DE69117518T2

DE69117518T2 - Bioabbaubare polymere, die diestereinheiten enthalten

Info

Publication number: DE69117518T2
Application number: DE69117518T
Authority: DE
Inventors: Jo N-0276 Oslo 2 Klaveness; Per N-0755 Oslo 7 Strande; Unni Nordby N-1476 Rasta Wiggen
Original assignee: Nycomed Imaging AS
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 1990-09-07
Filing date: 1991-09-07
Publication date: 1996-10-24
Anticipated expiration: 2011-09-08
Also published as: US5534250A; GR3019624T3; BG61268B1; CZ33793A3; IL99438A0; HUT66370A; FI930991A0; IE73487B1; RO112033B1; NO930807L; EP0547126B1; DE69117518D1; NO930807D0; SG49084A1; CA2091165C; JPH06503369A; ES2084180T3; OA10052A; HU9300608D0; EP0547126A1

Description

Diese Erfindung betrifft biologisch abbaubare Polymere, die gegebenenfalls substituierte Methylendiester-Gruppen enthalten. Solche Gruppen sind biologisch abbaubar, da sie gegen gewöhnliche Esterase-Enzyme labil sind, obwohl in vielen Fällen das Polymer wenigstens teilweise intakt bleiben kann.
Biologisch abbaubare Polymere sind seit langem auf dem medizinischen Gebiet verwendet worden, z. B. um biologisch abbaubare Implantatmaterialien und Medikamentabgabesysteme mit verzögerter Freisetzung zur Verfügung zu stellen. Sie sind jetzt von breiterem Interesse bei der Überwindung von Verschmutzungsproblemen, verursacht durch langlebige Packungseinlagematerialien, Haushaltsartikel, Detergentien und dergleichen.
Es besteht auch ein Bedarf für Polymere, die verläßlich nicht-toxische Produkte ergeben, wenn sie sich völlig oder teilweise durch chemische oder biologische Mittel zersetzen.
Im allgemeinen umfaßt der biologische Abbau herkömmlicherweise eine enzymatische Hydrolyse besonderer chemischer Bindungen in dem Polymer, insbesondere von Ester-, Urethan- oder Amidgruppen, welche sonst in Abwesenheit von Enzymen stabil sind. Für Packungsmaterialien stellen somit aliphatische Polyester, wie Polycaprolacton, Polyethylenadipat und Polyglycolsäure mögliche Materialien dar, obwohl Polyethylenterephthalat, das sehr häufig in Textilien und Fasern verwendet wird, gegen einen biologischen Abbau resistent ist.
Im medizinischen Bereich sind resorbierbare Polymere für Wundnähte und Wundverschluß, für resorbierbare Implantate bei der Behandlung von Osteomyelitis und anderen Knochenläsionen, für Gewebeklammern und Gittertamponaden, für Anastomosen sowie für Medikamentabgabesysteme und Diagnostika von Interesse. In diesen Bereichen sind Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Poly(L- lactid-co-glycolid), Polydioxanon, Poly(glycolid-cotrimethylencarbonat, Poly(ethylencarbonat), Poly(iminocarbonate), Polyhydroxyburyrat, Poly(aminosäuren), Poly(esteramide), Poly(orthoester) und Poly(anhydride) allesamt vorgeschlagen worden (T.H. Barrows, Clinical Materials 1 (1986), Seiten 233-257), ebenso wie natürliche Produkte, wie Polysaccharide. Insbesondere die US-A-4180646 beschreibt neue Poly(orthoester) zur Verwendung in einem sehr weiten Produktbereich.
Allerdings besaß jedes der bis heute zur medizinischen oder allgemeineren Verwendung vorgeschlagenen Polymere einen oder mehrere Nachteile und es gibt einen Bedarf für alternative Polymere, insbesondere Polymere, die biologisch leichtabbaubare Gruppen enthalten. Die vorliegende Erfindung basiert auf dein Konzept, daß Diestereinheiten der Formel (I)
-[-CO-O-C(R¹R²)-O-CO-]- (I)
(worin R¹ und R² wie unten definiert sind) besonders schnell durch gewöhnliche Esterase-Enzyme abgebaut werden, jedoch in Abwesenheit von Enzymen stabil sind.
Eine Anzahl von Polymeren, die solche Einheiten enthalten, sind aus dem Stand der Technik bekannt. So beschreibt z. B. die US-A-2341334 die Copolymerisation von Monomeren, wie Methyliden- oder Ethylidendimethacrylat mit ethylenischen Monomeren, wie Vinylacetat, Methylmethacrylat oder Styrol. Die resultierenden Copolymere sollen höhere Erweichungspunkte als nicht-modifizierte Homopolymere des ethylenischen Monomers aufweisen und brauchbar bei der Herstellung von Gußartikeln sein. Die DD-A-95108 und die DE-A-1104700 beschreiben in ähnlicher Weise die Copolymerisation verschiedener Alkylidendiacrylatester mit acrylischen Monomeren, so daß Copolymere mit modifizierten physikalischen Eigenschaften erhalten werden. Eine Anzahl von Alkylidendicrotonaten ist in der US-A-2839572 als Monomere offenbart, welche mit Materialien, wie Vinylchlorid, homopolymerisiert oder copolymerisiert werden können, so daß als Schutzüberzüge brauchbare Harze erhalten werden. Kimura H. beschreibt in J. Osaka Unyi. Dent. Sch., 20 (1980), Seiten 43-49 die Verwendung von Propylidyntrimethacrylat als Vernetzungsmittel in einem Polymethylmethacrylat-Zahnüberzug, um seine Abriebfestigkeit zu verbessern. Homopolymere von Ethyliden-, Allyliden- und Benzylidendimethacrylat werden in der FR-A-2119697 und von Arbuzova A. et al. in Zh.Obshch.Khim. 26 (1956), Seiten 1275-1277 beschrieben und umfassen typischerweise harte, glasartige Materialien.
Die EP-A-0052946 offenbart die Verwendung von bestimmten Polyacrylaten zur Stabilisierung von Polyhydroxybuttersäure. Das einzige Polyacrylat mit mehr als einer, mit einem einzelnen Kohlenstoffatom verknüpften Acryloyloxy-Gruppe ist Pentaerythritylmonohydroxypentacrylat, welches aufgrund seiner zahlreichen, ethylenisch ungesättigten Positionen eine komplexe Mischung von Additionspolymeren mit Polyhydroxybuttersäure bilden sollte.
Bei diesem Stand der Technik wird die Diestergruppe der Formel (I) in die Polymere durch Polymerisation eines Alkylidendiacrylat- oder -dimethacrylatmonomers durch einen radikalischen Mechanismus eingeführt, wodurch die olefinischen Bindungen polymerisieren, so daß Polyolefinketten gebildet werden, mit denen die Diestergruppen in Seitenketten oder Vernetzungsgruppen verknüpft sind. Die Diestergruppe ist immer derart beschaffen, daß - mit Verweis auf Formel (I) - beide Carbonylgruppen direkt an ein Kohlenstoffatom gebunden sind, das zu keiner der Estergruppen gehört und keine einfache Carbonsäureestergruppe ist. Aufgrund der vernetzenden Natur der Polymere wird die Gruppe (I) im allgemeinen mit einer organischen Gruppe verknüpft werden, welche wenigstens als trivalent angesehen werden kann.
Aus diesem Stand der Technik sind keinerlei Hinweise zu entnehmen, daß die darin offenbarten Diestergruppen biologisch abbaubar sein könnten; tatsächlich geht man davon aus, daß die Einführung von Vernetzungsgruppen vom Typ der obigen Formel (I) üblicherweise die Härte und/oder Stabilität erhöht.
Die DE-A-3610808 beschreibt ein Zahnhaftmittel, welches ein Copolymer von 2,2'-Bis[4-(3-methacryloxy-2-hydroxypropoxy)phenyl)propan ist, und ein Polycarbonatdimethacrylat der Formel
CH&sub2;=C(CH&sub3;)-CO-O-A-O-CO-(OR)n-O-CO-O-A-O-CO-C(CH&sub3;)=CH&sub2; (II)
worin A für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen, R für C&sub2;&submin;&sub5;-Alkylen und n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht. Aufgrund der in den Comonomeren vorhandenen Anzahl von Methacrylat-Gruppen sind derartige Polymere eindeutig hoch vernetzt. Ihre Verwendung in der Zahnheilkunde zeigt auch, daß sie nicht als biologisch abbaubar angesehen werden.
Die US-A-3293220 beschreibt eine Verwendung von Aldehyddicarboxylaten zur Stabilisierung von Polyoxymethylenpolymeren durch Acylierung der terminalen Hydroxylgruppen. Es gibt keinen Hinweis auf eine Vernetzung oder Inkorporierung der Aldehyddicarboxylat-Reste in die Polymerketten.
Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß es möglich ist, neue Diesterpolymere herzustellen, die Verknüpfungen der obigen Formel (I) enthalten, welche eine hohe Stabilität in Abwesenheit von Enzymen aufweisen, wobei die Verknüpfungen durch Esterasen abgebaut werden können, sowohl in der natürlichen Umwelt, z. B. durch bakteriellen Angriff, als auch im menschlichen oder tierischen Körper, so daß nicht-toxische Produkte gebildet werden, selbst wenn strukturelle Elemente des Polymers, z. B. Polymergrundgerüste, ihre Integrität bewahren.
Im Gegensatz zu den aus dem Stand der Technik bekannten, Diester-enthaltenden polyolefinischen Polymeren, welche typischerweise starr vernetzt sind, können die erfindungsgemäßen, biologisch abbaubaren Polymere - selbst wenn polyolefinisch - die Eigenschaft aufweisen, in Wasser quellbar zu sein. Dies kann eine Anzahl von Vorteilen herbeiführen, z. B. die Unterstützung des Eindringens von wasserübertragenen Enzymen in die Polymerstruktur, wodurch der Angriff zum biologischen Abbau erleichtert wird. In Wasser quellbare Polymere können auch mit wäßrigen oder hydrophilen Lösungen von z. B. biologisch aktiven oder diagnostischen Agenzien behandelt werden, wodurch solche Agenzien in das Polymer inkorporiert werden. In weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsformen können solche Agenzien auch physikalisch in die Diesterpolymere während der Polymerisation inkorporiert werden oder können kovalent entweder an geeignete Monomere, welche anschließend polymerisiert werden, oder an vorgefertigte Polymere gebunden werden.
Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform werden somit biologisch abbaubare Polymere bereitgestellt, die Diestereinheiten der Formel (III)
-[-(O)n-CO-O-C(R¹R²)-O-CO-(O)m-(R³)a-]- (III)
enthalten, worin R¹ und R² jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenstoff-verknüpfte monovalente organische Gruppe stehen, oder R¹ und R² zusammen eine Kohlenstoff-verknüpfte divalente organische Gruppe bilden; R³ für eine Kohlenstoffverknüpfte divalente organische Gruppe steht; und a, m und n, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für 0 oder 1 stehen, mit der Maßgabe, daß (i) wenigstens einer der Indices m und n für 1 stehen muß, falls a für 0 steht und das Polymer
5 ein radikalisch hergestelltes vernetztes Polymer ist, und (ii) das Polymer kein Copolymer eines Polycarbonatdimethacrylats mit 2,2'-Bis[4-(3-methacryloxy-2-hydroxypropoxy)phenyl)propan ist.
Obwohl erfindungsgemäße polyolefinische Polymere den potentiellen Nachteil aufweisen, Kohlenstoff-Kohlenstoff- Grundgerüste, welche nicht leicht abgebaut werden, zu besitzen, kann dies nicht von Nachteil sein, wenn die Polymere in Wasser quellbar sind und/oder biologische oder diagnostische Mittel enthalten und/oder wenn die Polymergrundgerüste wasserlöslich oder dispergierbar sind, z. B. nach Abbau von Diestervernetzungsgruppen.
Die erfindungsgemäßen Polymere können vorteilhafterweise relativ niedrigen Molekulargewichts sein, da dieses sowohl der biologischen Abbaubarkeit als auch der Verteilung der Abbauprodukte dienlich sein kann. Dementsprechend soll der Ausdruck "Polymer" - wie hier im Zusammenhang mit der Erfindung verwendet - so verstanden werden, daß er Materialien niederen Molekulargewichts, wie Oligomere, einschließt.
Die erfindungsgemäßen Polymere können mehrere Einheiten der Formel (III) mit verschiedenen Bedeutungen für a, m, n, R¹, R² und R³, z. B. in Block- oder Pfropfcopolymeren umfassen. Die Diesterverknüpfungen können in Intervallen überall im Polymer vorkommen, z. B. als Vernetzungsgruppen oder zwischen Copolymerabschnitten, wobei in diesem Fall R³ für eine Polymergruppe steht. Alternativ können die Verknüpfungen im wesentlichen überall im Polymer vorkommen, wobei in diesem Fall R³ vorzugsweise für eine niedermolekulare Gruppe steht.
Besonders interessante Gruppen (III) sind diejenigen, in denen n für 0 und m für 0 oder 1 steht, z. B. Dicarboxylateinheiten der Formel (IV)
-[-CO-O-C(R¹R²)-O-CO-R³-]- (IV)
oder Carboxylat-Carbonateinheiten der Formel (V)
-[-CO-O-C(R¹R²)-O-CO-O-R³-]- (V)
R¹ und R² können z. B. jeweils für Wasserstoff oder eine Kohlenstoff-verknüpfte Hydrocarbyl- oder heterocyclische Gruppe stehen, z. B. mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie z. B. eine aliphatische Gruppe, wie eine Alkyl- oder Alkenylgruppe (vorzugsweise mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen), eine Cycloalkylgruppe (vorzugsweise mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen), eine araliphatische Gruppe, wie eine Aralkylgruppe (vorzugsweise mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen), eine Arylgruppe (vorzugsweise mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen) oder eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren, aus O, S und N ausgewählten Heteroatomen. Solch eine Hydrocarbyl- oder heterocyclische Gruppe kann eine oder mehrere funktionelle Gruppen tragen, wie Halogenatome oder Gruppen der Formeln -NR&sup4;R&sup5;, -CONR&sup4;R&sup5;, -OR&sup6;, -SR&sup6; und -COOR&sup7;, worin R&sup4; und R&sup5;, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome, Acylgruppen oder Kohlenwasserstoffgruppen, wie für R¹ und R² definiert, stehen; R&sup6; steht für ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe oder eine Gruppe, die wie R¹ oder R² definiert ist, und R&sup7; steht für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe, die wie R¹ oder R² definiert ist. Falls R¹ und R² für eine divalente Gruppe stehen, kann diese eine Alkyliden-, Alkenyliden-, Alkylen- oder Alkenylengruppe (vorzugsweise mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen) sein, die eine oder mehrere funktionale Gruppen wie oben definiert tragen kann.
Wie oben angegeben, können die Diestergruppen der Formel (I) durch eine große Reihe von Gruppen getrennt sein. Wenn es wünschenswert ist, daß sich das Polymer in relativ kurze Abschnitte zersetzen soll, um dem biologischen Abbau zu helfen, können die Gruppen R³, welche die Diestereinheiten trennen können, z. B. für Alkylen- oder Alkenylengruppen (z. B. mit bis zu 20, vorzugsweise mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen), Cycloalkylengruppen (vorzugsweise mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen), Arylengruppen (mit einem oder mehreren aromatischen Ringen und vorzugsweise mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen), Aralkylengruppen (vorzugsweise mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und welche über die Aryl- und/oder Alkyleinheiten - zu derartigen Aralkylgruppen gehören z. B. zwei durch eine Alkylenkette verbundene Arylgruppen - gebunden sein können) oder heterocyclische Gruppen mit einem oder mehreren, aus O, S und N ausgewählten Heteroatomen (vorzugsweise mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen) stehen. Solche Gruppen R³ können funktionelle Gruppen, z. B. wie oben für R¹ und R² angegeben, und/oder Substituenten, wie Oxogruppen tragen; die Kohlenstoffketten von R³-Gruppen können durch Heteroatome, wie O, N oder S, unterbrochen sein, z. B. in Verbindung mit Oxosubstituenten, so daß Verknüpfungen, wie Ester-, Thioester- oder Amidgruppen, gebildet werden.
Falls eine Gruppe R³ eine Polymergruppe umfaßt, kann diese z. B. eine Poly(aminosäure)-, wie ein Polypeptid, oder eine Polyamid-, Poly(hydroxysäure)-, Polyester-, Polycarbonat-, Polysaccharid-, Polyoxyethylen-, Polyvinylalkohol- oder Polyvinylether-/-alkoholgruppe sein.
Der weite Bereich von möglichen Gruppen R¹, R² und R³ ermöglicht es, die Hydrophobie oder Hydrophilie des Polymers jeder benötigten Verwendung anzupassen. Somit kann das Polymer wasserlöslich oder wasserunlöslich sein.
Aliphatische Gruppen, die z. B. als R¹ und R² vorhanden sein können, können geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein und schließen z. B. Alkyl- und Alkenylgruppen, z. B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Allylgruppen ein. Zu den araliphatischen Gruppen gehören (monocarbocyclische Aryl)-Alkylgruppen, z. B. Benzylgruppen. Zu den Arylgruppen gehören mono- oder bicyclische Arylgruppen, z. B. Phenyl-, Tolyl- oder Napthylgruppen. Zu den heterocyclischen Gruppen gehören 5-oder 6-gliedrige, heterocyclische Gruppen, vorzugsweise mit einem Heteroatom, z. B. Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppen. Halogenatom-Substituenten können z. B. Chlor, Brom oder Jod sein.
Die erfindungsgemäßen, funktionelle Gruppen oder Doppelbindungen-tragenden Polymere können als Substrate für eine anschließende kovalente Befestigung von biologisch aktiven Materialien, wie Medikamenten (z. B. antibakterielle oder antineoplastische Mittel), Steroiden und anderen Hormonen, und Agrochemikalien, wie Unkrautbekämpfungsmitteln und Pestiziden, oder von Materialien, wie diagnostischen Mitteln (z. B. Röntgen- und MRI-Kontrastmitteln) dienen, und können in dieser Form an Benutzer vertrieben werden, die ihre eigenen aktiven Materialien befestigen werden. Allerdings erstreckt sich die Erfindung auch auf Polymere, die Einheiten der Formel (III) enthalten, worin R¹, R² und/oder R³ kovalent befestigte, biologisch aktive oder diagnostische Materialien tragen. Geeignete aktive Materialien werden in erschöpfender Weise in obiger Referenz US-A-4 180 646 angegeben, auf deren Inhalte hiermit Bezug genommen wird.
Üblicherweise findet jeder biologische Abbau der Diestergruppen der Formel (I) durch eine enzymatische hydrolydische Spaltung der Bindungen statt, die die Gruppe -O-C(R¹R²)-O- mit den benachbarten Carbonylgruppen verbinden, wobei sich üblicherweise ein Aldehyd oder Keton der Formel R¹-CO-R² ergibt. Die intervenierenden Abschnitte z. B. der Formel CO-(O)rn-R³-(O)n-CO- werden verschiedene Produkte bilden, je nachdem, ob m oder n für O oder 1 steht. Falls m oder n für o steht, wird die hydrolytische Spaltung üblicherweise eine Carboxylgruppe ergeben; falls m oder n für 1 steht, wird eine hypothetische Carbonsäuregruppe -R³-O-COOH gebildet, welche üblicherweise Kohlendioxid eliminiert, so daß eine Gruppe -R³-OH gebildet wird. Das kann von Nutzen sein, wo die Freisetzung von Kohlendioxid physiologisch oder funktionell wünschenswert ist.
Für medizinische Zwecke verwendete Polymere müssen nichttoxische, physiologisch verträgliche Abbauprodukte bilden. Somit sollen die Gruppen R¹, R² und R³ derart beschaffen sein, daß die Abbauprodukte, wie die Verbindung R¹-CO-R² und die Produkte HOOC-R³-COOH, HO-R³-COOH oder HO-R-³-OH pysiologisch verträglich und schnell dispergierbar, dabei vorzugsweise wasserlöslich sind. Durch die Spaltung der Carbonatgruppen befreites Kohlendioxid wird normalerweise physiologisch verträglich sein.
Wie oben angegeben, können die Einheiten der Formel (III) innerhalb desselben Polymers verschieden sein, d. h. die Polymere können Copolymere sein, wie Block- oder Pfropfcopolymere. Die Polymere können Copolymere sein, die mit biologisch nicht-abbaubaren Monomeren gebildet werden; die nach einem enzymatischen oder anderen Abbau verbleibenden biologisch nicht-abbaubaren Abschnitte sind vorzugsweise von annehmbarer Größe, um ihre Wasserlöslichkeit oder Wasserdispergierbarkeit sicherzustellen und somit eine schnelle Verteilung oder Entfernung zuzulassen; es ist möglich, solche biologisch nichtabbaubaren Abschnitte als einen Teil der Gruppen R³ in Formel (III) in Betracht zu ziehen, welche tatsächlich die biologisch abbaubaren Diestergruppen miteinander verknüpfen.
Die Polymere können linear, verzweigt oder vernetzt sein. Verzweigte und vernetzte Polymere werden im allgemeinen Gebrauch von funktionellen Gruppen oder Doppelbindungen in den entsprechenden R¹-, R²- oder R³-Gruppen ihrer Monomere machen. Die resultierenden vernetzten oder verzweigten Polymere werden somit einige Einheiten der Formel (III) enthalten, worin R¹, R² und/oder R³ mit den Vernetzungs- oder verzweigten Ketten substituiert sind. Es ist insbesondere nützlich, daß die Gruppe R³ von einer Aminosäure abgeleitet ist, welche im allgemeinen nach einer Spaltung nicht-toxisch und löslich sein wird. Dicarbonsäuren, wie Glutamin- oder Asparaginsäure, können verwendet werden, um Polymere herzustellen, die -CO-R³-CO- Einheiten enthalten, während Hydroxyaminosäuren, wie Serin oder Threonin, verwendet werden können, um Polymere herzustellen, die -CO-O-R³-CO-Einheiten enthalten. Die a-Aminogruppe der Aminosäure wird einen funktionellen Aminosubstituenten an R³ oder den Verknüpfungspunkt einer Verzweigungs- oder Vernetzungskette umfassen. Zu den Vernetzungsmitteln können z. B. di- oder polyfunktionelle Moleküle, wie Diole (zur Verknüpfung von Carboxylgruppen), oder Disäuren oder Diisocyanate (zur Vernetzung von Hydroxyl- oder Aminogruppen) zählen.
Falls die Kohlenstoffatome, die die Gruppen R³ mit den Diestergruppen verbinden, chiral sind, entspricht die Chiralität im allgemeinen vorzugsweise derjenigen, die in natürlichen Produkten gefunden wird, da die abbauenden Enzyme üblicherweise effizienter auf solche Strukturen wirken werden. Die L-Konfigurationen von Aminosäureeinheiten ist somit bevorzugt. Allerdings sind D-Isomere ebenfalls spaltbar, und es kann in vielen Fällen günstiger sein, Isomergemische anstelle von Material mit ausschließlich der optimalen Chiralität zu verwenden. Es ist möglich, von den verschiedenen Geschwindigkeiten einer enzymatischen Hydrolyse von D- und L- Isomeren Gebrauch zu machen, so daß eine kontrollierte Abbaugeschwindigkeit erzeugt wird.
Es ist üblicherweise beobachtet worden, daß in vernetzten, biologisch abbaubaren Polymeren die Vernetzungsabschnitte oft zuerst abgebaut werden, wodurch somit der Rest des Netzwerks der enzymatischen Hydrolyse ausgesetzt wird. Es ist daher insbesondere von Nutzen, die biologisch abbaubaren Diestergruppen in den Vernetzungsketten des Polymers zu haben. Eine Möglichkeit besteht somit darin, eine wasserlösliche, langkettige, natürliche oder synthetische, biologisch nichtabbaubare oder langsam biologisch abbaubare Substanz, z. B. ein Protein, wie Gelatine oder Albumin, ein Polysaccharid oder Oligosaccharid oder ein kurzkettiges Polyacrylamid, in eine wasserlösliche Form umzuwandeln, indem man unter Verwendung von Vernetzungseinheiten, die Gruppen der Formel (I) enthalten, vernetzt. Dies kann die Kosten des Endproduktes dadurch verringern, daß die Menge der relativ teuren, biologisch abbaubaren Diestereinheiten reduziert wird.
Blockpolymere können z. B. die Struktur
-[-(O)n-CO-O-C-(R¹R²-)-O-CO-(O)m-R³-]-A/q-[-(O)n-CO-O-C(R¹R²)-O-CO-(-O)m-R³-]-B/r
besitzen, wobei die jeweiligen Werte von R¹, R², R³, m und n so sind, daß die Wiederholungseinheiten in den Blöcken A und B verschieden sind und q und r für ganze Zahlen, z. B. 10-20 stehen. Ein oder mehrere weitere Blöcke können an jene oben angegebenen geknüpft werden.
Die erfindungsgemäßen Polymere können auf jede geeignete Art und Weise hergestellt werden, z. B. durch eine der unten beschriebenen Methoden.
(A) Synthese eines Homopolymers, welches Einheiten der Formel (III) umfaßt, worin a für 1, n für 0 und m für 0 oder 1 steht, durch Kondensationspolymerisation einer Verbindung der Formel (VI)
X-C(R¹R²)-O-CO-(O)m-R³-COOR&sup8; (VI)
worin R&sup8; für ein Metallion, wie Silber, Natrium, Kalium oder Lithium, X für eine Abgangsgruppe, z. B. Chlor, Brom, Jod oder eine Hydrocarbylsulfonyloxy-Gruppe, wie eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe, und m für 0 oder 1 steht und R¹, R² und R³ die die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Verbindung der Formel (VI) kann hergestellt werden, indem man die entsprechende Säure, in der R&sup8; für ein Wasserstoffatom steht, mit einer geeigneten Base zur Reaktion bringt, worauf normalerweise eine Polymerisation in situ stattfinden wird.
Die Säure der Formel (VI), in der R&sup8; für ein Wasserstoffatom und m für 1 stehen, kann hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (VII)
HO-R³-COOH (VII)
mit einer Verbindung der (VIII)
X-C(R¹R²)-O-CO-X¹ (VIII)
worin X¹ für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht und R¹, R², R³ und X die obigen Bedeutungen besitzen, kondensiert wird. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer schwach nukleophilen Base, wie Pyridin, in einem Lösungsmittel für die Reaktanden, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform, durchgeführt.
Die Säure der Formel (VI), in der R&sup8; für ein Wasserstoffatom und m für 0 stehen, kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (IX)
Phenyl-S-C(R¹R²)-O-CO-R³-COOH (IX)
(worin R¹, R² und R³ die obigen Bedeutungen besitzen) mit einem Halogenierungsmittel, wie Sulfonylchlorid, geeigneterweise in einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Dichlormethan, zur Reaktion gebracht wird.
Die Verbindung der Formel (IX) kann hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (X)
mit einer Verbindung der Formel (XI)
Phenyl-S-C(R¹R²)-X¹ (XI)
worin R¹, R², R³ und X¹ die obigen Bedeutungen besitzen, geeigneterweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, zur Reaktion gebracht wird.
(B) Synthese eines Homopolymers, welches Einheiten der Formel (III) umfaßt, worin a für 1, und m und n für O stehen, durch Kondensation einer Verbindung der Formel (XII)
R&sup8;O-CO-R³-CO-OR&sup8; (XII)
worin R&sup8; für ein wie oben definiertes Metallion steht und R³ die obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel (XIII)
X-C(R¹R²)-X (XIII)
worin die Gruppen x, welche gleich oder verschieden sein können, die oben angegebenen Bedeutungen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, und R¹ und R² die obigen Bedeutungen besitzen. Die Verbindung der Formel (XII) kann durch Reaktion mit einer geeigneten Base aus der entsprechenden Säure hergestellt werden, in der R&sup8; für ein Wasserstoffatom steht, worauf normalerweise eine Polymerisation in situ stattfinden wird.
Die Säure der Formel (XII), worin R&sup8; für ein Wasserstoffatom und m für 0 steht, kann hergestellt werden, indem man die entsprechende Verbindung der Formel (XII) entschützt, in der R&sup8; für eine carboxyl-Schutzgruppe steht,
z. B. eine leicht hydrolisierbare Gruppe, wie t-Butyl. Diese kann durch Zugabe einer Base, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd,entfernt werden, so daß sich die Verbindung (XII) direkt ergibt und folglich die Polymerisation initiiert wird.
(C) Kondensationspolymerisation einer Verbindung der Formel HR&sup9;-R3A-(O)n-CO-O-C(R¹R²)-O-CO-(O)m-R3B-COOH- worin R¹, R², m und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R³A und R³B jeweils für Gruppen stehen, die wie R³ definiert sind, und R&sup9; für 0 oder NRW (worin R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder eine Kohlenwasserstoffgruppe, wie für R¹ definiert, bedeutet) steht, so daß man ein Polymer mit sich wiederholenden Einheiten (XIV)
-[-R&sup9;-R3A-(O)n-CO-O-C(R¹R²)-O-CO-(O)m-R3B-CO-]- (XIV)
erhält.
Solch ein Polymer kann unter den für Polyester- oder Polyamidkondensationen üblichen Bedingungen gebildet werden. Solch eine repetitive Einheit (XIV) entspricht einer Einheit der Formel (III), in der R³ die Gruppe R3B-CO-R&sup9;-R3A umfaßt.
Das Ausgangsmaterial kann gebildet werden, indem die entsprechende Verbindung mit einer geschützten Carboxylund/oder -R&sup9;H-Gruppe entschützt wird. Letztere kann synthetisiert werden, indem man eine Verbindung der Formel (XV)
HO-C(R¹R²)-O-CO-(O)m-R3B-COORA (XV)
worin R¹, R², R³B und m die obigen Bedeutungen besitzen und RA für eine Schutzgruppe steht, mit einer Verbindung (XVI)
RBR&sup9;-R3A-(O)n-CO-Cl (XVI)
worin R3A, R&sup9; und n die obigen Bedeutungen besitzen und RB für eine Schutzgruppe steht, zur Reaktion gebracht wird.
Die Verbindung (XV) kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung (XVII)
RCO-C(R¹R²)-OH (XVII)
mit einer Verbindung (XVIII)
Cl-CO-(O)-(O)m-R3B-COORA (XVIII)
worin R¹, R², R3B, RA und m die obigen Bedeutungen besitzen und RC für eine Schutzgruppe steht, welche anschließend entfernt wird, kuppelt. Die Verbindung der Formel (XVII) kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung R¹-CO-R², die wie oben definiert ist, mit einem Alkohol RCOH zur Reaktion bringt, so daß ein Hemiacetal gebildet wird.
(D) Reaktion einer Verbindung R¹-CO-R² ggf. zusammen mit einer Verbindung HO-R³-OH mit Phosgen in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin, so daß man ein Produkt mit Einheiten der Formel (XIX)
-[-CO-O-C(R¹R²)-O-CO-O-R³-O-]- (XIX)
erhält.
Einige Einheiten werden aus der Formel (XX)
-[-CO-O-C(R¹R²)-O-CO-O-C(R¹R²)-O-]- (XX)
gebildet, aber es ist anzumerken, daß die oben angegebene Definition von R³ -C(R¹R²)- einschließt, so daß letztere Einheiten unter die Definition der Formel (III) fallen. Homopolymere mit solchen Einheiten können ebenfalls hergestellt werden, indem die Verbindung R¹-CO-R² mit Phosgen in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, zur Reaktion gebracht wird.
(E) Reaktion einer Verbindung der Formel (XXI)
R¹&sup0;-R3A-(O)n-CO-O-C(R¹R²)-O-CO-(O)m-R3B-R¹¹ (XXI)
(worin R¹, R², R3A, R3B, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und R¹&sup0; und R¹¹, welche gleich oder verschieden sein können, ggf. zusammen mit den Gruppen R3A und R3B, mit denen sie verknüpft sind, reaktive funktionelle Gruppen sind) mit einer difunktionellen Verbindung der Formel (XXII)
R¹²-R3C-R¹³ (XXII)
worin R³C für eine Gruppe steht, die wie R³ definiert ist, und R¹² und R¹³, welche gleich oder verschieden sein können, reaktive funktionelle Gruppen sind, die in der Lage sind, mit R¹&sup0; und R¹¹ zu reagieren, wodurch ein der Erfindung entsprechendes Polymer gebildet wird, oder R¹² und R¹³ einzeln oder zusammen eine polymerisierbare Gruppe oder Gruppen bilden, die in der Lage (ist) sind, mit R¹&sup0; und R¹¹ in Wechselwirkung zu treten, z. B. so daß eine polymerisierte Version der Verbindung (XXII), die von Verbindung (XXI) abgeleitete Vernetzungsgruppen enthält, erzeugt wird.
Die funktionellen Gruppen R¹&sup0; und R¹¹ können z. B. Abgangsgruppen sein, wie Halogenatome, z. B. Chlor oder Brom (wie in Haloalkylgruppen; α-Halomethylestergruppen; α- Halomethylketogruppen; oder Halocarbonyl- oder Halosulfonylgruppen, wie Alkanoyl- oder Sulfonylhalogenide) oder Sulfonatestergruppen, z. B. Alkylsulfonatester, wie Mesyloxygruppen, und aromatische Sulfonatester, wie Tosyloxygruppen; oder aktivierte Carboxylgruppen, z. B. symmetrische oder gemischte Anhydride; oder aktivierte Hydroxylgruppen; oder mit R3A und/oder R3B aktivierte Alkene bilden, z. B. α,β-ungesättigte Ketone und Ester; Epoxygruppen; oder Aldehyd- und Ketongruppen und Acetale und Ketale davon.
Die Verbindung (XXII) kann z. B. ein relativ kurzes, divalentes Monomer oder vorgebildetes Polymer, wodurch ein Copolymer gebildet wird, oder ein polyvalentes, natürliches oder synthetisches polymeres Material, wie ein Protein oder Kohlenhydrat, welches durch ein Reagens der Formel (XXI) vernetzt wird, sein. In solchen Fällen können die Gruppen R¹² und R¹³ für nukleophile Gruppen, wie Hydroxyl oder Amino, stehen, welche gewöhnlich in natürlichen Polymeren, wie Kohlenhydraten und Proteinen, vorkommen und die mit den oben angegebenen Gruppen R¹&sup0; und R¹¹ reagieren. R¹&sup0; und R¹¹ können gleichfalls für Gruppen, wie Hydroxyl oder Amino stehen, während R¹² und R¹³ für Gruppen stehen, die mit diesen, wie für R¹&sup0; und R¹¹ angegeben, reagieren.
Zu polymerisierbaren Verbindungen der Formel (XXII) zählen jene, in welchen R¹² und R¹³eine ggf. substituierte, ethylenisch ungesättigte Gruppe, z. B. eine Vinylgruppe, bilden. Zu den Beispielen derartiger Verbindungen zählen somit Vinylmonomere, wie Vinylacetat und Styrol, und Acryl- und Methacrylmonomere, wie Acrylsäure, Methacrylsäure, Methylacrylat, Methylmethacrylat, Acrylamid, Methacrylamid, Acrylnitril, Methacrylnitril, Hydroxyethylmethacrylat und Hydroxypropylmethacrylat. Verbindungen dieses Typs können mit Verbindungen der Formel (XXI) copolymerisiert werden, in denen R¹&sup0; und R¹¹ ethylenisch ungesättigte Gruppen umfassen, z. B. unter geeigneten Bedingungen für die radikalische Polymerisation, so daß sich geeignet vernetzte Polymere ergeben.
Die erfindungsgemäßen Polymere können z. B. in einer einzigen Lösungsphase hergestellt werden, wodurch eine Masse von unlöslichem polymeren Material gebildet wird; nach der Entfernung des Lösungsmittels kann dieses Material für den benötigten Endverbrauch geformt werden, z. B. als Blätter, Fasern, Partikel oder Gegenstände, wie chirurgische Implantate. Die erfindungsgemäßen unvernetzten Polymere werden im allgemeinen thermoplastisch sein und können so bei höheren Temperaturen geformt werden (z. B. durch Kalandrieren, Ziehen oder Formen), so daß ein spezielles gewünschtes Produkt gebildet wird. Die erfindungsgemäßen Polymerfolien können z. B. durch Lösungsmittelguß hergestellt werden.
Die Polymere können auch durch Emulsionspolymerisation hergestellt werden, so daß Partikel des Polymermaterials erhalten werden; eine Lösung des (der) Monomers(e) in einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel kann in einer wäßrigen Phase dispergiert und die Polymerisation dann initiiert werden. Zum Beispiel in obigen Reaktionen (A) und (B), wo eine Salzbildung die Polymerisation initiiert, kann die Säure (VI) in Reaktion (A) oder die geschützte Säure (XII) in Reaktion (B) in einem organischen Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, gelöst und z. B. durch Beschallung emulgiert werden. Die Zugabe einer Base, wie Natriumhydroxyd, zu der wäßrigen Phase, ggf. mit einem Phasentransferagenz, initiiert dann die Polymerisation. Ein Erhitzen kann wünschenswert sein, um die Polymerisation zu fördern. Methoden der Emulsionspolymerisation zur Herstellung von Partikeln, insbesondere monodispersen Partikeln, sind in der EP-A-0003905, der EP-A-0091453, EP-A-0010986 und der EP-A-0106873 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Polymere finden Verwendung z. B. in chirurgischen Implantaten, wie Wundnähten, Bindegewebeprothesen, Schwämmen, Filmen (z. B. künstlicher Haut) oder Wundverbänden (z. B. Hydrogel-Schichten), flexiblen Schichtmaterialien und Artikeln, wie daraus gebildeten Behältern. Solche Polymere sind vorteilhafterweise biologisch abbaubar. Biologisch abbaubare Polymere finden ebenfalls Verwendung z. B. bei der Herstellung von biologisch abbaubaren Formulierungen mit verzögerter Freisetzung für Medikamente oder Agrochemikalien, und Gartenbauhilfsmitteln, wie wasserrückhaltenden Mulch-Folienbahnen und Pflanzencontainern. Derartige Verwendungen und die für diese Verwendung geformten Polymere umfassen weitere Merkmale der Erfindung. Für die Verwendung als Prothesen können die geformten Polymere vorteilhafterweise wenigstens an ihrer Oberfläche Heparin tragen.
Falls ein erfindungsgemäßes Polymer als ein biologisch abbaubares Mittel mit verzögerter Freisetzung verwendet werden soll, kann das aktive Material in einer Hülle aus dem biologisch abbaubaren Polymer, z. B. in einer Kapsel oder in Mikrokügelchen, enthalten sein, oder es kann physikalisch während der Polymerisation inkorporiert sein, so daß es gleichmäßig innerhalb des Polymers verteilt ist und während des biologischen Abbaus freigesetzt wird. Wahlweise kann das aktive Material alle oder einen Teil der Gruppen R¹, R² oder R³ umfassen und somit durch enzymatische Spaltung freigesetzt werden. Zu typischen Medikamenten zur Inkorporierung in Formulierungen mit verzögerter Freisetzung zählen Steroide, kontrazeptive Mittel, antibakterielle Mittel, Narkosemittel- Antagonisten und Antitumor-Medikamente.
Falls die erfindungsgemäßen Polymere von geeignet kurzer Kettenlänge sind, können sie als Plastifizierungsmittel für andere Polymere verwendet werden. Falls die erfindungsgemäßen Polymere biologisch abbaubar sind, löst der Abbau der Plastifizierungsmittel somit entweder die Integrität des Materials auf oder öffnet es für den Angriff durch Enzyme.
Die erfindungsgemäßen biologisch abbaubaren Polymerpartikel können ebenfalls in vorteilhafter Weise für diagnostische Zwecke verwendet werden. Somit kann ein Röntgenkontrastmittel, welches normalerweise eine Poly-jodoaromatische Verbindung sein wird, die Gruppe R³ oder -C(R¹R²)teilweise oder gesamt bilden, so daß es freigesetzt und sicher aus dem Körper nach biologischem Abbau eliminiert wird. Derartige Partikel können zur Sichtbarmachung der Leber und Milz verwendet werden, da sie in den reticuloendothelialen Systemen jener Organe zurückgehalten werden. Das Röntgenkontrastmittel kann ebenfalls in einfacher Weise physikalisch dadurch in den Polymeren gehalten werden, daß es während der Polymerisation inkorporiert wird.
Die erfindungsgemäßen Polymerpartikel können ebenfalls paramagnetische, superparamagnetische oder ferromagnetische Substanzen enthalten, welche bei der Diagnostik mit magnetischer Resonanzbildgebung (MRI) Verwendung finden. Somit können Submicronpartikel des Eisens oder eines magnetischen Eisenoxyds physikalisch in die Polymere während der Polymerisation inkorporiert werden, so daß ferromagnetische oder superparamagnetische Partikel zur Verfügung gestellt werden. Paramagnetische MRI-Kontrastmittel umfassen prinzipiell paramagnetische Metallionen, wie Gadoliniumionen, die durch chelatbildende Mittel gebunden sind, welche ihre Freisetzung verhindern (und somit im wesentlichen ihre Toxizität eliminieren). Derartige chelatbildende Mittel mit komplexierten Metallionen können physikalisch in den Polymeren dadurch gebunden werden, daß sie während der Polymerisation zugegen sind, oder die Gruppen R¹, R² und R³ können geeignete Chelatgruppen umfassen. Im allgemeinen sind viele solcher chelatbildenden Mittel Polyaminopolycarbonsäuren, wie Diethylentriaminpentaessigsäure (R.B. Lauffer, Chem. Rev. 87 (1987), Seiten 901-927).
Die erfindungsgemäßen Polymerpartikel können ebenfalls Ultraschall-Kontrastmittel, wie schwere Materialien, z. B. Bariumsulfat, oder jodierte Verbindungen, wie die Röntgenkontrastmittel, auf die oben Bezug genommen wurde, enthalten, so daß Ultraschall-Kontrastmedien zur Verfügung gestellt werden.
Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung.

BEISPIEL 1

Poly(1,6-dioxa-2,5-dioxoheptylen)

Zu einem Gemisch von Dinatriumsuccinat (1,0 Äquiv.) in einer geeigneten Menge Dimethylformamid wird D&ijlig;odmethan (1,0 Äquiv.) gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Hauptmenge der Reagenzien verbraucht ist, dialysiert, um Material mit niedrigem Molekulargewicht zu entfernen, und verdampft, so daß das oben genannte Doppelesterpolymer mit repetitiven Einheiten der Formel
d. h. Einheiten (III), in denen R¹=R²=H, R³= -CH&sub2;-CH&sub2;-, a=1 und m=n=0, erhalten wird.

BEISPIEL 2

Poly(2,6-dimethyl-4,7-dioxo-1,3,5-trioxaheptylen)

Zu einer Mischung von 1-Chlorethylchlorformiat (1,1 Äquiv.) und (S)-2-Hydroxypropionsäure (1,0 Äquiv.) in einer geeigneten Menge Dimethylformamid wird tropfenweise Pyridin (1,0 Äquiv.) bei einer Temperatur von unter 12ºC gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur gerührt, bis der Großteil der Reagenzien verbraucht ist, dialysiert, um Material niedrigen Molekulargewichts zu entfernen,und verdampft, so daß das oben genannte Carbonatesterpolymer mit repetativen Einheiten der Formel
d. h. Einheiten (III), in denen R¹=H, R²=CH R³=CH(CH&sub3;), a=m=1 und n=0, erhalten wird.

BEISPIEL 3

a) Monoglycoyloxymethylsuccinat

Zu einer Mischung von Natriumglycolat (1,0 Äquiv.) in einer geeigneten Menge Dimethylformamid wird tropfenweise Benzylchlormethylsuccinat (1,0 Äquiv. - in Übereinstimmung mit Benneche, Strande und Wiggen, Acta Chem. Scand. 43 (1988), Seiten 74-77 hergestellt) in Dimethylformmid bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei 50ºC gerührt, bis der Großteil der Reaktanden verbraucht ist, konzentriert und mit einer Chloroform/Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und verdampft, so daß der Benzylester des oben genannten Produktes erhalten wird. Eine katalytische Hydrierung in herkömmlicher Art und Weise entfernt die Benzylgruppe, und die Titelverbindung mit der Formel
HO-CO-CH&sub2;-CH&sub2;-CO-O-CH&sub2;-O-CO-CH&sub2;-OH
wird somit erhalten.

b) Poly(5,7,10-Trioxa-1,4,8-trioxodecylen)

Eine Mischung von Monoglycoyloxymethylsuccinat und einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure in trockenem Toluol wird unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt bis die Wasserbildung beendet ist. Das Lösungsmittel wird bei 200ºC und einem Druck von 0,1 mmHg entfernt, so daß das oben genannte Polymer mit den Wiederholungseinheiten der Formel
d. h. Einheiten (III), in denen R¹=R²=H, R³= -CH&sub2;-O-CO-CH&sub2;-CH&sub2;-, a=1 und m=n=0, erhalten wird.

BEISPIEL 4

a) Methylendimethacrylat

Eine Lösung von Kaliumhydroxid (1,00 M, 40,00 ml) wird zu Methacrylsäure (3,44 g, 40,00 mmol) bei 0ºC gegeben und die Lösung 16 Stunden gefriergetrocknet. Trockenes Dimethylformamid (230 ml) wird zugegeben und die Suspension auf 60ºC unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre erhitzt. D&ijlig;odmethan (1,61 ml, 20,00 mmol) wird in zwei Portionen während 10 Minuten zugegeben und die Reaktionsmischung 4 Tage bei 60ºC gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (0,05 mmHg) entfernt, bevor Diethylether (140 ml), gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat (50 ml) und Wasser (50 ml) zugegeben werden. Die wäßrige Schicht wird mit Diethylether (6 · 60 ml) extrahiert und die vereinigten Etherextrakte mit Wasser (4 · 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft, so daß 2,63 g (72%) der Titelverbindung erhalten werden. ¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,97 (2 · CH&sub3;,m), 5,63 (2 · H-C=, m), 5,88 (CH&sub2;, s), 6,18 (2 · H-C=, m). IR (Film, cm&supmin;¹): 2987 (w), 2962 (w), 2930 (w), 1732 (str), 1638 (w), 1454 (w), 1315 (w), 1295 (w), 1158 (w), 1100 (str), 1012 (m), 989 (m).

b) Methylendiacrylat

Eine Lösung von Kaliumhydroxid (1,00 N, 40,00 ml) wird zu Acrylsäure (2,88 g, 40,00 mmol) bei 0ºC gegeben und die Lösung 16 Stunden gefriergetrocknet. Trockenes Dimethylformamid (200 ml) wird zugegeben und die Suspension auf 60ºC unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre erhitzt. D&ijlig;odmethan (1,61 ml, 20,00 mmol) wird in zwei Portionen während 10 Minuten zugegeben und die Reaktionsmischung 4 Tage bei 60ºC gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (0,05 mmHg) entfernt, bevor Diethylether (140 ml), gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat (50 ml) und Wasser (50 ml) zugegeben werden. Die wäßrige Schicht wird mit Diethylether (6 · 60 ml) extrahiert und die vereinigten Etherextrakte mit Wasser (4 · 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft, so daß 1,06 g (34%) der Titelverbindung erhalten werden. ¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;): δ 5,81-6,61 (2 · CH&sub2; = CH-, m), 5,84 (CH&sub2;, s).

c) Chlormethyl(2-methacryloyloxy)ethylcarbonat

Pyridin (0,89 ml, 11,00 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung von Chlormethylchlorformiat (0,89 ml, 11,00 mmol) und 2-Hydroxyethylmethacrylat (1,22 ml, 10,00 mmol) in Dichlormethan (12 ml) bei 0ºC unter einer trockenem Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 21 Stunden bei 20ºC wird die Reaktionsmischung mit Chlorwasserstoffsäure (1,00 M, 10 ml), gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (10 ml) und Wasser (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (10 mmHg) verdampft, so daß 1,97 g (88%) der Titelverbindung erhalten werden. ¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,88 (CH&sub3;, d, J=2 Hz), 4,35 (O-CH&sub2;-CH&sub2;-O, m), 5,47 (H-C=, m), 5,63 (CH&sub2;- Cl, s), 6,00 (H-C=, m).

d) (2-Methacryloyloxy)ethylmethacryloyloxymethylcarbonat

Eine Lösung von Kaliumhydroxid (1,00 M, 5,00 ml) wird zu Methacrylsäure (0,43 g, 5,00 mmol) bei 0ºC gegeben und die Lösung 16 Stunden gefriergetrocknet. Trockenes Dimethylformamid (50 ml) wird zugegeben und zu der resultierenden Suspension wird Chlormethyl(2- methacryloyloxy)ethylcarbonat (1,11 g, 5,00 mmol) gegeben. 18-Krone-6 (0,066 g, 0,25 mmol) wird als Katalysator zugegeben und die Reaktion unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gehalten. Nach 24 Stunden bei 20ºC und 6 Tagen bei 4ºC wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (0,05 mmHg) entfernt und Diethylether (30 ml) und Wasser (20 ml) zugegeben. Die wäßrige Schicht wird mit Diethylether (3 · 20 ml) extrahiert und die vereinigten Etherextrakte mit Wasser (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft, so daß 1,26 g (93%) der Titelverbindung erhalten werden. ¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,97 (2 · CH&sub3;, m), 4,38 (O-CH&sub2;-CH&sub2;-O, m), 5,53 (2 · H-C=, m). 5,77 (CH&sub2;, s), 6,07 (2 · H-C=, m).

e) Ethylen-di(chlormethylcarbonat)

Pyridin (0,89 ml, 11,00 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung von Chlormethylchlorformiat (1,32 ml, 14,83 mmol) und Ethylenglykol (0,28 ml, 5,00 mmol) in Dichlormethan (10 ml) bei 7ºC und starkem Rühren unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 15 Minuten bei 7ºC und 6 Stunden bei 20ºC wird die Reaktionsmischung mit Hilfe von Dichlormethan (10 ml) in einen Scheidetrichter transferiert. Die Reaktionsmischung wird mit Chlorwasserstoffsäure (1,00 M, 10 ml), gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (10 ml) und Wasser (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, so daß 1,12 g (90%) der Titelverbindung erhalten werden. ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ,48 (s, O-CH&sub2;CH&sub2;-O), 5,75 (s, 2 · Cl-CH&sub2;-O). ¹³C NNR (75 MHz, CDCl&sub3;): δ 5,8 (O-CH&sub2;CH&sub2;-O), 72,2 (2 · Cl-CH&sub2;-O), 153,0 (2 · C=O).

f) Bis(2-chlormethoxycarbonyloxyethyl)ether

Pyridin (0,89 ml, 11,00 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung von Chlormethylchlorformiat (1,32 ml, 14,83 mmol) und Diethylenglykol (0,47 ml, 5,00 mmol) in Dichlormethan (10 ml) bei 7ºC und starkem Rühren unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 15 Minuten bei 7ºC und 6 Stunden bei 20ºC wird die Reaktionsmischung mit Hilfe von Dichlormethan (10 ml) in einen Scheidetrichter transferiert. Die Reaktionsmischung wird mit Chlorwasserstoffsäure (1,00 M, 10 ml), gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (10 ml) und Wasser (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (10 mmHg) verdampft, so daß 1,26 g (86%) der Titelverbindung erhalten werden. ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 3,72 (m, 2 · CH&sub2;-O), 4,34 (m, 2 · CH&sub2;-O-C=O), 5,71 (s, 2 · Cl-CH&sub2;-O) ¹³C NMR (75 MHz, CDCl&sub3;): δ 67,6 (2 · CH&sub2;-O), 68,5 (2 · -CH&sub2;-O-C=O), 72,1 (2 · Cl-CH&sub2;-O), 153,2 (2 · C=O).

g) 1-Chlorethyl-2-methacryloyloxyethylcarbonat

Pyridin (0,89 ml, 11,00 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung von 1-chlorethylchlorformiat (1,20 ml, 11,00 mmol) und 2-Hydroxyethylmethacrylat (1,22 ml, 10,00 mmol) in Dichlormethan (12 ml) bei 3ºC unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 15 Minuten bei 3ºC und 17 Stunden bei 20ºC wird die Reaktionsmischung mit Hilfe von Dichlormethan (10 ml) in einen Scheidetrichter transferiert. Die Reaktionsmischung wird mit Chlorwasserstoffsäure (1,00 M, 10 ml), gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (10 ml) und Wasser (2 · 10 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, so daß 1,76 g (74%) der Titelverbindung erhalten werden. ¹H NMR (60 NHz, CDCl&sub3;): δ 1,85 (3 H, d, J=6 Hz, C-H&sub3;-CH), 1,96 (3 H,d, J=2 Hz, CH&sub3;-C=), 5,55 (1 H, m, CH=), 6,10 (1 H, m, CH=), 6,38 (1 H, k, J=6 Hz, CH-CH&sub3;).

h) Chlormethyl-4-acryloyloxybutylcarbonat

Pyridin (0,89 ml, 11,00-mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung von Chlormethylchlorformiat (0,98 ml, 11,00 mmol) und 4-Hydroxybutylacrylat (1,38 ml, 10,00 mmol) in Dichlormethan (12 ml) bei 3ºC unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 15 Minuten bei 3ºC und 17 Stunden bei 20ºC wird die Reaktionsmischung mit Hilfe von Dichlormethan (10 ml) in einen Scheidetrichter transferiert. Die Reaktionsmischung wird mit Chlorwasserstoffsäure (1,00 M, 10 ml), gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (10 ml) und Wasser (2 · 10 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, so daß 1,76 g (74%) der Titelverbindung erhalten werden. ¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,82 (4 H, m, CH&sub2;-CH&sub2;), 4,27 (4 H,m, 2 · CH&sub2;-O), 5,77 (2 H, s, Cl-CH&sub2;-O), 5,8-6,7 (3 H, m, CH=CH&sub2;).

i) 1-Chlorethyl-4-acryloyloxybutylcarbonat

Pyridin (0,89 ml, 11,00 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung von 1-Chlorethylchlorformiat (1,20 ml, 11,00 mmol) und 4-Hydroxybutylacrylat (1,38 ml, 10,00 mmol) in Dichlormethan (12 ml) bei 3ºC unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 15 Minuten bei 3ºC und 17 Stunden bei 20ºC wird die Reaktionsmischung mit Hilfe von Dichlormethan (10 ml) in einen Scheidetrichter transferiert. Die Reaktionsmischung wird mit Chlorwasserstoffsäure (1,00 M, 10 ml), gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (10 ml) und Wasser (2 · 10 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, so daß 2,26 g (90%) der Titelverbindung erhalten werden. ¹H NNR (60 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,80 (4 H, m, CH&sub2;-CH&sub2;), 1,86 (3 H, d, J=5 Hz, CH&sub3;), 4,24 (4 H, m, 2 · CH&sub2;-O), 5,7-6,6 (4 H, m, CH=CH&sub2; und CH).

j) 1-Methacryloyloxyethyl-2-methacryloyloxyethylcarbonat

1-Chlorethyl-2-methacryloyloxyethylcarbonat (1,183 g, 5,00 mmol) wird zu einer Suspension von gefriergetrocknetem Kaliummethacrylat (0,683 g, 5,50 mmol) und 18-Krone-6 (0,066 g, 0,25 mmol) in Dimethylformamid (50 ml) unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 5 Tagen bei 20ºC wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Zugabe von Dichlormethan (60 ml) und Wasser (30 ml) gelöst. Nach dem Trennen der Phasen wird die wäßrige Schicht mit Dichlormethan (3 · 30 ml) extrahiert und die vereinigte organische Phase mit gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, so daß 1,10 g (77%) der Titelverbindung erhalten werden. ¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,63 (3 H, d, J=5 Hz, CH&sub3;-CH), 1,98 (6 H, s, 2 · CH&sub3;), 4,42 (4 H, s, O-CH&sub2;-CH&sub2;-O), 5,62 (2 H, m, CH=), 6,15 (2 H, m, CH=), 6,84 (1 H, k, J=5 Hz, CH-CH&sub3;).

k) Acryloyloxymethyl-4-acryloyloxybutylcarbonat

Chlormethyl-4-acryloyloxybutylcarbonat (1,183 g, 5,00 mmol) wird zu einer Suspension von gefriergetrocknetem Kaliumacrylat (0,606 g, 5,50 mmol) und 18-Krone-6 (0,066 g, 0,25 mmol) in Dimethylformamid (50 ml) unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 5 Tagen bei 20ºC wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Zugabe von Dichlormethan (60 ml) und Wasser (30 ml) gelöst. Nach dem Trennen der Phasen wird die wäßrige Schicht mit Dichlormethan (3 · 30 ml) extrahiert und die vereinigte organische Phase mit gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (NgSO&sub4;) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, so daß 1,24 g (91%) der Titelverbindung erhalten werden. ¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,82 (4 H, m, CH&sub2;-CH&sub2;), 4,23 (4 H, m, 2 · CH&sub2;-O), 5,88 (2 H, s, O-CH&sub2;-O), 5,7-6,8 (6 H, 2 · CH=CH&sub2;).

l) 1-Acryloyloxyethyl-4-acryloyloxybutylcarbonat

1-Chlorethyl-4-acryloyloxybutylcarbonat (1,253 g, 5,00 mmol) wird zu einer Suspension von gefriergetrocknetem Kaliumacrylat (0,606 g, 5,50 mmol) und 18-Krone-6 (0,066 g, 0,25 mmol) in Dimethylformamid (50 ml) unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 5 Tagen bei 20ºC wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Zugabe von Dichlormethan (60 ml) und Wasser (30 ml) gelöst. Nach dem Trennen der Phasen wird die wäßrige Schicht mit Dichlormethan (3 · 30 ml) extrahiert und die vereinigte organische Phase mit gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, so daß 1,28 g (89%) der Titelverbindung erhalten werden. ¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,58 (3 H, d, J=5 Hz, CH&sub3;-CH), 1,80 (4 H, m, CH&sub2;-CH&sub2;), 4,24 (4 H, m, 2 · CH&sub2;-O), 5,7-6,7 (6 H, m, 2 · CH=CH&sub2;), 6,87 (1 H, k, J=5 Hz, CH-CH&sub3;).

m) Methylen-di(p-vinylbenzoat)

D&ijlig;odmethan (0,20 ml, 2,50 mmol) wird zu einer Lösung von gefriergetrocknetem Kalium-p-vinylbenzoat (0,931 g, 5,00 mmol) 18-Krone-6 (0,040 g, 0,25 mmol) und Hydrochinon (0,011 g, 0,10 mmol) in Dimethylformamid (35 ml) unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben und die Reaktionsmischung 2,5 Tage bei 60ºC gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Zugabe von Diethylether (20 ml), gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (5 ml) und Wasser (10 ml) gelöst. Nach dem Trennen der Phasen wird die wäßrige Schicht mit Diethylether (6 · 10 ml) extrahiert und die vereinigte organische Phase mit Wasser (5 · 10 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, so daß 0,64 g (83%) der Titelverbindung erhalten werden. ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;: δ 5,39 (2 H, d, J=10 Hz, 2 · CH=), 5,86 (2 H, d, J=17,6 Hz, 2 · CH=), 6,24 (2 H, s, O-CH&sub2;-O), 6,73 (2 H, dd, J=11,0, 17,6, 2 · CH=), 7,45 (4 H, 2 · d, J=6,8 Hz, Ar), 8,04 (2 H, d, J=6,6 Hz, Ar), 8,05 (2 H, d, J=6,6 Hz, Ar). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl&sub3;): δ 79,8 (O-CH&sub2;-O), 116,8 (2 · CH=), 126,0, 130,2 (C&sub2;, C&sub2;', C&sub3;, C&sub3;'), 127,8, 142,5 (C&sub1;, C&sub1;', C&sub4;, C&sub4;'), 135,7 (2 · CH=), 164,9 (2 · C=O).

n) Methylen-di(p-brombenzoat)

D&ijlig;odmethan (0,60 ml, 7,50 mmol) wird zu einer Lösung von gefriergetrocknetem Kalium-p-brombenzoat (3, 587 g, 15,00 mmol) und 18-Krone-6 (0,198 g, 0,75 mmol) in Dimethylformamid (100 ml) unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben und die Reaktionsmischung 4 Tage bei 60ºC gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Zugabe von Dichlormethan (60 ml) und Wasser (30 ml) gelöst. Nach dem Trennen der Phasen wird die wäßrige Schicht mit Dichlormethan (3 · 30 ml) extrahiert und die vereinigte organische Phase mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, so daß 2,62 g (84%) der Titelverbindung erhalten werden. ¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;): δ 6,29 (2 H, s, O-CH&sub2;-O), 7,63 (4 H, d, J=9 Hz, Ar), 8,00 (4 H, d, J=9 Hz, Ar).

o) Methylen-di(p-hydroxybenzoat)

D&ijlig;odmethan (0,40 ml, 5,00 mmol) wird zu einer Lösung von gefriergetrocknetem Kalium-p-hydroxybenzoat (1,762 g, 10,00 mmol) in Dimethylformamid (60 ml) unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben und die Reaktionsmischung 4 Tage bei 60ºC gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Zugabe von Dichlormethan (60 ml), und Wasser (30 ml) gelöst. Nach dem Trennen der Phasen wird die wäßrige Schicht mit Dichlormethan (3 · 30 ml) extrahiert und die vereinigte organische Phase mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, so daß 0,94 g (65%) der Titelverbindung erhalten werden. ¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;/CD&sub3;OD 1 : 2): δ 4,92 (2 H, s, 2 · OH), 6,18 (2 H, s, O-CH&sub2;-O), 6,88 (4 H, d, J=9 Hz, Ar), 7,96 (4 H, d, J=9 Hz, Ar).

p) Methylen-bis[p-(hydroxymethylethinyl)benzoat]

Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid (17,0 mg, 0,02 mmol) und Kupferjodid (2,0 mg, 0,01 mmol) werden zu einer Suspension von Methylen-bis(p-brombenzoat) (0,500 g, 1,21 mmol), welches wie in Beispiel 4(n) beschrieben hergestellt worden ist, und Propargylalkohol (0,16 ml, 2,66 mmol) in Triethylamin (10 ml) bei 20ºC und starkem Rühren unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 10 Tagen bei 20ºC wird das Triethylamin unter vermindertem Druck entfernt, Wasser (20 ml) zugegeben und die Mischung mit Dichlormethan (3 · 15 ml) extrahiert. Die Dichlormethanphasen werden mit Chlorwasserstoffsäure (0,5 M, 10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Dichlormethan unter vermindertem Druck entfernt, so daß 0,37 g (85%) des Rohproduktes erhalten werden.
¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;): δ 3,67 (2 H, s, OH), 4,47 (4 H, s, CH&sub2;-O), 6,18 (2 H, s, O-CH&sub2;-O), 7,2-7,5 (4 H, Ar), 7,8-8,0 (4 H, Ar).

q) Adipinsäure-bis(1-chlorethylester)

Wasserfreies Zinkchlorid (10,0 mg, 0,07 mmol) wird zu Adipoylchlorid (2,92 ml, 20,00 mmol) bei 20ºC unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Acetaldehyd (2,26 g, 40,00 mmol) wird tropfenweise zu der Reaktionsmischung bei -5ºC gegeben. Die Reaktionstemperatur wird zwischen -5ºC und 0ºC gehalten und Dichlormethan (20 ml) zugegeben. Der Zinkchlorid- Katalysator wird entfernt, indem man die Reaktionsmischung über eine Aluminiumoxid (Fluka 06290, Typ 5016 A basisch, 20 g) enthaltene Chromatographiesäule bei 5ºC unter Verwendung von Dichlormethan als Lösungsmittel gibt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, so daß 3,64 g (67%) des Rohproduktes erhalten werden. ¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;: δ 1,5-1,9 (4 H, m, CH&sub2;-CH&sub2;), 1,77 (6 H, d, J=6 Hz, 2 · CH&sub3;), 2,1-2,5 (4 H, m, 2 · CH&sub2;-O), 6,49 (2 H, k, J=6 Hz, 2 · Cl-CH-O).

BEISPIEL 5

a) Mit 5% Methylendimethacrylat vernetztes Acrylamidpolymerpulver

Methylendimethacrylat (0,50 g, 2,72 mmol), das wie in Beispiel 4(a) beschrieben hergestellt und in Dimethylformamid (2 ml) gelöst worden ist, wird zu einer Lösung von Acrylamid (10,00 g, 140,70 mmol) und Azobisisobutyronitril (AIBN, 0,02 g, 0,86 mmol) in Dimethylformamid gegeben und die Reaktionsmischung auf 60ºC unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre erhitzt.
Nach ungefähr 50 Minuten schlägt die klare Reaktionsmischung in eine weiße Suspension um. Die Reaktionsmischung wird insgesamt 2 Stunden bei 60ºC gehalten, um die Reaktion zu beenden. Nachdem sie auf 20ºC abgekühlt worden ist, wird die Reaktionsmischung gefiltert, der Feststoff mehrmals mit Dimethylformamid gewaschen und unter Vakuum getrocknet, so daß die Titelverbindung als ein Pulver erhalten wird. Das Produkt ist wasserunlöslich im Gegensatz zu nicht-vernetztem Polyacrylamid, welches durch die gleiche Methode hergestellt worden ist. IR (Kbr, cm¹): 3379 (breit), str), 3199 (str), 2932 (w), 1739 (m), 1662 (str), 1616 (str), 1451 (m), 1415 (m), 1348 (w), 1320 (w), 1102 (w), 976 (w), 610 (breit, m). Durch Subtraktion des Spektrums von Polyacrylamid, das unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie oben für das vernetzte Polyacrylamid hergestellt worden ist, erscheinen die folgenden Peaks, die von dem inkorporierten Vernetzungsmittel hervorgerufen werden: 1740 (str), 1471 (w), 1387 (w), 1152 (m), 1084 (str), 963 (str).

b) Mit 5% Methylendimethacrylat vernetztes Acrylamidpolymergel

AIBN (0,01 g, 0,43 mmol) wird zu einer Lösung von Acrylamid (5,00 g, 70,34 mmol) und Methylendimethacrylat (0,250 g, 1,365 mmol), das wie in Beispiel 4(a) beschrieben hergestellt worden ist, in Wasser/DMSO (90 : 10,20 ml) bei 60ºC unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre und kräftigtem Rühren gegeben. Nach ungefähr 25 Minuten schlägt die Reaktionsmischung in ein Gel um und wird insgesamt 2 Stunden bei 60ºC gehalten, um die Reaktion zu beenden. Das resultierende Gel ist wasserunlöslich, während das entsprechende Acrylamidhomopolymer löslich ist.

c) Mit 2,6% Methylendimethacrylat vernetztes Acrylamidpolymer

AIBN (0,01 g, 0,43 mmol) wird zu einer Lösung von Acrylamid (5,00 g, 70,34 mmol) und Methylendimethacrylat (0,131 g, 0,709 mmol), das wie in Beispiel 4(a) beschrieben hergestellt worden ist, in Wasser/DMSO (90 : 10,20 ml) bei 60ºC unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre und kräftigtem Rühren gegeben. Nach ungefähr 25 Minuten schlägt die Reaktionsmischung in ein Gel um und wird insgesamt 2 Stunden bei 60ºC gehalten, um die Reaktion zu beenden. Das resultierende Gel ist wasserunlöslich, während das entsprechende Acrylamidhomopolymer löslich ist.

d) Mit 1,3% Methylendimethacrylat vernetztes Acrylamidpolymer

AIBN (0,01 g, 0,43 mmol) wird zu einer Lösung von Acrylamid (5,00 g, 70,34 mmol) und Methylendimethacrylat (0,065 g, 0,035 mmol), das wie in Beispiel 4(a) beschrieben hergestellt worden ist, in Wasser/DMSO (90 : 10,20 ml) bei 60ºC unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre und kräftigtem Rühren gegeben. Nach ungefähr 25 Minuten schlägt die Reaktionsmischung in ein Gel um und wird insgesamt 2 Stunden bei 60ºC gehalten, um die Reaktion zu beenden. Das resultierende Gel ist wasserunlöslich, während das entsprechende Acrylamidhomopolymer löslich ist.
Der Quellungsgrad in Wasser von Acrylamid-Methylendimethacrylcopolymergelen, die gemäß diesem Beispiel hergestellt worden sind, ist umgekehrt proportional zu dem Vernetzungsgrad, der durch den Prozentsatz von verwendetem Methylendimethacrylat bestimmt wird.

BEISPIEL 6

Mit 2% Methylendiacrylat vernetztes Methylacrylatpolymer

AIBN (0,005 g, 0,03 mmol) wird zu einer Lösung von Nethylacrylat (3,029 g, 35,20 mmol) und Methylendiacrylat (0,110 g, 0,70 mmol), das wie in Beispiel 4(b) beschrieben hergestellt worden ist, in Dimethylformamid (10 ml) bei 60ºC unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach ungefähr 50 Minuten schlägt die klare Lösung in ein Gel um. Die Reaktionsmischung wird insgesamt 2 Stunden bei 60ºC gehalten, um die Reaktion zu beenden. Das resultierende Gel ist unlöslich in Tetrahydrofuran, während Polymethylacrylat löslich ist. Dies beweist, daß das Gel vernetzt ist.

BEISPIEL 7

Mit 2% Methylendiacrylat vernetztes Acrylsäurepolymer

AIBN (0,005 g, 0,03 mmol) wird zu einer Lösung von Acrylsäure (2,534 g, 35,20 mmol) und Methylendiacrylat (0,110 g, 0,70 mmol), das wie in Beispiel 4(b) beschrieben hergestellt worden ist, in Dimethylformamid (10 ml) bei 60ºC unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach ungefähr 60 Minuten schlägt die klare Lösung in ein Gel um. Die Reaktionsmischung wird insgesamt 2 Stunden bei 60ºC gehalten, um die Reaktion zu beenden. Das resultierende Gel ist unlöslich in Dimethylformamid, während Polyacrylsäure löslich ist. Dies beweist, daß das Gel vernetzt ist.

BEISPIEL 8

Mit 0,5% Methylendiacrylat vernetztes Acrylamidpolymer

In Tetrahydrofuran (2 ml) gelöstes AIBN (0,005 g, 0,03 mmol) wird zu einer Lösung von Acrylamid (2,500 g, 35,17 mmol) und Methylendiacrylat (0,027 g, 0,18 mmol), das wie in Beispiel 4(b) beschrieben hergestellt worden ist, in Tetrahydrofuran (10 ml) bei 60ºC unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach ungefähr 2 Stunden ist keine sichtbare Veränderung in der Reaktionsmischung beobachtbar. AIBN (0,005 g, 0,03 mmol) wird deshalb zugegeben. Das Polymer beginnt dann aus der Reaktionsmischung auszufallen und nach insgesamt 5 Stunden wird die Rekationsmischung gekühlt und gefiltert. Das Polymer wird mehrmals mit Tetrahydrofuran gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das resultierende Polymer ist wasserunlöslich, während Polyacrylamid löslich ist. Dies beweist, daß ein vernetztes Polymer gebildet wird. Das IR-Spektrum des Polymers bestätigt diese Struktur. Eine Subtraktion des IR-Spektrums von Polyacrylamid, das durch das gleiche Verfahren wie oben hergestellt worden ist, bestätigt die Inkorporierung des Vernetzers. Die Konzentration des Vernetzers (0,5%) ist allerdings zu niedrig, um ein genaues "Subtraktionsspektrum" zu liefern.

BEISPIEL 9

Mit 0,5% 2-Methacryloyloxyethylmethacryloyloxymethylcarbonat vernetztes Acrylamidpolymer

AIBN (0,005 g, 0,03 mmol) wird zu einer Lösung von Acrylamid (2,500 g, 35,20 mmol) und 2-Methacryloyloxyethylmethacryloyloxymethylcarbonat (0,048 g, 0,18 mmol), das wie in Beispiel 4(d) beschrieben hergestellt worden ist, in Tetrahydrofuran (10 ml) bei 60ºC unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 2 Stunden ist keine sichtbare Veränderung in der Reaktionsmischung beobachtbar. In Tetrahydrofuran (2 ml) gelöstes AIBN (0,005 g, 0,03 mmol) wird deshalb zugegeben. Das Polymer beginnt dann aus der Reaktionsmischung auszufallen und nach insgesamt 4 Stunden wird die Rekationsmischung gekühlt und gefiltert. Das Polymer wird mehrmals mit Tetrahydrofuran gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. IR (Kbr, cm&sup4;): 3350 (breit, m), 3198 (m), 2933 (w), 1659 (str.), 1617 (m), 1450 (w), 1420 (w). Das Polymer ist wasserlöslich unter Bildung einer viskosen Lösung, was auf eine geringe Vernetzung hinweist.

BEISPIEL 10

Mit 0. 5% 2 Methacryloyloxyethylmethacryloyloxymethylcarbonat vernetztes 2-Hydroxyethylmethacrylatpolymer

AIBN (0,005 g, 0,03 mmol) wird zu einer Lösung von 2-Hydroxyethylmethacrylat (4,578 g, 35,20 mmol) und 2 -Methacryloyloxyethylmethacryloyloxymethylcarbonat (0, 0479 g, 0,18 mmol), das wie in Beispiel 4(d) beschrieben hergestellt worden ist, in Tetrahydrofuran (10 ml) bei 60ºC unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 1 Stunde wird Tetrahydrofuan (10 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung schlägt in ein Gel um. Die Reaktionsmischung wird insgesamt 2 Stunden bei 60ºC gehalten, um die Reaktion zu beenden. Das resultierende Gel ist unlöslich in Dichlormethan, während Poly(2-hydroxyethylmethacrylat) löslich ist. Dies beweist, daß das Gel vernetzt ist.

BEISPIEL 11

Mit 2% Acryloyloxymethyl-4-acryloyloxybutylcarbonat vernetztes Methylmethacrylatpolymer

AIBN (0,005 g, 0,03 mmol) wird zu einer Lösung von Methylacrylat (3,029 g, 35, 20 mmol) und Acryloyloxymethyl-4- acryloyloxybutylcarbonat (0,192 g, 0,70 mmol), das wie in Beispiel 4(k) beschrieben hergestellt worden ist, in Dimethylformamid (10 ml) bei 60ºC unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 1 Stunde schlägt die klare Reaktionsmischung in ein Gel um. Die Reaktionsmischung wird insgesamt 2 Stunden bei 60ºC gehalten, um die Reaktion zu beenden. Das resultierende Gel ist unlöslich in Tetrahydrofuran, während Poly(methylmethacrylat) löslich ist. Dies beweist, daß das Gel vernetzt ist.

BEISPIEL 12

Mit 2% Acryloyloxymethyl-4-acryloyloxybutylcarbonat vernetztes Acrylamidpolymer

AIBN (0,005 g, 0,03 mmol) wird zu einer Lösung von Acrylamid (2,502 g, 35,20 mmol) und Acryloyloxymethyl-4- acryloyloxybutylcarbonat (0,202 g, 0,74 mmol), das wie in Bespiel 4(k) beschrieben hergestellt worden ist, in Dimethylformamid (10 ml) bei 60ºC unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach ungefähr 40 Minuten wird die Reaktionsmischung weiß und das Polymer beginnt auszufallen. Nach insgesamt 2 Stunden bei 60ºC wird die Reaktionsmischung abgekühlt und gefiltert. Das Polymer wird mehrmals mit Dimethylformamid gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. IR (KBr, cm¹): 3387 (breit, m), 3195 (m), 2932 (w), 2360 (w), 1661 (str.), 1611 (m), 1451 (w), 1415 (w). Das Polymerprodukt ist wasserunlöslich, während Polyacrylamid löslich ist. Dies beweist, daß das Polymer vernetzt ist.

BEISPIEL 13

Mit 2% 1-Acryloyloxyethyl-4-acryloyloxybutylcarbonat vernetztes Acrylamidpolymer

AIBN (0,005 g, 0,03 mmol) wird zu einer Lösung von Acrylamid (2,502 g, 35,20 mmol) und 1-Acryloyloxyethyl-4- acryloyloxybutylcarbonat (0,202 g, 0,70 mmol), das wie in Bespiel 4(1) beschrieben hergestellt worden ist, in Dimethylformamid (10 ml) bei 60ºC unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach ungefähr 30 Minuten beginnt das Polymer, aus der Reaktionsmischung auszufallen. Nach insgesamt 2 Stunden bei 60ºC wird die Reaktionsmischung abgekühlt und gefiltert. Das Polymer wird mehrmals mit Dimethylformamid gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. IR (KBr, cm&sup4;): 3390 (breit, m), 3197 (m), 2933 (w), 1661 (str.), 1611 (m), 1452 (w), 1415 (w). Das Polymerprodukt ist wasserunlöslich, während Polyacrylamid löslich ist. Dies beweist, daß das Polymer vernetzt ist.

BEISPIEL 14

Poly(methylenterephthalat)

Eine Lösung von Kaliumhydroxid (1,00 M, 10,00 ml) wird zu Terephthalsäure (0,83 g, 5,00 mmol) bei 0ºC gegeben und die Lösung 16 Stunden gefriergetrocknet. Trockenes Dimethylformamid (50 ml) wird zugegeben und die Suspension auf 70ºC unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre erhitzt. D&ijlig;odmethan (1,61 ml, 20,00 mmol) und 18-Krone-6 (0,066 g, 0,25 mmol) werden zugegeben und die Reaktionsmischung 3 Tage bei 70ºC und 3 Tage bei 100ºC gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (0,05 mmHg) entfernt, worauf Dimethylether (30 ml) und Wasser (30 ml) zugegeben werden. Der pH der wäßrigen Suspension wird mit Natriumhydroxid (1,00 M) auf 9 eingestellt, bevor mit Diethylether (3 · 30 ml) gewaschen wird. Die wäßrige Suspension wird zentrifugiert, die Flüssigkeit abdekantiert und der Feststoffin absolutem Ethylalkohol resuspendiert. Zentrifugation und Dekantieren werden wiederholt und der Feststoff unter Vakuum getrocknet, so daß 0,29 g (32%) des Produktes als ein Pulver erhalten werden. IR (KBr, cm&supmin;¹): 3400 (w, breit), 1732 (str), 1600 (w), 1558 (w), 1456 (w). 1400 (w), 1288 (m), 1256 (m), 1244 (m), 1158 (w), 1118 (w), 1053 (str), 1014 (m), 978 (m), 727 (m). Die Löslichkeitseigenschaften des Produkts zeigen, daß ein Polymer gebildet wird.

BEISPIEL 15

Polymer aus Ethylendi(chlormethylcarbonat) und Terephthalsäure

Ethylendi(chlormethylcarbonat) (0,489 g, 1,98 mmol), das wie in Beispiel 4(e) beschrieben hergestellt worden ist, wird zu einer Suspension von gefriergetrocknetem Dikaliumterephthalat (0,480 g, 1,98 mmol) und 18-Krone-6 (0,027 g, 0,10 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) gegeben. Nach 2 Stunden bei 20ºC wird die Reaktionsmischung auf 60ºC erhitzt und dort 3 Wochen gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Zugabe von Dichlormethan (60 ml) und Wasser (30 ml) gelöst. Nachdem die Phasen getrennt worden sind, wird die Dichlormethanphase mit gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (NgSO&sub4;) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, entfernt, so daß 0,35 g (53%) der Titelverbindung erhalten werden. ¹H NMR (60MHz, CDCl&sub3;): δ 4,47 (4 H, s, O-CH&sub2;CH&sub2;-O), 6,02 (4 H, s, 2 · O-CH&sub2;-O), 8,12 (4 H, s, Ar). Die Hochtemperaturgelfiltrationschromatographie (GPC) zeigt, daß Fraktionen des Materials ein Molekulargewicht aufweisen, das 20.000 bezogen auf Poly(ethylenglycol) als Standard überschreitet.

BEISPIEL 16

Polyester aus Methylendi(p-hydroxybenzoat) und Adipoylchlorid

Pyridin (0,560 ml, 6,94 mmol), wird tropfenweise zu einer Lösung von Methylendi(p-hydroxybenzoat) (1,00 g, 3,47 mmol), das wie in Beispiel 4(o) beschrieben hergestellt worden ist, und Adipoylchlorid (0,635 g, 3,47 mmol) in trockenem Dichlormethan (30 ml) bei 20ºC unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 18 Stunden bei 20ºC wird Wasser (10 ml) zu der Reaktionsmischung gegeben und die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Dichlormethan (3 · 10 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser (3 · 20 ml) gewaschen. Das Volumen der organischen Phase wird auf 250 ml durch Zugabe von mehr Dichlormethan erhöht. Die resultierende organische Phase wird getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (0,1 mmHg) verdampft, so daß 0,93 g (67%) Produkt erhalten werden. ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,76 (4 H, m, CH&sub2;-CH&sub2;), 2,59 (4 H, m, 2 · CH&sub2;-C=O), 6,20 (2 H, s, O-CH&sub2;-O), 7,16 (4 H, Ar), 8, 06 (4 H, Ar). Hochtemperaturgelfiltrationschromatographie (GPC) zeigt, daß Fraktionen des Materials ein Molekulargewicht aufweisen, das 20.000 bezogen auf Poly(ethylenglycol) als Standard überschreitet.

BEISPIEL 17

Polymer aus Bis(2-chlormethoxycarbonyloxyethyl)ether und Dikaliumfumarat

Bis (2-chlormethoxycarbonyloxyethyl)ether (1,456 g, 5,00 mmol), der wie in Beispiel 4(f) beschrieben hergestellt worden ist, wird zu einer Suspension von Dikaliumfumarat (0,961 g, 5,00 mmol) und 18-Krone-6 (0,039 g, 0,15 mmol) in DMF (50 ml) gegeben und die Reaktionsmischung auf 60ºC unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach 11 Tagen bei 60ºC wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Chloroform (40 ml) wird zu dem Rückstand gegeben und die organische Schicht mit Wasser (3 · 30 ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Waschfraktionen werden mit Chloroform (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum konzentriert, so daß 1,57 g (94%) eines braunen öligen Produktes erhalten werden.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, 40ºC): δ 3,78 (4 H, m, 2 · CH&sub2;-O), 4,38 (4 H, m, 2 · CH&sub2;-O-C=O), 5,94 (4 H, s, 2 · O-CH&sub2;-O), 6,98 (2 H, s, CH=CH). Die Hochtemperaturgelfiltrationschromatographie (GPC) zeigt, daß Fraktionen des Materials ein Molekulargewicht aufweisen, das 20.000 bezogen auf Poly(ethylenglycol) als Standard überschreitet.

BEISPIEL 18

Methylenbis[p-(2,3-epoxy-1-propyloxy)benzoat]

Kalium-tert.-butoxid (1,347 g, 12,00 mmol) wird zu einer Lösung von Methylendi(p-hydroxybenzoat) (1,728 g, 6,00 mmol), das wie in Beispiel 4(o) beschrieben hergestellt worden ist, in DMF (75 ml) unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Epichlorhydrin (2,22 g, 24,00 mmol) wird zugegeben und nach 24 Stunden bei 20ºC wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Zugabe von Dichlormethan (75 ml) und Wasser (30 ml) gelöst und der pH unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure (1 M) eingestellt. Nachdem die Phasen getrennt worden sind, wird die Dichlormethanschicht mit Wasser (3 · 30 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, so daß 1,22 g (51%) des Produktes als ein farbloses Öl erhalten werden.
¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;): δ 2,8 (4 H, m, 2 · epoxy-CH&sub2;), 3,3 (2 H, m, 2 · epoxy-CH), 4,05 (2 H, dd, J=22, 11 Hz, 2 · O-CH-H), 4,12 (2 H, dd, J=22, 11 Hz, 2 · O-CH-H), 6,14 (2 H, s, O-CH&sub2;-O), 6,9 (4 H, m, 2 · Ar), 7,9 (4 H, m, 2 · Ar).

BEISPIEL 19

Hexamethylendi(chlormethylcarbonat)

Pyridin (1,77 ml, 22,00 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung von Chlormethylchlorformiat (2,61 ml, 29,70 mmol) und 1,6- Hexandiol (1,182 g, 10,00 mmol) in Dichlormethan (40 ml) bei 7ºC unter kräftigem Rühren und einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 15 Minuten bei 7ºC und 6 Stunden bei 20ºC wird die Reaktionsmischung mit Hilfe von Dichlormethan (2 · 10 ml) in einen Scheidetrichter überführt. Die Reaktionsmischung wird mit Chlorwasserstoffsäure (1,00 M, 20 ml), gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (20 ml) und Wasser (20 ml) gewaschen. Ethylacetat wird zu der organischen Phase gegeben, um eine klare Lösung zu bekommen. Diese Lösung wird getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, so daß 2,76 g (99%) des Produktes erhalten werden. ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,2-2,0 [8 H, m, (CH&sub2;)&sub4;), 4,22 [4 H, t, J=6 Hz, 2 · (CH&sub2;-O)], 5,73 (4 H, s, 2 · Cl-CH&sub2;-O)).

BEISPIEL 20

Polymer aus Adipinsäurebis(1-chlorethylester) und Dikaliumterephthalat

Kalium-tert.-butoxid (1,122 g, 10,00 mmol) wird zu einer Lösung von Terephthalsäure (0,831 g, 5,00 mmol) in DMF (50 ml) bei 20ºC unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Adipinsäurebis(1-chlorethylester) (1,356 g, 5,00 mmol), der wie in Beispiel 4(q) beschrieben hergestellt worden ist, wird zu der resultierenden Suspension gegeben und die Reaktionsmischung auf 60ºC erhitzt. Nach 1 Stunde bei 60ºC wird 18-Krone-6 (0,066 g, 0,25 mmol) zugegeben. Nach 8 Tagen bei 60ºC wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Zugabe von Chloroform (60 ml), Ethylacetat (30 ml) und wäßrigen Natriumhydroxyd (1 M, 50 ml) gelöst. Nachdem die Phasen getrennt worden sind, wird die wäßrige Phase mit Chloroform (3 · 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser (2 · 50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, so daß 0,238 g (13%) des Rohproduktes erhalten werden.

BEISPIEL 21

Polymer aus Adipinsäurebis(1-chlorethylester) und Dikaliumfumarat

Kalium-tert.-butoxid (1,122 g, 10,00 mmol) wird zu einer Lösung von Fumarsäure (0,580 g, 5,00 mmol) in DMF (50 ml) bei 20ºC unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Adipinsäurebis(1-chlorethylester) (1,356 g, 5,00 mmol), der wie in Beispiel 4(q) beschrieben hergestellt worden ist, wird zu der resultierenden Suspension gegeben und die Reaktionsmischung auf 60ºC erhitzt. Nach 1 Stunde bei 60ºC wird 18-Krone-6 (0,066 g, 0,25 mmol) zugegeben. Nach 8 Tagen bei 60ºC wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Zugabe von Chloroform (60 ml), Ethylacetat (30 ml) und wäßrigen Natriumhydroxyd (1 M, 50 ml) gelöst. Nachdem die Phasen getrennt worden sind, wird die wäßrige Phase mit Chloroform (3 · 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser (2 · 50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, so daß 0,276 g (18%) des Rohproduktes erhalten werden.

BEISPIEL 22

Poly(methylenadipoat)

Kalium-tert.-butoxid (1,122 g, 10,00 mmol) wird zu einer Lösung von Adipinsäure (0,731 g, 5,00 mmol) in DMF (50 ml) bei 20ºC unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Adipinsäurebischlormethylester (1,215 g, 5,00 mmol), der gemäß Rosnati: Bovet. Rend. Ist super Sanita 15 (1951), 473, 486 hergestellt worden ist, wird zu der resultierenden Suspension gegeben und die Reaktionsmischung auf 60ºC erhitzt. Nach 1 Stunde bei 60ºC wird 18-Krone-6 (0,066 g, 0,25 mmol) zugegeben. Nach 8 Tagen bei 60ºC wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Zugabe von Chloroform (60 ml), Ethylacetat (30 ml) und wäßrigen Natriumhydroxyd (1 M, 50 ml) gelöst. Nachdem die Phasen getrennt worden sind, wird die wäßrige Phase mit Chloroform (3 · 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser (2 · 50 ml) gewaschen und getrocknet (NgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, so daß 0,238 g (13%) des Rohproduktes erhalten werden. ¹H NMR (60 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,67 (4 H, m, breit, CH&sub2;-CH&sub2;). 2,37 (4 H, m, breit, 2 · CH&sub2;-O), 5,77 (2H, s, O-CH&sub2;-O).

BEISPIEL 23

Polymer aus Hexamethylendi(chlormethylcarbonat) und Dikaliumterephthalat

Kalium-tert.-butoxid (0,804 g, 7,16 mmol) wird zu einer Lösung von Terephthalsäure (0,595 g, 3,58 mmol) in DMF (40 ml) bei 20ºC unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Hexamethylendi(chlormethylcarbonat) (1,00 g, 3,58 mmol), das wie in Beispiel 19 beschrieben hergestellt worden ist, und 18-Krone-6 (0,047 g, 0,179 mmol) werden zu der resultierenden Suspension gegeben und die Reaktionsmischung auf 60ºC erhitzt. Nach 6 Tagen bei 60ºC wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ist unlöslich in Dichlormethan und Natriumhydroxyd (1 M), was auf die Bildung eines Polymers hinweist.

BEISPIEL 24

Methylendi(3,3-dimethoxypropionat)

Cesium-3,3-dimethoxypropionat (19,95 g, 75 mmol) wird zu trockenem DMF (11) gegeben. D&ijlig;odmethan (10,04 g, 37,5 mmol) wird zu der Suspension gegeben und die Reaktionsmischung 2 Tage bei 60ºC unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gerührt. DNF wird unter vermindertem Druck (0,01 mmHg) entfernt. Diethylether (500 ml) wird zu dem Rückstand gegeben, welcher dann mit dem gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat (250 ml) gewaschen wird. Die wäßrige Schicht wird mit Diethylether (5 · 75 ml) extrahiert. Die kombinierten Etherextrakte werden mit Wasser (2 · 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft, so daß 7,1 g (72%) des Produktes erhalten werden.
¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 2,61 (CH&sub2;, d), 3,26 (CH&sub3;, s), 4,76 (CH, t), 5,70 (CH&sub2;, s). ¹³C NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 38,52 (CH&sub2;), 53,37 (CH&sub3;O), 79,02 (OCH&sub2;O), 168,32 (C=O).

BEISPIEL 25

Epoxyharz basierend auf Methylenbis[p-2,3-epoxy-1- propyloxy)benzoat) und einem aliphatischen Polyamin

Eine Probe von Methylenbis[p-(2,3-epoxy-1-propyloxy)benzoat), die wie in Beispiel 18 beschrieben hergestellt worden ist, wird mit dem gleichen Gewicht eines handelsüblichen aliphatischen Polyaminhärtungsmittel vermischt. Diese Mischung wird als eine Adhäsionsmasse verwendet, um zwei Glasplatten bei Raumtemperatur zusammenzukleben. Es wird beobachtet, daß das Harz ausgehärtet ist und eine gute Bindung wird innerhalb von 24 Stunden nach dem Mischen erhalten.

BEISPIEL 26

Wäßriges Polymergel, das durch Vernetzung einer wäßrigen Lösung von Poly(vinylalkohol) mit Methylendi(3,3-dimethoxypropionat) hergestellt worden ist

(a) 5 g einer wäßrigen Lösung von Poly(vinylalkohol) (6,25 Gew.-% in Wasser, 7,0 mmol bezogen auf Monomereinheiten, mittleres Molekulargewicht 126.000, 98% hydrolisiert) wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure (18%iger Lösung) auf pH = 0,8 eingestellt. Zu dieser Lösung werden 0,10 g (0,35 mmol) Methylendi(3,3- dimethoxypropionat), das wie in Beispiel 24 beschrieben hergestellt worden ist, gegeben und die Lösung gut gemischt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur ist die Viskosität der Lösung höher als zu Anfang und nach 48 Stunden bei Raumtemperatur hat die Lösung ein relativ starkes Gel gebildet. Das Gel wird gründlich mit überschüssigem Wasser einen Tag gewaschen und unter Wasser gelagert, um Trocknung zu verhindern. Der Wassergehalt dieses Gels wird zu 98,5% (pro Volumen) bestimmt.
(b) 5 g einer wäßrigen Lösung von Poly(vinylalkohol) (6,25 Gew.-% in Wasser, 7,0 mmol bezogen auf Monomereinheiten, mittleres Molekulargewicht 126.000, 98% hydrolisiert) wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure (18%iger Lösung) auf pH = 0,3 eingestellt. Zu dieser Lösung werden 0,10 g (0,35 mmol) Methylendi(3,3- dimethoxypropionat), das wie in Beispiel 24 beschrieben hergestellt worden ist, gegeben und die Lösung gut gemischt. Nach 6 Stunden hat die Lösung ein Gel gebildet und nach 48 Stunden wird die Synärese beobachtet. Das Gel wird gründlich mit überschüssigem Wasser einen Tag gewaschen und unter Wasser gelagert, um Trocknung zu verhindern. Der Wassergehalt dieses Gels wird zu 95,5% (pro Volumen) bestimmt.
(c) 5 g einer wäßrigen Lösung von Poly(vinylalkohol) (6,25 Gew.-% in Wasser, 7,0 mmol bezogen auf Monomereinheiten, mittleres Molekulargewicht 126.000, 98% hydrolisiert) wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure (18%iger Lösung) auf pH = 0,8 eingestellt. Zu dieser Lösung werden 19,6 mg (0,07 mmol) Methylendi(3,3- dimethoxypropionat) in 1 ml Wasser, das wie in Beispiel 24 beschrieben hergestellt worden ist, gegeben und die Lösung gut gemischt. Nach 3 Stunden bei 50ºC hat die Lösung ein Gel gebildet. Das Gel wird gründlich mit überschüssigem Wasser einen Tag gewaschen und unter Wasser gelagert, um Trocknung zu verhindern. Der Wassergehalt dieses Gels wird zu 98% (pro Volumen) berechnet.
(d) 5 g einer wäßrigen Lösung von Poly(vinylalkohol) (6,25 Gew.-% in Wasser, 7,0 mmol bezogen auf Monomereinheiten, mittleres Molekulargewicht 126.000, 98% hydrolisiert) wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure (18%iger Lösung) auf pH = 0,8 eingestellt. Zu dieser Lösung werden 0,10 g (0,35 mmol) Methylendi(3,3- dimethoxypropionat), das wie in Beispiel 24 beschrieben hergestellt worden ist, gegeben und die Lösung gut gemischt. Nach 3 Stunden bei 50ºC hat die Lösung ein Gel gebildet. Das Gel wird gründlich mit überschüssigem Wasser einen Tag gewaschen und unter Wasser gelagert, um Trocknung zu verhindern. Der Wassergehalt dieses Gels wird zu 95% (pro Volumen) berechnet.
(e) 5 g einer wäßrigen Lösung von Poly(vinylalkohol) (6,25 Gew.-% in Wasser, 7,0 mmol bezogen auf Monomereinheiten, mittleres Molekulargewicht 126.000, 98% hydrolisiert) wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure (18%iger Lösung) auf pH = 0,8 eingestellt. Zu dieser Lösung werden 19,6 mg (0,07 mmol) Methylendi(3,3- dimethoxypropionat) in 1 ml Wasser, das wie in Beispiel 24 beschrieben hergestellt worden ist, gegeben und die Lösung gut gemischt. Nach 40 Minuten bei 80ºC hat die Lösung ein Gel gebildet. Das Gel wird gründlich mit überschüssigem Wasser einen Tag gewaschen und unter Wasser gelagert, um Trocknung zu verhindern. Der Wassergehalt dieses Gels wird zu 98% (pro Volumen) berechnet.
(f) 5 g einer wäßrigen Lösung von Poly(vinylalkohol) (6,25 Gew.-% in Wasser, 7,0 mmol bezogen auf Monomereinheiten, mittleres Molekulargewicht 126.000, 98% hydrolisiert) wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure (18%iger Lösung) auf pH = 0,8 eingestellt. Zu dieser Lösung werden 0,1 g (0,35 mmol) Methylendi(3,3- dimethoxypropionat), das wie in Beispiel 24 beschrieben hergestellt worden ist, gegeben und die Lösung gut gemischt. Nach 40 Minuten bei 80ºC hat die Lösung ein Gel gebildet. Das Gel wird gründlich mit überschüssigem Wasser einen Tag gewaschen und unter Wasser gelagert, um Trocknung zu verhindern. Der Wassergehalt dieses Gels wird zu 95% (pro Volumen) berechnet.
(g) 5 g einer wäßrigen Lösung von Poly(vinylalkohol) (6,25 Gew.-% in Wasser, 7,0 mmol bezogen auf Monomereinheiten, mittleres Molekulargewicht 126. 000, 98% hydrolisiert) wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure (18%iger Lösung) auf pH = 0,4 eingestellt. Zu dieser Lösung werden 19,6 mg (0,07 mmol) Methylendi(3,3- dimethoxypropionat) in 1 ml Wasser, das wie in Beispiel 24 beschrieben hergestellt worden ist, gegeben und die Lösung gut gemischt. Nach 40 Minuten bei 80ºC hat die Lösung ein Gel gebildet. Das Gel wird gründlich mit überschüssigem Wasser einen Tag gewaschen und unter Wasser gelagert, um Trocknung zu verhindern. Der Wassergehalt dieses Gels wird zu 98% (pro Volumen) berechnet.
(h) 5 g einer wäßrigen Lösung von Poly(vinylalkohol) (6,25 Gew.-% in Wasser, 7,0 mmol bezogen auf Monomereinheiten, mittleres Molekulargewicht 126.000, 98% hydrolisiert) wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure (18%iger Lösung) auf pH = 0,4 eingestellt. Zu dieser Lösung werden 0,10 g (0,35 mmol) Methylendi(3,3- dimethoxypropionat), das wie in Beispiel 24 beschrieben hergestellt worden ist, gegeben und die Lösung gut gemischt. Nach 40 Minuten bei 80ºC hat die Lösung ein Gel gebildet. Das Gel wird gründlich mit überschüssigem Wasser einen Tag gewaschen und unter Wasser gelagert, um Trocknung zu verhindern. Der Wassergehalt dieses Gels wird zu 95% (pro Volumen) berechnet.

BEISPIEL 27

Chloramphenicol enthaltendes Polymergel, das durch radikalische Polymerisation einer Wasser/DMSO (90 : 10)-Lösung des Medikamentes Acrylamid und Methylendimethacrylat hergestellt worden ist

AIBN (0,010 g, 0,061 mmol) wird zu einer Lösung von Acrylamid, (5,00 g, 70,34 mmol) Methylendimethacrylat (0,250 g, 1,36 mmol), das wie in Beispiel 4(a) beschrieben hergestellt worden ist, und Chloramphenicol (0,051 g, 0,157 mmol) in Wasser/DMSO (90 : 10, 20 ml) bei 60ºC unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre und kräftigem Rühren gegeben. AIBN (0,010 g, 0,061 mmol) wird wiederum nach 1,5 Stunden zugegeben. Nach insgesamt 3 Stunden wird die Reaktionsmischung auf 20ºC abgekühlt. Die Reaktionsmischung erweist sich dann als ein weiches Gel. Das Gel löst sich nicht in Wasser, selbst nach 7 Tagen, während das entsprechende Acrylamidhomopolymer wasserlöslich ist.

BEISPIEL 28

Testosteron enthaltendes Polymergel, das durch radikalische Polymerisation einer Wasser/DMSO (90 : 10)-Lösung des Medikamentes, Acrylamid und Methylendiacrylat hergestellt worden ist

AIBN (0,010 g, 0,061 mmol) wird zu einer Lösung von Acrylamid, (5,00 g, 70,34 mmol), Methylendiacrylat (0,212 g, 1,36 mmol), das wie in Beispiel 4(b) beschrieben hergestellt worden ist, und Testosteron (0,050 g, 0,173 mmol) in Wasser/DMSO (90 : 10, 20 ml) bei 60ºC unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre und kräftigem Rühren gegeben. Nach 40 Minuten ist die Reaktionsmischung in ein Gel umgeschlagen. Die Reaktionsmischung wird insgesamt 2 Stunden bei 60ºC gehalten, um die Reaktion zu beenden. Nach dem Abkühlen auf 20ºC kristallisiert das Testosteron in dem Gel. Das Gel löst sich nicht in Wasser, während das entsprechende Acrylamidhomopolymer wasserlöslich ist.

BEISPIEL 29

5-Fluoruracil enthaltendes Polymergel, das durch radikalische Polymerisation einer Wasser/DMSO (14 : 1)-Lösung des Medikamentes, Acrylamid und Methylendiacrylat hergestellt worden ist

Eine wäßrige Lösung von 5-Fluoruracil (5,00 ml, 250 mg/10 ml, 0,961 mmol) wird zu einer Lösung von Acrylamid (5,00 g, 70,34 mmol) und Methylendiacrylat (0,212 g, 1,36 mmol), das wie in Beispiel 4(b) beschrieben hergestellt worden ist, in Wasser/DMSO (90 : 10, 10 ml) bei 60ºC unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre und kräftigem Rühren gegeben. AIBN (0,010 g, 0,061 mmol) wird dann zugegeben und nach 35 Minuten ist die Reaktionsmischung in ein Gel umgeschlagen. Die Reaktionsmischung wird bei 60ºCO insgesamt 2 Stunden gehalten, um die Reaktion zu beenden. Das Gel löst sich nicht in Wasser, während das entsprechende Acrylamidhomopolymer wasserlöslich ist.

BEISPIEL 30

Sulfadiazin enthaltendes Polymergel das durch Suspendieren des Medikamentes in einer wäßrigen Lösung von Poly(vinylalkohol) und anschließendem Vernetzen mit Methylendi(3,3-dimethoxypropionat, hergestellt worden ist

(a) 5 g einer wäßrigen Lösung von Poly(vinylalkohol) (6,25 Gew.-% in Wasser, 7,0 mmol bezogen auf Monomereinheiten, mittleres Molekulargewicht 126.000, 98% hydrolisiert) wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure (18%iger Lösung) auf pH = 0,4 eingestellt. Zu dieser Lösung werden 19,6 mg (0,07 mmol) Methylendi(3,3- dimethoxypropionat) in 1 ml Wasser, das wie in Beispiel 24 beschrieben hergestellt worden ist, und 0,20 g (0,8 mmol) Sulfadiazin gegeben und die Dispersion gut gemischt. Nach 40 Minuten bei 80ºC hat die Lösung ein Gel mit dem in ihm suspendierten Pulver gebildet. Das Gel wird gründlich mit überschüssigem Wasser einen Tag gewaschen und unter Wasser gelagert, um Trocknung zu verhindern. Der Wassergehalt dieses Gels wird zu 98% (pro Volumen) berechnet.
(b) 5 g einer wäßrigen Lösung von Poly(vinylalkohol) (6,25 Gew.-% in Wasser, 7,0 mmol bezogen auf Monomereinheiten, mittleres Molekulargewicht 126.000, 98% hydrolisiert) wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure (18%iger Lösung) auf pH = 0,4 eingestellt. Zu dieser Lösung werden 0,1 g (0,35 mmol) Methylendi(3,3- dimethoxypropionat), das wie in Beispiel 24 beschrieben hergestellt worden ist, und 0,20 g (0,8 mmol) Sulfadiazin gegeben und die Suspension gut gemischt. Nach 40 Minuten bei 80ºC hat das Polymer ein Gel mit dem in ihm suspendierten Pulver gebildet. Das Gel wird gründlich mit überschüssigem Wasser einen Tag gewaschen und unter Wasser gelagert, um Trocknung zu verhindern. Der Wassergehalt dieses Gels wird zu 95% (pro Volumen) berechnet.

BEISPIEL 31

Progesteron enthaltendes Polymergel, das durch Suspendierung des Medikamentes in einer wäßrigen Lösung von Poly(vinylalkohol) und anschließender Vernetzung mit Methylendi(3,3-dimethoxypropionat) hergestellt worden ist

(a) 5 g einer wäßrigen Lösung von Poly(vinylalkohol) (6,25 Gew.-% in Wasser, 7,0 mmol bezogen auf Monomereinheiten, mittleres Molekulargewicht 126.000, 98% hydrolisiert) wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure (18%iger Lösung) auf pH = 0,4 eingestellt. Zu dieser Lösung werden 19,6 mg (0,07 mmol) Methylendi(3,3- dimethoxypropionat) in 1 ml Wasser, das wie in Beispiel 24 beschrieben hergestellt worden ist, und 0,07 g (0,2 mml) Progesteron gegeben und die Disperson gut gemischt. Nach 40 Minuten bei 80ºC hat das Polymer ein Gel mit dem in ihm suspendierten Pulver gebildet. Das Gel wird gründlich mit überschüssigem Wasser einen Tag gewaschen und unter Wasser gelagert, um Trocknung zu verhindern. Der Wassergehalt dieses Gels wird zu 98% (pro Volumen) berechnet.
(b) 5 g einer wäßrigen Lösung von Poly(vinylalkohol) (6,25 Gew.-% in Wasser, 7,0 mmol bezogen auf Monomereinheiten, mittleres Molekulargewicht 126.000, 98% hydrolisiert) wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure (18%iger Lösung) auf pH = 0,4 eingestellt. Zu dieser Lösung werden 0,1 g (0,35 mmol) Methylendi(3,3- dimethoxypropionat), das wie in Beispiel 24 beschrieben hergestellt worden ist, und 0,07 g (0,2 mml) Progesteron gegeben und die Suspension gut gemischt. Nach 40 Minuten bei 80ºC hat das Polymer ein Gel mit dem in ihm suspendierten Pulver gebildet. Das Gel wird gründlich mit überschüssigem Wasser einen Tag gewaschen und unter Wasser gelagert, um Trocknung zu verhindern. Der Wassergehalt dieses Gels wird zu 95% (pro Volumen) berechnet.

BEISPIEL 32

5-Fluoruracil enthaltendes Polymergel, das durch Suspendierung des Medikamentes in einer wäßrigen Lösung von Poly(vinylalkohol) und anschließender Vernetzung mit Methylendi(3,3-dimethoxypropionat) hergestellt worden ist

(a) 5 g einer wäßrigen Lösung von Poly(vinylalkohol) (6,25 Gew.-% in Wasser, 7,0 mmol bezogen auf Monomereinheiten, mittleres Molekulargewicht 126.000, 98% hydrolisiert) wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure (18%iger Lösung) auf pH = 0,4 eingestellt. Zu dieser Lösung werden 19,6 mg (0,07 mmol) Methylendi(3,3- dimethoxypropionat) in 1 ml Wasser, das wie in Beispiel 24 beschrieben hergestellt worden ist, und 13 mg (0,1 mmol) in 0,5 ml Wasser gelöstes 5-Fluoruracil gegeben und die Lösung gut gemischt. Nach 40 Minuten bei 80ºC hat die Lösung ein Gel gebildet. Das Gel wird gründlich mit überschüssigem Wasser einen Tag gewaschen und unter Wasser gelagert, um Trocknung zu verhindern. Der Wassergehalt dieses Gels wird zu 98% (pro Volumen) berechnet.
(b) 5 g einer wäßrigen Lösung von Poly(vinylalkohol) (6,25 Gew.-% in Wasser, 7,0 mmol bezogen auf Monomereinheiten, mittleres Molekulargewicht 126.000, 98% hydrolisiert) wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure (18%iger Lösung) auf pH = 0,4 eingestellt. Zu dieser Lösung werden 0,10 g (0,35 mmol) Methylendi(3,3-dimethoxypropionat), das wie in Beispiel 24 beschrieben hergestellt worden ist, und 13 mg (0,1 mmol) in 0,5 ml Wasser gelöstes 5-Fluoruracil gegeben und die Lösung gut gemischt. Nach 40 Minuten bei 80ºC hat die Lösung ein Gel gebildet. Das Gel wird gründlich mit überschüssigem Wasser einen Tag gewaschen und unter Wasser gelagert, um Trocknung zu verhindern. Der Wassergehalt dieses Gels wird zu 95% (pro Volumen) berechnet.

BEISPIEL 33

OmnipaqueTM enthaltendes Polymergel, das durch Suspendierung des diagnostischen Hilfsmittels in einer wäßrigen Lösung von Poly(vinylalkohol) und anschließender Vernetzung mit Methylendi(3,3-dimethoxypropionat) hergestellt worden ist

(a) 5 g einer wäßrigen Lösung von Poly(vinylalkohol) (6,25 Gew.-% in Wasser, 7,0 mmol bezogen auf Monomereinheiten, mittleres Molekulargewicht 126.000, 98% hydrolisiert) wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure (18%iger Lösung) auf pH = 0,4 eingestellt. Zu dieser Lösung werden 19,6 mg (0,07 mmol) Methylendi(3,3- dimethoxypropionat) in 1 ml Wasser, das wie in Beispiel 24 beschrieben hergestellt worden ist, und 1 ml OmnipaqueTM (300 mgl/ml) gegeben und die Lösung gut gemischt. Nach 40 Minuten bei 80ºC hat die Lösung ein Gel gebildet. Das Gel wird gründlich mit überschüssigem Wasser einen Tag gewaschen und unter Wasser gelagert, um Trocknung zu verhindern. Der Wassergehalt dieses Gels wird zu 98% (pro Volumen) berechnet.
(b) 5 g einer wäßrigen Lösung von Poly(vinylalkohol) (6,25 Gew.-% in Wasser, 7,0 mmol bezogen auf Monomereinheiten, mittleres Molekulargewicht 126.000, 98% hydrolisiert) wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure (18%iger Lösung) auf pH = 0,4 eingestellt. Zu dieser Lösung werden 0,10 g (0,35 mmol) Methylendi(3,3- dimethoxypropionat), das wie in Beispiel 24 beschrieben hergestellt worden ist, und 1 ml OmnipaqueTM (300 mgl/ml) gegeben und die Lösung gut gemischt. Nach 40 Minuten bei 80ºC hat die Lösung ein Gel gebildet. Das Gel wird gründlich mit überschüssigem Wasser einen Tag gewaschen und unter Wasser gelagert, um Trocknung zu verhindern. Der Wassergehalt dieses Gels wird zu 95% (pro Volumen) berechnet.

BEISPIEL 34

Magnetische Stärkemikrokügelchen enthaltendes Polymergel das durch Suspendierung des Materials in einer wäßrigen Lösung von Poly(vinylalkohol) und anschließender Vernetzung mit Methylendi(3,3-dimethoxypropionat) hergestellt worden ist

(a) 5 g einer wäßrigen Lösung von Poly(vinylalkohol) (6,25 Gew.-% in Wasser, 7,0 mmol bezogen auf Monomereinheiten, mittleres Molekulargewicht 126.000, 98% hydrolisiert) wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure (18%iger Lösung) auf pH = 0,4 eingestellt. Zu dieser Lösung werden 19,6 mg (0,07 mmol) Methylendi(3,3- dimethoxypropionat) in 1 ml Wasser, das wie in Beispiel 24 beschrieben hergestellt worden ist, und 0,5 ml einer Suspension mit magnetischen Stärkemikrokügelchen, die wie in der WO 85/02772 (Schröder) (7,5 mg Fe/ml, 0,9% NaCl, 0,5% Glyzerin) beschrieben hergestellt worden sind, gegeben und die Suspension gut gemischt. Nach 40 Minuten bei 80ºC hat das Polymer ein Gel mit dem in ihm suspendierten magnetischen Material gebildet. Das Gel wird gründlich mit überschüssigem Wasser einen Tag gewaschen und unter Wasser gelagert, um Trocknung zu verhindern. Der Wassergehalt dieses Gels wird zu 98% (pro Volumen) berechnet.
(b) 5 g einer wäßrigen Lösung von Poly(vinylalkohol) (6,25 Gew.-% in Wasser, 7,0 mmol bezogen auf Monomereinheiten, mittleres Molekulargewicht 126.000, 98% hydrolisiert) wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure (18%iger Lösung) auf pH = 0,4 eingestellt. Zu dieser Lösung werden 0,1 g (0,35 mmol) Methylendi(3,3- dimethoxypropionat), das wie in Beispiel 24 beschrieben hergestellt worden ist, und 0,5 ml einer Suspension mit magnetischen Stärkemikrokügelchen, die wie in der WO 85/02772 (Schröder) (7,5 mg Fe/ml, 0,9% NaCl, 0,5% Glyzerin) beschrieben hergestellt worden sind, gegeben und die Suspension gut gemischt. Nach 40 Minuten bei 80ºC hat das Polymer ein Gel mit dem in ihm suspendierten magnetischen Material gebildet. Das Gel wird gründlich mit überschüssigem Wasser einen Tag gewaschen und unter Wasser gelagert, um Trocknung zu verhindern. Der Wassergehalt dieses Gels wird zu 97% (pro Volumen) berechnet.

BEISPIEL 35

Homopolymerisation von Methylendimethacrylat

0,5 g (2,7 mmol) Methylendimethacrylat, das wie in Beispiel 4(a) beschrieben hergestellt worden ist, wird mit 2,5 mg (15 µmol) AIBN vermischt. Nach 2 Stunden bei 70ºC hat das Monomer einen harten Feststoff gebildet. Das Polymer ist unlöslich, was darauf hindeutet, daß seine Struktur ein dicht vernetztes Netzwerk ist.

BEISPIEL 36

Homopolymerisation von (2-Methacryloyloxy)ethylmethacryloyloxymethylcorbonat

0,4340 g (1,6 mmol) (2-Methacryloyloxy)ethylmethacryloyloxymethylcarbonat, das wie in Beispiel 4(d) beschrieben hergestellt worden ist, wird mit 22,0 mg (13,2 µmol) AIBN vermischt. Nach 2 Stunden bei 70ºC hat das Monomer einen harten Feststoff gebildet. Dieses Polymer ist unlöslich, was darauf hinweist, daß seine Struktur ein dicht vernetztes Netzwerk ist.

BEISPIEL 37

Emulsionscopolymerisation von Methylendimethacrylat und Methylmethacrylat

50 ml einer 1%igen Gewicht/Volumenlösung von Natriumdodecylsulfat in Wasser wird auf 60ºC unter einer Stickstoffatmosphäre vorgeheizt. 0,20 g (1,09 mmol) Methylendimethacrylat, das wie in Beispiel 4(a) beschrieben hergestellt worden ist, und 9,80 g (0,098 mol) Methylmethacrylatmonomer werden unter heftigem Rühren zugegeben. Die Polymerisation wird mit einem Metabisulfit/Persulfat-Redoxsystem, das 1,6 mg (7,2 µmol) Kaliummetabisulfit und 0,08 mg (0,3 µmol) Kaliumpersulfat umfaßt, initiiert. Die Polymerisation läßt man 8 Stunden fortschreiten, bevor auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Die resultierende Emulsion hat einen Feststoffgehalt von 11,1%, was einem Umsetzungsgrad von 66% entspricht. Das aufbereitete Polymer ist nicht löslich in THF, einem guten Lösungsmittel für Poly(methylmethacrylat), was darauf hinweist, daß das Polymer vernetzt ist.

BEISPIEL 38

Emulsionscopolymerisation von Methylendimethacrylat und Styrol

50 ml einer 1%igen Gewicht/Volumenlösung von Natriumdodecylsulfat in Wasser wird auf 60ºC unter einer Stickstoffatmosphäre vorgeheizt. 0,20 g (1,09 mmol) Methylendimethacrylat, das wie in Beispiel 4(a) beschrieben hergestellt worden ist, und 9,80 g (0,098 mol) Styrolmonomer werden unter heftigem Rühren zugegeben. Die Polymerisation wird mit einem Metabisulfit/Persulfat-Redoxsystem, das 1,6 mg (7,2 µmol) Kaliummetabisulfit und 0,08 mg (0,3 µmol) Kaliumpersulfat umfaßt, initiiert. Die Polymerisation läßt man 8 Stunden fortschreiten, bevor auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Die resultierende Emulsion hat einen Feststoffgehalt von 11,2%, was einem Umsetzungsgrad von 68% entspricht. Das aufbereitete Polymer ist nicht löslich in THF, einem guten Lösungsmittel für Polystyrol, was darauf hinweist, daß das Polymer vernetzt ist.

BEISPIEL 39

Emulsionscopolymerisation von Acryloyloxymethyl-4-acryloyloxybutylcarbonat und Methylmethacrylat

50 ml einer 1%igen Gewicht/Volumenlösung von Natriumdodecylsulfat in Wasser wird auf 60ºC unter einer Stickstoffatmosphäre vorgeheizt. 0,20 g (0,74 mmol) Acryloyloxymethyl-4-acryloyloxybutylcarbonat, das wie in Beispiel 4(k) beschrieben hergestellt worden ist, und 9,80 g (0,098 mol) Methylmethacrylatmonomer werden unter heftigem Rühren zugegeben. Die Polymerisation wird mit einem Metabisulfit/Persulfat-Redoxsystem, das 1,6 mg (7,2 µmol) Kaliummetabisulfit und 0,08 mg (0,3 µmol) Kaliumpersulfat umfaßt, initiiert. Die Polymerisation läßt man 8 Stunden fortschreiten, bevor auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Die resultierende Emulsion hat einen Feststoffgehalt von 11,2%, was einem Umsetzungsgrad von 67% entspricht. Das aufbereitete Polymer ist nicht löslich in THF, einem guten Lösungsmittel für Poly(methylmethacrylat), was darauf hinweist, daß das Polymer vernetzt ist.

BEISPIEL 40

Emulsionscopolymerisation von Acryloyloxymethyl-4-acryloyloxybutylcarbonat und Styrol

50 ml einer 1%igen Gewicht/Volumenlösung von Natriumdodecylsulfat in Wasser wird auf 60ºC unter einer Stickstoffatmosphäre vorgeheizt. 0,20 g (0,74 mmol) Acryloyloxymethyl-4-acryloyloxybutylcarbonat, das wie in Beispiel 4(k) beschrieben hergestellt worden ist, und 9,80 g (0,098 mol) Styrolmonomer werden unter heftigem Rühren zugegeben. Die Polymerisation wird mit einem Metabisulfit/Persulfat-Redoxsystem, das 1,6 mg (7,2 µmol) Kaliummetabisulfit und 0,08 mg (0,3 µmol) Kaliumpersulfat umfaßt, initiiert. Die Polymerisation läßt man 8 Stunden fortschreiten, bevor auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Die resultierende Emulsion hat einen Feststoffgehalt von 12%, welcher einem Umsetzungsgrad von 72% entspricht. Das aufbereitete Polymer ist nicht löslich in THF, einem guten Lösungsmittel für Polystyrol, was darauf hinweist, daß das Polymer vernetzt ist.

BEISPIEL 41

Magnetische stärkemikrosphären enthaltendes Polymergel, das durch radikalische Polymerisation einer Wasser/DMSO (90 : 10)- Suspension aus magnetischen stärkemikrosphären, Acrylamid und 1-Acryloyloxyethyl-4-acryloyloxybutylcarbonat hergestellt worden ist

Eine wäßrige Suspension aus magnetischen Stärkemikrosphären (0,50 ml aus einer Lösung mit 7,5 mg Eisen/ml, 0,9% NaCl und 0,5% Glycerin), die wie in WO 85/02722 (Schröder) beschrieben hergestellt worden sind, wird zu einer Lösung von Acrylamid (5,00 g, 70,34 mmol) und 1-Acryloyloxyethyl-4- acryloyloxybutylcarbonat (0,359 g, 1,36 mmol), das wie in Beispiel 4(1) beschrieben hergestellt worden ist, in Wasser/DMSO (90 : 10, 10 ml) bei 60ºC unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre und kräftigem Rühren gegeben. AIBN (0,010 g, 0,061 mmol) wird dann zugegeben und nach ungefähr 40 Minuten ist die Reaktionsmischung in ein Gel umgeschlagen. Die Reaktionsmischung wird bei 60ºC insgesamt 2 Stunden gehalten, um die Reaktion zu beenden. Das Gel löst sich nicht in Wasser, während das entsprechende Acrylamidhomopolyer wasserlöslich ist.

BEISPIEL 42

Polymer aus Hexamethylendi(chlormethylcarbonat) und 2,3,5,6-Tetrajodterephthalsäure

Eine Lösung von Hexamethylendi(chlormethylcarbonat) (0,61 g, 2 mmol), das wie in Beispiel 19 beschrieben hergestellt worden ist, in trockenem DMF (2 ml) wird tropfenweise zu einer Suspension von Dikalium-2,3,5,6-tetrajodterephthalat (1,49 g, 2 mmol) und 18-Krone-6 (0,03, 0,1 mmol) in trockenem Dimethylformamid (18 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 4 Tagen bei 60ºC wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (0,5 mmHg) entfernt. Der Rückstand wird in Chloroform (400 ml) gelöst und mit gesättigtem, wäßrigen Natriumhydrogencarbonat (3 · 200 ml) und Wasser (2 · 200 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft, so daß 1,16 g des Produktes erhalten werden. ¹H NMR (300 MHz): 8 1,38-1,45 (m, Fläche = 0,24), 1,65-1,76 (m, Fläche = 0,24), 4,18-4,25 (m, Fläche = 0,23), 5,73 (s, Fläche = 0,01), 599 (s, Fläche = 0,21). Das Flächenverhältnis zwischen dem Signal bei 8 5,73 der α-Chlormethylengruppe des aliphatischen Monomers und dem Signal bei 8 5,99 der Methylendiestergruppen bestätigt, daß ein Polymer gebildet wird.

BEISPIEL 43

Covalente Verknüpfung von MCPA an 2-Hydroxyethylmethacrylatpolymer, das mit 0,5% 2-Methacryloyloxyethylmethacryloyloxymethylcarbonat vernetzt worden ist

Das in Beispiel 10 beschriebene Gel (2,0 g) wird in 20 ml trockenem DMSO gequollen. Die Gelsuspension wird dann zu einer Lösung von 2-Methyl-4-chlorphenoxyessigsäure (MCPA) (2,0 g, 10 mmol), N-Ethyl-N'-(3-(N''-dimethylamino)propyl)-carbodiimid und 4-Pyrrolidinopyridin (160 mg, 1 mmol) in 30 ml trockenem DMSO unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Suspension wird 24 Stunden bei Raumtemperatur bewegt und das Gel mit DMSO und schließlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, so daß das Produkt erhalten wird. Das resultierende, in Wasser suspendierbare Gel enthält das in Wasser hochlösliche Unkrautbekämpfungsmittel MCPA covalent an das Gel gebunden und stellt die Langzeitfreisetzung der Agrochemikalie zur Verfügung.

BEISPIEL 44

Covalente Verknüpfung von 5-Acetylamino-3- (N-methylacetylamino)-2,4,6-triiodbenzoesäure (Isopaque) an 2-Hydroxyethylmethacrylatpolymer das mit 0,5% 2-Methacryloyloxyethylmethacryloyloxymethylcarbonat vernetzt worden ist

(a) Das Isopaqueamid des β-Alanin-O-benzylesters

Kaliumcarbonat (0,69, 5 mmol) wird zu einer Lösung von H-β-Alanin-O-benzylester (1,76 g, 5 mmol) in trockenem Dimethylformamid (50 ml) bei 0ºC gegeben. Nach 10 Minuten bei Raumtemperatur wird in trockenem Dimethylformamid (20 ml) gelöstes 5-Acetylamino-3-(N-methylacetylamino)- 2,4,6-tr&ijlig;odbenzoylchlorid (Isopaquesäurechlorid) (3,23 g, 5 mmol) tropfenweise zu der Suspension bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktionsmischung wird auf 50ºC erhitzt. Nach 24 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und Chloroform (500 ml) und Wasser (200 ml) zugegeben. Die organische Phase wird mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (100 ml), 0,01 M HCl (100 ml) und Wasser (2 · 100 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase erhält man durch Verdampfen des Lösungsmittels 3,10 g des Produktes (79%). ¹H NMR (300 MHz): δ 1,72-1,83 (m), 2.15-2,23 (m), 2,72-2,81 (m), 3,0- 3,09 (m), 3,67-3,78 (m), 5,05-5,20 (m), 6,6-7,0 (m), 7,31- 7,35 (m), 8,5-8,9 (m).

(b) Debenzylierung des Isopaqueamids des β-Alanin-O- benzylesters

Das Isopaqueamid des β-Alanin-O-benzylesters (1,578 g, 2 mmol), das oben unter (a) hergestellt worden ist, wird in trockenem Methanol (50 ml) gelöst. Palladium auf Aktivkohle (10%, 0,4 g) wird in einer Portion unter Rühren zu der Reaktionsmischung gegeben. Wasserstoffgas wird 2 Stunden in die Lösung eingeleitet und dann die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden gerührt. Durch Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man einen gelben Rückstand, der auf einem schwach kationischen Ionenaustauscher gereinigt wird, so daß das Produkt erhalten wird.

(c) Verknüpfung von 5-Acetylamino-3-(N-methylacetylamino)- 2,4 6-tr&ijlig;odbenzoesäure (Isopague) an das Polymergel

Die Carbonsäure aus (b) wird mit dem in Beispiel 10 beschriebenen Gel unter Verwendung der in Beispiel 43 beschriebenen Methode verknüpft.

BEISPIEL 45

Methylendi(3-methoxypropenoat)

Methylendi(3,3-dimethoxypropionat) (14,01 g, 50 mmol), das wie in Beispiel 24 beschrieben hergestellt worden ist, und eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure wird zu Toluol (250 ml) gegeben. Das Methanol wird durch Erwärmen der Reaktion unter einer Stickstoffatmosphäre entfernt. Wenn die Reaktion beendet ist, wird das Toluol unter vermindertem Druck abdestilliert. Diethylether (250 ml) wird zugegeben und die Mischung mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (5·50 ml) und Wasser (3·50 ml) gewaschen. Dir organische Phase wird vor dem Verdampfen getrocknet (MgSO&sub4;), so daß 8,52 g (79%) des Produktes erhalten werden.

BEISPIEL 46

Wäßriges Polymergel, das durch Vernetzung einer wäßrigen Lösung von Poly(vinylalkohol) mit Methylendi(3-methoxypropenoat) hergestellt worden ist

(a) 5 g einer wäßrigen Lösung von Poly(vinylalkohol) (6,25 Gew.-% in Wasser, 7,0 mmol bezogen auf Monomereinheiten, mittleres Molekulargewicht 126.000, 98% hydrolisiert) wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure (18%iger Lösung) auf pH = 0,4 eingestellt. Zu dieser Lösung werden 55 mg (0,23 mmol) Methylendi(3,3- dimethoxypropenoat) in 1 ml 50 : 50 Dioxan/Wasser, das wie in Beispiel 45 beschrieben hergestellt worden ist, gegeben und die Lösung gut gemischt. Nach 40 Minuten bei 80ºC hat die Lösung ein Gel gebildet. Das Gel wird gründlich mit überschüssigem Wasser einen Tag gewaschen und unter Wasser gelagert, um Trocknung zu verhindern. Der Wassergehalt dieses Gels wird zu 98% (pro Volumen) berechnet.
(b) 5 g einer wäßrigen Lösung von Poly(vinylalkohol) (6,25 Gew.-% in Wasser, 7,0 mmol bezogen auf Monomereinheiten, mittleres Molekulargewicht 126.000, 98% hydrolisiert) wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure (18%iger Lösung) auf pH = 0,4 eingestellt. Zu dieser Lösung werden 110 mg (0,56 mmol) Methylendi(3,3- dimethoxypropenoat) in 2 ml 50 : 50 Dioxan/Wasser, das wie in Beispiel 45 beschrieben hergestellt worden ist, gegeben und die Lösung gut gemischt. Nach 40 Minuten bei 80ºC hat die Lösung ein Gel gebildet. Das Gel wird gründlich mit überschüssigem Wasser einen Tag gewaschen und unter Wasser gelagert, um Trocknung zu verhindern. Der Wassergehalt dieses Gels wird zu 97% (pro Volumen) berechnet.

BEISPIEL 47

(a) Methylenbis(10-undecenoat)

10-Undecylensäure (12,75 g, 75 mmol) wird in 100 ml Wasser gelöst. Cäsiumcarbonat (13,04 g, 40 mmol) wird zu der Mischung gegeben. Das Wasser wird unter vermindertem Druck entfernt und das Salz 2 Stunden im Vakuum getrocknet. Das Cäsiumsalz wird mit 150 ml DMF gemischt und D&ijlig;odmethan zu der Lösung gegeben. Die Reaktion wird 3 Tage bei 60ºC unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. DMF wird dann unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Silikagel mit Hexan/Ethylacetat (8 : 2) als Eluierungsmittel gereinigt. Das Lösungsmittel wird verdampft, so daß 7,18 g (54%) des Produktes erhalten werden. ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,2-1,4 (10 · CH&sub2;, m), 1,6 (2 · CH&sub2;, m), 2,0 (2 · CH&sub2;, m), 2,19 (2 · CH&sub2;, t), 4,9 (2 · H&sub2;C=, m), 5,88 (O-CH&sub2;-O, s), 5,9 (2 · HC=, m). ¹³C NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 24,92-33,98 (8 · CH&sub2;), 79,04 (O-CH&sub2;-O), 114,18 (=CH&sub2;), 139,11 (=CH), 172,48 (C=O).

(b) Methylenbis(10,11-epoxyundecanoat)

Methylenbis(10-undecenoat) (8,8 g, 25 mmol), wird unter einer Stickstoffatmosphäre zu Dichlormethan gegeben und auf 0ºC gekühlt. Metachlorperbenzoesäure 55% (15,75 g, 50 mmol) wird zu Dichlormethan (150 ml) gegeben und die organische Schicht abgetrennt und getrocknet (MgSO&sub4;). Die Metachlorperbenzoesäure wird dann tropfenweise zu dem Diester gegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Temperatur auf 25ºC erhöht. Nach 5 Stunden ist die Reaktion beendet. Die Mischung wird mit gesättigtem wäßrigem Natriumsulfit (75 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (2 · 75 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird auf neutralem Aluminiumoxid gereinigt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, so daß 8,45 g (82%) des Produktes erhalten werden. ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,2-1,7 (14 · CH&sub2;, m), 2,35 (2 · CH&sub2;CO,t), 2,45 (2 · CH,q), 2,75 (2 · CH,q), 2,90 (2 · CH,m), 5,75 (O-CH&sub2;-O). ¹³C NMR (300 MHz, CDCl&sub3;: δ 24,58 (CH&sub2;), 25,99 (CH&sub2;), 28,94 (CH&sub2;), 29,09 (CH&sub2;), 29,32 (2 · CH&sub2;), 32,45 (CH&sub2;), 33,92 (CH&sub2;), 47,06 (CH&sub2;-O), 52,36 (CH-O), 79,06 (O-CH&sub2;-O), 172,2 (C=O).

BEISPIEL 48

(a) Methylendibenzyloxyacetat

Benzyloxyessigsäure (49,8 g, 300 mmol) wird in 500 ml einer Mischung von Wasser und MeOH (60 : 40) gelöst und Cäsiumcarbonat (48,9 g, 150 mmol) zu der Lösung gegeben. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und restliches Wasser azeotropisch mit Benzol entfernt. Das Salz wird in 1500 ml DMF gelöst und D&ijlig;odmethan (40,2 g, 150 mmol) zu der Lösung gegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 Tage bei 60ºC unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das DMF wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Ether (250 ml) gelöst und mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (250 ml) und Wasser (3 · 75 ml) vor dem Trocknen (MgSO&sub4;) gewaschen. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand durch Silikagel mit Hexan/Ethylacetat (7 : 3) als Eluierungsmittel gereinigt, so daß 23,6 g (46%) des Produktes erhalten werden. ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 4,1 (2 · CH&sub2;, s), 4,6 (2 · CH&sub2;, s), 5,9 (O-CH&sub2;-O, s), 7,35 (2 · C&sub6;H&sub5;, m).

(b) Methylendihydroxyacetat

Methylendibenzyloxyacetat (0,52 g, 1,5 mmol) und Pd/C (100 mg, 10%) werden zu trockenem Ethanol (100 ml) gegeben. Wasserstoff (1 atm) wird eingeleitet und die Reaktion ist nach 16 Stunden bei Raumtemperatur beendet, worauf die Reaktionsmischung gefiltert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (0,01 mmHg) verdampft wird, so daß 0,23 g (95%) des Produktes erhalten werden. ¹H NMR (200 MHz, MeOH): δ 4,2 (CH&sub2;, s), 4,9 (OH), 5,9 (OCH&sub2;O, s). Das Produkt kann zur Bildung von Polyestern mit Di- oder Polysäuren und zur Bildung von Polyurethanen mit Isocyanaten verwendet werden.

BEISPIEL 49

Homopolymerisation von Methylendiepoxypropionat

Wasserfreies tert.-Butylhydroperoxid (3,3 ml, 3 M) und BuLi (6,7 ml, 1,5 M) werden in 30 ml kaltem (-78ºC) THF gelöst. Die Lösung wird 5 Minuten gerührt, bevor Methylendiacrylat (0,78 g, 5 mmol) zugegeben wird. Die Reaktion wird unter Stickstoffatmosphäre 1 Stunde durchgeführt. Die kalte Mischung wird durch neutrales Aluminiumoxid gefiltert und verdampft, so daß ein transparentes Polymer erhalten wird. Die Löslichkeitseigenschaften des Produktes weisen darauf hin, daß es ein Polymer ist.

BEISPIEL 50

Homopolymerisation von 1-Acryloyloxyethyl-4-acryloyloxybutylcarbonat

348,2 mg (1,22 mmol) 1-Acryloyloxyethyl-4-acryloyloxybutylcarbonat, das wie in Beispiel 4(1) beschrieben hergestellt worden ist, wird mit 1,7 mg (10,2 µmol) AIBN vermischt. Nach 2 Stunden bei 70ºC hat das Monomer einen harten Feststoff gebildet. Dieses Polymer ist unlöslich, was darauf hinweist, daß seine Struktur ein dicht vernetztes Netzwerk ist.

BEISPIEL 51

Epoxyharz basierend auf Methylenbis(10,11-epoxyundecanoat) und einem aliphatischen Polyamin

Eine Probe von Methylenbis(10,11-epoxyundecanoat), das wie in Beispiel 47 beschrieben hergestellt worden ist, wird mit einer gleichen Gewichtsmenge eines handelsüblichen aliphatischen Polyaminhärtungsmittels vermischt. Diese Mischung wird auf der Oberfläche einer Glasplatte bei 70ºC gehärtet. Es wird beobachtet, daß das Harz innerhalb von 2 Stunden nach dem Mischen ausgehärtet ist und eine gute Bindung erhalten wird.

BEISPIEL 52

Polymer aus 1,6-Diisocyanatohexan und Methylendi- (p-hydroxybenzoat)

1,6-Diisocyanatohexan (0,927 g, 5,51 mmol) wird zu einer Lösung von Methylendi(p-hydroxybenzoat) (1,588 g, 5,51 mmol), das wie in Beispiel 4(o) beschrieben hergestellt worden ist, in DMF (15 ml) unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 Tage auf 100ºC erhitzt, bevor das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 50ºC entfernt wird. Nach dem Abkühlen auf 20ºC schlägt das Produkt in ein gummiartiges Material um, welches praktisch unlöslich in einer 1 : 1-Mischung von Chloroform und DMSO ist, was auf die Bildung eines Polymers hinweist.

BEISPIEL 53

Charakterisierung der Größe der in den Beispielen 37,38, 39 und 40 hergestellten Polymere

Die Charakterisierungen werden auf einem Malvern PS/MW 4700 unter Verwendung von Buccard-Zellen durchgeführt. Jede Probe wird solange verdünnt, bis sich eine opaque Lösung bildet, und wird vor der Analyse auf 25ºC temperiert. Eine Viskosität von Wasser = 0,891 cP wird verwendet und die Instrumenteinstellungen sind: Lichtleistung = 70 mW, PM-Öffnung = 200 m, Streuwinkel = 900, Modus = manuell, serielle Konfiguration, Probezeit = 4 s, Experimentdauer = 90 s, Kalkülmodus = unabhängiger Typ, Fehleranpassung minimiert. Um Resultate für die Massenverteilung zu erhalten, wird ein "Teilchen-Refraktionsindex" = 1,45 verwendet. Jede Probe wird dreifach untersucht.
Ein Massenmittel des hydrodynamischen Teilchendurchmessers (Dh) und eine Verteilungsstandardabweichung (SD-Verteilung) ist für jede Probe in der folgenden Tabelle angegeben. Eine experimentielle SD ist in Klammern angegeben. Beispiel SD-Verteilung

BEISPIEL 54

(a) Enzymkatalysierte Hydrolyse eines Acrylamidpolymers, das mit 2% Acryloyloxymethyl-4-acryloyloxybutylcarbonat vernetzt worden ist

432 mg Proben des in Beispiel 12 beschriebenen Polymers und 50 ml 0,9% NaCl (Sterile, Hydro Pharma) werden in zwei Reaktionsgefäße gegeben. Zu einem der Vials wird auch 1.000 µl Esterase (Sigma, E-2138, 2530 U) gegeben. Der pH innerhalb jedes Vials wird durch Zugabe von 0,10 M NaOH konstant bei 8,4 gehalten. Durch Aufzeichnung des NaOH- Verbrauchs werden die Hydrolysegeschwindigkeiten berechnet. Während einer Dauer von 21 Stunden findet man, daß die Hydrolyse des Polymers mit Esterase 8,5 mal schneller verläuft als die Kontrolle ohne Esterase.

(b) Enzymkatalysierte Hydrolyse eines Acrylamidpolymers das mit 2% Methylendimethacrylat vernetzt worden ist, verglichen mit Kontrollpolyester

In ein Gefäß werden 500 mg mit 2% Methylendimethacrylat vernetztes Acrylamidpolymer, das gemäß der Methode von Beispiel 5(a) hergestellt worden ist, 40 ml (0,16 M, pH 7,4) PBS (Phosphatpuffer) und 800 µl Esterase (Sigma, E-2138, 2024 U) gegeben.
Als Kontrolle werden 500 mg mit 2% Ethylendimethacrylat vernetztes Acrylamidpolymer (hergestellt gemäß der Methode von Beispiel 5(a), aber unter Verwendung von Ethylendimethacrylat anstatt von Methylendimethacrylat), 40 ml (0,16 M, pH 7,4) PBS (Phosphatpuffer) und 800 µl Esterase (Sigma, E-2138, 2024 U) in ein zweites Vial gegeben.
Bei dem Kontrollpolyester sinkt der pH des Puffers von 7,1 auf 6,9 während einer Dauer von 200 Stunden, während der pH in der Pufferlösung, die das mit Methylendimethacrylat vernetzte Acrylamidpolymer enthält, von 7,1 auf 6,4 während einer Dauer von 24 Stunden sinkt, was darauf hinweist, daß die sauren Stoffwechselprodukte sehr viel schneller bei dem Methylendimethacrylatpolymer als bei dem Kontrollpolyester gebildet werden.

BEISPIEL 55

Polymer aus Stärke, die mit Methylenbis(10,11-epoxyundecanoat) vernetzt worden ist

Titan(IV)-isopropoxid (1,11 g, 3,9 mmol) wird zu einer Lösung von Methylenbis(10,11-epoxyundecanoat) (1,0 g, 2,6 mmol), das wie in Beispiel 47 beschrieben hergestellt worden ist, und Stärke (1,0 g) in trockenem DMSO (50 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Chloroform/Ether (250 ml, 1 : 1) wird zugegeben, das ölige Material in Wasser gelöst und mit Chloroform (2 · 50 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wird einer Dialyse oder Gelfiltration unterworfen, so daß das Polymer erhalten wird.

BEISPIEL 56

Polymer aus Dextran 70000, das mit Methylenbis- (10,11-epoxyundecanoat) vernetzt worden ist

Titan(IV)-isopropoxid (1,11 g, 3,9 mmol) wird zu Lösung von Methylenbis(10,11-epoxyundecanoat) (1,0 g, 2,6 mmol), das wie in Beispiel 47 beschrieben hergestellt worden ist, und Dextran 70000 in trockenem DMSO (50 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Chloroform/Ether (250 ml, 1 : 1) wird zugegeben, das ölige Material in Wasser gelöst und mit Chloroform (2 · 50 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wird einer Dialyse oder Gelfiltration unterworfen, so daß das Polymer erhalten wird.

BEISPIEL 57

Polymer aus Protein, das mit Methylenbis(10,11-epoxyundecanoat) vernetzt worden ist

Methylenbis(10,11-epoxyundecanoat) (1,0 g, 2,6 mmol), das wie in Beispiel 47 beschrieben hergestellt worden ist, wird zu einer Lösung von Humanserumalbumin (1,0 g) in Puffer (50 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und verdampft. Das Polymer wird mehrmals mit Tetrahydrofuran gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.

Claims

1. Biologisch abbaubare Polymere, die Diestereinheiten der Formel (III)

-[-(O)n-CO-O-C(R¹R²)-O-CO-(O)m-(R³)a-]- (III)

enthalten, worin R¹ und R² jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine kohlenstoff-verknüpfte monovalente organische Gruppe stehen oder R¹ und R² zusammen eine kohlenstoffverknüpfte divalente organische Gruppe bilden;

R³ für eine kohlenstoff-verknüpfte divalente organische Gruppe steht; und a, m und n, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für 0 oder 1 stehen, mit der Maßgabe, daß (i) wenigstens einer der indices m und n für 1 stehen muß, falls a für 0 steht und das Polymer ein radikalisch hergestelltes Vernetzungspolymer ist, und (ii) das Polymer kein Copolymer eines Polycarbonatdimethacrylats mit 2,2'-Bis[4-(3-methacryloxy- 2-hydroxypropoxy)-phenyl)propan ist.

2. Polymere nach Anspruch 1, worin n für 0 und m für 0 oder 1 steht.

3. Polymere nach Anspruch 1 oder 2, worin R¹ und R² jeweils für Wasserstoff oder eine kohlenstoff-verknüpfte Kohlenwasserstoff- oder heterocyclische Gruppe stehen.

4. Polymere nach Anspruch 3, worin R¹ und R² jeweils für Wasserstoff oder eine aliphatische Gruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, eine araliphatische Gruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen oder eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren, aus O, S und N ausgewählten Heteroatomen stehen, wobei diese Gruppe einen oder mehrere funktionelle Substituenten tragen kann.

5. Polymere nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R³ für eine Alkylen- oder Alkenylengruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylengruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylengruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, eine Arylengruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen oder eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren, aus O, S und N ausgewählten Heteroatomen steht, wobei diese Gruppen funktionelle Substituenten tragen können und/oder in der Kohlenstoffkette durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen sein können.

6. Polymere nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Diestereinheiten Polymerketten vernetzen.

7. Polymere nach einem der Ansprüche 1 bis 5, welche Block- oder Graftcopolymere sind.

8. Polymer nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welches mit einem biologisch aktiven oder diagnostischen Mittel assoziiert ist.

9. Partikel eines Polymers nach einem der Ansprüche 1 bis 7, welche ein Ultraschallkontrastmittel enthalten.

10. Verwendung der Polymere nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in chirurgischen Implantaten, Weichgewebeprothesen, Schwämmen, Filmen, Wundverbänden, flexiblen Folien, Behältern und Formulierungen mit verzögerter Freisetzung für Medikamente und Agrochemikalien, partikulären Bildgebungsmitteln oder Plastifizierungsmitteln.

11. Verfahren zur Herstellung eines Polymers nach Anspruch 1, welches einen oder mehrere der folgenden Schritte umfaßt:

(A) Synthese eines Homopolymers, welches Einheiten der Formel (III) umfaßt, worin a für 1, n für 0 und m für 0 oder 1 steht, durch Kondensationspolymerisation einer Verbindung der Formel (VI)

X-C(R¹R²)-O-CO-(O)m-R³-COOR&sup8; (Vi)

worin R&sup8; für ein Metallion, X für eine Abgangsgruppe und m für 0 oder 1 steht und R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen;

(B) Synthese eines Homopolymers, welches Einheiten der Formel (III) umfaßt, worin a für 1, und m und n für 0 stehen, durch Kondensation einer Verbindung der Formel (XII)

-O-CO-R³-CO-OR&sup8; (XII)

worin R&sup8; für ein wie oben unter (A) definiertes Metallion steht und R³ wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (XIII)

X-C (R¹R²)-X (XIII)

worin die Gruppen X, welche gleich oder verschieden sein können, die oben unter (A) angegebenen Bedeutungen und R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen;

(C) Kondensationspolymerisation einer Verbindung der Formel HR&sup9;-R3A-(O)n-CO-O-C(R¹R²)-O-CO-(O)m-R3B-COOH, worin R¹, R², m und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, R3A und R3B jeweils für Gruppen stehen, die wie R³ in Anspruch 1 definiert sind, und R&sup9; für 0 oder NR&sup4; (worin R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder eine kohlenstoff-verknüpfte Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet) steht, so daß man ein Polymer mit sich wiederholenden Einheiten (XIV)

-[-R&sup9;-R3A-(O)n-CO-O-C(R¹R²)-O-CO-(O)m-R3B-CO-]- (XIV)

erhält;

(D) Reaktion einer Verbindung R¹-CO-R², worin R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, ggf. zusammen mit einer Verbindung HO-R³-OH, worin R³ wie in Anspruch 1 definiert ist, mit Phosgen in Anwesenheit einer Base, so daß man ein Produkt mit Einheiten der Formel (XIX)

-[-CO-O-C(R¹R²)-O-CO-O-R³-O-]- (XIX)

erhält; oder

(E) Reaktion einer Verbindung der Formel (XXI)

R¹&sup0;-R3A-(O)n-CO-O-C(R¹R²)-O-CO-(O)m-R3B-R¹¹ (XXI)

(worin R¹, R², R3A, R3B, m und n die oben unter (C) angegebenen Bedeutungen haben und R¹&sup0; und R¹¹, welche gleich oder verschieden sein können, ggf. zusammen mit den Gruppen R3A und R3B, mit denen sie verknüpft sind, reaktive funktionelle Gruppen sind) mit einer difunktionellen Verbindung der Formel (XXII)

R¹²-R3C-R¹³ (XXII)

worin R3C für eine Gruppe steht, die wie R³ in Anspruch 1 definiert ist, und R¹² und R¹³, welche gleich oder verschieden sein können, reaktive funktionelle Gruppen sind, die in der Lage sind, mit R¹&sup0; und R¹¹ zu reagieren, wodurch ein der Erfindung entsprechendes Polymer gebildet wird, oder R¹² und R¹³ einzeln oder zusammen eine polymerisierbare Gruppe oder Gruppen bilden, die in der Lage (ist) sind, mit R¹&sup0; und R¹¹ in Wechselwirkung zu treten.