, J=8,3 Hz, NC-Ar-H&sub2;), 7,48 (1H, dd, J=9,0, 2,9 Hz, O-Ar-H), 7,43 (1H, d, i=2,9 Hz, O-Ar-H), 5,50(2H, s, ArCH&sub2;O).
  • b) Kaliumpermanganat (6,18 g, 39,1 mMol) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von 13,8 g (48,9 mMol) 5-(4-Cyanobenzyloxy)-2-nitrobenzaldehyd und 1,58 g (4,89 mMol) Tetrabutylammoniumbromid in 70 ml Pyridin zugefügt. Nach 1 h wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Es wurde Natriumhydrogensulfit zugesetzt, um den Überschuß an Permanganat zu vernichten, die wäßrige Phase abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1 n Natriumhydrogensulfat und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, was 14,6 g 5-(4-Cyanobenzyloxy)-2-nitrobenzoesäure als Pulver ergab, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
  • ¹H-NMR: (300 MHz, d&sup6;-Aceton) d 8,07 (1H, d, J=8,8 Hz, O-Ar-H), 7,86 (2H, d, J=8,3 Hz, NC-Ar-H&sub2;), 7,78 (2H, d, J=8,3 Hz, NC-Ar-H&sub2;), 7,39 (1H, d, J=2,9 Hz, O-Ar-H), 7,36 (1H, dd, J=8,8, 2,9 Hz, O-Ar-H), 5,48 (2H, s, ArCH&sub2;O).
  • c) Oxalylchlorid (5,70 ml, 65,4 mMol) wurde langsam zu einer rasch gerührten Suspension von 14,6 g (48,9 mmnl) 5-(4-Cyanobenzyloxy)-2-nitrobenzoesäure und 2 ml Dimethylformamid in 100 ml Benzol zugegeben. Nach Beendigung der Gasentwicklung wurde die Lösung kurz auf 60ºC erhitzt, im Vakuum eingeengt und in 75 ml Tetrahydrofuran erneut gelöst. Diese Lösung wurde bei 0ºC zu einer rasch gerührten Suspension von 8,50 g (55,3 mMol) β-Alaninethylester-hydrochlorid und 21,1 g (251 mMol) Natriumbicarbonat in 325 ml 2:1 Tetrahydrofuran/Wasser zugetropft. Das Gemisch wurde 12 h lang auf Raumtemperatur erwärmt und das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 1 n Natriumbicarbonat verteilt, die wäßrige Phase abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1 n Natriumhydrogensulfat, Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, was 17,7 g (91%) N-(5-(4-Cyanobenzyloxy)-2-nitrobenzoyl)-(3- alaninethylester als gelb-braunes Pulver ergab.
  • ¹H-NMR: (300 MHz, CDCl&sub3;) d 8,11 (1H, d, j=8,3 Hz, O-Ar-H), 7,71(2H, d, J=8,3 Hz, NC-Ar-H&sub2;), 7,52 (2H, d, J=8,3 Hz, NC-Ar-H&sub2;), 7,01 (2H, m, O-Ar-H&sub2;), 6,50 (1H, bt, j=5,9 Hz, N-H), 5,21 (2H, s, ArCH&sub2;O), 4,14 (2H, q, j=7,3 Hz, OCH&sub2;CH&sub3;), 3,69 (2H, bq, J=5,8 Hz, NCH2CH2), 2,70 (2H, t, J=5,8 Hz, NCH2CH2), 1,26 (3H, t, J=7,3 Hz, OCH&sub2;CH&sub3;).
  • Exakte Masse (FAB, M+H&spplus;) ber.: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0; N&sub3;O&sub6;: 398,1352; gef.: 398,1343.
  • d) Zinn(II)-chlorid (12,2 g, 64,4 mMol) wurde zu einer Lösung von 5,12 g (12,9 mMol) N-(5-(4-Cyanobenzyloxy)-2-nitrobenzoyl)-(3-alaninethylester in 40 ml 1:1 Ethylacetat/Ethanol zugegeben und das Gemisch 15 min lang auf 70ºC erhitzt, abgekühlt und in ein Gemisch aus Eiswasser, 1 n Natriumbicarbonat und Ethylacetat gegossen. 1 n Natriumhydroxid wurde vorsichtig zugesetzt, bis eine klare Lösung entstand, und die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, was einen dunkel gefärbten Feststoff ergab, der chromatografisch gereinigt wurde (Kieselgel-60, 1:1 Ethylacetat/Hexan), was 2,51 g (53%) N-(5-(4-Cyanobenzyloxy)-2-aminobenzoyl)-(3- alaninethylester als hellgelben Feststofflieferte.
  • ¹H-NMR: (300 MHz, CDCl&sub3;) d 7,67 (2H, d, J=8,3 Hz, NC-Ar-H&sub2;), 7,52 (2H, d, J=8,3 Hz, NC-Ar-H&sub2;), 6,94 (1H, d, J=2,9 Hz, O-Ar-H), 6,89 (1H, dd, J=2,9, 8,8 Hz, O-Ar-H), 6,78 (1H, b, N-H), 6,66 (1H, d, J=8,8 Hz, O-Ar-H), 5,04 (2H, s, ArCH&sub2;O), 4,16 (2H, q, J=7,3 Hz, OCH&sub2;CH&sub3;), 3,66 (2H, bq, J=5,8 Hz, NHCH&sub2;CH&sub2;), 2,62 (2H, t, J=5,8 Hz, NHCH&sub2;CH&sub2;), 1,27 (3H, t, J=7,3 Hz, OCH&sub2;CH&sub3;).
  • Exakte Masse (FAB, M+H&spplus;) ber.: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub4;: 368,1610; gef.: 368,1603.
  • e) Eine Lösung von 1,03 g (2,80 mMol) N-(s-(4-Cyanobenzyloxy)-2-aminobenzoy)-(3- alaninethylester, 394 mg (2,80 mMol) p-Chlorbenzaldehyd und 20 mg p- Toluolsulfonsäure in 30 ml Toluol wurde über eine Dean-Stark-Falle 45 min lang rückflußerhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 15 ml Trifluoressigsäure gelöst. Triethylsilan (1,34 ml, 8,40 mMol) wurde zugegeben, das Gemisch bei Raumtemperatur 12 h lang gerührt, im Vakuum eingeengt und zwischen 1 n wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromatografische Reinigung (Kieselgel-60, 2:3 Ethylacetat/Hexan) ergab 820 mg (59%) N-(5-(4-Cyanobenzyloxy)-2-(4- chlorbenzylamino)benzoyl)-P-alaninethylester als farblosen Feststoff.
  • ¹H-NMR: (300 MHz, CDCl&sub3;) d 7,66 (2H, d, J=7,8 Hz, NC-Ar-H&sub2;), 7,51 (2H, d, J=7,8 Hz, NC-Ar-H&sub2;), 7,27 (4H, s, ClArH&sub4;), 6,98 (1H, d, J=2,0 Hz, O-Ar-H), 6,89 (1H, dd, J=2,0, 9,3 Hz, O-Ar-H), 6,78 (1H, b, N-H), 6,66 (1H, d, J=9,3 Hz, O-Ar-H), 5,03 (2H, s, ArCH&sub2;O), 4,32 (2H, s, ClArCH&sub2;), 4,17 (2H, q, J=7,3 Hz, OCH&sub2;CH&sub3;), 3,65 (2H, bq, J=5,7 Hz, NHCH&sub2;CH&sub2;), 2,62 (2H, t, J=5,7 Hz, NHCH&sub2;CH&sub2;), 1,28 (3H, t, J=7,3 Hz, OCH&sub2;CH&sub3;).
  • Exakte Masse (FAB, M+H&spplus;) ber.: C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;ClN&sub3;O&sub4;: 492,1690; gef.: 492,1681.
  • f) Zu einem rasch gerührten Gemisch von 820 mg (1,67 mMol) N-(5-(4- Cyanobenzyloxy)-2-(4-chlorbenzylamino)benzoyl)-(3-alaninethylester in 20 ml 3:1 Methylenchlorid/Wasser wurden bei Raumtemperatur 174 ml (2,00 mMol) Bromacetylbromid mittels Spritze zugegeben. Nach 6 h wurden weitere 100 ml (1,15 mMol) zugesetzt und das Gemisch 12 h lang gerührt. Die wäßrige Phase wurden verworfen, die organische Schicht mit 1 n wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Ruckstand wurde in 5 ml Dimethylformamid gelost. 1,08 g (3,33 mMol) Cäsiumcarbonat wurden zugegeben, das Gemisch kurz auf 60ºC erwärmt und bei Raumtemperatur 12 h lang gerührt. Die resultierende Suspension wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromatografische Reinigung (Kieselgel-60, 1:1 Ethylacetat/Hexan) ergab 574 mg (65%) 1-(4-Chlorbenzyl)4-(2-carboxyethyl)-7-(4-cyanobenzyloxy)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester als farblosen Schaum.
  • ¹H-NMR: (300 MHz, CDCl&sub3;) d 7,68 (2H, d, J=8,3 Hz, NC-Ar-H&sub2;), 7,51 (2H, d, J=8,3 Hz, NC-Ar-H&sub2;), 7,35 (1H, d, J=3,0 Hz, O-Ar-H), 7,24 (2H, d, J=9,7 Hz, ClArH&sub2;), 7,10 (1H, d, J--8,8 Hz, O-Ar-H), 7,07 (2H, d, J=9,7 Hz, ClArH&sub2;), 7,01(1H, dd, J=3,0, 8,8 Hz, O-Ar-H), 5,15 (1H, d, J=13,2 Hz, ArCHHO), 5,10 (1H, d, J=13,2 Hz, ArCHHO), 5,08 (1H, d, J=15,6 Hz, ClArCH&sub2;), 5,91 (1H, d, J=15,6 Hz, ClArCH&sub2;), 4,14 (2H, q, J=7,3 Hz, OCH&sub2;CH&sub3;), 4,13(1H, d, J=14,7 Hz, NCHHCON), 4,00(1H, m, NCHHCH&sub2;), 3,89 (1H, d, J=14,7 Hz, NCHHCON), 3,88 (NCHHCH&sub2;), 2,68 (2H, m, NHCH&sub2;CH&sub2;), 1,26 (3H, t, J=7,3 Hz, OCH&sub2;CH&sub3;).
  • Exakte Masse (FAB, M+Ht) ber.: C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub7;ClN&sub3;O&sub5;: 532,1639; gef.: 532,1628.
  • g) Schwefelwasserstoff-Gas wurde durch eine Lösung von 295 mg (0,555 mMol) 1-(4- Chlorbenzyl)4-(2-carboxyethyl)-7-(4-cyanobenzyloxy)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester in 4 ml 1:1 Pyridin/Triethylamin 15 min lang durchperlen gelassen und das Gemisch in einem Ölbad mit 50ºC 12 h lang erwärmt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 4 ml 3:1 Methylenchlorid/Methyliodid aufgenommen und 1 h lang rückflußerhitzt. Die Lösung wurde wiederum eingeengt und der Rückstand in 3 ml Methanol, das 0,5 g Ammoniumacetat enthielt, erneut gelöst. Das Gemisch wurde 4 h lang auf 50ºC erhitzt, auf ein Volumen von 1 ml eingeengt und mittels RP-HPLC gereinigt (Rainin Microsorb 1/2-Zoll-C-18). Das Produkt wurde mit einem Lösungsmittelgradienten von 0:100 Acetonitri1(0,1% Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1% Trifluoressigsäure) bis 50:50 Acetonitri1(0,1% Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1% Trifluoressigsäure) im Zeitraum 0 to 30 min eluiert; Flußrate=12 ml/min, R=39,9 min, UV-Detektion: bei 230 nM. Eindampfen der Reinfraktionen ergab 215 mg (60%) 1-(4-Chlorbenzyl)-4-(2- carboxyethyl)-7-(4-amidinobenzyloxy)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- ethylester-trifluoracetat als farblosen amorphen Feststoff.
  • ¹H-NMR: (300 MHz, d&sup6;-Aceton) d 8,60 (1H, b, NH), 7,95 (2H, d, J=8,3 Hz, HNC-Ar-H&sub2;), 7,73 (2H, d, J=8,3 Hz, HNC-Ar-H&sub2;), 7,40 (1H, d, J=9,3 Hz, O-Ar-H), 7,32-7,16 (6H, m, O-Ar-H, ArH&sub4;Cl), 5,34 (1H, d, J=16,1Hz, NCHHAr), 5,27 (2H, s, ArCH&sub2;O), 4,94(1H, d, J=16,1 Hz, NCHHAr), 4,24(1H, d, J=14,7 Hz, NCHHCON), 4,11(2H, q, J=7,3 Hz, OCH&sub2;CH&sub3;), 4,04 (1H, m, NCHHCH&sub2;), 3,94(1H, d, J=14,7 Hz, NCHHCON), 3,80 (1H, m, NCHHCH&sub2;), 2,68 (2H, bt, J=6,8 Hz, NCH&sub2;CH&sub2;), 1,22 (3H, t, J=7,3 Hz, OCH&sub2;CH&sub3;).
  • Exakte Masse (FAB, M+H&spplus;) ber.: C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;ClN&sub4;O&sub5;: 549,1905; gef.: 549,1912.
  • h) Zu einer gerührten, auf 0ºC gekühlten Lösung von 104 mg (0,160 mMol) 1-(4- chlorbenzyl)4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinobenzyloxy)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester-trifluoracetat in 1,5 ml Tetrahydrofuran wurden 0,48 in 1 n wäßrige Natriumhydroxid-Lösung zugegeben und das Gemisch innerhalb von 2 h auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0,10 ml Essigsäure angesäuert, im Vakuum eingeengt und mittels RP-HPLC gereinigt (Rainin Microsorb 1/2- Zoll-C-18). Das Produkt wurde mit einem Lösungsmittelgradienten von 0:100 Acetonitril(0,1% Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1% Trifluoressigsäure) bis 50:50 Acetonitril(0,1% Trifluoressigsäure)/Wasser(0.1% Trifluoressigsäure) im Zeitraum 0 to 30 min eluiert; Flußrate=12 ml/min, Rt=29,1 min, UV-Detektion: bei 230 nM. Lyophilisieren der Reinfraktionen ergab 90,0 mg (90%) 1-(4-Chlorbenzyl)-4-(2- carboxyethyl)-7-(4-amidinobenzyloxy)-3, 4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- trifluoracetat als farbloses Pulver.
  • ¹H-NMR: (300 MHz, d&sup6;-Aceton) d 10,80 (1H, b, NH), 8,70 (1H, b, NH), 7,94 (2H, d, J=8,8 Hz, HNC-Ar-H&sub2;), 7,71(2H, d, J=8,8 Hz, HNC-Ar-H&sub2;), 7,41(1H,d,J=8,8 Hz, O- Ar-H), 7,32-7,16 (6H, in, O-Ar-H, ArH&sub4;Cl), 5,36 (1H, d, J=15,6 Hz, NCHHAr), 5,24 (2H, s, ArCH&sub2;O), 4,92 (1H, d, J=15,6 Hz, NCHHAr), 4,23 (1H, d, j=14,7 Hz, NCHHCON), 4,03 (1H, in, NCHHCH&sub2;), 3,98 (1H, d, J=14,7 Hz, NCHHCON), 3,81 (1H, in, NCHHCH&sub2;), 2,71(2H, bt,J=6,8 Hz, NCH&sub2;CH&sub2;).
  • Exakte Masse (FAB, M+H&spplus;) ber.: C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;ClN&sub4;O&sub5;: 521,1592; gef.: 521,1581. Beispiel 28
    • 1-(Methyl)4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat
  • a) 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester wurde nach dem in Abschnitt (h) aus Beispiel 19 eingesetzten Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 0,242 g 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)- 7-(4-cyanophenyl)ethinyl-3,4-di-hydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5,dion-ethylester 0,145 g (56%) 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester. Das Produkt wurde mittels RP-HPLC gereinigt (Säule: Dynamax 60A-C18; Verfahren: 30:70 Acetonitril(0,1% Trifluoressigsäure)/Wasser(0.1% Trifluoressigsäure) im Zeitraum 0-1 0 min, 30:70 Acetonitrl(0.1% Trifluoressigsäure)/Wasser(0.1% Trifluoressigsäure) bis 70:30 Acetonitril(0,1% Trifluoressigsäure)/Wasser(0.1% Trifluoressigsäure) im Zeitraum 1040 min und 70:30 Acetonitril(0,1% Trifluoressigsäure)/Wasser(0,1% Trifluoressigsäure) im Zeitraum 40-55 min; Flußrate= 10 ml/min; Rt=28,9 min; UV-Detektion: bei 254 nm).
  • ¹H-NMR: (300 MHz, D&sub2;O) d 7,89 (1H, d, 3JHH=2Hz, C6-H), 7,80 (5H, m, C8-H, o,m- ArH), 7,46 (1H, d, 3JHH=9 Hz, C9-H), 4,17 (1H, d, J=15Hz, C3-H), 4,06 (1H, dt, 2JHH=14Hz, 3JHH=7Hz, NCHHCH&sub2;CO&sub2;), 3,92 (1H, d, J=15 Hz, C3-H), 3,77 (1H, dt, 2JHH=14Hz, 3JHH=7Hz, NCHHCH&sub2;CO&sub2;), 3,37 (3H, s, NCH&sub3;), 2,71 (2H, m, NCH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;).
  • Massenspektrum (FAB, M+H&spplus;) ber.: C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;N&sub4;O&sub4;: 433,2; gef.: 431,2.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 4- (2-Carboxyethyl)-3,4dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylesters anstelle von 1- Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-cyanophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5,dion-ethylester, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(3-amidinophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5,dion-ethylester,
  • 1-Ethyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5,dion-ethylester,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5,dion-ethylester,
  • 1-Isobutyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5,dion-ethylester,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5,dion-ethylester.
  • b) Eine magnetisch gerührte Lösung von 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4- amidinophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylacetat (0,045 g, 0,104 mMol) in 0,5 ml Methanol wurden bei Raumtemperatur 0,5 ml 2 n Natriumhydroxid-Lösung zugegeben. Nach 30 min wurde die Reaktion mit 1 ml Essigsäure gequencht, im Vakuum eingeengt, in der minimal erforderlichen Menge eines 1:3 Methanol:Wasser-Gemischs verdünnt und mittels HPLC gereinigt (Säule: Dynamax 60A-C18, Verfahren: 10-50% MeCN/H&sub2;O 10 ml/min, UV-Detektion: 254 nm, Zeit (%MeCN): 0:00(10), 00:15 (10, Injektion, Beginn der Detektion), 10:00(10), 40:00 (50), 55:00 (50), 59:58 (10, Ende der Detektion), 60:00 (Ende), Rf=32,3min), wobei 27 mg 1-(Methyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepindion-2,5,dion-trifluoracetat erhalten wurden.
  • Exakte Masse (FAB, M+H&spplus;) ber.: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;: 405,1563, gef.: 405,1562.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 4- (2-Carboxyethyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylesters anstelle von 1- Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5,dion-ethylester, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(3-amidinophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5,dion-trifluoracetat,
  • 1-Ethyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5,dion-trifluoracetat,
  • 1-Isopropyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5,dion-trifluoracetat,
  • 1-Isobutyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5,dion-trifluoracetat,
  • 1-Phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5,dion-trifluoracetat. Beispiel 29
    • 1-(4-Chlorbenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5,dion-trifluoracetat
  • a) 1-(4-Chlorbenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-cyanophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester wurde nach dein in Abschnitt (f) aus Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 0,265 g (0,46 mMol) 1-(4- Chlorbenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepindion-ethylester in it 0,127 g (4-Cyanophenyl)ethin 0,296 g 1-(4-Chlorbenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(4- cyanophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester (99%, DC: SiO&sub2;, 1:1 Ethylacetat/Hexan, Rf=0,38, im UV sichtbar).
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 7,99 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz, C6-H), 7,63 (2H, d, ³JHH=8Hz, ArH), 7,55 (2H, d, ³JHH=8Hz, ArH), 7,52 (1H, dd, &sup4;JHH=2Hz, ³JHH=8Hz, C8-H), 7,24 (2H, d, JHH=8Hz, o-ArH NBn), 7,14 (1H, d, ³JHH=8Hz, C9-H), 7,02 (2H, d, JHH=8Hz, m-ArH NBn) 5,09 (1H, d, ²JHH=15Hz, NCHHAr), 4,98 (1H, d, ²JHH=15Hz, NCHHAr), 4,12 (4H, m, OCH2, C3-H, NCHHCH2CO2), 3,95 (1H, d, ²JHH=15Hz, C3-H), 3,92 (1H, m, NCHHCH2CO2), 2,68 (2H, m, CH2CO2), 1,24 (3H, t, ³JHH=7Hz, CH3).
  • b) 1-(4-Chlorbenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester wurde nach dein in Abschnitt (h) aus Beispiel 19 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 0,15 g (0,286 mMol) 1-(4- Chlorbenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-cyanophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepindion-ethylester 0,03 g (20%) 1-(4-Chlorbenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(4- amidinophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester, der mittels HPLC gereinigt wurde (30-70% MeOH/H2O 10 ml/min, UV-Detektion: 254 nm, Zeit (%MeOH): 0:00 (30), 00:15 (30, Injektion, Beginn der Detektion), 10:00 (30), 40:00 (70), 55:00 (70), 59:58 (30, Ende der Detektion), 60:00 (Ende), Rf= 38,0min).
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 7,99 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz, C6-H), 7,74 (2H, d, ³JHH=8Hz, ArH), 7,63 (2H, d, ³JHH=8Hz, ArH), 7,54 (1H, dd, &sup4;JHH=2Hz, ³JHH=8Hz, C8-H), 7,26 (2H, d, ³JHH=8Hz, o-ArH NBn), 7,16(1H, d, ³JHH=8Hz, C9-H), 7,07(2H, d, JHH=8Hz, m-ArH NBn) 5,10 (1H, d, ²JHH=16Hz, NCHHAr), 4,98 (1H, d, ²JHH=16Hz, NCHHAr), 4,13 (4H, m, OCH&sub2;, C3-H, NCHHCH&sub2;CO&sub2;), 3,95 (2H, m, C3-H, NCHHCH&sub2;CO&sub2;), 2,68 (2H, m, CH&sub2;CO&sub2;), 1,25 (3H, t, ³JHH=7Hz, CH3).
  • c) 1-(4-Chlorbenzyl)4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidinophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat wurde nach dem in Abschnitt (b) aus Beispiel 27 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei wurden 30 mg 1-(4-Chlorbenzyl)4-(2- carboxyethyl)-7-(4 amidinophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepindionethylester verseift, wobei 20 mg 1-(4-Chlorbenzyl)-4-(2-carboxyethyl)-7-(4- amidinophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat erhalten wurden, das mittels HPLC gereinigt wurde (Säule: Dynamax 60A-C18, Verfahren: 10-50% MeCN/H&sub2;O 10 ml/min, ÜV-Detektion: 254 nm, Zeit (%MeCN): 0:00 (10), 00:15 (10, Injektion, Beginn der Detektion), 10:00 (10), 40:00 (50), 55:00 (50), 59:58 (10, Ende der Detektion), 60:00 (Ende), Rf=38,3min).
  • ¹H-NMR: (D&sub2;O) 7,25 (6H, m, C6-H, ArH, C8-H), 6,98 (1H, d, ³JHH=8Hz, C9-H), 6,72 (2H, d, ³JHH=8Hz, o-ArH NBn), 6,57 (2H, d, ³JHH=8Hz, m-ArH NBn) 4,92 (1H, d, JHH=16Hz, NCHHAr), NCHHAr überlappt mit HOD, 3,70 (1H, d, ²JHH=15Hz, C3-H), 3,54 (1H, m, NCHHCH&sub2;CO&sub2;), 3,43 (1H, d, ²JHH=15Hz, C3-H), 3,30 (1H, m, NCHHCH&sub2;CO&sub2;), 2,59 (2H, m, CH&sub2;CO&sub2;).
  • Exakte Masse (FAB, M+H&spplus;) ber.: C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub4;O4Cl: 515,1514, gef.: 515,1486.
    • 1-Pheny-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidinopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-trifluoracetat
  • a) Eine Lösung von 2-Chlor-5-nitrobenzoesäure (5,24 g, 0,026 Mol), Anilin (0,166mol, 15,5 g), Kaliumcarbonat (4,1 g) und 0,1 g Kupferoxid wird 2 h lang rückflußerhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen mit Wasser (100ml) verdünnt und mit 1x50 ml Ether extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde durch Zugabe von konz. HCl angesäuert und das Gemisch mit 3x50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiuinsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand, N-Phenyl-5-nitroanthranilsäure (0,8 g, 12%), wurde ohne weitere Reingung eingesetzt.
  • ¹H-NMR: (D&sub2;O, CD&sub3;OD) 8,84 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz, C6-H), 8,15 (1H, dd, ²JHH=2Hz, JHH=8Hz, C4-H), 7,42 (2H, d, m-NPh-H), 7,31 (3H, m,o,p-NPh-H), 7,15 (1H, d, JHH=8Hz, C3-H).
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen substituierten Anilins anstelle von Anilin, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • N-(4-Methoxy)phenyl-5-nitroanthranilsäure,
  • N-(4-Chlor)phenyl-5-nitroanthranilsäure,
  • N-(3-Trifluormethyl)phenyl-5-nitroanthranilsäure.
  • b) Zu einer Lösung von N-Phenyl-5-nitroanthranilsäure (0,8 g, 3,1 mMol) in 10 ml Methylenchlorid und zwei Tropfen Dimethylformamid wurde Oxalylchlorid (0,3 ml, 3,4 mMol) zugegeben und die Reaktion 30 min lang gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, mit 15 ml Methylenchlorid verdünnt, auf 0ºC gekühlt und mit 13- Alaninethylester (3,4 mMol, 0,522g) und Triethylamin (3,5 mMol, 0,49 ml) umgesetzt. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand mittels Säulenchromatografie über SiO&sub2; unter Einsatz von 25% Ethylacetat in Hexan bis 40% Ethylacetat in Hexan (DC: 1:2 Ethylacetat/Hexan Rf=0,31, im UV sichtbar) gereinigt, wobei 1 g (90%) N-(N-Phenyl-5-nitroanthranoyl)-(3-alaninethylester erhalten wurden.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 10,38 (1H, bs, CO&sub2;H), 8,40 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz, C6-H Anthranoyl), 8,08 (1H, dd, ²JHH=2Hz, ³JHH=9Hz, C4-H Anthranoyl), 7,41 (2H, t, JHH=8Hz, m-NPh-H), 7,24 (3H, in, o,p-NPh-H), 7,15 (1H, d, ³JHH=9Hz, C3-H Anthranoyl), 7,10 (1H, bt, ³JHH=5Hz, C(O)NH), 4,21(2H, g, ³JHH=7Hz, OCH&sub2;), 3,75 (2H, g, ³JHH=6Hz, NCH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;), 2,71 (2H, t, ³JHH=6Hz, CH&sub2;CO&sub2;), 1,31 (3H, t, JHH=7Hz, CH3).
  • ¹³C-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 172,5, 167,9, 151,9, 138,7, 137,1, 129,7, 128,1, 125,5, 124,6, 123,6, 114,8, 113,2, 61,1, 35,5, 33,7, 14,2.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz der jeweiligen substituierten N-Aryl-5-nitroanthranilsäure anstelle von N-Phenyl-5-nitroanthranilsäure, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • N-(N-(4-Methoxy)phenyl-5-nitroanthranoyl)-(3-alaninethylester,
  • N-(N-(4-Chlor)phenyl-5-nitroanthranoyl)-(3-alaninethylester,
  • N-(N-(4-Trifluormethyl)phenyl-5-nitroanthranoyl)-(3-alaninethylester.
  • c) Eine Lösung von 0,8 g (2,3 mMol) N-(N-Phenyl-5-nitroanthranoyl)-(3-alaninethylester in 5 ml Ethanol, 2,5 ml 1 n HCl und 0,1 g 10% Pd/C wurden unter Wasserstoffatmosphäre 2 h lang gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und mit einem Ethanol-Wasser-Gemisch gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand mit 10 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt, mit Natriumnitrit (158 mg, 2,3 mMol), gelöst in 1 ml Wasser, umgesetzt. Nach 2 h wurde Kaliumiodid (2,3 g) in 3 ml Wasser zugesetzt und die Reaktion 0,5 h lang auf 50ºC erwärmt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit ges. Natriumbicarbonat verdünnt und mit 3x50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiuinsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt und über SiO&sub2;, unter Einsatz von 20% Ethylacetat in Hexan bis 60% Ethylacetat in Hexan (DC: 25%Ethylacetat/Hexan, Rf=0,52 im UV sichtbar), chromatografisch gereinigt, wobei 0,18 g (18%) N-(N²-Phenyl-5-iodanthranoyl)-(3- alaninethylester erhalten wurden.
  • H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 9,31(1H, bs, NH), 7,66 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz, C6-H Anthranoyl), 7,48(1H, dd, JHH=2Hz, ³JHH=8Hz, C4-H Anthranoyl), 7,32(2H, in, NPh-H), 7,17(2H, m, NPh-H), 7,10(1H, d, ³JHH=9Hz, C3-H Anthranoyl), 7,04 (1H, in, NPh-H), 6,85 (1H, bt, ³JHH=5Hz, C(O)NH), 4,20 (2H, g, ³JHH=7Hz, OCH&sub2;), 3,69 (2H, g, ³JHH=&sup6;Hz, NCH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;), 2,65 (2H, t, ³JHH=6Hz, CH&sub2;CO&sub2;), 1,29(3H, t, ³JHH=7Hz, CH3).
  • ¹³C-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 172,7, 168,0, 151,2, 140,7, 140,5, 135,9, 129,4, 123,0, 121,2, 120,2, 117,2, 77,9, 60,9, 35,3, 33,9, 14,2.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen substituierten N-(N-Aryl-5-nitroanthranoyl)-13-alaninethylesters anstelle von N-(N-Phenyl- 5-nitroanthranoyl)-(3-alaninethylester, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • N-(N-(4-Methoxy)phenyl-5-iodanthranoyl)-13-alaninethylester,
  • N-(N-(4-Chlor)phenyl-5-iodanthranoyl)-13-alaninethylester,
  • N-(N-(4-Trifluormethyl)phenyl-5-iodanthranoyl)-P-alaninethylester.
  • d) Zu einem magnetisch gerührten, zweiphasigen Gemisch aus N-(N-Phenyl-5- iodanthranoyl)-(3-alaninethylester (180 mg, 0,41 mMol), 10 ml Methylenchlorid und 10 in Wasser wurde Bromacetylbromid (0,054 inl, 0,45 inmol) zugesetzt. Nach 2 h wurden die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Diinethylformamid (3 inl) gelöst und Cäsiumcarbonat (2,5facher molarer Überschuß, 1,0 mMol) zugegeben. Nach 30 min wurde das Gemisch mit 75 ml Wasser verdünnt und mit 3x50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über SiO&sub2;, unter Einsatz von 35% Ethylacetat in Hexan bis 65% Ethylacetat in Hexan weiter gereinigt, wobei 0,142 g (72%) 1-Phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- ethylester erhalten wurden (DC: 1:1 Ethylacetat/Hexan, Rf=0,29, im UV sichtbar).
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 8,20 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz, C6-H), 7,60 (1H, dd, ³JHH=2Hz, ³JHH=8Hz, C8-H), 7,38 (3H, m, NPh-H), 7,20(2H, m, NPh-H), 6,53 (1H, d, ³JHH=9Hz, C9-H), 4,21(1H, d, 2JHH=15Hz, C3-H), 4,11(2H, g, ³JHH=7Hz, OCH&sub2;), 4,01(1H, d, 2JHH=15Hz, C3-H), 3,95 (2H, t, ³JHH=7Hz, NCH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;), 2,72 (2H, m, CH&sub2;CO&sub2;), 1,24 (3H, t, ³JHH=7Hz, CH3).
  • ¹³C-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 171,2, 167,2, 165,6, 140,7, 140,5, 139,8, 139,3, 130,7, 129,5, 128,1, 128,0, 126,1,89,9, 60,8, 52,6, 45,2, 32,6, 14,1.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz der jeweiligen substituierten N-Aryl-5-iodanthranilsäure anstelle von N-(N-Phenyl-5-iodanthranoyl)-(3- alaninethylester, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-(4-Methoxy)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5- dion-ethylester,
  • 1-(4-Chlor)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- ethylester,
  • 1-(4-Trifluormethyl)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion-ethylester.
  • e) 1-Phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester wurde nach dem in Abschnitt (f) aus Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 71 mg 1-Phenyl-4-(2-carboxyethyl)- 7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepindion-2,5,dion-ethylester und 30 mg N-Boc-5- Amino-1-pentin 61 mg (76%) 1-Phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 7,90 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz, C6-H), 7,37 (6H, in, C8-H, NPh-H), 6,69 (1H, d, ³JHH=9Hz, C9-H), 4,72 (1H, bs, NH), 4,21 (1H, d, ²JHH=15Hz, C3-H), 4,11 (2H, g, JHH=7Hz, OCH&sub2;), 4,00 (1H, d, JHH=15Hz, C3-H), 3,96 (2H, t, ³JHH=7Hz, NCH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;), 3,25 (2H, bq, ³JHH=7Hz, CH&sub2;NH), 2,72 (2H, in, CH&sub2;CO&sub2;), 2,44 (2H, t, ³JHH=7Hz, CCCH&sub2;), 1,76 (2H, p, ³JHH=7Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 1,43 (9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;), 1,23 (3H, t, ³JHH=7Hz, CH3).
  • C-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 171,3, 167,3, 166,4, 155,9, 140,0, 139,7, 134,5, 133,8, 129,4, 129,1, 128,1, 127,9, 124,3, 121,7, 90,0, 79,5, 60,8, 52,6, 45,1, 39,7, 32,7, 28,7, 28,4, 16,9, 14,1.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 1- Aryl-4-(2-carboxyethyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepindion-2,5,dion- ethylesters anstelle von 1-Phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepindion-2,5,dion-ethylester und des geeigneten Amino- oder Cyanoalkins anstelle von N-Boc-5-Amino-1-pentin, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-(4-Methoxy)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(4-Chlor)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(3-Trifluorphenyl)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(4-Methoxy)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(4-Chlor)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydr6-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(3-Trifluorphenyl)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(4-Methoxy)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-cyanophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(4-Chlor)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-cyanophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(3-Trifluorphenyl)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-cyanophenyl)ethinyl-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester.
  • f) Nach dem in Abschnitt (a) aus Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurde 1-Phenyl-4- (2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-aminopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepindion-2,5- dion-ethylester aus 1-Phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester in quantitativer Ausbeute erhalten.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 7,67 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz, C6-H), 7,40 (5H, in, NPh-H), 7,13 (1H, dd, &sup4;JHH=2Hz, ³JHH=8Hz, C8-H), 6,70 (1H, d, ³JHH=8Hz, C9-H), 455 (1H, bs, NH), 4,24 (1H, d, 2JHH=15Hz, C3-H), 4,11(2H, q, ³JHH=7Hz, OCH&sub2;), 3,97 (2H, m, C3-H, NCH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;), 3,10 (2H, bq, ³JHH=7Hz, CH&sub2;NH), 2,72 (2H, in, CH&sub2;CO&sub2;), 2,60 (2H, t, ³JHH=7Hz, ArCH&sub2;), 1,62 (2H, p, ³JHH=7Hz), 1,47 (2H, p, ³JHH=7Hz), 1,41 (9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;), 1,34 (2H, m), 1,23 (3H, t, ³JHH=7Hz, CH3).
  • ¹³C-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 171,3, 167,6, 167,2, 155,9, 140,4, 140,3, 138,6, 132,0, 130,1, 129,3, 128,9, 128,1, 127,6, 124,3, 60,7, 52,7, 45,1, 40,4, 34,9' 32,7, 30,6, 29,9, 28,4,26,4, 14,1.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweilige-n 1- Aryl-4-(2-carboxyethyl)-7-alkinyl-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepindion-2,5,dion- ethylesters anstelle von 1-Phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-(4-Methoxy)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(4-Chlor)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(3-Trifluorphenyl)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(4-Methoxy)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-aminno- 1-hexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(4-Chlor)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(3-Trifluorphenyl)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester.
  • g) Zu einer Lösung von 13,3 mg (0,025 mMol) 1-Phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5- aminopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester in 1 in Ethylacetat und 0,5 ml Triethylsilan wurden 2 ml einer gesättigten Lösung von HCl in Ethylacetat zugesetzt. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, in der minimal erforderlichen Menge THF verdünnt und 18 in einer 30Gew.-%-igen Wasserstoffperoxid-Lösung zugegeben. Es wurde 1 Äquivalent Lithiumhydroxid zugesetzt und die Reaktion 1 h lang gerührt. Die Reaktion wurde mit Natriumsufit gequencht und eingeengt, was einen Rückstand lieferte, der mit einem Methanol- Wasser-Gemisch verdünnt und mittels HPLC gereinigt wurde (10-50% MeCN/H&sub2;O 10 ml/min, UV-Detektion: 254 nm, zeit (%MeCN): 0:00 (10), 00:15 (10, Injektion, Beginn der Detektion), 10:00 (10), 40:00 (50), 55:00 (50), 59:58 (10, Ende der Detektion), 60:00 (Ende), Rf= 33,5min), wobei 1-Phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion (6 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR: (CDCl3, dTMS) 7,12 (1H, bs, C6-H), 6,97(3H, m, m,p-NPh-H), 6,79 (1H, bd, JHH=8Hz, C8-H), 6,74 (2H, d, ³JHH=8Hz, o-NPh-H), 6,36 (1H, d, ³JHH=8Hz, C9- H), 3,89 (1H, d, ²JHH=15Hz, C3-H), 3,74 (1H, dt, ²JHH=14Hz, ³JHH=7Hz, NCHHCH2CO2), 3,47 (1H, d, ²JHH=15Hz, C3-H), 3,21 (1H, dt, ²JHH=14Hz, JHH=7Hz, NCHHCH&sub2;CO&sub2;), 2,43 (2H, t, ³JHH=7Hz, CH2NH2), 2,25 (2H, m, CH&sub2;CO&sub2;), 2,15 (2H, t, ³JHH=7Hz, ArCH&sub2;), 1,12 (4H, m,), 0,83 (2H, m).
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 1- Aryl-4-(2-carboxyethyl)-7-alkinyl-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepindion-2,5,dion- ethylesters anstelle von 1-Phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentinyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-(4-Methoxy)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(4-Chlor)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(3-Trifluorphenyl)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(4-Methoxy)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(4-Chlor)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-ethylester,
  • 1-(3-Trifluorphenyl)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-6-amino-1-hexyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester.
  • h) 6 mg 1-Phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5,dion wurden in ges. 5 %-iger Kaliumcarbonat-Lösung gelöst und ein Überschuß an Formamidinsulfonsäure (15 mg) zugegeben. Nach 30min wurde die Reaktion mit Essigsaure gequencht, im Vakuum eingeengt, mit der minimal erforderlichen Menge eines Wasser/Methanol-Gemischs verdünnt und mittels HPLC gereinigt (Säule: Dynainax 60A-C18, Verfahren: 10-50% MeCN/H2O 10 ml/min, UV- Detektion: 254 nm, Zeit (%MeCN): 0:00 (10), 00:15 (10, Injektion, Beginn der Detektion), 10:00 (10), 40:00 (50), 55:00 (50), 59:58 (10, Ende der Detektion), 60:00 (Ende), Rf=37,1min).
  • ¹H-NMR: (D2O) 7,08 (1H, bs, ArH C6-H), 6,93 (3H, m), 6,63 (1H, bd, ³JHH=&sup4;Hz), 6,21 (2H, d, ³JHH=8Hz), 3,79 (1H, d, ²JHH=15Hz, C3-H), 3,74 (1H, dt, ²JHH-14Hz, ³JHH=7Hz, NCHHCH&sub2;CO&sub2;), 3,42 (1H, d, JHH=15Hz, C3-H), 3,19(1H, dt, ²JHH=14Hz, JHH=7Hz, NCHHCH2CO2), 2,41(2H, t, JHH=7Hz, CH&sub2;NH), 2,23 (2H, m, CH&sub2;CO&sub2;), 2,12 (2H, bt, ³JHH=7Hz), 1,02 (4Hz, m), 0,79 (2H, m).
  • Exakte Masse (FAB, M+H&spplus;) ber.: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub5;O&sub4;, 452,2298, gef. 452,2270.
  • Unter Anwendung des obigen Verfahrens, jedoch unter Einsatz des jeweiligen 1- Aryl-4-(2-carboxyethyl)-7-alkyl-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepindion-2,5,dion- ethylesters anstelle von 1-Phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-ethylester, können beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • 1-(4-Methoxy)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(4-Chlor)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(3-Trifluorphenyl)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(4-Methoxy)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-amino-1-hexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1(4-Chlor)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-amino-1-hexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat,
  • 1-(3-Trifluorphenyl)pheny-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-amino-1-hexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat. Beispiel 31
    • (±)-1-Methyl-4-(2-carboxy-2-methylethyl)-7-(6-amino-1-hexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat
  • a) In einem 1 l Becherglas wurden 40 g (0,267 mMol) N-Methylanthranilsäure, gelöst in 300 ml Wasser, und 26,7 ml konz. HCl auf 20ºC gekühlt. Eine Lösung von Icl (Iodchlorid), die durch Lösen von 449 ICl in einer gekühlten (0ºC) Lösung aus 167 ml Wasser und 45 in konz. HCl hergestellt worden war, wurde der gerührten N- Methylanthranilsäure-Lösung rasch zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang gerührt, durch eine mittlere Glasfritte filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen. Das so isolierte grüne Pulver wurde im Vakuum getrocknet, wobei 70 g (96%) 5-Iod-N- methylanthranilsäure erhalten wurden.
  • ¹H-NMR: (DMSO-d&sub6;) 7,61(1H, bs, C6-H), 7,21(1H, bd, ³JHH=8Hz, C4-H), 6,19(1H, d, ³JHH=8Hz, C3-H), 2,43 (3H, s, NCH3).
  • ¹³C-NMR: (DMSO-d&sub6;) 169,0, 151,4, 142,7, 139,6, 114,2, 112,7, 74,2, 29,6.
  • b) Zu einer mechanisch gerührten Lösung von 5-lod-N-inethylanthranilsäure (40 g 0,144 Mol), Kaliumcarbonat (19,959, 0,144 Mol) und 500 ml Wasser wurde innerhalb 1 h bei 0ºC Phosgen (1,93 in Lösung in Toluol, 0,2 Mol, 104 ml) zugesetzt, die resultierende Aufschlämmung weitere 3 h lang gerührt, der Feststoff durch Filtration isoliert, mit Wasser und einer geringen Menge (70 ml) Ether gewaschen. Der Feststoff wurde über Nacht im Vakuum getrocknet, wobei 34 g (78%) 5-Iod-N-methylisatosäureanhydrid erhalten wurden.
  • ¹H-NMR: (DMSO-d&sub6;) 8,18 (1H, bs, C6-H), 8,08 (1H, bd, ³JHH=8Hz, C4-H), 7,12 (1H, d, ³JHH=8Hz, C3-H), 3,42 (3H, s, NCH&sub3;).
  • c) Eine Lösung von (±)-3-Amino-2-methylpropionsäure (1,9 g, 18,77 mMol), p- Toluolsulfonsäure, in 50 ml Methanol wurde 62 h lang rückflußerhitzt, das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und im Vakuum eingeengt, wobei ein Öl zurückblieb. Die Hälfte des Volumens dieses Öls wurde in 10 ml Dimethylformamid gelöst und mit 5-Iod-N-methylisatosäureanhydrid (2,5 g, 8,4 mMol), 7,0 ml Triethylamin (5facher Überschuß) und einer katalytischen Menge Dimethylaminopyridin (50 mg) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang auf 50ºC erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3x50 in Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie weiter gereinigt (SiO&sub2;, 25% Ethylacetat in Hexan bis 50% Ethylacetat in Hexan), wobei 1,5 g (47%) (±)-N-(N²- Methyl-2-amino-5-iodbenzoyl)-3-amino-2-methylproprionat-methylester erhalten wurden.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 7,50 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz, C6-H), 7,43 (1H, dd, &sup4;JHH=2Hz, JHH=9Hz, C4-H), 6,79 (1H, bt, NHCH2) 6,35 (1H, d, ³JHH=9Hz, C3-H), 3)64 (3H, s, OCH&sub3;), 3,51(1H, ddd, ²JHH=14Hz, ³JHH=6Hz, ³JHH=5Hz, NHCHHCH), 3,40 (1H, ddd, ³JHH=14Hz, ³JHH=8Hz, JHH=6Hz, NHCHHCH), 2,75 (4H, m, CHCO&sub2;, NCH&sub3;), 1,15 (3H, d, ³JHH=7Hz, CHCH&sub3;).
  • ¹³C-NMR: 175,9, 168,7, 149,9, 141,0, 135,7, 117,6, 113,4, 74,2, 52,1, 42,1, 39,6, 29,7, 15,1.
  • d) Zu einem zweiphasigen Gemisch aus (±)-N-(N-Methyl-2-amino-5-iodbenzoyl)-3- amino-2-methylpropionat-methylester (2,0 mMol, 0,7529), 8 ml Methylenchlorid und 8 ml Wasser wurde Bromacetylbromid (0,174 ml, 1,5 Moläquivalente) zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 h lang gerührt. Die Schichten wurden getrennt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 10 ml Dimethylformamid verdünnt und ein 3facher Überschuß Cäsiumcarbonat (6,0 mMol, 1,95 g) zugesetzt. Nach 30 min wurde das Gemisch mit 75 in Wasser verdünnt und mit 2x50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie weiter gereinigt (SiO&sub2;, 50% Ethylacetat/Hexan bis 70% Ethylacetat/Hexan, DC: Rf = 0,21, im UV sichtbar), wobei (±)-1-Methyl-4-(2-carboxy-2-methylethyl)-7-iod-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-methylester (0,5 g, 61 %, Fp. = 138-140ºC) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 8,13 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz, C6-H), 7,79 (1H, dd, &sup4;JHH=2Hz, JHH=9Hz, C8-H), 6,92 (1H, d, JHH=9Hz, C9-H), 3,80 (7H, s, NCH&sub2;CHCO&sub2;, C3-H, OCH&sub3;), 3,34 (3H, zwei s, NCH&sub3;, es wurden Diastereotop-Resonanzen beobachtet), 1,19 (1,5H, d, ³JHH=7Hz, CHCH&sub3;), 1,16 (1,5H, d, ³JHH=7Hz, CHCH&sub3;).
  • e) (±)-1-Methyl-4-(2-carboxy-2-methylethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-methylester wurde nach dein in Abschnitt (f) aus Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 0,15 g (0,36 mMol) (±)- 1-Methyl-4-(2-carboxy-2-methylethyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepindion- 2,5,dion-methylester und 0,11 g (0,54 mMol) N-Boc-6-Amino-1-hexin 0,164 g (94%) (±)-1-Methyl-4-(2-carboxy-2-methylethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-hexinyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-methylester (DC: 1:1 Ethylacetat/Hexan, Rf = 0,23).
  • H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 7,79 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz, C6-H), 7,43 (1H, dd, &sup4;JHH=2Hz, ³JHH=8Hz, C8-H), 7,06(1H, d, ³JHH=8Hz, C9-H), 4,67(1H, bs, NHBoc), 4,04(0,5H, d, ³JHH=15Hz, C3-H), 3,94 (0,5H, d, ²JHH=15Hz, C3-H), 3,93 (0,5H, d, JHH=15Hz, C3- H), 3,73 (2,5H, m, NCH&sub2;CH, C3-H), 3,66 (1,5H, s, OCH&sub3;), 3,59 (1,5H, s, OCH&sub3;), 3,30 (3H, bs, NCH&sub3;), 3,10(2H, bq, CH&sub2;NH), 2,93 (1H, m, CHCO&sub2;), 2,38(2H, bt, ³JHH=7Hz, CCCH&sub2;), 1,58 (4H, m), 1,38 (9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;), 1,14 (1,5H, d, ³JHH=7Hz, CHCH&sub3;), 1,11 (1,5H, d, ³JHH=7Hz, CHCH&sub3;).
  • ¹³C-NMR: 175,1, 174,6, 168,7, 166,9, 156,1, 139,9, 134,9, 134,0, 128,7, 121,8, 120,9, 91,5, 79,3, 79,1, 52,5, 52,1, 52,0, 51,5, 40,2, 38,5, 38,4, 34,9, 34,8, 29,4, 28,5, 25,8, 19,2, 16,1, 14,6.
  • f) (±)-1-Methyl-4-(2-carboxy-2-methylethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-hexyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-methylester wurde nach dem in Abschnitt (a) aus Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 0,085 g (0,17 mMol) (±)-1-Methyl- 4-(2-carboxy-2-methylethyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepindion-2,5,dion- methylester 0,081 g (95%) (±)-1-Methyl-4-(2-carboxy-2-methylethyl)-7-(N-Boc-5-amino- 1-hexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-methylester (DC: 3:1 Ethylacetat/Hexan, Rf= 0,62).
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 7,58 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz, C6-H), 7,27 (1H, dd, &sup4;JHH=2Hz, ³JHH=8Hz, C8-H), 7,06(1H, d, ³JHH=8Hz, C9-H), 4,60(1H, bs, NHBoc), 4,07(0,5H, d, ²JHH=15Hz, C3-H), 3,98 (0,5H, d, ²JHH=15Hz, C3-H), 3,97 (0,5H, d, ²JHH=15Hz, C3- H), 3,75 (2,5H, m, NCH&sub2;CH, C3-H), 3,67 (1,5H, s, OCH&sub3;), 3,60 (1,5H, s, OCH&sub3;), 3,33 (3H, 2 s, NCH&sub3;), 3,06 (2H, bq, CH&sub2;NH), 2,95 (1H, m, CHCO&sub2;), 2,58 (2H, bt, ³JHH=7Hz, ArCH2), 1,59(2H, m), 1,40(11H, m, C(CH&sub3;)&sub3;), 1,30 (4H, m), 1,15 (1,5H, d, ³JHH=7Hz, CHCH&sub3;), 1,13 (1,5H, d, ³JHH=7Hz, CHCH&sub3;).
  • ¹³C-NMR: 174,9, 174,5, 168,8, 167,4, 155,9, 140,2, 138,6, 132,1, 130,1, 128,2, 120,7, 78,8, 52,4, 52,0, 51,9, 51,2, 40,3, 38,4, 34,8, 34,7, 30,8, 29,8, 28,7, 28,3, 26,4, 14,9, 14,4.
  • g) (±)-1-Methyl-4-(2-carboxy-2-methylethyl)-7-(6-amino-1-hexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat wurde nach dem in Abschnitt (g) aus Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 0,04 g (±)-1-Methyl-4-(2-carboxy-2- methylethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-hexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- methylester 27 mg (88 %) des gewünschten Produkts, das mittels HPLC gereinigt wurde (Säule: Dynamax 60A-C18, Verfahren: 10-50% MeCN/H&sub2;O 10 ml/min, UV-Detektion: 254 nm, Zeit (%MeCN): 0:00 (10), 00:15 (10, Injektion, Beginn der Detektion), 10:00 (10), 40:00(50), 55:00(50), 59:58(10, Ende der Detektion), 60:00 (Ende), Rf=32,1min).
  • ¹H-NMR: (D2O) 7,30 (1H, d, &sup4;JHH=2Hz, ArH C6-H), 7,24 (1H, dd, &sup4;JHH=2Hz, ³JHH=8Hz, ArH C8-H), 7,08 (1H, d, ³JHH=8Hz, ArH C9-H), 3,85 (1,6H, in, C3-H, NCHHCH(Me)CO&sub2;), 3,57 (1,8H, m, C3-H, NCHHCH(Me)CO&sub2;), 3,25 (0,6H, dd, ²JHH=14Hz, ³JHH=5Hz), 3,10(3H, s, NCH&sub3;), 2,74(3H, m, CH(Me)CO&sub2;, CH&sub2;NH&sub2;), 2,40 (2H, t, ³JHH=7Hz, ArCH&sub2;), 1,38 (4H, m), 1,13 (4H, m), 0,95 (1,8H, d, ³JHH=7Hz, CHCH&sub3;), 0,88 (1,2H, d, ³JHH=7Hz, CHCH&sub3;).
  • Exakte Masse (FAB, M+ H+) ber.: C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;N&sub3;O&sub4;, 376,2236, gef. 376,2228. Beispiel 32
    • (±)-1-Methyl-4-(N-Cbz-2-carboxy-2-aminoethyl)-7-(6-amino-1-hexyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat
  • a) Eine Lösung von (±)-2-(N-Cbz-Amino)-3-aminopropionsäure (1 g, 4,22 mMol), 10 ml Methanol und 1,6 ml 4 n HCl in Dioxan wurde bei Raumtemperatur 24 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und mit Ether (50 ml) trituriert. Der erhaltene Rückstand wurde in Dimethylformamid (6 ml) gelöst und mit N-Methyl-6- iodisatosäureanhydrid (1,349, 4,5 mMol) und Triethylamin (1,9 ml, 14 mMol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h lang auf 50ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 2x75 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie gereinigt (SiO&sub2;, 35% Ethylacetat/Hexan bis 65% Ethylacetat/Hexan), wobei (±)-N²-(N³-Methyl-2-amino-5-iodbenzoyl)-3-amino-2- (N¹-Cbz)-aminopropionat-methylester (1,65 g, 77%) erhalten wurde.
  • b) (±)-1-Methyl-4-(2-carboxy-2-(N-Cbz)-aminoethyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-methylester wurde nach dem in Abschnitt (d) aus Beispiel 31 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 0,825 g (1,6 mMol) (±)-N²-(N³- Methyl-2-amino-5-iodbenzoyl)-3-amino-2-(N¹-Cbz)-aminopropionat-methylester 0,756 g (86%) (±)-1-Methyl-4-(2-carboxy-2-(N-Cbz)-aminoethyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-methylester (DC: SiO&sub2;, 1:1 Ethylacetat/Hexan, Rf= 0,21, im UV sichtbar).
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 8,09 (0,5H, d, &sup4;JHH=2Hz, C6-H), 8,04 (0,5H, d, &sup4;JHH=2Hz, C6-H), 7,76 (1H, dd, &sup4;JHH=2Hz, ³JHH=8Hz, C8-H), 7,25 (5H, m, Ph), 6,92 (0,5H, d, ³JHH=8Hz, C9-H), 6,87 (0,5H, d, ³JHH=8Hz, C9-H), 6,22 (0,5H, d, ³JHH=8Hz, CbzNH), 5,90(0,5H, d, ³JHH=8Hz, CbzNH), 4,67(1H, bs, NHBoc), 5,05 (2H, OCH2), 4,63 (1H, m, CHCO2), 4,2-3,6 (7H, m, C3-H, NCH&sub2;CH, C3-H, OCH&sub3;), 3,29 (1,5H, bs, NCH&sub3;), 3,24 (1,5H, bs, NCH&sub3;).
  • ¹³C-NMR: 170,5, 170,4, 168,4, 168,3,166,8, 166,7,156,1, 141,3, 140,7, 139,6, 139,4, 136,5, 136,2, 129,8, 128,7, 128,6, 128,5, 128,4, 128,3, 128,1, 123,1, 122,9, 89,5, 76,9, 67,0, 52,6, 52,4, 35,0.
  • c) (±)-1-Methyl-4-(2-carboxy-2-(N-Cbz)-aminoethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-penti nyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-methyiester wurde nach dein in Abschnitt (f) aus Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 0,2 g (0,36 mMol) (±)-1-Methyl-4-(2-carboxy-2-(N-Cbz)-aminoethyl)-7-iod-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-methylester 0,187 g (85%) des gewünschten Produkts (DC: 1:1 Ethylacetat/Hexan Rf=0,17, im UV und mittels Ninhydrin-Färbung sichtbar).
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 7,83 (0,5H, d, &sup4;JHH=2Hz, C6-H), 7,79 (0,5H, d, &sup4;JHH=2Hz, C6-H), 7,50(1H, bd, ³JHH=8Hz, C8-H), 7,30(5H, m, Ph), 7,10(0,5H, d, ³JHH=8Hz, C9- H), 7,07 (0,5H, d, ³JHH=8Hz, C9-H), 6,24 (0,5H, d, ³JHH=8Hz, CbzNH), 5,84 (0,5H, d, ³JHH=8Hz, CbzNH), 5,09 (2H, OCH2) 4,66 (2H, m, NHBoc, CHCO&sub2;), 4,2-3,6 (7H, m, C3-H, NCH&sub2;CH, C3-H, OCH&sub3;), 3,34 (1,5H, bs, NCH&sub3;), 3,29 (1,5H, bs, NCH&sub3;) 3,24 (2H, in, CH&sub2;NHBoc), 2,43 (2H, m CCCH&sub2;), 1,78 (2H, m, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 1,44 (9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;).
  • ¹³C-NMR: 170,3, 170,2, 168,2, 168,1, 167,5, 167,4, 155,9, 139,7, 135,1, 135,0, 133,9, 133,8, 128,4, 123,3, 128,0, 127,9, 127,8, 121,4, 120,9, 90,9, 79,1, 79,0, 66,9, 66,8, 53,7, 52,9, 52,8, 52,7, 51,9, 49,6, 34,8, 28,7, 28,3, 16,8.
  • d) (±)-1-Methyl-4-(2-carboxy-2-(N-Cbz)aminoethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-methylester wurde nach dein in Abschnitt (a) aus Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 93 ing (±)-1-Methyl- 4-(2-carboxy-2-(N-Cbz)aminoethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-methylester 93 mg (99%) des gewünschten Produkts.
  • ¹H-NMR: (CDCl&sub3;, dTMS) 7,60 (0,6H, d, &sup4;JHH=2Hz, C6-H), 7,55 (0,4H, d, &sup4;JHH=2Hz, C6-H), 7,30 (6H, m, Ph, C8-H), 7,07 (0,6H, d, ³JHH=8Hz, C9-H), 7,06 (0,4H, d, ³JHH=8Hz, C9-H), 6,34 (0,6H, d, ³JHH=8Hz, CbzNH), 5,89 (0,4H, d, ³JHH=8Hz, CbzNH), 5,09 (2H, m, OCH2), 4,60 (2H, bs, CHCO&sub2;, NHBoc), 4,2-3,6 (7H, m, C3-H, NCH&sub2;CH, C3-H, OCH&sub3;), 3,33 (1,5H, bs, NCH&sub3;), 3,30 (1,5H, bs, NCH&sub3;) 3,07 (2H, m, CH&sub2;NHBoc), 2,60 (2H, m, ArCH&sub2;), 1,60 (2H, m), 1,45 (2H, m), 1,40 (9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;), 1,33 (2H, m).
  • ¹³C-NMR: 170,4, 168,5, 168,4, 155,9, 140,3, 138,7, 132,4, 130,4, 128,4, 128,3, 128,0, 121,0, 66,9, 60,3, 53,9, 53,0, 52,8, 52,7, 52,0, 50,5, 49,7, 40,4, 34,8, 30,7, 29,9, 28,3, 26,3, 20,9, 14,1.
  • e) (±)-1-Methyl-4-(2-carboxy-2-(N-Cbz)-aminoethyl)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat wurde nach dem in Abschnitt (g) aus Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 46 mg (±)-1-Methyl-4-(2- carboxy-2-(N-Cbz)-aminoethyl)-7-(N-Boc-5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin-2,5-dion-methylester 16 mg (40%) des gewünschten Produkts, das mittels HPLC gereinigt wurde (Säule: Dynamax 60A-C18, Verfahren: 10-50% MeCN/H&sub2;O 10 ml/min, UV-Detektion: 254 nm, Zeit (%MeCN): 0:00 (10), 00:15 (10, Injektion, Beginn der Detektion), 10:00 (10), 40:00 (50), 55:60 (56), 59:58 (10, Ende der Detektion), 60:00 (Ende) Rf=38,3min).
  • ¹H-NMR: (D&sub2;O) 7,38 (2H, bs), 7,18 (3H, m), 6,95 (2H, m), 6,78 (1H, m), 4,94 (2H, m, OCH&sub2;Ph), 4,0-3,3 (4H, m), 3,11 (1H, s, NCH&sub3;), 2,86 (2H, s, NCH&sub3;), 2,81 (2H, m, CH&sub2;NH&sub2;), 2,58 (1,3H, t, ³JHH=7Hz, ArCH&sub2;), 2,47 (0,7H, t, ³JHH=7Hz, ArCH&sub2;), 1,57 (4H, m), 1,23 (2H, m).
  • f) (±)-1-Methyl-4-(2-carboxy-2-(N-Cbz)aminoethyl)-7-(5-guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat wurde nach dein in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dabei ergaben 8 mg (±)-1-Methyl-4-(2-carboxy-2- (N-Cbz)aminoethyl)-7-(5-amino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion- trifluoracetat 6 mg (69 %) (±)-1-Methyl-4-(2-carboxy-2-(N-Cbz)aminoethyl)-7-(5- guanidino-1-pentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-trifluoracetat (HPLC, Säule: Dynamax 60A-C18, Verfahren: 10-50% MeCN/H2O 10 ml/min, UV-Detektion: 254 nm, Zeit (%MeCN): 0:00 (10), 00:15 (10, Injektion, Beginn der Detektion), 10:00 (10), 40:00 (50), 55:00 (50), 59:58 (10, Ende der Detektion), 60:00 (Ende), Rf=45,4min).
  • ¹H-NMR: (D&sub2;O) 7,40 (2H, bs), 7,20 (3H, m), 6,96 (2H, m), 6,78 (1H,t, ³JHH=8Hz), 4,98 (2H, m, OCH&sub2;Ph), 4,0-3,3 (4H, m), 3,13 (1H, s, NCH&sub3;), 2,94 (2H, m, CH&sub2;NH), 2,83 (2H, s, NCH&sub3;), 2,59(1,3H, t, ³JHH=7Hz, ArCH&sub2;), 2,48 (0,7H, t, ³JHH=7Hz, ArCH&sub2;), 1,42 (4H, m), 1,20 (2H, m).
  • Exakte Masse, ber.: C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub5;N&sub6;O&sub6; 539,2618, gef. 539,2618.
    • Beispiel 33 Fibrinogen-GPIIbIIIa-Rezeptor-ELISA-Bindungs-ASSAY
  • Es wird im wesentlichen das von Nachman und Leung (J. Clin. Invest., 69: 263-269 [1982]) beschriebene Verfahren angewandt. Der GPIIbIIIa wird im wesentlichen wie von Fitzgerald et al. (Anal. Biochein. 151:169-177 [1985]) beschrieben gereinigt.
    • A. Reinigung von GPIIbIIIa
  • "Outdated" menschliche Blutplättchen werden 3-mal mit 10 mM Tris-HCl, 150 mM NACl (TBS), 1 mM EDTA, pH 7,5 gewaschen und bei 2000xg zu Zellpellets zentrifugiert. Die Zellen werden im 5fachen Pelletvolumen TBS, 1% Triton X-100, 1 mM Ca&sub2;Cl&sub2; lysiert, gefolgt von Zentrifugation bei 30.000xg. Die überstehende Fraktion wird abgenommen, der Überstand auf eine Concanavalin-A Säule aufgebracht, die zuvor in TBS, 1 mM Ca&sub2;Cl&sub2;, 0,1 % Triton, 0,05% NaN&sub3; äquilibriert worden war, und mit 0,2 M α- Methylmannosid eluiert. Die Fraktionen werden gepoolt und auf eine Heparin-Agarose- Säule aufgebracht. Der Durchflu wird abgenommen und mittels eines "Amicon YM 30"- Filters auf ein Volumen von etwa 5-10 ml eingeengt. Das Konzentrat wird anschließend auf eine 5-300-Säule (500 ml) aufgebracht und 6 ml Fractions abgenommen. Die GPIIbIIIa- hältigen Fraktionen werden abgenommen, gepoolt und bei -80ºC gelagert.
    • B. Reinigung der schlecht löslichen Fibrinogen-Fraktionen
  • Die Reinigung von Fibrinogen erfolgt im wesentlichen wie von Lipinska et al. (J. Lab. Clin. Med. 507, [1974]) beschrieben. Kurz gesagt wird eine 0,3%-ige (w/v) Lösung von menschlichem Fibrinogen (Kabi Nr. 5302) in 150 mM NaCl gelöst. Gesättigte (NH&sub4;)&sub2;SO&sub4;-Lösung wird unter Rühren zu der Fibrinogen-Lösung zugetropft, um etwa 16% Sättigung zu erzielen. Der Niederschlag wird bei 2000xg in geeignet großen Fläschen abzentrifugiert. Der Überstand wird dekantiert der Niederschlag in 150 mM NaCl (etwa 50% des ursprünglichen Volumens) erneut suspendiert. Wiederum wird NH&sub4;SO&sub4; zugetropft, um 16% Sättigung zu erzielen. Die Suspension wird zentrifugiert und der Niederschlag im minimal erforderlichen Volumen Tris-Salzlösung (etwa 5% des ursprünglichen Volumens) erneut suspendiert. Allenfalls zurückbleibendes, unlösliches Material wird bei 2000 U/min in einer Zentrifuge vom Sorval-Typ zentrifugiert, der Fibrinogen-Überstand dekantiert und über Nacht bei 4ºC gegen Tris-Salzlösung dialysiert. Die Charakterisierung des Fibrinogens erfolgt gemäß dein Bradford-Proteinassay, SDS- PAGE, und/oder Western-Blotting unter Anwendung von bekannten Standardverfahren.
    • ELISA-Assay
  • Kurz gesagt werden 96-Napf-Platten (vom Typ "Nunc 1 Maxisorp ") mit 10 mg/ml gereinigtem Fibrinogen (100 ml/Napf) beschichtet und über Nacht bei 4ºC stehen gelassen. Die Platten werden 3-mal mit PBS-Tween (0,137 M NaCl, 0,003 M KCl, 0,008 M Na&sub2;HPO&sub4;, 0,001 M KH&sub2;PO&sub4; pH 7,4 bei Raumtemperatur, 0,05% Tween-20) gewaschen und innerhalb von 1-2 h bei Raumtemperatur mit 200 ml/Napf TNCNT (0,5% BSA, 20mM Tris, pH 7,5 bei Raumtemperatur, 120mm NaCl, 0,2% NaN&sub3; 2mM CaCl&sub2;, 0,05% Tween 20, 0,5% BSA [Calbiochem, RIA-Qualität oder besser]) auf einer Platten- Schüttelvorrichtung blockiert. Die Platten werden weitere 3-mal mit PBS/Tween gewaschen und anschließend eine 50 ml Probe in TNCNT zugesetzt. Das Gemisch wird auf einer Platten-Schüttelvorrichtung 15 min lang bei Raumtemperatur inkubiert. Die Stamm-Lösung von gerein igtein GPIIbIIIa-Rezeptor aus menschlichen Blutplättchen (0,4- 1,0 mg/ml GPIIbIIIa in 0,1% Triton X-100, 1mM CaCl&sub2;, 20 mM Tris, 150 mM NaCl, 0,05% NaN&sub3; in 0,3 M N-Acetylglucosamin, pH 7,5, gelagert bei -70ºC) wird mit TNCNT auf etwa 40 mg/ml aufgefüllt. 50 ml dieses verdünnten GPIIbIIIa werden anschließend jedem Napf zugegeben und auf einer Platten-Schüttelvorrichtung bei Raumtemperatur inkubiert. Nach 1 h werden die Platten 4-mal mit PBS/Tween gewaschen und 100 ml eines für GPIIIa spezifischen, polyklonalen oder monoklonalen Antikörpers, wie z.B. AP3 (1 mg/ml) (siehe z.B. Newman et al., Blood 65: 227-232 [1985]), in ELISA-Puffer (PBS, 0,5% BSA, 0,05% Tween 20, 0,01% Thimerasol) zugesetzt. Nach einstündiger Inkubation bei Raumtemperatur auf einer Platten-Schüttelvorrichtung werden die Proben 4-mal mit PBS/Tween gewaschen. Anschließend werden 100 ml GAM-HRP (Meerrettich-Peroxidase- Konjugat von Ziegen-Anti-Mäus-IgC [Pel-Freeze, Kat.-Nr. 715305-1], gelöst in ELISA Puffer), das zuvor auf 1:10.000 verdunnt worden war, zugegeben und die Proben 1 h lang bei Raumtemperatur auf einer Platten-Schüttelvorrichtung inkubiert. Die Proben werden anschließend 4-mal mit PBS/Tween gewaschen und 100 ml OPD/H&sub2;O&sub2;-Substrat zugegeben (OPD/H&sub2;O&sub2;-Substrat: 10 mg o-Phenylendiamin in 1 5 inl Phosphat/Citrat-Puffer bei Raumtemperatur gelagert und mit Folie abgedeckt; kurz vor Verwendung werden 6,25 ml 30%-iges H&sub2;O&sub2; zugesetzt, um schließlich eine Lösung von 0,67 mg OPD/ml in 0,0125%-igem H&sub2;O&sub2; zu ergeben). (Der Phosphat/Citrat-Puffer besteht aus 16 mM Zitronensäure, 50 mM Na&sub2;HPO&sub4;, pH 5,0). Die Farbentwicklung erfordert etwa 3-20 min, und die Reaktion wird mit 100 ml 1 M H&sub2;SO&sub4; gestoppt. Es werden die optische Dichte bei 492 nm gegenüber 405 nm aufgezeichnet und IC&sub5;&sub0;-Werte bestimmt.
    • Beispiel 34 Menschlicher Vitronectin-Vitronectin-Rezeptor-(αvβ&sub3;)-ELISA-ASSAY A. Reinigung von menschlichem Vitronectin
  • Menschliches Vitronectin (Vn) wird aus menschlichem Plasma isoliert und mittels Affinitätschromatografie nach dem Verfahren von Yatohgo et al. (Cell Structure and Function 13: 281-292 [1988]) gereinigt.
    • B. Reinigung des menschlichen Vitronectin-Rezeptors ((v(&sub3;)
  • Menschlicher Vitronectin-Rezeptor (VnR) wird nach dem Verfahren von Pytela et al., (Methods Enzymol. 144: 475 [1987]) aus menschlicher Plazenta gereinigt. Alternativ dazu kann der αvβ&sub3;-Rezeptor aus bestimmten Zellinien gereinigt werden (z.B. aus menschlichen Embryonieren-Zellen 293), die mit DNA-Sequenzen sowohl für die αv- als auch für die β&sub3;-Untereinheiten transfiziert wurden. Die Untereinheiten werden mittels Octylglucosid-Extraktion, gefolgt von chromatografischer Reinigung über Con-A, Heparin- Sepharose und S-300.
    • C. Monoklonale Antikörper
  • Monoklonale Anti-GPIIbIIIa-Antikörper, die für menschlichen GPIIIa spezifisch sind, werden nach dem Verfahren von Newman et al. (Blood 65: 227-232 [1985]) oder einem ähnlichen Verfahren gereinigt. Dieses Mäuse-Mab ist für die β&sub3;-Untereinheit des Vitronectin-Rezeptors spezifisch.
  • Das Hasen-Fab2-Anti-Mäuse-Fc-Fragment-Meerrettich-Peroxidase-Konjugat (Anti- MuFc-HRP) wurde von Pelfreeze bezogen (Kat.-Nr. 715305-1).
    • D. ELISA Assay
  • Maxisorp-Mikrotiter-Platten werden mit 2 mg/ml in PBS gelöstein menschlichem Vitronectin beschichtet (50 ml/Napf) und über Nacht bei 4ºC aufbewahrt. Die Platten werden 2-mal mit PBS-0,05% Tween-20 (Waschpuffer) gewaschen und durch 60- minütiges Inkubieren mit etwa 150 ml/Napf Assaypuffer (1%, BSA [RIA-Qualität oder besser] in 50 mM Tris-HC1, 100 mM NaCl, 1 mM MgCl&sub2;, CaCl&sub2;, MnCl&sub2;, pH 7,4) blockiert. Es werden Standardverdünnungen angefertigt und vermeintliche lnhibitoren (Table 3) in Assaypuffer gelöst. Die blockierten Platten werden entleert und 25 ml/Napf Inhibitor oder Standard-Lösung zu jedem Napf zugegeben. 25 ml einer 30 mg/ml Lösung von gereinigtem αvβ&sub3; in Assaypuffer werden in jede beschichtete Platte einpipettiert. Die Endkonzentration an Rezeptor im Assay-Napf beträgt etwa 1 5 mg/ml. Die Platte wird auf einer Schüttelvorrichtung 60 min lang inkubiert. In der Zwischenzeit werden für jede Mikrotiterplatte 6 ml Puffer-Lösung, die 1,5 mg/ml für β&sub3; spezifischer monoklonaler Mäuse-Antikörper enthält, hergestellt. Dieser Lösung werden ml des Sekundär- Antikörpers, Anti-Mäuse-Fc-HRP-Antikörper-Konjugat, zugegeben. Beispielsweise sind für eine Platte 6 ml einer 1,5 mg/ml Mäus-Mab-Lösung herzustellen, der 1 ml Anti-Mäuse- Fc-HRP-Antikörper-Stammlösung zugegeben werden (was eine 1:6.000 Verdünnung des Antikörper-HRP-Konjugats darstellt). Dieses Gemisch wird während der Rezeptor- Inhibitor-Inkubation inkubieren gelassen. Die Assay-Platten werden 4-mal mit PBS-Tween gewaschen; anschließend werden 50 ml/Napf des Antikörper-Gemischs zur 60-minütigen Inkubation in die Platte pipettiert. Die Platte wird 4-mal gewaschen und die Farbreaktion mit 50 ml/Napf 0,67 mg/ml o-Phenylendiamin in PBS, das 0,012% H&sub2;O&sub2; enthielt, entwickelt. Alternativ dazu kann 16 mM Zitronensäure, 50 mM Na&sub2;PO&sub4;, pH 5,0, als Substratpuffer verwendet werden. Die Reaktion wird mit 50 ml/Napf 1 in H&sub2;SO&sub4; gestoppt. Die Platten werden bei 492-405 nm abgelesen und die Daten mittels 4-Parameter- Ausgleichsrechnung analysiert.
    • Beispiel 35
  • GPIIbIIIa-Von Willebrand-Faktor-(vWF-)ELISA-Assay
    • A. ELISA Assay
  • Es werden Mikrotiter-Platten mit 1,0 mg/ml GPIIbIIIa, hergestellt nach dem Verfahren von Fitzgerald et al. (Anal. Biochem. 151:169-177 [1985]), beschichtet und über Nacht in Beschichtungs-Puffer inkubiert. Die Platten werden anschließend 3-mal in Waschpuffer (0,05% Tween 20 in PBS) gewaschen, 150 inl Assaypuffer zugesetzt und die Platten 1-2 h bei Raumtemperatur auf einer Platten-Schüttelvorrichtung inkubiert. Die Platten werden 3-mal gewaschen und 50 ml 2x Inhibitor in Assaypuffer zugegeben (Assaypuffer: 0,5% BSA/50mm Tris, 100mm NaCl, 1,0mM CaCl&sub2;, 1,0mM MgCl&sub2;, 1,0mM MnCl&sub2;; der Beschichtungspuffer identisch, nur ohne BSA). Anschließend werden 50 ml 4,0 mg/ml vWF (wie von Ledford et al., Thrombosis and Haemostasis 64(4): 569-575 [1990] beschrieben hergestellt) in Assaypuffer zugesetzt und 1 h lang bei Raumtemperatur auf einer Platten-Schüttelvorrichtung inkubiert. Die Platten werden 3-mal gewaschen und das Antikörper-Gemisch (1:5.000 Mäuse-Anti-vWF und 1:5.000 Hasen-Anti-Mäuse-Fc- HRP, beide im handel erhältlich) in Assaypuffer zugegeben und 1 h lang bei Raumtemperatur auf einer Platten-Schüttelvorrichtung inkubiert. Die Platten werden wiederum 3-mal gewaschen, 100 ml Substrat-Lösung (10 mg OPD, 6,5 ml H&sub2;O&sub2;, 15 ml Phosphat/Citrat-Puffer) zugegeben und bei Raumtemperatur inkubiert. Die Farbänderung des OPD/H&sub2;O&sub2;-Reagens wird bei 492 nm mit 405 nm als Bezugswellenlänge auf dem Filterphotometer abgelesen.
    • Beispiel 36 In Vitro-Aggregations-Assay menschlicher Blutplättchen
  • Blutplättchen-Aggregations-Assays werden an menschlichem, an Blutplättchen reichem Plasma (PRP) durchgeführt. Es werden 50 ml menschlichen Vollbluts (9 Teile) eines Spenders, der zumindest 2 Wochen lang kein Aspirin oder verwandte Medikamente eingenommen hat, auf 3,6%-iges Natriumcitrat (1 Teil) gezogen. Das Blut wird bei 160xg 10 min lang bei 22ºC zentrifugiert und 5 min lang stehen gelassen, wonach das PRP dekantiert wird. Aus dem verbleibenden Blut wird nach Zentrifugation bei 2.000xg über 25 min an Blutplättchen armes Plasma (PPP) isoliert. Die Anzahl der Blutplättchen im PRP wird mit PPP auf etwa 300.000 Blutplättchen pro µl verdünnt.
  • Eine 225 ml Aliquote von PRP plus 25 ml entweder einer Verdünnung der Inhibitor-Testprobe oder eines Vergleichs (PBS) wird 5 min lang in einem "Chrono-log Whole Blood Aggregometer" bei 25ºC inkubiert. Es wird ein Aggregationsmittel (Kollagen, 1 mg/ml; U46619, 100 ng/ml; oder ADP, 17 mM) zugegeben und die Durchlässigkeit aufgezeichnet. Beispiel 37 Repräsentative 1-, 3-, 4- und 7-substituierte BenzodiazepindioneVerbindung Nr. Amin Guanidin Amin Guanidin Guanidin Amin Verbindung Nr. Guanidin Amin Guanidin Amin Verbindung Nr. Guanidin Amin Verbindung Nr. Amin Guanidin Verbindung Nr. Amin Guanidin Verbindung Nr. Verbindung Nr. Guanidin Amin Verbindung Nr. Amin Amin Guanidin Verbindung Nr. Amin Guanidin Verbindung Nr. Amin Guanidin Verbindung Nr. Amin Guanidin Verbindung Nr. Guanidin Amin Beispiel 38 Ergebnisse des ELISA- und Blutplättchen-Aggregations-(PA-)Assays für 1-, 3-, 4- und 7- substituierte Benzodiazepindione Verbindung Nr. PA(Citrat) PA(Heparin) Verbindung Nr. (Citrat) (Heparin) Verbindung Nr. (Citrat) (Heparin) Verbindung Nr. PA(Citrat) PA(Heparin) Verbindung Nr. PA(Citrat) PA(Heparin) Verbindung Nr. PA(Citrat) PA(Heparin) Verbindung Nr. PA(Citrat) PA(Heparin) Verbindung Nr. PA(Citrat) PA(Heparin) Verbindung Nr. PA(Citrat) PA(Heparin) Verbindung Nr. PA(Citrat) Verbindung Nr. PA(Citrat) PA(Heparin)

Claims (16)

1. Verbindung gemäß Strukturformel (I): worin die Teilstruktur folgendes darstellt:
worin:
R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: Wasserstoff, Halogen (F, Cl, Br, I), Cyano, Carboxamido, Carbamoyloxy, Formyloxy, Formyl, Azido, Nitro, Ureido, Thioureido, Thiocyanato, Hydroxy, Mercapto, Sulfonamido und einem gegebenenfalls substituierten Rest, der ausgewählt ist aus: C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Alkinyl, C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkyl, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;-C&sub8;-alkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyloxy, C&sub6;-C&sub1;&sub4;- Aryloxy, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Acylamino, N,N-Di-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-acylamino, N-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl-N-(C&sub1;- sulfonylamino), C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylthiocarbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub1;&sub2;- Alkylsulfonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylsulfonato, N-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkylsulfonamido, N,N-Di-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)- sulfonamido, N-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl-N-thioformylamino, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Thioacylamino, N-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)- Alkyl-N-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-thioacylamino, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylsulfinamido, N-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl-N-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)- alkylsulfinylamino, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Carbalkoxy, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylcarbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkanoyloxy, N- (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkylcarboxamido,N,N-Di-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-carboxamido, N-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)- Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-carbamoyloxy, und Heterocycloalkyl oder Heteroaryl mit 1 bis 3 Ringen, wobei jeder Ring 5 bis 7 Atome mit 0 - 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O und S, aufweist, vorausgesetzt, daß zumindest ein Ring ein Heteroatom enthält, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen (F, Cl, Br, I), Cyano, Azido, Nitro, Hydroxy,Mercapto, Sulfonamido, Ureido, Thioureido, Carboxamido, Carbamoyloxy, Formyloxy, Formyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Phenyl und Phenoxy, wobei sich gegebenenfalls R¹ und R², falls sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zu einem unsubstituierten oder substituierten Arylring verbinden konnen, wobei die Substituenten ausgewahlt sind aus. Halogen (F, Cl, Br, I), Cyano, Azido, Nitro, Hydroxy,Mercapto, Sulfonamido, Ureido, Thioureido, Carboxamido, Carbamoyloxy, Formyloxy, Formyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Phenyl und Phenoxy,
Y¹, Y², Y³, Y&sup4; und Y&sup5; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: CH, CR¹, CR² und N;
X ausgewählt ist aus: O, S, = NCN und = NO-(C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl;
Z¹ ausgewählt ist aus: CH&sub2;, NH, S und O;
Q¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus:
(A) einer Aminogruppe, ausgewählt aus:
-NH&sub2;,
-NR³H,
-NR³R&sup4; und
-N R³R&sup4;R&sup5;,
worin R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
(i) Cyano,
(ii) einem gegebenenfalls substituierten Rest ausgewählt aus:
(a) -NR&sup6;R&sup7;,
(b) -C(=NR&sup8;)-NR &sup6;R&sup7;,
(c) -N=CR&sup9;-NR&sup6;R&sup7;'
(d) -NR¹&sup0;-CR&sup9;=NR&sup8; und
(e) -NR¹&sup0;-C(=NR&sup8;)-NR&sup6;R&sup7;,
worin R&sup6;, R&sup7;, R&sup6;, R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
Wasserstoff,
C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy,
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und
(mit F, Cl, Br, I) halogeniertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
(iii) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl,
(iv) gegebenenfalls substituiertem C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkyl,
(v) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl,
(vi) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-aryl,
(vii) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy,
(viii) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryloxy und
(xi) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl, worin die Substituenten ein bis drei Reste R¹¹ sind, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
(a) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryloxy,
(b) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Arylamino,
(c) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aroyl,
(d) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy,
(e) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyalkyl,
(f) gegebenenfalls substituiertein C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyalkyloxy,
(g) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonyl,
(h) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkylcarbonyl,
(i) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub8;-Aralkylcarbonyl,
(j) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkylthiocarbonyl,
(k) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aralkylthiocarbonyl,
(l) gegebenenfalls substituiertem C&sub2;-C&sub8;-Alkoxythiocarbonyl,
(m) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl,
(n) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylamino,
(o) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub0;-C&sub6;- alkylamino,
(p) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkylsulfonylamino,
(q) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aralkylsulfonylamino,
(r) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aralkyl,
(s) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Alkaryl,
(t) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio,
(u) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aralkylthio,
(v) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkylsulfinyl,
(w) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aralkylsulfinyl,
(x) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkylsulfonyl,
(y) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aralkylsulfonyl,
(z) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkylaminosulfonyl,
(aa) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aralkylsulfonylamino,
(ab) gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclen mit 1- 4 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O und S, und
(ac) gegebenenfalls substitu iertem C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, worin die Substituenten ein bis drei Reste R¹² sind, die jeweils
unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
Nitro,
Amino,
C&sub1;-C&sub8;-Alkylamino,
Di-(C&sub1;-C&sub8;)-alkylamino,
Amidino,
Aminomethylenimino,
Imino,
Imino-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
Iminomethylenamino,
Guanidino,
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylamino,
C&sub1;-C&sub8;-Acylamino,
C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonamino,
Azido,
Cyano,
Hydroxy,
Hydroxy-C&sub1;-C&sub8;-alkyl,
C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy,
Phenyloxy,
C&sub1;-C&sub8;-Alkanoyloxy,
C&sub1;-C&sub8;-Alkanoyl,
C&sub6;-C&sub1;-Aroyl,
Benzamido,
Phenyl,
Halogen (F, Cl, Br, I),
halogeniertein C&sub1;-C&sub8;-Alkyl und C&sub1;-C&sub8;-Alkyl,
(ad) Aminosulfonyl,
(ae) Oxo,
(af) Thio,
(ag) Thiocarbonyl,
(ah) Hydroxy,
(ai) Mercapto,
(aj) Formyl,
(ak) Formyloxy,
(al) Carboxy,
(am) Amino,
(an) Ureido,
(ao) Amidino,
(ap) Guanidino,
(aq) Aminomethyienimino,
(ar) Imino,
(as) Glycyl,
(at) Phthalimido,
(au) Succinimido,
(av) Morpholino,
(aw) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, und
(ax) Halogen (F, Cl, Br, I),
wobei R³ und R&sup4;gegebenenfalls zusammen ein gegebenenfalls substituiertes
Tetramethylen,
Pentamethylen,
3-Oxopentamethylen und
3-Azapentamethylen,
bilden können
worin die Substituenten ausgewählt sind aus ein bis drei Resten R¹²,
(B) einer Amidino-Gruppe, ausgewählt aus
-C(=NH)-NH&sub2;,
-C(=NH)-NHR³,
-C(=NR&sup4;)-NHR³,
-C(=NH)-NR³R&sup4; und
-C(=NR&sup5;)-NR³R&sup4;,
worin R³, R&sup4; und R&sup5; wie zuvor definiert sind,
(C) einer Aminoalkylenimino-Gruppe, ausgewählt aus:
-N=CH-NH&sub2;,
-N=CH-NHR³'
-N=CH-NR³R&sup4; und
-N=CR&sup5;-NR³R&sup4;,
worin R³, R&sup4; und R&sup5; wie zuvor definiert sind,
(D) einer Iminoalkylenamino-Gruppe, ausgewählt aus:
-NH-CH=NH,
-NH-CH=NR³,
-NH-CR&sup4;=NR³ und
-NR&sup5;-CR&sup4;=NR³,
worin R³, R&sup4; und R&sup5; wie zuvor definiert sind,
(E) einer Guanidino-Gruppe, ausgewählt aus:
-NH-C(=NH)-NH&sub2;,
-NH-C(=NH)-NR³H,
-NH-C(=NH)-NR³R&sup4;,
-NH-C(=NR&sup5;)-NR³R&sup4;,
-NR³-C(=NR³)-NR³R&sup4;,4
-NR³-C(= NH)-NR³R&sup4;,
-NR³-C(=N R³)-NH&sub2;,
-NR³-C(=N H)-NH&sub2;,
-NR³-C(=NR³)-NHR&sup4; und
-NR³-C(= NH)-NHR&sup4;,
worin R³, R&sup4; und R&sup5; wie zuvor definiert sind;
(F) einer gegebenenfalls substituierten, gesättigten heterozyklischen Gruppe, ausgewählt aus:
worin (1) n = 0, 1, 2 oder 3 ist, (2) R¹³ ausgewählt ist aus: R&sup6;, -CR&sup9;=NR&sup8;, - CR&sup9;(=NR&sup8;)-NR&sup6;R&sup7;, -C(=NR&sup8;)-NR&sup6;R&sup7;, -N=CR&sup9;-NR&sup6;R&sup7;, -NR¹&sup0;-CR&sup9;=NR&sup8; und -NR¹&sup0;- (C=NR&sup8;)-NR&sup6;R&sup7;, worin R&sup6; bis R¹&sup0; wie zuvor definiert sind, (3) Z²=O, S oder NR¹³ ist und (4) die Substituenten ein bis drei voneinander unabhängige Reste R¹² sind;
(G) einem gegebenenfalls substituierten, ungesättigten, (nichtaromatischen) heterozyklischen Rest, ausgewählt aus
worin (1) m=1, 2 oder 3 ist, (2) Z² und R¹³ wie zuvor definiert sind und (3) die Substituenten ein bis drei voneinander unabhängige Reste R¹² sind;
(H) einem gegebenenfalls substituierten, ungesättigten, (aromatischen) heterozyklischen Rest, ausgewählt aus:
worin (1) Z³, Z&sup4; und Z&sup5;ausgewählt sind aus: O, S, N und NH, vorausgesetzt, daß zumindest einer von Z³, Z&sup4; oder Z&sup5; N oder NH ist, (2) R¹³ wie zuvor definiert ist und die Substituenten ein bis drei voneinander unabhängige Reste R¹² sind,
(I) einer gegebenenfalls substituierten, bicyclo-heterozyklischen Gruppe, ausgewählt aus: und worin die Teilstruktur folgendes darstellt:
worin Z&sup7;, Z&sup8; und Z&sup9; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
vorausgesetzt, daß zumindest einer von Z&sup7;, Z&sup8; oder Z&sup9;
ist,
worin (1) o = 0, 1 oder 2 ist, (2) R¹³ wie zuvor definiert ist und (3) die Substituenten ein bis drei voneinander unabhängige Reste R¹² sind;
L¹ ein gegebenenfalls substituierter, zweiwertiger Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
(A) C&sub3;-C&sub7;-Alkylen,
(B) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylen,
(C) C&sub3;-C&sub7;-Alkenylen,
(D) C&sub3;-C&sub7;-Alkadienylen,
(E) C&sub3;-C&sub7;-Alkinyien,
(F) C&sub4;-C&sub7;-Alkadiinylen,
(G) C&sub4;-C&sub7;-Alkeninylen,
(H) C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Arylen,
(I) C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub2;-C&sub4;-alkinylen,
(J) C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-aryl-C&sub2;-C&sub4;-alkinylen,
(K) C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub2;-C&sub4;-alkenylen,
(L) C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-arylen,
(M) C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1; &sub4;-aryl-C&sub2;-C&sub4;-alkenylen,
(N) C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkylen,
(O) C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkyloxyen,
(P) C&sub1;-C&sub2;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkylen,
(Q) C&sub1;-C&sub3;-Alkyloxy-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-arylen,
(R) C&sub2;-C&sub6;-Alkyloxyen,
(S) C&sub1;-C&sub5;-Alkyloxy-C&sub1;-C&sub5;-alkylen,
(T) C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryloxyen,
(U) C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryloxy-C&sub1;-C&sub5;-alkylen,
(V) C&sub2;-C&sub6;-Alkylthioen,
(W) C&sub1;-C&sub5;-Alkylthio-C&sub1;-C&sub5;-alkylen,
(X) C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylthioen,
(Y) C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylthio-C&sub1;-C&sub5;-alkylen,
(Z) C&sub1;-C&sub5;-Alkylsulfoxid-C&sub1;-C&sub5;-alkylen,
(AA) C&sub1;-C&sub5;-Alkylsulfon-C&sub1;-C&sub5;-alkylen,
worin:
R¹&sup4; ausgewählt ist aus:
einer chemischen Bindung,
C&sub1;-C&sub8;-Alkyl,
C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl
C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl,
C&sub3;-C&sub5;-Alkinyl,
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl,
C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;-aryl,
C&sub1;-C&sub2;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub0;-aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkyl,
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkyl und
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryloxy-C&sub1;-C&sub2;-alkyl,
R¹&sup5; ausgewählt ist aus:
einer chemischen Bindung,
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl,
C&sub2;-C&sub4;-Alkinyl,
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl und
C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;-aryl,
R¹&sup6; ausgewählt ist aus
einer chemischen Bindung,
C&sub1;-C&sub5;-Alkyl,
C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl
C&sub3;-C&sub5;-Alkenyl,
C&sub3;-C&sub5;-Alkinyl,
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl,
C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;-aryl und
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkyl,
R¹&sup7; ausgewählt ist aus:
C&sub3;-C&sub4;-Alkenyl,
C&sub3;-C&sub4;-Alkinyl,
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl und
Benzyl; und
HET ein Heterozyklus mit 5 - 14 Atomen in 1- 3 Ringen ist, wobei jeder Ring 1- 3 Heteroatome aufweist, ausgewählt aus N, O und S,
worin die Substituenten aus ein bis drei Resten R¹² ausgewählt sind;
L² ein gegebenenfalls substituierter, zweiwertiger Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
worin:
o = 1 oder 2 ist,
p = 1, 2, 3 oder 4 ist,
R&sup6; wie zuvor definiert ist, und worin die Substituenten aus ein bis drei Resten R¹² ausgewählt sind;
T-U-G aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
worin:
X = O oder S ist;
R¹&sup8; und R²³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
(i) Wasserstoff,
(ii) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl,
(iii) gegebenenfalls substituiertem C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Alkenyl,
(iv) gegebenenfalls substituiertem C&sub3;-C&sub1;&sub4;-Cycloalkyl,
(v) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-aryl,
(vi) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl,
(vii) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkylphenyl und
(viii) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkoxy,
R¹&sup9; und R²&sup0; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
(i) Wasserstoff,
(ii) Halogen (F, Cl, Br, I),
(iii) C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy,
(iv) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
(v) Phenyl,
(vi) Benzyl und
(vii) (mit F, Cl, Br, I) halogeniertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
R²¹ und R²² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
(i) Wasserstoff,
(ii) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl,
(iii) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl,
(iv) gegebenenfalls substituiertem C&sub3;-C&sub1;&sub4;-Cycloalkyl,
(v) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-aryl und
(vi) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl-C&sub3;-C&sub1;&sub4;-cycloalkyl,
worin die Substituenten ausgewählt sind aus:
(a) Halogen (F, Cl, Br, I),
(b) Nitro,
(c) Hydroxy,
(d) Carboxy,
(e) Tetrazol,
(f) Hydroxamat,
(g) Sulfonamid,
(h) Trifluorimid,
(i) Phosphonat,
(j) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
(k) C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl,
(l) Benzyl,
(m) C&sub3;-C&sub1;&sub4;-Cycloalkyl,
(n) COR
worin R²&sup4; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy,
C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Alkenoxy,
C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryloxy,
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;-aryloxy,
Di-C&sub1;-C&sub8;-alkylamino-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy,
Acylaminc-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, ausgewählt aus der Gruppe
Acetylaminoethoxy,
Nicotinoylaminoethoxy und
Succinamidoethoxy,
C&sub1;-C&sub8;-Alkoyloxy-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy und C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy worin die Aryl-Gruppe unsubstituiert oder mit einer bis drei der Gruppen
Nitro,
Halogen (F, CI, Br, I),
C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy,
Amino,
Hydroxy,
Hydroxy-C&sub2;-C&sub8;-alkoxy und
Dihydroxy-C&sub3;-C&sub8;-alkoxy substituiert ist; und
(o) CONR²&sup5;R²&sup6;
worin R²&sup5; und R²&sup6; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
Wasserstoff,
C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl,
C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl,
C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl,
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub0;-aryl,
wobei gegebenenfalls R²&sup5; und R²&sup6; zusammen
Trimethylen,
Tetramethylen,
Pentamethylen und
3-Oxopentamethylen bilden können; und
(vii) Q²-L³--
worin Q ausgewählt ist aus:
Wasserstoff und
Q¹ und
L³ ausgewählt ist aus:
einer chemischen Bindung,
L¹ und
L²;
D ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
R²² und
-(C=O)-Xaa, worin Xaa ein bis drei D- oder L-α-Aminosäurereste darstellt;
W = -R²&sup7;-w ist, worin:
R²&sup7; ausgewählt ist aus:
(a) einer kovalenten Bindung,
(b) substituiertem oder unsubstituiertem Methylen und
(c) substituiertem oder unsubstituiertem Ethylen,
worin die Substituenten ausgewählt sind aus:
(i) Nitro,
(ii) Halogen (F, Cl, Br, I),
(iii) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
(iv) (mit F, Cl, Br, I) halogeniertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und
(v) substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl
worin die Substituenten am Phenyl ausgewählt sind aus:
(1) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
(2) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,
(3) Halogen (F, Cl, Br, I) und
(4) CF&sub3;;
w ausgewählt ist aus:
(a)-COR
(b) -SO&sub3;R³¹
(c) -NHSO&sub2;R³²,
(d) -PO(OR³¹)&sub2;,
(e) -SO&sub2;NHR³²,
(f) -CONHOR³¹,
(g) -C(OH)R³³PO(OR³³)&sub2;,
(h) -CN,
(i) einem -SO&sub2;NH-Heterozyklus, worin der Heterozyklus ein 5- oder 6- gliedriger aromatischer Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen ist, ausgewählt aus O, N und S, und worin der Heterozyklus unsubstituiert oder mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe:
(i) -OH,
(ii) -SH,
(iii) -(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl),
(iv) -C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy,
(v) CF&sub3;,
(vi) Halogen (F, Cl, Br, I),
(vii) NO&sub2;,
(viii) -COOH,
(ix) -COO-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl),
(x) -NH&sub2;,
(xi) -NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) und
(xii) -N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)&sub2; substituiert ist;
(j) einem -CH&sub2;SO&sub2;NH-Heterozyklus,
(k) -SO&sub2;NHCOR³³,
(l) -CH&sub2;SO&sub2;NHCOR³²,
(m) -CONHSO&sub2;R³³
(n) -CH&sub2;CONHSO&sub2;R³³,
(o) -NHCONHSO&sub2;R³³,
(p) -NHSO&sub2;NHCOR³³,
(q) -CONHNHSO&sub2;CF&sub3;,
(r) -CON(OH)R³¹,
(s) -CONHCOCF&sub3;,
(t) -CONHSO&sub2;R²&sup8;,
(u) -CONHSO&sub2;R²&sup9;,
(v) -CONHSO&sub2;R³&sup0;,
R²&sup8; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
(a) Hydroxy,
(b) C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy,
(c) C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Alkenoxy,
(d) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryloxy
(e) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryloxy,
(f) Di-C&sub1;-C&sub8;-alkylamino-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy,
(g) Acylamino-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, ausgewählt aus der Gruppe:
(i) Acetylaminoethoxy,
(ii) Nicotinoylaminoethoxy und
(iii) Succinamidoethoxy,
(h) C&sub1;-C&sub8;-Alkoyloxy-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy,
(i) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy,
worin alle Aryl-Gruppen unsubstituiert oder mit ein bis drei der Gruppen:
(i) Nitro,
(ii) Halogen (F, Cl, Br, I),
(iii) C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und
(iv) Amino substituiert sind;
(j) Hydroxy-C&sub2;-C&sub8;-alkoxy,
(k) Dihydroxy-C&sub3;-C&sub8;-alkoxy und
(l) NR²&sup9;R³&sup0;;
R²&sup9; und R³&sup0; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe:
(a) Wasserstoff,
(b) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl,
(c) C&sub3;-C&sub8;-Alkenyl,
(d) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl,
(e) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;-C&sub8;-alkyl
worin alle Aryl-Gruppen unsubstituiert oder mit ein bis drei der Gruppen:
(i) Nitro,
(ii) Halogen (F, Cl, Br, I),
(iii) C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und
(iv) Amino substituiert sind;
(a) Wasserstoff,
(b) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
(c) (mit F, Cl, Br, I) halogeniertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
(d) Phenyl,
(e) Benzyl und
(f) -CH&sub2;-O-COCH&sub3;;
R³² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
(a) Wasserstoff,
(b) Benzyl und
(c) -CH(R³&sup5;)-O-C(O)R³&sup5;;
R³³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
(a) Aryl,
(b) Heteroaryl,
(c) (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl,
(d) (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
(i)Aryl,
(ii) Heteroaryl,
(iii) -OH,
(iv) -SH,
(v) (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl,
(vi) (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy,
(vii) (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylthio,
(viii) -CF&sub3;,
(ix) Halogen (F, Cl, Br, I),
(x) -NO&sub2;,
(xi) -CO&sub2;H,
(xii) CO&sub2;-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl,
(xiii) -NH&sub2;,
(xiv) -N[(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl]&sub2;,
(xv) -NH[(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl],
(xvi) -PO&sub3;H und
(xvii) PO(OH)(C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy; und
(e) (C&sub1;-C&sub4;)-Perfluoralkyl;
R³&sup4; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
(a) -CN,
(b) -NO&sub2;,
(c) -COOR³¹,
(d) C&sub1;-C&sub6;-Perfluoralkyl und
(e) CF&sub3;;
R³&sup5; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
(a) Wasserstoff,
(b) gegebenenfalls substituiertem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl,
(c) gegebenenfalls substituiertem (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenyl,
(d) gegebenenfalls substituiertem (C&sub2;-C&sub6;)-Alkinyl und
(e) gegebenenfalls substituiertem (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl,
worin die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe:
(i) OH,
(ii) (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy,
(iii) CO&sub2;R³³,
(iv) OCOR³³,
(v) CONHR³³,
(vi) CON(R³³)&sub2;,
(vii) N(R³³)C(O)R³³,
(viii) NH&sub2;,
(ix) (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylamino,
(x) Di-[(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl]amino,
(xi) Aryl und
(xii) Heteroaryl,
(f) -C(O)-Aryl,
(g) -NO&sub2;,
(h) Halogen (Cl, Br, I, F),
(i) -OH,
(j) -OR
(k) -(C&sub1;-C&sub4;)-Perfluoralkyl,
(l) -AH,
(m) -S(O)&sub1;&submin;&sub2;-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl,
(n) -CO&sub2;R
(o) -SO&sub3;H,
(p)-NR³³R³&sup6;,
(q) -NR³³C(O)R³&sup6;,
(r) -NR³³COOR³²,
(s) -SO&sub2;NHR³²,
(t)-SO&sub2;NR³³R³³,
(u) -NHSO&sub2;R³²,
(v)-C(O)NHSO&sub2;R³²,
(w) Aryl,
(x) Heterozyklen,
(y) Morpholin-4-yl,
(z) CONH&sub2; und
(aa) 1H-tetrazol-5-yl;
R³&sup6; ausgewählt ist aus der Gruppe:
(a) Wasserstoff und
(b) (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit
(i) NH&sub2;,
(ii) NH[(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl],
(iii) N[(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl]&sub2;,
(iv) CO&sub2;H,
(v) CO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl,
(vi) OH,
(vii) SO&sub3;H und
(viii) SO&sub2;NH&sub2;;
R³&sup7; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
(a) Wasserstoff,
(b) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl,
(c) (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenyl,
(d) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxyalkyl,
(e) -CH&sub2;-O-COCH&sub3; und
(f) -CH&sub2;-Phenyl, worin das Phenyl unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus:
(i) -NO&sub2;,
(ii) -NH&sub2;,
(iii) -OH und
(iv) -OCH&sub3;;
R³&sup8;, R³&sup9; und R&sup4;&sup0; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
(a) Wasserstoff,
(b) Cl,
(c) CN,
(d) NO&sub2;,
(e) CF&sub3;,
(f) C&sub2;F&sub5;,
(g) C&sub3;F&sub7;,
(h) CHF&sub2;,
(i) CH&sub2;F,
(j) CO&sub2;CH&sub3;,
(k) CO&sub2;C&sub2;H&sub5;,
(l) SO&sub2;CH&sub3;,
(m) SO&sub2;CF&sub3; und
(n) SO&sub2;C&sub6;F&sub5;,
worin Z ausgewählt ist aus: O, S, NR&sup4;¹ und CH&sub2;;
R&sup4;¹ ausgewählt ist aus: Wasserstoff, CH&sub3; und CH&sub2;C&sub6;H&sub5;; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dargestellt durch Formel (II):
worin:
R¹ ein bis drei Gruppen darstellt, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: Wasserstoff, Halogen (F, Cl, Br, I), Cyano, Carboxamido, Carbamoyloxy, Formyloxy, Formyl, Azido, Nitro, Ureido, Thioureido, Hydroxy, Mercapto, Sulfonamido und einem gegebenenfalls substituierten Rest, ausgewählt aus: C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub2;- Alkinyl, C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkyl, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;-C&sub8;-alkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyloxy, C&sub6;-C&sub1;&sub4;- Aryloxy und C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Acylamino, worin die Substituenten ausgewählt sind aus: Halogen (F, Cl, Br, I), Cyano, Azido, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Sulfonamido, Ureido, Thioureido, Carboxamido, Carbamoyloxy, Formyloxy, Formyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy, Phenyl und Phenoxy;
Q¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
(A) einer Amino-Gruppe, ausgewählt aus
-NH&sub2;,
-NR³H,
-NR³R&sup4; und
-NR³R&sup4;R&sup5;,
worin R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (i) einem gegebenenfalls substituierten Rest, ausgewählt aus: (a) -NR&sup6;R&sup7;, (b) -C(=NR&sup8;)-NR&sup6;R&sup7;, (c) - N=CR&sup9;-NR&sup6;R&sup7;, (d) -NR¹&sup0;-CR&sup9;=NR&sup8; und (e) -NR¹&sup0;-C(=NR&sup8;)-NR&sup6;R&sup7;, worin R&sup6;, R , R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und (mit F, Cl, Br, I) halogeniertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, (ii) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, (iii) gegebenenfalls substituiertem C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkyl, (iv) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl, (v) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- C&sub6;-C&sub1;&sub4;-aryl, (vi) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy und (vii) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryloxy, worin die Substituenten ein bis drei Reste R¹¹ sind, die jeweils voneinander unabhängig ausgewählt sind aus: (a) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryloxy, (b) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Arylamino, (c) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aroyl, worin die Substituenten ein bis drei Reste R¹² sind, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: Nitro, Amino, C&sub1;-C&sub8;-Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub8;)-alkylamino, Amidino, Aminomethylenimino, Imino, Imino-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, Iminomethylenamino, Guanidino, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylamino, C&sub1;-C&sub8;-Acylamino, C&sub1;-C&sub4;- Alkylsulfonamino, Azido, Cyano, Hydroxy, Hydroxy-C&sub1;-C&sub8;-alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Phenyloxy, C&sub1;-C&sub8;-Alkanoyloxy, C&sub1;-C&sub8;-Alkanoyl, C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aroyl, Benzamido, Phenyl, Halogen (F, Cl, Br, I), halogeniertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl und C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, (d) Halogen (F, Cl, Br, I), (e) Hydroxy, (f) Mercapto, (g) Formyl, (h) Formyloxy, (i) Carboxy, (j) Amino, (k) Ureido, (l) Amidino, (m) Guanidino, (n) Aminomethylimino, (o) Imino, (p) Glycyl, (q) Phthalimido, (r) Succinimido, (s) Morpholino und (t) C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl, wobei gegebenenfalls R³ und R&sup4; zusammen ein gegebenenfalls substituiertes Tetramethylen, Pentamethylen, 3-Oxopentamethylen und 3-Azapentamethylen bilden konnen, worin die Substituenten aus ein bis drei Resten R¹² ausgewählt sind,
(B) eine Amidino-Gruppe, ausgewahlt aus:
-C(=NH)-NH&sub2;,
-C(=NH)-NHR³,
-C(=NR&sup4;)-NHR³,
-C(=NH)-NR³R&sup4; und
-C(=NR&sup5;)-NR³R&sup4;,
worin R³, R&sup4; und R&sup5; wie zuvor definiert sind,
(C) einer Aminoalkylenamino-Gruppe, ausgewählt aus:
-N=CH-NH&sub2;,
-N=CH-NHR³,
-N=CH-NR³R&sup4; und
-N=CR&sup5;-NR³R&sup4;,
worin R³, R&sup4; und R&sup5; wie zuvor definiert sind,
(D) einer Iminoalkylenamino-Gruppe, ausgewählt aus:
-NH-CH=NH,
-NH-CH=NR³,
-NH-CR&sup4;=NR³ und
-NR&sup5;-CR&sup4;=NR³,
worin R³, R&sup4; und R&sup5; wie zuvor definiert sind,
(E) einer Guanidino-Gruppe, ausgewählt aus:
-NH-C(=NH)-NH&sub2;,
-NH-C(=NH)-NR³H,
-NH-C(=NH)-NR³R&sup4;,
-NH-C(=NR&sup5;)-NR³R&sup4;,
-NR³-C(=NR³)-NR³R&sup4;,
-NR³-C(=NH)-NR³R&sup4;,
-NR³-C(=NR³)-NH&sub2;,
-NR³-C(=NH)-NH&sub2;,
-NR³-C(=NR³)-NHR&sup4; und
-NR³-C(=NH)-NHR&sup4;,
worin R³, R&sup4; und R&sup5; wie zuvor definiert sind, und
(F) einer gegebenenfalls substituierten, gesättigten, heterozyklischen Gruppe, ausgewählt aus:
worin (1) n = 0, 1, 2 oder 3 ist, (2) R¹³ ausgewählt ist aus:; R&sup6;, -CR&sup9;=NR&sup8;, -CR&sup9;(=NR&sup8;)-NR&sup6;R&sup7;, -C(=NR&sup8;)-NR&sup6;R&sup7;, -N=CR&sup9;-NR&sup6;R&sup7;, -NR¹&sup0;-CR&sup9;=NR&sup8; und -NR¹&sup0;- (C=NR&sup8;)-NR&sup6;R&sup7;, worin R&sup6; bis R¹&sup0; wie zuvor definiert sind, (3) Z² O, S oder NR¹³ ist und (4) die Substituenten ein bis drei voneinander unabhängige Reste R¹² sind;
L¹ ein gegebenenfalls substituierter, zweiwertiger Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: C&sub3;-C&sub7;-Alkylen, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylen, C&sub3;-C&sub7;-Alkenylen, C&sub4;-C&sub7;- Cycloalkenylen, C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkadienylen, C&sub3;-C&sub7;-Alkadienylen, C&sub3;-C&sub7;-Alkinylen, C&sub4;-C&sub7;- Alkeninylen, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Arylen, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub2;-C&sub4;-alkinylen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-aryl-C&sub2;-C&sub4;- alkinylen, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub2;-C&sub4;-alkenylen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-arylen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub4;- aryl-C&sub2;-C&sub4;-alkenylen, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkylen, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkyloxyen, C&sub1;-C&sub2;- Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkylen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyloxy-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-arylen, C&sub2;-C&sub8;-Alkyloxyen, C&sub1;-C&sub5;- Alkyloxy-C&sub1;-C&sub5;-alkylen, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryloxyen, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryloxy-C&sub1;-C&sub5;-alkylen, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylthio- C&sub1;-C&sub5;-alkylen,
worin R¹&sup4; ausgewählt ist aus: einer chemischen Bindung, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkyl, C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub5;-Alkinyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;-aryl, C&sub1;-C&sub2;- Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub0;-aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkyl und C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkyl, R¹&sup5; ausgewählt ist aus: einer chemschen Bindung, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkinyl und C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, R¹&sup6; ausgewählt ist aus: einer chemischen Bindung, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub5;- Alkenyl, C&sub3;-C&sub5;-Alkinyl' C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;-aryl, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;-aryl und C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkyl, worin die Substituenten aus ein bis drei Resten R¹² ausgewählt sind;
R²&sup0; ausgewählt ist aus der Gruppe: Wasserstoff, Halogen (F, Cl, Br, I), C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;- C&sub4;-Alkyl, Phenyl, Benzyl und (mit F, Cl, Br, I) halogeniertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl;
R²² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (i) Wasserstoff, (ii) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, (iii) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl, (iv) gegebenenfalls substituiertem C&sub3;-C&sub1;&sub4;-Cycloalkyl, (v) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;- C&sub1;&sub2;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-aryl, (vi) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl-C&sub3;-C&sub1;&sub4;-cycloalkyl, worin die Substituenten ausgewählt sind aus: (a) Halogen (F, CI, Br, I), (b) Nitro, (c) Hydroxy, (d) Carboxy, (e) Tetrazole, (f) Hydroxamat, (g) Sulfonamid, (h) Trifluorimid, (i) Phosphonat, (j) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (k) C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl, (l) Benzyl, (m) C&sub3;-C&sub1;&sub4;-Cycloalkyl, (n) COR²&sup4;, worin R²&sup4; ausgewählt ist aus der Gruppe: C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Alkenoxy, C&sub6;-C&sub1;&sub2;- Aryloxy, Di-C&sub1;-C&sub8;-alkylamino-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, Acylamino-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, ausgewählt aus der Gruppe: Acetylaminoethoxy, Nicotinoylaminoethoxy, Succinamidoethoxy und Pivaloyloxyethoxy, und C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, worin die Aryl-Gruppe
unsubstituiert oder mit ein bis drei der Gruppen: Nitro, Halogen (F, Cl, Br, I), C&sub1;- C&sub4;-Alkoxy, Amino, Hydroxy, Hydroxy-C&sub2;-C&sub8;-alkoxy und Dihydroxy-C&sub3;-C&sub8;-alkoxy substituiert ist, (o) CONR²&sup5;R²&sup6;, worin R²&sup5; und R²&sup6; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub0;-aryl, wobei gegebenenfalls R²&sup5; und R²&sup6; zusammen Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen und 3-Oxopentamethylen bilden können, und (vii) Q²-L³-, worin Q² aus Wasserstoff und Q¹ ausgewählt ist und L³ ausgewählt ist aus: einer chemischen Bindung, L¹ und L², worin L² ein gegebenenfalls substituierter, zweiwertiger Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
worin o = 1 oder 2 ist, p = 1, 2, 3 oder 4 ist, R wie zuvor definiert ist und worin die Substituenten aus ein bis drei Resten R ausgewählt sind;
D ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: R²² und -(C=O)-Xaa, worin Xaa ein bis drei D- oder L-α-Aminosäuren darstellt;
R²&sup8; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (i) Hydroxy, (ii) C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, (iii) C&sub3;- C&sub1;&sub2;-Alkenoxy, (iv) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryloxy, (v) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;-aryloxy, (vi) Di-C&sub1;-C&sub8;- alkylamino-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, (vii) Acylamino-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, ausgewählt aus der Gruppe: (a) Acetylaminoethoxy, (b) Nicotinoylaminoethoxy und (c) Succinamideoethoxy, (viii) C&sub1;-C&sub8;-Alkoyloxy-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, (ix) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, worin die Aryl-G ruppe unsubstituiert oder mit ein bis drei der Gruppen: (a) nitro, (b) Halogen (F, Cl, Br, I), (c) C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und (d) Amino substituiert ist, (x) Hydroxy-C&sub2;-C&sub8;-alkoxy, (xi) Dihydroxy- C&sub3;-C&sub8;-alkoxy und (xii) NR²&sup9;R³&sup0;, worin R²&sup9; und R³&sup0; voneinander unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: (a) Wasserstoff, (b) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, (c) C&sub3;-C&sub8;-Alkenyl, (d) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl, worin die Aryl-Gruppe unsubstituiert oder mit ein bis drei der Gruppen: Nitro, Halogen (F, Cl, Br, I), C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und Amino substituiert ist, und (e) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;-C&sub8;-alkyl, worin die Aryl-Gruppe unsubstituiert oder mit ein bis drei der Gruppen: Nitro, Halogen (F, Cl, Br, I) und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiert ist;
R²&sup9; eine oder zwei Gruppen darstellt, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe: (a) Wasserstoff, (b) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, (c) C&sub3;-C&sub8;-Alkenyl, (d) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl und (e) C&sub6;- C&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;-C&sub8;-alkyl, worin alle Aryl-Gruppen unsubstituiert oder mit ein bis drei der Gruppen: (i) Nitro, (ii) Halogen (F, CI, Br, I), (iii) C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und (iv) Amino substituiert sind; und
pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin -L¹- ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
worin:
p = 1, 2, 3 oder 4 ist;
q = 3, 4, 5, 6 oder 7 ist;
r=1,2, 3,4 oder 5 ist;
s = 2 oder 3 ist;
R¹&sup4; ausgewählt ist aus:
C&sub2;-C&sub5;-Alkyl,
C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl,
C&sub3;-C&sub5;-Alkinyl,
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl,
C&sub1;-C&sub2;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;-aryl,
C&sub1;-C&sub2;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub0;-aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkyl,
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkyl und
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryloxy-C&sub1;-C&sub2;-alkyl;
R¹&sup5; eine chemische Bindung ist, die L¹ mit Position 7 des Benzodiazepindions verbindet;
R¹&sup6;ausgewählt ist aus:
C&sub2;-C&sub5;-Alkyl,
C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl,
C&sub3;-C&sub5;-Alkenyl,
C&sub3;-C&sub5;-Alkinyl,
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl,
C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;-aryl und
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkyl,
wobei R¹&sup4; und R¹&sup6; L¹ mit Q¹ verbinden.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
worin die Substituenten ausgewählt sind aus:
Amino,
Hydroxy,
Halogen (F, Cl, Br, I),
Carboxy und
C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl,
gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl und
gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl,
worin die Substituenten auf allen Aryl-Gruppen ausgewählt sind aus:
Amino,
Nitro,
Halogen (F, Cl, Br, I),
(mit F, Cl, Br, I) halogeniertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryloxy,
Amino-C&sub1;-C&sub6;-acylamino,
Amino-C&sub1;-C&sub6;-acyl und
Guanidino-C&sub6;-C&sub1;&sub0;-aroylamino.
5. Verbindung nach Anspruch 3, worin Q¹-L¹- ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
6. Verbindung nach Anspruch 2, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:;
1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(m-Trifluormethyl)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin- 2,5-dion,
1-(1-Methyl)ethyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2-Methyl)propyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydrol-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(m-Trifluormethyl)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(1-Methyl)ethyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2-Methyl)propyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohex-1-inyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-aminopentoxy)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidinopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-guanidinobutoxy)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-aminopent-1-inyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidinopent-1-inyl)-3,4dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-aminopentoxy)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethinyl-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin- 2,5-dion,
1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin- 2,5-dion,
1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethnyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(1-Methyl)ethyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidno)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(1-Methyl)ethyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(1-Methyl)ethyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2-Methyl)ethyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2-Methyl)propyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidono)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2-Methyl)propyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2-Methyl)propyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2-Methyl)propyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-aminopentoxy)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodazapin-2,5-dion,
1-(2,4 Difiuorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2,4-Difluorphenlmethyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethinyl-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(m-Trifluormethyl)phenyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-Methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(1-Methyl)ethyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2-Methyl)propyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(m-Trifluormethyl)phenyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-Methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5- dion,
1-(1-Methyl)ethyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2-Methyl)propyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(m-Trifluormethyl)phenyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-Methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin- 2,5-dion,
1-(1-Methyl)ethyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2-Methyl)propyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin- 2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(6-aminohex-1-inyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(5-aminopentoxy)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin- 2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(5-guanidinopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-guanidinobutoxy)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(5-aminopent-1-inyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(5-guanidinopent-1-inyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(5-aminopentoxy)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl-3,4< 1ihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethinyl-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-Methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5- dion,
1-Methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5- dion,
1-Methyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-Methyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(1-Methyl)ethyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(1-Methyl)ethyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(1-Methyl)ethyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2-Methyl)ethyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2-Methyl)propyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2-Methyl)propyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2-Methyl)propyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2-Methyl)propyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(5-aminopentoxy)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethinyl-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(m-Trifluormethyl)phenyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-Methyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin- 2,5-dion,
1-(1-Methyl)ethyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2-Methyl)propyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-(3-butanoyl)-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodlazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(m-Trifluormethyl)phenyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-Methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(1-Methyl)ethyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2-Methyl)propyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(m-Trifluormethyl)phenyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-Methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(1-Methyl)ethyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2-Methyl)propyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(6-aminohex-1-inyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(5-aminopentoxy)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(5-guanidinopentyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-guanidinobutoxy)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(5-aminopent-1-inyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(5-guanidinopent-1-inyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethinyl-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(5-aminopentoxy)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethinyl-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-Methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-Methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-Methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-Methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethinyl-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(1-Methyl)ethyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(1-Methyl)ethyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(1-Methyl)ethyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2-Methyl)ethyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethinyl-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2-Methyl)propyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-amidino)benzamido-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2-Methyl)propyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2-Methyl)propyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-amidnophenyl)]ethenyl-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2-Methyl)propyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-amidnophenyl)]ethinyl-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-(1-piperizin)phenyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(5-aminopentoxy)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-amidino)benzamido-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-(4-amidino)benzyloxy-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethenyl- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-amidinophenyl)]ethinyl- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(4-Chlorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(Diphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(m-Trifluormethyl)phenyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4- dlhydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-Methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion,
1-(1-Methyl)ethyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2-Methyl)propyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(2,4-Difluorphenyl)methyl-4-[(2-methyl)carboxyethyl]-7-[2-(4-piperidinyl)ethyloxy]-3,4- dilhydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(3-(Butyryl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodlazapin-2,5-dion,
1-(3-(Butyryl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidinopentyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(3-(4-Aminobutyryl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(3-(4-Guanidinobutyryl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanoidinopentyl)- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(3-(6-Aminohexoyl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapln-2,5-dion,
1-(3-(6-Guanidinohexoyl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidinopentyl)- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(3-(6-Aminopentoyl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4- dlhydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(3-(6-Guanidinopentoyl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidinopentyl)- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(3-(6-Aminopropionyl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(3-(6-Guanidinopropionyl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidinopentyl)- 3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(3-(6-Aminoacetyl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro- 1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(3-(6-Guanidinoacetyl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(5-guanidinopentyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(3-(4-Guanidinobenzoyl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4- dihydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(4-(6-Aminopropionyl)aminophenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4- dlhydro-1H-1,4-benzodiazapin-2,5-dion,
1-(3-(4-Amlnobutyl)phenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H- 1,4-benzodlazapin-2,5-dion und
1-(4-Carboxyphenyl)methyl-4-(2-carboxyethyl)-7-(6-aminohexyl)-3,4-dihydro-1H-1,4- benzodiazapin-2,5-dion.
7. Verbindung nach Anspruch 1, dargestellt durch die Formeln (III) und (IV):
worin:
R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und Halogen (F, Cl, Br, I);
Q¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
(A) einer Amino-Gruppe,
(B) einer Amidino-Gruppe,
(C) einer Aminoalkylenimino-Gruppe,
(D) einer Iminoalkylenamino-Gruppe und
(E) einer Guanidino-Gruppe;
R²&sup0; Wasserstoff ist;
R²² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (i) Wasserstoff, (ii) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, (iii) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl, (iv) gegebenenfalls substituiertem C&sub3;-C&sub1;&sub4;-Cycloalkyl, (v) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;- C&sub1;&sub2;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-aryl, (vi) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl-C&sub3;-C&sub1;&sub4;-cycloalkyl, worin die Substituenten ausgewählt sind aus: (a) Halogen (F, Cl, Br, I), (b) Nitro, (c) Hydroxy, (d) Carboxy, (e) Tetrazol, (f) Hydroxamat, (g) Sulfonamid, (h) Trifluorimid, (i) Phosphonat, (j) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (k) C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl, (l) Benzyl, (m) C&sub3;-C&sub1;&sub4;-Cycloalkyl, (n) COR²&sup4; worin R²&sup4; ausgewählt ist aus der Gruppe: C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Alkenoxy, C&sub6;-C&sub1;&sub2;- Arvloxy, Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy, Acylamino-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, ausgewählt aus der Gruppe: Acetylaminoethoxy, Nicotinoylaminoethoxy, Succinamidoethoxy und Pivaloyloxyethoxy, und C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy, worin die Aryl-Gruppe unsubstituiert oder mit ein bis drei der Gruppen: Nitro, Halogen (F, Cl, Br, I), C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, Hydroxy, Hydroxy-C&sub2;-C&sub8;-alkoxy und Dihydroxy-C&sub3;-C&sub8;-alkoxy substituiert ist, (o) CONR²&sup5;R²&sup6;, worin R²&sup5; und R²&sup6; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1; &sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub0;-aryl, wobei gegebenenfalls R²&sup5; und R²&sup6; zusammen Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen und 3-Oxopentamethylen bilden können, und (vii) Q²-L³-, worin Q² aus Wasserstoff ausgewählt ist und Q¹ und L³ ausgewählt sind aus einer chemischen Bindung und L¹, worin L¹ ein gegebenenfalls substituierter, zweiwertiger Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: C&sub3;-C&sub7;-Alkylen, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylen, C&sub3;-C&sub7;- Alkenylen, C&sub4;-C&sub7;-Cycloalkenylen, C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkadienylen, C&sub3;-C&sub7;-Alkadienylen, C&sub3;-C&sub7;- Alkinylen, C&sub4;-C&sub7;-Alkeninylen, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Arylen, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub2;-C&sub4;-alkinylen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl- C&sub6;-C&sub1;&sub4;-aryl-C&sub2;-C&sub4;-alkinylen, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub2;-C&sub4;-alkenylen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-arylen, C&sub1;- C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-aryl-C&sub2;-C&sub4;-alkenylen, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkylen, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub1;-C&sub3;- alkyloxyen, C&sub1;-C&sub2;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkylen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyloxy-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-arylen, C&sub2;-C&sub8;- Alkyloxyen, C&sub1;-C&sub5;-Alkyloxy-C&sub1;-C&sub5;-alkylen, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryloxyen, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryloxy-C&sub1;-C&sub5;- alkylen, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylthio-C&sub1;-C&sub5;-alkylen,
worin: R¹&sup4; ausgewählt ist aus: einer chemischen Bindung, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkyl, C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub5;-Alkinyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;-aryl, C&sub1;-C&sub2;- Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub0;-aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkyl und C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkyl, R¹&sup5; ausgewählt ist aus: einer chemischen Bindung, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkinyl und C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, R¹&sup6; ausgewählt ist aus: einer chemischen Bindung, C&sub2;-C&sub5;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub5;- Alkenyl, C&sub3;-C&sub5;-Alkinyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;-aryl, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;-aryl und C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkyl, worin R¹&sup4; oder R¹&sup6; an N gebunden sind, R¹&sup5; an Q² gebunden ist und worin die Substituenten aus ein bis drei Resten R¹² ausgewählt sind;
L² ein gegebenenfalls substituierter, zweiwertiger Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
worin o = 1 oder 2 ist, p = 1, 2, 3 oder 4 ist, R&sup6; wie zuvor definiert ist und worin die Substituenten aus ein bis drei Resten R¹² ausgewählt sind;
D ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: R²² und -(C=O)-Xaa, worin Xaa ein bis drei D- oder L-&alpha;-Aminosäuren darstellt;
R²&sup8; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (i) Hydroxy, (ii) C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, (iii) C&sub3;- C&sub1;&sub2;-Alkenoxy, (iv) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryloxy, (v) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;-aryloxy, (vi) Di-C&sub1;-C&sub8;- alkylamino-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, (vii) Acylamino-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, ausgewählt aus der Gruppe (a) Acetylaminoethoxy, (b) Nicotinoylaminoethoxy und (c) Succinamidoethoxy, (viii) C&sub1;- C&sub8;-Alkoyloxy-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, (ix) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, worin die Aryl-G ruppe unsubstituiert oder mit ein bis drei der Gruppen: (a) Nitro, (b) Halogen (F, Cl, Br, I), (c) C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und (d) Amino substituiert ist, (x) Hydroxy-C&sub2;-C&sub8;-alkoxy, (xi) Dihydroxy- C&sub3;-C&sub8;-alkoxy und (xii) NR²&sup9;R³&sup0;, worin R²&sup9; und R³&sup0; voneinander unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: (a) Wasserstoff, (b) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, (c) C&sub3;-C&sub8;-Alkenyl, (d) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl, worin die Aryl-Gruppe unsubstituiert oder mit ein bis drei der Gruppen: Nitro, Halogen (F, Cl, Br, I), C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und Amino substituiert ist, und (e) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;-C&sub8;-alkyl, worin die Aryl-Gruppe unsubstituiert oder mit ein bis drei der Gruppen: Nitro, Halogen (F, Cl, Br, I) und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiert ist; und
pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
8. Verbindung nach Anspruch 1, dargestellt durch Formel (V):
worin:
R¹ ein bis drei Gruppen darstellt, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und Halogen (F, Cl, Br, I);
Q¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
(A) einer Amino-Gruppe,
(B) einer Amidino-Gruppe,
(C) einer Aminoalkylenimino-Gruppe,
(D) einer Iminoalkylenamino-Gruppe und
(E) einer Guanidino-Gruppe;
L¹ ein gegebenenfalls substituierter, zweiwertiger Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
worin:
p = 1, 2, 3 oder 4 ist;
q = 3, 4, 5, 6 oder 7 ist;
r = 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
s = 2 oder 3 ist;
R¹&sup4; ausgewählt ist aus:
C&sub2;-C&sub5;-Alkyl,
C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl,
C&sub3;-C&sub5;-Alkinyl,
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl,
C&sub1;-C&sub2;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;-aryl,
C&sub1;-C&sub2;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub0;-aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkyl,
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkyl und
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryloxy-C&sub1;-C&sub2;-alkyl;
R¹&sup5; eine chemischen Bindung ist, die L¹ mit Position 8 des Benzazepinons verbindet;
R¹&sup6;ausgewählt ist aus:
C&sub2;-C&sub5;-Alkyl,
C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
C&sub3;-C&sub5;-Alkenyl,
C&sub3;-C&sub5;-Alkinyl,
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl,
C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;-arvl und
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkyl,
worin R¹&sup4; und R¹&sup6; L¹ mit Q¹ verbinden und
worin die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe: Wasserstoff, Halogen (F, Cl, Br, I), C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4; -Alkyl, Phenyl, Benzyl und (mit F, Cl, Br, I) halogeniertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl;
R²&sup0; Wasserstoff ist;
R²¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (i) Wasserstoff, (ii) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, (iii) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl, (iv) gegebenenfalls substituiertem C&sub3;-C&sub1;&sub4;-Cycloalkyl, (v) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;- C&sub1;&sub2;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-aryl, (vi) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl-C&sub3;-C&sub1;&sub4;-cycloalkyl, worin die Substituenten ausgewählt sind aus: (a) Halogen (F, Cl, Br, I), (b) Nitro, (c) Hydroxy, (d) Carboxy, (e) Tetrazol, (f) Hydroxamat, (g) Sulfonamid, (h) Trifluorimid, (i) Phosphonat, (j) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (k) C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl, (l) Benzyl, (m) C&sub3;-C&sub1;&sub4;-Cycloalkyl, (n) COR²&sup4;, worin R²&sup4; ausgewählt ist aus der Gruppe: C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Alkenoxy, C&sub6;-C&sub1;&sub2;- Aryloxy, Di-C&sub1;-C&sub8;-alkylamino-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, Acylamino-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, ausgewählt aus der Gruppe Acetylaminoethoxy, Nicotinoylaminoethoxy, Succinamidoethoxy und Pivaloyloxyethoxy, und C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy, worin die Aryl-Gruppe unsubstituiert oder mit ein bis drei der Gruppen: Nitro, Halogen (F, Cl, Br, I), C&sub1;- C&sub4;-Alkoxy, Amino, Hydroxy, Hydroxy-C&sub2;-C&sub8;-alkoxy und Dihydroxy-C&sub3;-C&sub8;-alkoxy substituiert ist, (o) CONR²&sup5;R²&sup6;, worin R²&sup5; und R²&sup6; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub0;-aryl, wobei gegebenenfalls R²&sup5; und R²&sup6; zusammen Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen und 3-Oxopentamethylen bilden können, und (vii) Q²-L³-, worin Q² aus Wasserstoff und Q¹ ausgewählt ist und L³ ausgewählt ist aus: einer chemischen Bindung und L¹, worin R¹&sup5; L¹ mit Position 4 des Benzazepinons verbindet;
D ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: R²¹ und -(C=O)-Xaa, worin Xaa ein bis drei D- oder L-&alpha;-Aminosäuren darstellt;
R²&sup8; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (i) Hydroxy, (ii) C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, (iii) C&sub3;- C&sub1;&sub2;-Alkenoxy, (iv) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryloxy, (v) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;-aryloxy, (vi) Di-C&sub1;-C&sub8;- alkylamino-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, (vii) Acylamino-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy, ausgewählt aus der Gruppe (a) Acetylaminoethoxy, (b) Nicotinoylaminoethoxy und (c) Succinamidoethoxy, (viii) C&sub1;-C&sub8;- Alkyloxy-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, (ix) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, worin die Aryl-Gruppe unsubstituiert oder mit ein bis drei der Gruppen: (a) Nitro, (b) Halogen (F, Cl, Br, I), (c) C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und (d) Amino substituiert ist, (x) Hydroxy-C&sub2;-C&sub8;-alkoxy, (xi) Dihydroxy-C&sub3;-C&sub8;-alkoxy und (xii) NR²&sup9;R³&sup0;, worin R²&sup9; und R³&sup0; voneinander unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: (a) Wasserstoff, (b) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, (c) C&sub3;-C&sub8;-Alkenyl, (d) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl, worin die Aryl-Gruppe unsubstituiert oder mit ein bis drei der Gruppen: Nitro, Halogen (F, Cl, Br, I), C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und Amino substituiert ist, und (e) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;-C&sub8;-alkyl, worin Die Aryl-Gruppe unsubstituiert oder mit ein bis drei der Gruppen: Nitro, Halogen (F, Cl, Br, I) und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiert ist; und
pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
9. Verbindung nach Anspruch 1, dargestellt durch Formel (VI):
worin:
R¹ ein bis drei Gruppen darstellt, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und Halogen (F, Cl, Br, I);
Q¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
(A) einer Amino-Gruppe,
(B) einer Amidino-Gruppe,
(C) einer Aminoalkylenimino-Gruppe,
(D) einer Iminoalkylenamino-Gruppe und
(E) einer Guanidino-Gruppe;
L¹ ein gegebenenfalls substituierter, zweiwertiger Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
worin:
p = 1, 2, 3 oder 4 ist;
q = 3, 4, 5, 6 oder 7 ist;
r = 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
s = 2 oder 3 ist;
R¹&sup4; ausgewählt ist aus:
C&sub2;-C&sub5;-Alkyl,
C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl,
C&sub3;-C&sub5;-Alkinyl,
C&sub1;-C&sub2;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;-aryl,
C&sub1;-C&sub2;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub0;-aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkyl,
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkyl und
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryloxy-C&sub1;-C&sub2;-alkyl;
R¹&sup5; eine chemische Bindung ist, die L¹ mit Position 8 des Benzazepinons verbindet;
R¹&sup6; ausgewählt ist aus:
C&sub2;-C&sub5;-Alkyl,
C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
C&sub3;-C&sub5;-Alkenyl,
C&sub3;-C&sub5;-Alkinyl,
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl,
C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;-aryl und
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;-C&sub2;-alkyl,
worinin R¹&sup4; und R¹&sup6; L mit Q¹ verbinden, und worin die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe: Wasserstoff, Halogen (F, Cl, Br, I), C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenyl, Benzyl und (mit F, Cl, Br, I) halogeniertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl;
R²&sup0; Wasserstoff ist;
R²&sup0; und R²² ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: (i) Wasserstoff, (ii) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, (ii) gegebenenfalls substituiertem C&sub6;-C&sub1;&sub4;- Aryl, (iv) gegebenenfalls substituiertem C&sub3;-C&sub1;&sub4;-Cycloalkyl, (v) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-aryl, (vi) gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl- C&sub3;-C&sub1;&sub4;-cycloalkyl, worin die Substituenten ausgewählt sind aus: (a) Halogen (F, Cl, Br, I), (b) Nitro, (c) Hydroxy, (d) Carboxy, (e) Tetrazol, (f) Hydroxamat, (g) Sulfonamid, (h) Trifluorimid, (i) Phosphonate (i) (k) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (k) C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl, (l) Benzyl, (m) C&sub3;-C&sub1;&sub4;- Cycloalkyl, (n) COR²&sup4;, worin R²&sup4; ausgewählt ist aus der Gruppe: C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, C&sub3;-C&sub1;&sub2;- Alkenoxy, C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryloxy, Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, Acylamino-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, ausgewählt aus der Gruppe: Acetylaminoethoxy, Nicotinoylaminoethoxy, Succinamidoethoxy und Pivaloyloxyethoxy, und C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, worin die Aryl-Gruppe unsubstituiert oder mit ein bis drei der Gruppen: Nitro, Halogen (F, Cl, Br, I), C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, Hydroxy, Hydroxy-C&sub2;-C&sub8;-alkoxy und Dihydroxy-C&sub3;-C&sub8;-alkoxy substituiert ist, (o) CONR²&sup5;R²&sup6;, worin R²&sup5; und R²&sup6; voneinander unabhängig ausgewählt sind aus: Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub0;-aryl, und gegebenenfalls R²&sup5; und R²&sup6; zusammen Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen und 3-Oxopentamethylen bilden können, und (vii) Q²-L³-, worin Q² ausgewählt ist aus Wasserstoff und Q¹ und L³ ausgewählt ist aus einer chemischen Bindung und L¹, worin R¹&sup5; L¹ mit Position 4 oder 5 des Benzazepinons verbindet;
D ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: R²¹ und -(C=O)-Xaa, worin Xaa ein bis drei D- oder L-&alpha;-Aminosäuren darstellt;
R²&sup8; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (i) Hydroxy, (ii) C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, (iii) C&sub3;- C&sub1;&sub2;-Alkenoxy, (iv) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryloxy, (v) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryloxy, (vi) Di-C&sub1;-C&sub8;alkylamino-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, (vii) Acylamino-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, ausgewählt aus der Gruppe (a) Acetylaminoethoxy, (b) Nicotinoylaminoethoxy und (c) Succinamidoethoxy, (viii) C&sub1;-C&sub8;- Alkoyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy, (ix) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy, worin die Aryl-Gruppe unsubstituiert oder mit ein bis drei der Gruppen: (a) Nitro, (b) Halogen (F, Cl, Br, I), (c) C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und (d) Amino substituiert ist, (x) Hydroxy-C&sub2;-C&sub8;-alkoxy, (xi) Dihydroxy- C&sub3;-C&sub8;-alkoxy und (xii) NR²&sup9;R³&sup0;, worin R²&sup9; und R³&sup0; voneinander unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe: (a) Wasserstoff, (b) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, (c) C&sub3;-C&sub8;-Alkenyl, (d) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl, worin die Aryl-Gruppe unsubstituiert oder mit ein bis drei der Gruppen: Nitro, Halogen (F, Cl, Br, I), C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und Amino substituiert ist, und (e) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;-C&sub8;-alkyl, worin die Aryl-Gruppe unsubstituiert oder mit ein bis drei der Gruppen: Nitro, Halogen (F, Cl, Br, I) und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiert ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten und die Verbindung nach einem der Ansprüche 1- 9.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1- 9 zur Verwendung in einem Behandlungsverfahren.
12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1- 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Blutplättchen-Aggregation.
13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1- 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Verringerung der Blutplättchen-Aggregation.
14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1- 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Säugetiers mit erhöhter Neigung zu Thrombusbildung.
15. Verwendung nach Anspruch 14, worin das Medikament in Verbindung mit einem Thombolytikum verabreicht wird.
16. Verwendung nach Anspruch 14, worin das Medikament in Verbindung mit einem Antikoagulans verabreicht wird.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2703408B2 (ja) * 1990-12-28 1998-01-26 麒麟麦酒株式会社 １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
US5736122A (en) * 1991-02-08 1998-04-07 Diatide, Inc. Technetium-99m labeled peptides for thrombus imaging
ES2141102T3 (es) * 1991-02-08 2000-03-16 Diatide Inc Polipeptidos marcados con tecnecio-99m para la generacion de imagenes.
US6019958A (en) * 1991-02-08 2000-02-01 Diatide, Inc. Technetium-99m labeled peptides for imaging inflammation
US5645815A (en) 1991-02-08 1997-07-08 Diatide, Inc. Radiolabled compounds for thrombus imaging
US5939412A (en) * 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
AU666318B2 (en) * 1991-06-28 1996-02-08 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
US5565449A (en) * 1991-10-18 1996-10-15 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
EP0825184B1 (de) * 1993-03-29 2001-06-20 AstraZeneca AB Heterozyklische Derivate als Plätchenaggregationsinhibitoren
US5563141A (en) * 1993-03-29 1996-10-08 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
ES2179076T3 (es) * 1993-04-08 2003-01-16 Diatide Inc Compuestos marcados radiologicamente para reproducir trombos en imagenes.
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them
US6448269B1 (en) 1993-07-22 2002-09-10 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US6137002A (en) 1993-07-22 2000-10-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US5731324A (en) * 1993-07-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US5493020A (en) * 1993-07-29 1996-02-20 Genentech, Inc. Tricyclic inhibitors of the GPIIb IIIa receptor
CA2134192A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists
DE4341665A1 (de) * 1993-12-07 1995-06-08 Basf Ag Bicyclen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US6403578B1 (en) 1993-12-21 2002-06-11 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
MA23420A1 (fr) * 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
US6458784B1 (en) 1994-06-29 2002-10-01 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
BR9508178A (pt) * 1994-06-29 1997-11-18 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptor de vitronectina
EP0762882A4 (de) * 1994-06-29 2002-09-11 Smithkline Beecham Corp Vibronectin-rezeptor-antagonisten
WO1996017833A1 (en) * 1994-12-09 1996-06-13 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
US5639765A (en) * 1995-01-17 1997-06-17 G. D. Searle & Co. Guanidinoalkyl glycine β-amino acids useful for inhibiting bone loss
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
WO1997024119A1 (en) * 1995-12-29 1997-07-10 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US6107300A (en) * 1996-03-27 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Arylamino fused pyrimidines
DE69713582T2 (de) * 1996-03-29 2003-01-09 Searle & Co Zimtsäurederivate und deren verwendung als integrin-antagonisten
US6686350B1 (en) * 1996-07-25 2004-02-03 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
KR100504449B1 (ko) * 1996-07-25 2005-07-29 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 세포 유착 억제제
JP2002515043A (ja) 1996-07-25 2002-05-21 バイオジェン，インコーポレイテッド Ｖｌａ―４インヒビターのための分子モデル
US20030125317A1 (en) 1996-10-02 2003-07-03 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
PE32799A1 (es) 1996-12-25 1999-04-09 Agrogene Ltd Nuevo derivado del acido aminobutirico para la proteccion de enfermedades fungosas
US7109326B2 (en) 1997-04-15 2006-09-19 Genentech, Inc. Halo-alkoxycarbonyl prodrugs
EP0975608B1 (de) * 1997-04-15 2005-06-15 Genentech, Inc. Halo-alkoxycarbonylverbindungen
US6197794B1 (en) 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
CA2319173A1 (en) * 1998-02-11 1999-08-19 Jingwu Duan Novel cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors
DE69919334T2 (de) 1998-02-26 2005-08-04 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen
CA2322824A1 (en) * 1998-03-13 1999-09-16 Merck & Co., Inc. Combination therapy and composition for acute coronary ischemic syndrome and related conditions
US6136804A (en) 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
CA2333927A1 (en) 1998-04-01 1999-10-07 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrimidines and triazines as integrin antagonists
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6204282B1 (en) 1998-11-30 2001-03-20 Schering Corporation Benzimidazole compounds that are vitronectin receptor antagonists
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6339083B1 (en) * 1998-12-14 2002-01-15 Bayer Aktiengesellschaft Multiheterocyclic pharmAceuticals
US6569402B1 (en) 1998-12-18 2003-05-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
EP1140864A2 (de) 1998-12-18 2001-10-10 Du Pont Pharmaceuticals Company Pharmazeutische zusammensetzungen, vitronectinrezeptor antagonisten enthaltend
US6511649B1 (en) 1998-12-18 2003-01-28 Thomas D. Harris Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
EP1028114A1 (de) 1999-02-13 2000-08-16 Aventis Pharma Deutschland GmbH Neue Guanidin-Derivate als Inhibitoren der Zelladhäsion
US6171578B1 (en) * 1999-04-14 2001-01-09 Diatide, Inc. Benzodiazepine derivatives for imaging thrombi
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
AU5826100A (en) 1999-07-13 2001-01-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepinones and quinazolines
CN1377268A (zh) * 1999-08-13 2002-10-30 比奥根公司 细胞粘合抑制剂
US6514964B1 (en) * 1999-09-27 2003-02-04 Amgen Inc. Fused cycloheptane and fused azacycloheptane compounds and their methods of use
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
DE10028575A1 (de) * 2000-06-14 2002-03-14 Basf Ag Integrinliganden
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
JP2003531141A (ja) 2000-04-17 2003-10-21 セルテック アール アンド ディ リミテッド エナミン誘導体
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6740654B2 (en) 2000-07-07 2004-05-25 Celltech R & D Limited Squaric acid derivatives
WO2002010136A1 (en) 2000-08-02 2002-02-07 Celltech R & D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
BR0214048A (pt) 2001-11-13 2004-10-13 Dimensional Pharm Inc 1,4-benzodiazepinas substituìdas e seus usos para o tratamento de câncer
US7078409B2 (en) * 2002-03-28 2006-07-18 Beta Pharma, Inc. Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
AU2003302893A1 (en) 2002-12-06 2004-06-30 The Trustees Of Boston University METHODS FOR SUSTAINING eNOS ACTIVITY
US7196112B2 (en) * 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
BRPI0613403A2 (pt) 2005-07-15 2009-02-10 Amr Technology Inc tetrahidrobenzodiazepinas aril- e heteroarila-substituÍdas e uso das mesmas para bloquear a recaptaÇço de norepinefrina, dopamina e serotonina
KR101431279B1 (ko) 2005-07-29 2014-08-20 리스버로직스 코퍼레이션 복합 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 및 삽입가능한의료 장치에 의한 이의 전달
PL2118074T3 (pl) 2007-02-01 2014-06-30 Resverlogix Corp Związki chemiczne do celów profilaktyki i leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego
US20090012103A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
NZ586440A (en) 2008-06-26 2011-07-29 Resverlogix Corp Methods of preparing quinazolinone derivatives
WO2010053757A1 (en) 2008-10-29 2010-05-14 Gilead Palo Alto, Inc. 2 -oxoquinoxalin blockers of the late sodium channel
WO2010074807A1 (en) 2008-10-30 2010-07-01 Gilead Palo Alto, Inc. 3, 4-dihydroquinolin-2 ( 1h ) -one derivatives as sodium channel modulators
US20100125091A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Gilead Palo Alto, Inc. Substituted heterocyclic compounds as ion channel modulators
ES2463097T3 (es) 2009-01-08 2014-05-27 Resverlogix Corp. Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
US9238640B2 (en) 2009-03-18 2016-01-19 Resverlogix Corp. Anti-inflammatory agents
NZ596117A (en) 2009-04-22 2014-10-31 Resverlogix Corp Novel anti-inflammatory agents
DK2464645T3 (en) 2009-07-27 2017-10-23 Gilead Sciences Inc CONDENSED, HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS IRON CHANNEL MODULATORS
CN103096977B (zh) 2010-07-02 2017-02-15 吉利德科学公司 作为离子通道调节剂的稠杂环化合物
WO2012154760A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as sodium channel modulators
AU2015224425B2 (en) * 2011-07-01 2017-02-09 Gilead Sciences, Inc. Fused benzoxazepinones as ion channel modulators
NO3175985T3 (de) 2011-07-01 2018-04-28
AU2013201608B9 (en) * 2011-07-01 2015-07-23 Gilead Sciences, Inc. Fused benzoxazepinones as ion channel modulators
TWI549944B (zh) 2011-07-01 2016-09-21 吉李德科學股份有限公司 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
HUE044986T2 (hu) 2011-11-01 2019-11-28 Resverlogix Corp Orális, azonnali felszabadulású készítmények szubsztituált kinazolinonokhoz
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
KR20150096794A (ko) 2012-12-21 2015-08-25 제니쓰 에피제네틱스 코포레이션 브로모도메인 저해제로서의 신규한 헤테로사이클릭 화합물
CN114984016A (zh) 2015-03-13 2022-09-02 雷斯韦洛吉克斯公司 用于治疗补体相关疾病之组合物及治疗方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3371085A (en) * 1959-12-10 1968-02-27 Hoffmann La Roche 5-aryl-3h-1,4-benzodiazepin-2(1h)-ones
US3374264A (en) * 1962-10-04 1968-03-19 Hoffmann La Roche N-haloacetyl-anthranilic acids and esters
GB1124133A (en) * 1964-10-02 1968-08-21 Abbott Lab Substituted 1,4-benzodiazepine-2,5-diones
US3415814A (en) * 1966-09-28 1968-12-10 Sterling Drug Inc 4-(cyclopropylmethyl)-3h-1,4-benzodiazepine-2,5(1h,4h)-dione
DE1918072A1 (de) * 1969-04-09 1970-10-15 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 4-Alkyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-[1H,4H]-dionen
US3551414A (en) * 1969-05-16 1970-12-29 United States Steel Corp 6,7-dihydro-5h-dibenz(c,e)azepin-7-ones
CA1143728A (en) * 1979-10-04 1983-03-29 Max Gerecke Imidazodiazepine derivatives
CA1174673A (en) * 1981-02-27 1984-09-18 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
CA1184175A (en) * 1981-02-27 1985-03-19 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
US4585768A (en) * 1984-04-10 1986-04-29 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same
US4689326A (en) * 1985-10-17 1987-08-25 Research Corporation Process for controlling hyperlipidemia
CA1319144C (en) * 1986-11-14 1993-06-15 Quirico Branca Tetrahydronaphthalene derivatives
EP0322779A3 (de) * 1987-12-29 1991-05-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzolaktam-Verbindungen und deren pharmazeutische Verwendungen
ZW6189A1 (en) * 1988-05-09 1990-05-09 Smithkline Beckman Corp Anti-aggregatory peptides
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2008116C (en) * 1989-02-23 2001-11-20 Thomas Weller Glycine derivatives
FR2645744B1 (fr) * 1989-04-13 1994-01-21 Roussel Uclaf Derives de la benzothiazepine, leur procede de preparation et les intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
US5318899A (en) * 1989-06-16 1994-06-07 Cor Therapeutics, Inc. Platelet aggregation inhibitors
US5384309A (en) * 1989-07-17 1995-01-24 Genentech, Inc. Cyclized peptides and their use as platelet aggregation inhibitors
US5061693A (en) * 1989-07-28 1991-10-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
FR2652352A1 (fr) * 1989-09-28 1991-03-29 Jouveinal Sa Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique.
NZ235564A (en) * 1989-10-13 1993-10-26 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonist and pharmaceutical compositions
AU6470590A (en) * 1989-10-23 1991-04-26 Smithkline Beecham Corporation Cyclic anti-aggregatory peptides
US5053392A (en) * 1989-12-01 1991-10-01 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Novel arginine, glycine, aspartic acid derivatives as platelet-aggregation inhibitors
JPH0747582B2 (ja) * 1989-12-11 1995-05-24 杏林製薬株式会社 キナゾリン―３―アルカン酸誘導体とその塩およびその製造法
DE69126871T2 (de) * 1990-04-06 1998-03-12 Jolla Cancer Res Found Verfahren und verbindung zur behandlung von thrombose
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
AU666318B2 (en) * 1991-06-28 1996-02-08 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
RU2124503C1 (ru) * 1992-05-18 1999-01-10 И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция

Also Published As

Publication number Publication date
EP0610334B1 (de) 1996-01-24
DK0610334T3 (da) 1996-06-03
EP0610334A1 (de) 1994-08-17
US5250679A (en) 1993-10-05
CA2119745A1 (en) 1993-04-29
NO941378L (no) 1994-06-20
NO307417B1 (no) 2000-04-03
FI941222A0 (fi) 1994-03-15
FI941222A (fi) 1994-06-02
US5403836A (en) 1995-04-04
MD960330A (ro) 1998-05-31
JP3789468B2 (ja) 2006-06-21
ES2085651T3 (es) 1996-06-01
GR3019517T3 (en) 1996-07-31
AU2797692A (en) 1993-05-21
DE69207916D1 (de) 1996-03-07
JPH07500341A (ja) 1995-01-12
ATE133412T1 (de) 1996-02-15
AU673501B2 (en) 1996-11-14
JP2003300962A (ja) 2003-10-21
NO941378D0 (no) 1994-04-15
WO1993008174A1 (en) 1993-04-29
CA2119745C (en) 2007-02-20
GEP20032957B (en) 2003-04-25

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