BG61268B1 - Polymers containing diester monomer units - Google Patents

Polymers containing diester monomer units Download PDF

Info

Publication number
BG61268B1
BG61268B1 BG97499A BG9749993A BG61268B1 BG 61268 B1 BG61268 B1 BG 61268B1 BG 97499 A BG97499 A BG 97499A BG 9749993 A BG9749993 A BG 9749993A BG 61268 B1 BG61268 B1 BG 61268B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
mmol
group
solution
water
general formula
Prior art date
Application number
BG97499A
Other languages
English (en)
Other versions
BG97499A (bg
Inventor
Jo Klaveness
Per Strande
Unni N Wiggen
Original Assignee
Nycomed Imaging As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB909019650A external-priority patent/GB9019650D0/en
Priority claimed from GB919114678A external-priority patent/GB9114678D0/en
Application filed by Nycomed Imaging As filed Critical Nycomed Imaging As
Publication of BG97499A publication Critical patent/BG97499A/bg
Publication of BG61268B1 publication Critical patent/BG61268B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1803—Semi-solid preparations, e.g. ointments, gels, hydrogels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/225—Microparticles, microcapsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L17/00—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters
    • A61L17/06—At least partially resorbable materials
    • A61L17/10—At least partially resorbable materials containing macromolecular materials
    • A61L17/105—Polyesters not covered by A61L17/12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
    • A61L26/0019—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/008—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/009—Materials resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/148—Materials at least partially resorbable by the body
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/84—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure
    • Y10S977/895—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure having step or means utilizing chemical property
    • Y10S977/896—Chemical synthesis, e.g. chemical bonding or breaking

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

Изобретението се отнася до полимери, съдържащи незадължително заместени метилен диестерни мономерни единици, които имат способността да се разграждат биологически, тъй като са нестабилни по отношение на обикновените ензими естераза, макар че в много от случаите полимерът може да остане частично или изцяло незасегнат.
Известно е, че в медицината отдавна се използват биоразграждащи се полимери, например при производството на биоразграждащи се материали, предназначени за имплантиране, или при производството на системи за контролирано дозиране на лекарствени средства. Следователно производството на такива полимерни материали би разрешило проблема със замърсяването на околната среда с опаковки, които имат дълъг живот, различни домакински артикули, детергенти и други подобни.
Съществува необходимост и от полимери, които при частичното си или пълното си разграждане отделят напълно нетоксични вещества.
Биоразграждането обикновено представлява ензимна хидролиза на определени химични връзки в полимера, по-специално засяга естерни, уретанови или амидни групи, които при други условия и в отсъствието на ензими са стабилни. Така алифатните полиестери, например поликапролактон, полиетиленов адипат и полигликолова киселина, са подходящи химични съединения за производството на опаковъчни материали, въпреки че полиетиленовият терефталат, който широко се използва при производството на тъкани и влакна, е устойчив на биологично разграждане.
От медицинска гледна точка резорбиращите се полимери намират приложение за хирургически шевове и затваряне на рани, за резорбиращи се имплантанти при лечение на остеомиелити и други костни увреждания, заскобване на тъкани и тампониране с цел спиране на кървенето, анастомози, както и за системи за освобождаване на лекарствени вещества и при диагностика. В тези области на приложение са предложени полимлечна киселина, полигликолова киселина, полиЩ-лактид-съгликолид), полидиоксанон, поли(гликолид-сътримстиленов естер на въглеродната киселина), полиетиленов естер на въглеродната киселина), поли(иминокарбонати), полихидроксибутират, поли- (аминокиселини), поли(естерамиди), поли(ортоестери) и поли (анхидриди) /виж.лит.източник /1/, както и полизахаридите, които са природни продукти.
Известни са и новите полиортоестери), които се използват много широко /виж.лит.източник /2/.
Известните полимери за медицинско или общо приложение имат един или повече недостатъци. Ето защо е необходимо да се създадат алтернативни разработки, по-специално полимери, които съдържат лесноразграждащи се биологично мономерни единици (групи). В основата на изобретението лежи концепцията, че диестерните мономерни единици с формула /СО-О-СЩ, R2)-0-CO/- I в която R, и R2 имат посочените, подолу значения, се разграждат особено бързо от обикновените ензими естераза, докато в отсъствие на ензими същите са стабилни.
Много полимери, съдържащи посочените единици, са описани в литературата. Така например в лит.източник /3/ е описана съполимеризацията на мономери, например метилиденов или етилиденов диметакрилат с етиленови мономери, например, винил ацетат, метилметакрилат или стирол. Посочва се, че получените съполимери имат по-висока точка на омскване, от тази на немодифицираните хомополимери на етиленовия мономер и могат да се използват за производство на ляти предмети.
В литературните източници /4/ и /5/ също се описва съпо.тимеризацията на различни алкилиденови диакрилатни естери с акрилни мономери, при което се получават съполимери с модифицирани физични свойства.
Голям брой алкилиденови дикротонати са разкрити в лит.източник /6/ като мономери, които могат да бъдат хомополимеризирани или съполимеризирани със съединения, например винилхлорид, при което се получават смоли, намиращи приложение като защитни покрития.
В лит.източник /7/ е описано приложението на пропилиден триметакрилат като омрежващо вещество при получаването на по лиметилметакрилат - за облицовка на зъби в стоматологията с цел подобряване на устойчивостта им на изтриване.
В лит.източници /8/ и /9/ са описани хомополимери на етилидсн, алилиден и бензилиден диметакрилат,които обикновено съдържат твърди стъкловидни вещества.
В лит.източник /10/ се разкрива приложението на някои полиакрилати за стабилизиране на полихидроксимаслената киселина. Единственият полиакрилат, който съдържа повече от една акрилоилоксигрупи, прикрепени към един въглероден атом, е пентаеритритил монохидроксипентаакрилат, от които, благодарение на много налични ненаситени с двойни връзки места, се очаква да образува комплексна смес от присъединителни полимери с полихидроксимаслена киселина.
В лит.източник /11/ е описано приложението на алдехиддикарбоксилати за стабилизиране на полиоксиметилен полимери чрез ацилиране на крайните хидроксилни групи. Не се споменава за омрежване или включване на алдехиддикарбоксилатни остатъци в полимерните вериги.
Съгласно цитираните по-горе литературни източници диестсрните групи с обща формула /I/ се въвеждат в полимерите чрез полимеризация на алкилиден диакрилатен или диметакрилатен мономер по свободно радикаловия механизъм, като олефиновите връзки полимеризират, при което се образуват полиолефинови вериги. Към тези вериги диестерните групи се прикрепват като странични вериги или като групи с напречни връзки. Във всички случаи в диестсрните групи съгласно обща формула /I/ и двете карбонилни групи са свързани директно с въглероден атом, т.е. вито една от естерните групи не може да означава прост естер на карбоксилова киселина.
Нито един от известните литературни източници не разкрива биоразграждащи се дестерни групи; наистина, обикновено се считаше, че с въвеждането на групи с напречни връзки от вида съгласно обща формула /I/, по-горе се увеличава твърдостта или устойчивостта.
С настоящото изобретение се установява, че е възможно да се получат нови диестерни полимери, които съдържат връзки съгласно обща формула /I/, дадена по-горе, и които проявяват висока устойчивост в отсъствието на ензими. Тези връзки могат да се раз граждат от естераза както в естествена среда, например под въздействие на бактерии, така и в човешкото или животинско тяло, при което образуват нетоксични продукти даже тогава, когато структурните елементи на полимера, например основните му вериги, запазват своята цялост.
Обратно на описаните в нивото на техниката полиолефинови полимери, съдържащи диестери, които обикновено са устойчиво омрежени, полимерите съгласно изобретението могат да набъбват във вода даже когато са полиолефинови. Това води до много предимства, например подпомага проникването на ензими, които съществуват във водна среда, в полимерната структура, чрез което се улеснява биоразграждането. Набъбващите във вода полимери могат също така да се обработват с водни или хидрофилни разтвори, например на биологичноактивни или диагностични вещества, като тези вещества се вграждат в полимерната структура. В някои примерни изпълнения съгласно изобретението такива вещества могат физически да се вградят в диестерните полимери по време на полимеризацията или могат да се свържат ковалентно или с подходящи мономери, които след това се полимеризират или с вече получени полимери.
Така съгласно изобретението са разкрити полимери, съдържащи диестерни единици с обща формула /I/, в която R и R2 означават поотделно и независимо водороден атом или едновалентна органична група, свързана с въглероден атом, или R[ и R2 заедно образуват двувалентна органична група, свързана с въглероден атом, при условие че, когато тези единици са свързани с двете страни на въглеродния атом и полимерите са полиолефинови, тогава полимерите са от биоразграждащ се вид и/или могат да набъбват във вода, и/или са свързани с биологично активно или диагностично вещество.
Обикновено се предпочитат биоразграждащите се полимери.
Полиолефиновите полимери имат големия недостатък, че имат въглерод-въглерод главни вериги, които не могат лесно да бъдат разградени, макар че тези полимери могат да бъдат от вида “набъбващи във вода” и/или могат да съдържат биологично активни или диагностични вещества, и/или полимерните главни вериги могат да бъдат разтворими във вода или да бъдат диспергируеми, например след разграждането на диестерните омрежващи ι-рупи.
Използваният в описанието термин “дисстср” означава присъствието на две -СО-Огрупи в единиците с обща формула /I/. Тези групи могат да бъдат свързани не само със свързани с въглерод органични групи, както е при простите естери на карбоксилови киселини, но и с -0- атомите, както е при карбонатните естери.
По този начин полимерите съгласно изобретението могат да бъдат представени като полимери, съдържащи единици с обща формула /II/.
-//0/ -CO-0-C/R, R /-0-СО-/0/ /- II П 12 Ш в която R] и R2 имат значенията, посочени по-горе а ш и п, които могат да бъдат еднакви при различни, означават поотделно 0 или 1.
Най-общо полимерите съгласно изобретението съдържат единици с обща формула //-О/ -CO-0-C/R R /-0-СО-/0/ -R7- 111 п 12 m3 в която RpR2, m и п имат посочените погоре значения, a R3 означава двувалентна органична група, свързана с въглероден атом.
Едно предимство на полимерите съгласно изобретението е това, че те могат да имат относително ниска молекулна маса, тъй като това подпомага както биоразгарждането, така и диспергирането на подлежащите на разграждане продукти. Ето защо терминът “полимер”, използван тук във връзка с изобретението, включва веществата с ниска молекулна маса, например олигомери,.
Полимерите съгласно изобретението могат да съдържат множество единици с обща формула /III/, в която значенията на m,n, RpR2 и R3 са различни, например като блок- или присадени съполимери. Диестерните връзки могат да бъдат разположени на интервали в полимерната структура, например като омрежващи групи или между отделните секции на съполимера, в който случай R3 означава полимерна група. Като алтернативен вариант връзките могат да бъдат разположени по цялата структура на полимера, в който случай R3 за предпочитане означава нискомолекулна група.
От значение са тези единици с обща формула /III/, в които η означава 0, a m означава 0 или 1, т.е. дикарбоксилатните единици с обща формула
-/CO-0-C/R, r2/-o-co-r3/- IV или карбоксилат - карбонатните единици с обща формула /со-0-c/r, r2/-o-co-o-r3/- V
Последните представляват особен интерес и досега не са били описвани в полимери от какъвто и да са вид.
Групите R! и R2 могат, например да означават всяка една поотделно водород или свързана с въглероден атом хидрокарбилна или хетероциклена група, например с 1-20 въглеродни атома, например алифатна група, като алкилна или алкенилна група /за пердпочитане с до 10 въглеродни атома/, циклоалкилна група /:за предпочитане с до 10 въглеродни атома/, аралифатна група, като аралкилна група /за предпочитане с до 20 въглеродни атома/, арилна група /за предпочитане с до 20 въглеродни атома/ или хетероциклена група с до 20 въглеродни атома и един или повече хетероатома избрани от 0,S и N. Такива хидрокарбилни или хетероциклени групи могат да съдържат в себе си една или повече функционални групи, например, халогенни атоми или групи с формулите:
-NR,Rt, -CONR„RS, -OR,, -SR, и COOR7, в които R4 и R3, които могат да бъдат еднакви или различни, означават водородни атоми, ацилни групи или хидрокарбилни групи, както е посочено за Rt и R2; R6 означава водороден атом или ацилна група или група, както е посочено за R1 или R2; и R7 означава водороден атом или група, както е посочено за R1 или R2. Когато Rj и R2 означават двувалентна група, същата може да бъде алкилиденова, алкенилиденова, алкиленова или алкенилснова група /за пердпочитане до 10 въглеродни атома/, които групи могат да включват една или повече функционални групи, както е посочено по-горе.
Както е посочено по-горе, диестерните групи с обща формула /I/ могат да бъдат разделени от много различни групи. Когато е желателно полимерът да се разрушава на отно сително къси секции, за да се осъществи биоразгреждането, групата R3, която разделя диестерните единици с обща формула /П/, може да бъде например, алкиленова или алкениленова група /например такава ,която съдържа до 20, за предпочитане до 10 въглеродни атома/, циклоалкиленова група /за пердпочитане съдържаща до 10 въглеродни атома/, ариленова група /съдържаща един или повече ароматни пръстена и за предпочитане с до 20 въглеродни атома/, аралкилснова група /за предпочитане с до 20 въглеродни атома. Тази група може да бъде свързана чрез арилна и/ или алкилна част - такива аралкилни групи са например две арилни групи, съединени чрез алкиленова верига /или хетероциклена група с 1 или повече хетероатома, избрани от 0,S и N /за предпочитане с до 20 въглеродни атома/. Групата R3 може да включва в себе си функционални групи, например изброените погоре за R, и R2, и/или заместители, например оксогрупи; въглеродните вериги на R3 групите могат да бъдат прекъсвани от хетероатоми, като например 0, N или S, заедно с оксозаместители, за да се образуват връзки, при което се получава естерна, тиосстерна или амидна група.
Там, където R3 като група включва полимерна групировка, това може да бъде например, поли/аминокиселина/, например полиепептид или може да бъде група, избрана от полиамид, поли/хидрокси киселина/, полиестер, поликарбонат, полизахарид, полиоксиетилен, поливинилов алкохол или поливинилов етер/алкохолна група.
Широкият обхват от възможности за значенията на групите RpR2 и R3 позволява хидрофобността или хидрофилността на полимера да бъде пригодена според необходимостта. Гака например полимерите могат да бъдат водоразтворими или водонеразтворими.
Присъстващите алифатни групи, например R, и R2, могат да бъдат с нормални или разклонени вериги, наситени или ненаситени и представляват, например алкилови и алкенилови групи, например метил, етил, изопропил, бутил или алилна група. Аралифатните групи могат да бъдат /едносновна карбоксилова арилна/-алкилна група, например бензилна група. Арилните групи могат да бъдат моно- или бициклени арилни групи, например фенилна, толилна или нафтилна група. Хетероциклените групи включ ват 5- или 6-членни хетероциклени групи с един хетсроатом /за предпочитане/, например фурилна, тиенилна или пиридилна група. Халогенните атоми, които са заместители, могат да бъдат например хлорен, бромен или йоден.
Полимерите съгласно изобретението, които включват функционални групи или двойни връзки, могат да служат като вещества за последващо ковалентно свързване на биологично активни вещества, например лекарствени средства /например антибактериални или антинеопластични вещества/, стероиди, и други хормони, и агрохимикали, например хербициди и пестициди, или диагностични средства /например контрастни вещества за Х-лъчи и за изображения на вътрешни човешки органи, получени по метода на магнитния резонанс/ и могат да бъдат продавани в този вид на потребитили, които ще ги използват за прикрепване на активни вещества. Изобретението се отнася също и до полимери, които съдържат единици с обща формула /III/, в която R,,R2 и/или R3 са свързани ковалентно с биологично активно или диагностично средство. Подходящите активни вещества са изброени изчерпателно в лит.източник /2/, погоре.
Най-общо, биологичното разграждане на диестерните групи с обща формула /I/ става чрез ензимно хидролитично разкъсване на връзките, свързвайки групата -0-C/R, R2/-0със съседните карбонилни групи, като обикновено се получава алдехид или кетон с общата формула Rj-CO-R2. Секциите, които са подложени на интервенция, типично представени с формулата -СО-/0/ -R-/0/ -CO- в полимерите с обща формула /III/, образуват различни продукти, в зависимост от това дали m или η означават 0 или 1. Когато m или η са 0, след хидролитичното разкъсване обикновено се получава карбоксилна група; когато m или η са 1, се образува хипотетична карбоновокисела група -R3-0-COOH, като с това се елиминира възможността на въглеродният двуокис да образува групата -R3-OH. Това може да бъде полезно, когато физиологично или функционално е желателно освобождаването на въглеродния двуокис.
Полимери, които се използват за медицински цели, трябва да образуват нетоксични физиологично приемливи продукти от разлагането. Ето защо групите Rp R2 и R3 трябва така да бъдат подбрани, че съединенията, които се разлагат, например съединенията R,CO-R2 и съединенията HOOC-R3-COOH, НОR3-COOII или HO-R3-OH, да бъдат физиологично приемливи и да могат лесно да се диспергират. За предпочитане е да бъдат водоразтворими. Въглеродният двуокис, който се освобождава при разкъсването на карбонатните групи, е физиологично приемлив.
Както е посочено по-горе, единиците с обща формула /III/ могат да бъдат различни в структурата на един и същи полимер, т.е. полимерите могат да бъдат съполимери, например блок- или присадени съполимери. Полимерите могат да бъдат съполиемри, получени от мономери, които не се разграждат биологически. Неразграждащите се биологично фрагменти, оставащи след ензимното разкъсване /или по друг начин/, имат приемлива големина, за да бъде осигурена тяхната разтворимост във вода или тяхната диспсргируемост във вода и по този начин да се улесни тяхното разпръскване или отстраняване. Има основание да се счита, че такива неразграждащи се биологически фрагменти са част от групите R3 във формула /III/, които всъщност свързват заедно биоразграждащите се групи с обща формула /II/.
Полимерите могат да бъдат с нормална или разклонена верига и омрежени. В омрежените полимери или тези, с разклонените вериги се използват обикновено функционалните групи или двойните връзки в съответните RpR2 и R3 групи в техните мономери. Получените омрежени или с разклонени вериги полимери следователно ще съдържат единици с формула /III/, в която RpR2 и/или R3 са заместени с вериги с разклонена структура или такива с напречни връзки. От особено значение е групата R3 да бъде аминокиселина, която е нетоксична и след разкъсването - разтворима. За получаване на полимери, съдържащи -CO-R3СО- единици, могат да се използват дикарбоксилови киселини, например глутаминова или аспарагинова киселина, а за получаване на полимери, съдържащи -CO-0-R3-CO- групи, се използват хидроксиамино киселини, например серии или треонин. а—амино групата на аминокиселината съдържа функционален аминозаместител при 1% или при точката на свързване на разклонената верига или веригата с напречни връзки. Омрежващите вещества могат да бъдат например с дву- или полифункционални молекули, например диоли /за свързване на карбоксилни групи/ или двуосновни киселини или диизоцианати /за свързване на хидроксилни групи или аминогрупи/.
Когато въглеродните атоми, свързващи групите R3 с групите с обща формула /II/, са хирални, хиралността е за предпочитане да бъде такава, каквато се среща в природните продукти, тъй като разграждащите ензими обикновено действат по-ефикасно при такива структури. Ето защо се предпочита L- конфигурацията на единиците, представляващи аминокиселини. Д-изомериге обаче имат също склонност към разцепване и в много случаи може да се окаже по-удобно да се използва изомерната смес, вместо вещество, което има само хирален център. Възможно е да се използват различни степени на ензимна хидролиза на Д- и L-изомерите, за да се контролира степента на разграждане.
Установено е, че при омрежените биоразграждащи се полимери, фрагментите с напречни връзки се разграждат най-напред, като по този начин излагат останалата част от създадената мрежа на ензимна хидролиза. Следователно е особено полезно в омрежените вериги на полимера да има групи с обща формула /II/. По този начин има възможност да се превърнат натурални или синтетични водоразтворими вещества с дълги вериги, които не могат да се разграждат биологически или бавно се разграждат /например протеин, като желатин или албумин, полизахарид или олигозахарид, или полиакриламид с къса верига/ във водонеразтворима форма чрез омрежване с омрежватци единици, които съдържат групи с обща формула /11/. Това може да намали разходите по получаването на крайния продукт чрез намаляване на количеството на относително скъпите биоразграждащи се единици с обща формула /II/.
Блоксъполимерите могат да имат например следната структура .
-//0/ -CO-0-C/R. R2/-0-CO-/0/ -R Δ/О/ CO-O-C/R.Rj-O-CO- /0 -R./ 4- -, 1 в която съответните значения на RpR2,R3, тип са така подбрани, че повтарящите се единици в блоковете А и В са различни, a q и g са цели числа, например, от 10 до 20. Един или повече блокове могат да бъдат присъединени към тези, показани погоре.
Полимерите съгласно изобретението могат да се получат по всеки подходящ начин, например по методите, описани по-нататък.
А. Синтез на хомополимер, съдържащ единици с обща формула /III/, в която η означава 0, a m означава 0 или 1, чрез кондензационна полимеризация на съединение с обща формула
X-C/R, -R,/-0-CO-/0/ -R -COOR VI 1 1 m3 б в която Rg означава метален йон, например сребро, натирий, калий или литий, X означава подвижна група, например хлор, бром, йод или хидрокарбилсулфонилокси група, например мезилокси или тосилокси група, m означава 0 или 1 и RpR2 и R3 имат значенията, посочени по-горе.
Съединението с обща формула /VI/ може да се получи чрез взаимодействие на съответната киселина, в която Rg означава водород, с подходяща база, като полимеризацията става in citu.
Киселината с обща формула /VI/, в която Rg означава водород, a m е 1, може да се получи чрез кондензация на съединение с обща формула
HO-R3-COOH VII със съединение с обща формула
X-C/R, r2/-o-co-x, VIII в която X] означава хлорен, бромен или йоден атом, a RpR2,R3 и X имат посочените по-горе значения. Взаимодействието се извършва, за предпочитане в присъствието на слаба нуклеофилна база, например пиридин в среда от разтворител за реагентите, например халогениран въглеводород, например хлороформ.
Киселината с обща формула /VI/, в която Rg означава водород, а ш има стойност 0, може да се получи чрез взаимодействие на съединение с обща формула
Фенил-S-C/R^jZ-O-CO-Rj-COOH IX /в която RpR2 и R3 имат посочените погоре значения/ е халогениращо вещество, нап ример сулфонил хлорид в среда ог халогениран въглеводороден разтворител, например дихлорметан.
Съединението с обща формула /IX/ се получава чрез взаимодействие на съединение с обща формула
CO - R, - CO X \о/ със съединение с обида фор ла фенил-S-C/RjRy-X, XI в която R!,R2,R3 и X, имат посочените по-горе значения, в среда о лярен разтворител, като например, диметилформамид.
Б. Синтез на хомополимер, съдържащ единици с обща формула /III/, в която тип имат стойност 0, чрез кондензация на съединение е обща формула r8o-co-r3-co-or8 XII в която Rg означава метален йон, както е посочено по-горе, a R3 има посочените погоре значения, със съединение с обща формула
Х-С/К^2/-Х XIII в която групите X, които могат да бъдат еднакви или различни, имат посочените погоре значения, като се предпочитат хлорът, бромът или йодът, и R1 и R2 имат посочените по-горе значения.
Съединението с обща фор у ' II/ може да се получи от съответна, ! дина, в която Rg означава водород, чрез в? ъдействие с подходяща база, като полк· щията се извършва in citu.
Киселината с обща формула /XII/, в която Rg означава водород, a m има стойност 0, може да се получи като се отстрани защитната група от съответното съединение с обща формула /XII/, в която Rg означава карбоксилна защитна група, например лесно хидролизирана група, като трет.-бутил. Тя може да бъде остранена чрез прибавяне на база, например натриев или калиев хидроксид, при което директно се получава съединението /XII/, с което се инициира полимеризацията.
В. С кондензационна полимеризация на съединение с обща формула
HR9-R3a-/0/|)-CO-0-C/R1 r2 /-0-СО-/0/ -R3-COOH rtl ЗВ в която RpRj.m и η имат посочените погорс значения, RJA и RJB поотделно и независимо имат посочените по-горе значения за R3 и R9 е 0 или NR4/ като R4 означава водороден атом, ацилна група или хидрокарбилна група, както е посочено за R^, се получава полимер с повтарящи се единици с формула
-/R,-R3A-/o/„-co-o-c/R1 r2 /-0-СО-/0/ -R -CO/- XIV
ΠΊ 3d
Такъв полимер може да се получи, като се прилагат конвенционалните условия при кондензацията на полиестери или полиамиди. Тези повтарящи се единици с формула /XVI/ съответстват на единицата с формула /III/, в която R3 съдържат групата -R3B-CO-R9-R3A-.
Изходното съединение може да се получи чрез отстраняване на защитата на съответното съединение, в което има защитена карбоксилна и/или -R9H група. Второто може да бъде синтезирано чрез взаимодействие на съединение с формула
HO-C/R R /-0-СО-/0/ -R -COOR XV τη ЗВА в която R[,R2,R3B и in имат посочените по-горе значения, a RA е защитна група, със съединение RЛ-К,А-/0/ -СО-С1XVI
В У ЗАП в която R3a,R9 и η имат посочените погоре значения, a RB е защитна група.
Съединението /XV/ може да се получи чрез свързване на съединение с формула
RcO-C/R,R2/-OHXVII със съединение с формула
С1-СО-/0/ -R -COORXVIII
Ш ЗВА в които формули RpR2,R3B,RA и m имат посочените по-горе значения, a Rc означава защитна група, която след това сс отстранява. Съединението с обща формула /XVII/ може да се получи чрез взаимодействие на съединението с формула R^CO-Rj, както е определено по-горе, с алкохол с формула RCOH, при което се получава полуацетал.
Г. При взаимодействие на съединение с формула Rj-CO-Rj, незадължително съвместно със съединение с формула HO-R3-OH, с фосген в присъствието на база, например пиридин, се получава продукт, съдържащ единици с обща формула
-/CO-O-C/R1 r2/-o-co-o-r3-o-/- XIX
Могат да бъдат получени единици с формула
-CO-0-C/Rt Rj/ O-CO-O-C/R^y-O/- XX но трябва да бъде отбелязано, че дефиницията за R3, дадена по-горе, включва -С/ RjR2/-, така че последните се включват в дефиницията за формула /III/. Хомополимери, съдържащи такива единици, могат също така да бъдат получени чрез взаимодействие на съединението Rj-CO-R2 с фосген в присъствието на база, например пиридин.
Д. При взаимодействие на съединение с формула R lo-R3A-/0/n-CO-0-C/R1R2/-0-CO-/0/m-R3B-R,1
XXI в която R1,R2,R3a,Rjb, in и η имат посочените по-горе значения, и R10 и Rn, които могат да бъдат еднакви или различни, незадължително съвместно с групите R3A и R3B, с които те са свързани, означават реактивоспособни функционални групи/ с двуфункционално съединение с формула
Ru-Rsc-R.3 ххп в която R3C означава група, като тези, посочени за R3, a R]2 и R13, които могат да бъдат еднакви или различни, означават реактивоспособни функционални групи, които могат да взаимодействат с R10 и RH, сс поучава полимер съгласно изобретението, или R12 и R|3, заедно или поотделно образуват полимеризираща се група или групи, които могат да вза имодействат с R10 и R)|t например така, че да се получи друг вид полимеризирано съединение-разновидност на съединение е формула / ХХ11/, съдържащо групи е напречни връзки, получени от съединение е формула /XXI/.
Функционалните групи R10 и R|( могат да бъдат например, подвижни групи, като халогенни атоми, т.е. хлорен или бромен атом / например в халоалкилни групи; а-халометили естерни групи; а- халометил кетогрупи; или халокарбонилни или халосулфонилни групи, например алканоил или сулфонил халогениди/ или сулфонат естерни групи, например алкил сулфонатестери, например мезилокси групи и ароматни сулфонатни естери ,като тозилоксигрупи; или активирани карбоксилни групи, например симетрични или смесени анхидриди; или активирани хидроксилни групи; или заедно с R3A и/или R3B образуват активирани алкани, например, а, β -ненаситени кетони и естери, епоксигрупи; или алдехидни и кетогрупи и ацетил, както и техни кетали.
Съединенията с формула /XXII/ могат например да бъдат двувалентен мономер с относително къса верига или предварително получен полимер, от който след това се получава съполимер, или поливалентни природни или синтетични полимерни вещества, например протеин или въглехидрат, който може да бъде омрежен с реагент с обща формула /XXI/. В този случай групите R12 и R13 могат да бъдат нуклеофилни групи, например хидроксилна или аминогрупа, които обикновено се срещат в природните полимери, като въглехидрати и протеини и които могат да взаимодействат с групите R10 и RH, посочени по-горе. Предимство е това, че RI0 и Rp могат еднакво да бъдат групи, като хидроксилна или аминогрупа, докато R]2 и R)3 са групи, които взаимодействат с тези групи, които са изброени за значения на R10 и RH.
Полимеризиращи се съединения с обща формула /XXII/ са тези, в които R[2 и R13 образуват незадължително заместена ненаситена /с етиленови връзки/ група, например винилна група. Такива съединения включват следователно винилни мономери, например винилацетат и стирол и акрилови и метакрилови мономери, например акрилова киселина, мстакрилова киселина, метилакрилат, метил мстакрилат, акриламид, метакриламид, акрилонитрил, метакрилонитрил, хидроксиетил мстакрилат и хидроксипроиил мстакрилат. Съединения от този тип могат да бъдат полимеризирани със съединения с обща формула / XXI/, в която R10 и RH съдържат/етиленови/ ненаситени групи, които например при условията на провеждане на свободна радикалова полимеризация дават подходящите омрежени полимери.
Реагентите с обща формула /XXI/ са нови и влизат в обхвата на настоящото изобретение.
В съответствие с изобретението могат, например да се получат полимери с еднофазово разтваряне. При това се получава маса от неразтворимо полимерно вещество; след отстраняване на разтворителя от това вещество чрез формоване могат да се произвеждат различни артикули, например полимер във вид на листа, влакна, частици или артикули, например хирургически имплантанти. Неомрежените полимери съгласно изобретението са термопластични и следователно могат да се формоват /например чрез персоване, изтегляне или стапяне/ при повишена температура, за да се получи конкретният желан продукт. Филмови материали съгласно изобретението могат, например да се получат чрез леене с разтворители.
Полимери могат също така да бъде получени чрез емулсионна полимеризация, при което се получават частици от полимерния материал; разтвор на мономер/и/ във водонесмесваем органичен разтворител може да се диспсргира във водна фаза, след което се инициира полимеризацията. така например в реакциите А и Б по-горе, в които образуването на сол инициира полимеризацията, киселината с формула /VI/ в реакцията А или киселината /XII/ със защитена функционална група в реакцията Б могат да бъдат рп арени в органичен разтворител, например халогениран въглеводород, и да се емулгират, например чрез обработка със звукови вълни. Прибавянето на база, например натриев хидроксид, към водната фаза, незадължително в присъствието на вещество за фазово превръщане, ще инициира полимеризацията. Нагряването ускорява процеса на полимеризация. В лит.източници 12,13,14 и 15 са описани методи за емулсионна полимеризация, при която се получават полимерни частички.
Полимери съгласно изобретението, например съдържащи единици с обща формула / 111/, описани по-горс намират приложение като хирургически имплантанти, протези за меки тъкани, гъби, филмови материали /например изкуствена кожа/ или превръзки за рани/ хидрогелни материи/, гъвкави листови материали и артикули, например контейнери. Тези полимери имат предимството, че се разграждат биологически. Биоразграждащите се полимери намират също така приложение, например за производство на биоразграждащи се формулировки със забавено освобождаване на лекарственото средство или на агрохимикала, и за градинарски цели - например за задържащи водата настилки /заместващи сламата, която се поставя примерно около разсада, за да задържа водата/ и за констйнери за растения. Такова приложение на полимерите също е включено в обхвата на изобретението. Когато се използват за протези, формованите полимери могат да се напояват поне на повърхността с херапин.
Когато полимер, получен съгласно изобретението, трябва да бъде използван като биоразгарждащо се вещество със забавено освобождаване на активното вещество, то последното може да се включи в корпус от биоразграждащия се полимер, например под формата на капсула или микросфера, или активното вещество може да бъде включено по време на полимеризацията така, че то да се разпредели равномерно в полимерната структура и да бъде освобождавано по време на биологичното разграждане. Като алтернативен вариант активното вещество може да съдържа всички или част от групите R^Rj или R3 и по този начин да бъде освобождавано чрез ензимното разкъсване. Типичните лекарствени средства ,които могат да бъдат включвани във формулировки със забавено освобождаване, са стероиди, контрацептиви, антибактериални, антагонисти на наркотици, антитуморни лекарствени средства.
Полимери съгласно изобретението, когато са с подходящо къси вериги, могат да се използват като пластификатори при получаване на други полимери. Когато полимерите съгласно изобретението са от биоразгарждащ се тип, разграждането на пластификатора води или до нарушаване целостта на материала или го прави достъпен на атаката на ензими.
Частици от биоразграждащ се полимер съгласно изобретението могат да бъдат използвани за диагностични цели. Така контрастно вещество за Х-лъчи, което обикновено представлява поли-йодо ароматно съединение, може да съдържа всички или част от групите R3 или -C/R^j/-, така че същото се освобождава и безопасно се отделя от тялото при биоразгрждането. Тези частици могат да бъдат използвани за да се получи видимо изображение на черния дроб или на далака, тъй като те се задържат от ретикуло-ендотелната система на тези органи. Контрастните вещества за Х-лъчите могат просто да бъдат физически включени в полимерите по време на полимеризацията.
Полимерните частици съгласно изобретението могат също така да съдържат парамагнитни, суперпарамагнитни или феромагнитни вещества, които се използват за получаване на изображения на вътрешните човешки органи на метода на магнитния резонанс /с цел диагностика/.Следователно, за да се получат феромагнитни или суперпарамагнитни частици, в полимерите по време на полимеризацията физически се включват микрочастици от желязо или магнетит. Парамагнитните контрастни вещества за получаване на изображения по метода на магнитния резонанс по принцип съдържат парамагнитни метални йони, например, йони на гадолиний, свързани с хелатообразуващо вещество, което предпазва тези йони от отделянето им /по този начин практически елиминира тяхната токсичност/. Такива хелагообразуващи вещества с комплексни метални йони могат физически да бъдат включени по време на полимеризацията или групите R , R2 и R3 могат да съдържат подходящи хелатообразуващи групи. Най-общо казано много такива хелатообразуващи вещества представляват поли-амионполи-карбоксилови киселини, например диетилен триамин пентаоцетна киселина /16/.
Полимерните частици съгласно настоящото изобретение могат също така да съдържат и ултразвкови контрастни вещества, например такива с голяма молекулна маса, например бариев сулфат или йодирани съединения, като контрастните вещества за Xлъчи /изброени по-горе/, за да се получи ултразвукова контрастна среда.
Изобретението се пояснява със следните примери.
Пример 1. Поли/1,6-диокса-2,5-диоксохептилен/
Към смес на динатриев сукцинат /1,0 екивалента/ с подходящо количество диметилформамид се прибавя дийодметан/ 1,0 еквивалента/. Реакционната смес се разбърква при температурата на околната среда, докато основното количество от реагентите се изразходи, 10 диализира се за да се отстранят нискомолекулните вещества, и се изпарява, при което се получава двойният естерен полимер, който има повтарящи се мономерни единици със следната формула /-О-СО-СН -СН -СО-О-СН,/1 2 3 4 5 6 7
т.е. единици /II/, в които R] = R2 = Н, R3 = -СН2-СН2- и ш = η = 0.
Пример 2. Поли/2,6-диметил-4,7-диоксо-1,3,5-триоксахептилен/
Към смес на 1-хлоретил хлорформиат /
1,1 тегл.части/ и /S/ -2-хидроксипропионова 25 киселина /1,0 тегл.части/ в подходящо количество диметилформамид се прибавя на капки пиридин /1,0 еквивалента/ при температура, по-ниска от 12°С. Реакционната смес се разбърква при температура на околната среда, докато основната част от реагентите се изразходи, диализира се, за да се отстранят веществата с ниско молекулно тегло, и се изпарява, при което се получава карбонатният естерен полимер с повтарящи се мономерни единици с формула /о-сн/сн3/-о со-о-сн/сн3/-со/1 2 3 4 5 6 7
т.е. единици /II/, в които 1^ = H,R2 = СН3, R3 = СН /СН3/, m = 1 и η = 0.
Пример 3. а)Моно-гликоилоксиметил сукцинат
Към смес на натриев гликолат /1,0 еквивалент/ с подходящо количество диметилфорамид се прибавя на капки бензилхлорметил сукцинат /1,0 еквивалент/, получен в съответствие с
Benneche, Strande и Wiggen, Acta Chem.
Scand. 43 (1988), p.74-77, в диметилформамид при температурата на околната среда. Сместа се разбърква при температура 50°С, докато основното количество от реагентите са изразходи, концентрира се и се екстрахира с хлороформ/разтвор на 5 натриев карбонат. Органичната фаза се суши и изпарява, при което се получава бензиловият естер съгласно заглавието. Бензиловата група се отстранява чрез каталитично хидриране по обичайните начин. Получава се продуктът със следната формула но-со-сн2-сн2-со-о-сн2-о-со-сн2-он б/ Поли /5,7-10-триокса-1,4,8-триоксо15 децилен/
Смес на моно-гликоилоксиметил сукцинат и каталитично количество р-толуолеулфонова киселина в сух толуол се кипи под обратен хладник в азотна атмосфера, докато прес20 тане да се отделя вода. Разтворителят се отстранява при температура 200°С и налягане 0,1 mm жив.стълб. Получава се полимерът с повтарящи се мономерни единици със следната формула
-/со-сн2-сн2-со-о-сн2-о-со-сн2-о-/1 2 3 456 78 9 10
т.е. единици /II/, в които Rj = R2 = Н, 30 R3 = -CH2-0-CO-CH2-CH2- и m = η = 0.
Пример 4.
а/ Метален диметакрилат
Разтвор на калиев хидроксид /1,00 М, 40,00 ml/ се прибавя към метакрилова кисе35 лина /3,44 g, 40,00 mmol/ при температура 0°С и разтворът се суши чрез замразяване за 16 h.
Прибавя се сух диметилформамид /230 ml/ и получената суспензия се нагрява до 60°С в атмосфера на сух азот. Прибавя се диодометан /1,61 ml, 20,00 mmol/ на две порции в продължение на 10 min и реакционната смес се оставя да престои 4 дни при температура 60°С. Разтворителят се отстранява при пони45 жено налягане /0,05 mm жив.стълб/, след което се прибавят диетилов етер /140 ml/, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат /50 ml/ и вода /50 ml/. Водният слой се екстрахира с диетилов етер /6 х 60 ml/ и смесените 50 етерни екстракти се промиват с вода /4 х 50 ml/, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява, при което се получават 2,63 g /72% / от съединението. Ή NMR (60 MHz, CDC13): <51,97 (2 x CH},m), 5,63 (2 x H-C=, m), 5,88 (CH2,s), 6,18 (2 x H=C-,m). 1R (film, cm1): 2987 (W), 2962 (W), 2930 (W), 1732 (str), 1638 (W), 1454 (W), 1315 (W),1295 (W), 1158 (W), 1100 (str), 1012 (m), 989 (m).
б/ Метилендиакрилат
Към акрилова киселина /2,88 g, 40,00 mmol/ се прибавя разтвор на калиев хидроксид /1,00 М, 40,00 ml) при температура 0°С и разтворът се суши чрез замразяване в продължение на 16 Ь. Прибавя се сух диметилформамид /200 ml/ и получената суспензия се нагрява при температура 60°С в атмосфера на сух азот. Прибавя се диодометан /1,61 ml, 20, 00 mmol/ на две порции в продължение на 10 min и реакционната смес се оставя да престои 4 дни при температура 60°С. Разтворителят се отстранява при понижено налягане /0,05 mm жив. стълб/, след което се прибавят диетилов етер /140 ml/ наситен воден разтвор на натриев бикарбонат /50 ml/ и вода /50 ml/. Водният слой се екстрахира с диетилов етер /6 х 60 ml/ и смесените етерни екстракти се промиват с вода /4 х 50 ml/, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при което се получава 1,06 g / 34 %/ от съединението.
Ή NMR (60 MHz.CDCip: <5 5,81-6,61 (2 х CH2=CH-,m), 5,84 (CH2,s).
в/ Хлорметил /2-метакрилоилокси/ етил карбонат
Пиридин /0,89 ml, 11,00 mmol/ се прибавя на капки към разтвор на хлорметил хлорформиат /0,89 ml, 11,00 mmol/ и 2-хидроксиетил метакрилат /1,22 ml, 10,00 mmol/ в дихлорметан /12 mJ/ при температура 0°С в атмосфера на сух азот. След 21 h и при температура 20°С реакционната смес се промива със солна киселина /1,00 М, 10 ml/, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат /10 ml/ и вода /10 ml/. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане /10 mm жив.стълб/, при което се получава 1,97 g /88%/ от съединението.
Ή NMR (60 MNz, CDC13): δ 1,88 (CH3, d, J=2 Hz), 4,35 (O-CH2-CH2-O,m), 5,47 (HC=,m), 5,63 (CH2-Cl,s), 6,00 (H-C=,m).
г/ /2-метакрилоилокси/ етил метакрилоилок.симетил карбонат
Разтвор на калиев хидроксид /1,00 М, 5,00 ml/ се прибавя към метакрилова киселина /0,43 g, 5,00 mmol/ при температура 0°С и разтворът сс суши чрез замразяване в продължение на 16 h. Прибавя се сух диметилформамид /50 ml/ и към получената суспензия сс прибавя хлорметил /2-метакрилоилокси/етил карбонат /1,11 g, 5,00 mmol/. Прибавя се като катализатор 18-краун-6 /0,066 g, 0,25 mmol/и реакционната смес се оставя да престои в атмосфера на сух азот. След 24 h престой при 20°С и 6 дни при 4°С разтворителят се отстранява при понижено налягане /0,05 mm жив.стълб/ и се прибавят диетилов етер / 30 ml/ и вода /20 ml/. Водният слой се екстрахира с диетилов етер /3 х 20 ml/ и смесените етерни екстракти се промиват с вода /20 ml/, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват, при което се получава 1,26 g /93% / от съединението.
Ή NMR (60 MHz, CDC13): δ 1,97 (2 x CH3,m), 4,38 (O-CH2-CH2-0,m), 5,53 (2 x HC=,m), 5,77 (CH2,s), 6,07 (2 x H-C=,m).
д/ Етилен ди/хлорметил карбонат/
Пиридин /0,89 ml, 11,00 mmol/ се прибавя на капки към разтвор на хлорметил хлорформиат /1,32 ml, 14,83 mmol/ и етиленгликол /0,28 ml, 5,00 mmol/ в дихлорметан /10 ml/ при температура 7°С и добро разбъркване в атмосфера на сух азот. След престояване 15 min при 7°С и 6 h при 20°С, реакционната смес се прехвърля в делителна фуния с помощта на дихлорметан /10 ml/. Реакционната смес се промива със солна киселина /1,00 М, 10 ml/, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат /10 ml/ и вода /10 ml/.Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено наляганец при което се получава 1,12 g /90%/ от съединението.
Ή NMR (300 MHz, CDC13):<5 4,48 (s,0CH2CH2-0),5,75 (s,2 x Cl-CH2-0).
,3C NMR (75 MHz, CDC13): <5 65,8 (0CH2CH2-0), 72,2 (2 x Cl-CH2-0), 153,0 (2 x C=0).
е/ Бис/2-хлорметоксикарбонилоксистил/етер
Пиридин /0,89 ml, 11,00 mmol/ се прибавя на капки към разтвор на хлорметил хлорформиат /1,32 ml, 14,83 mmol/ и диетилен гликол /0,47 ml, 5,00 mmol/ в дихлорметан /10 ml/ при температура 7°С с добро разбъркване и в атмосфера на сух азот. След престой 10 min при 7°С и 6 h при 20°С, реакционната смес се прехвърля в делител на фуния с помощта на дихлорметан /10 ml/. Реакционната смес се промива със солна киселина /1,00 М, 10 ml/, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат /10 ml/ и вода /10 ml/.Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане / 10 mm жив.стълб/, при което се получава 1,26 g /86% / от съединението.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): <53,72 (m, 2 x CH2-0), 4,34 (m, 2 x CH2-0-C=0), 5,71 (s, 2 x Cl-CH2-=). i3C NMR (75 MHz, CDC13): 67,6 (2 x CH2-0), 68,5 (2 x CH2-0-C=0), 72,1 (2 x Cl-CH2-0), 153,2 (2 x C=0).
ж/ 1-хлоретил 2-метакрилоилоксистил карбонат
Пиридин /0,89 ml, 11,00 mmol/ се прибавя на капки към разтвор на 1-хлоретил хлороформиат /1,20 ml, 11,00 mmol/ е 2-хидроксиетил метакрилат /1,22 ml, 10,00 mmol/ в дихлорметан /12 ml/при температура 3°С в атмосфера на сух азот. След престой 15 min при 3™С и 17 h при 20°С, реакционната смес се прехвърля в делителна фуния с помощта на дихлорметан /10 ml/. Реакционната смес се промива със солна киселина /1,00 М, 10 ml/, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат /10 ml/ и вода /2 х 10 ml/. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане, при което се получава 1,76 g /74%/ от съединението.
Ή NMR (60 MHz, CDC13): d 1,85 (3 H,d, J=6 Hz, CH3-CH), 1,96 (3 H, d, J=2 Hz, CH3C=), 5,55 (1 H,m, CH=),6,10 (1 H,m,CH=), 6,38 (1H, k, J=6 Hz,CH-CH3).
з/ Хлорметил 4-акрилоилоксибутил карбонат
Пиридин /0,89 ml, 11,00 mmol/ се прибавя на капки към разтвор на хлорметил хлорформиат /0,98 ml, 11,00 mmol/ и 4-хидроксибутил акрилат /1,38 ml, 10,00 mmol/ в дихлорметан /12 ml/ при температура 3°С и в атмосфера на сух азот. След престой 15 min при 3°С и 17 h при 20°С реакционната смес се прехвърля в делителна фуния с помощта на дихлорметан /10 ml/. Реакционната смес се промива със солна киселина /1,00 М, 10 ml/, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат /10 ml/ и вода /2 х 10 ml/. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане, при което се получава 1,76 g /74 %/ от съединението.
Ή NMR (60 Hz, CDC13): 61,82 (4
H,m,CH2-CH2),4,27(4 H,m, 2 x CH2-0), 5,77 (2 H,s, Cl-CH2-0), 5,8-6,7 (3 H,m, CH=CH2).
и/ 1-хлоретил 4-акрилоилоксибутил карбонат
Пиридин /0,89 ml, 11,00 mmol/ се прибавя на капки към разтвор на 1-хлоретил хлорформиат /1,20 ml, 11,00 mmol/ и 4-хидроксибутилакрилат /1,38 ml, 10,00 mmol/ в дихлорметан /12 ml/при температура 3°С в атмосфера на сух азот. След престой 15 min при 3°С и 17 h при 20°С, реакционната смес се прехвърля в делителна фуния с помощта на дихлорметан /10 ml/. Реакционната смес се промива със солна киселина /1,00 М, 10 ml/, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат /10 ml/ и вода /2 х 10 ml/. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане, като се получават 2,26 g /90%/ от съединението.
Ή NMR (60 MHz, CDC13): δ 1,80 (4 H,m,CH2-CH2), 1,86 (3H,d, J=5 Hz, CH3), 4,24 (4 H, m, 2 x CH2-0), 5,7-6,6 (4H,m, CH=CH2 и CH).
й/ 1 -метакрилоилоксиетил 2-метакрилоилоксиетил карбонат
1-хлоретил 2-метакрилоилоксиетил карбонат /1,183 g, 5,00 mmol/ се прибавя към суспензия на сушен чрез замразяване калиев метакрилат /0,683 g, 5,50 mmol/ и 18-круан-6/ 0,066 g, 0,25 mmol в диметилформамид (50 ml) в атмосфера на сух азот. След 5-дневен престой при 20°С, разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се разтваря чрез прибавяне на дихлорметан /60 ml/ и вода /30 ml/. След разделяне на фазите, водният слой се екстрахира с дихлорметан /3 х 30 ml/ и смесените органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат /50 ml/. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане, като се получава 1,10 g /77%/ от съединението.
Ή NMR (60 MHz, CDC13) ό 1,63 (3 H,d, J=5 Hz, CH3-CH), 1,98 (6 H,s,2 x CH3), 4,42 (4H, s, 0-CH2-CH2-0), 5,62 (2 H,m, CH=), 6,15 (2 H,m,CH=), 6,84 (1H, k, J=5 Hz, CH-CH3).
к/ Акрилоилоксиметил 4-акрилоилоксибутил карбонат
Хлорметил 4-акрилоилоксибутил карбо нат /1,183 g, 5,00 mmol/ се прибавя към суспензия на сушен чрез замразяване на калиев акрилат /0,606 g, 5,50 mmol/ и 18-круан-6/ 0,066,0,25 mmol/ в диметилформамид /50 ml/ в атмосфера на сух азот. След 5-дневен престой при 20°С, разтворителят се отстранява при понижено налягане, а остатъкът се разтваря чрез прибавяне на дихлорметан /60 ml/ и вода /30 ml/. След разделяне на фазите водният слой се екстрахира с дихлорметан /3 х 30 ml/ и смесените органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат / 50 ml/. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат а разтворителят се отстранява при понижено налягане. Получава се 1,24 g /91 %/ от съединението.
1 HNMR (60 Hz,CDCl3): <5 1,82 (4 Н, т, СН2-СН2), 4,23 (4 Н, т, 2 х СН2-0), 5,88 (2H,s, 0-CH2-0), 5,7-6,8 (6 Н,2 х СН=СН2).
л/ 1-акрилоилоксиетил 4-акрилоилоксибутил карбонат
1-хлоретил 4-акрилоилоксибутил карбонат /1,253 g, 5,00 mmol/ се прибавя към суспензия на сушен чрез замразяване калиев акрилат /0,606 g, 5,50 mmol/ и 18-краун-6 /0,066 g, 0,25 mmol/ в диметилформамид /50 ml/ в атмосфера на сух азот. След 5-дневно престояване при 20°С разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се разтваря чрез прибавяне на дихлорметан /60 ml/ и вода /30 ml/. След разделяне на фазите водният слой се екстрахира с дихлорметан /3 х 30 ml/ и смесените органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат /50 ml/. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане, след което се получава 1,28 g /89 %/ от съединението.
>Н NMR (60 NHz, CDC13: δ 1,58 (3 H,d, J=5 Hz, CH3-CH), 1,80 (4 H, m, CH2-CH2), 4,24 (4 H, m, 2 x CH2-0), 5,7-6,7 (6 11,m, 2 x CH=CH2), 6,87 (1H, k J=5 Hz, CH-CH3).
м/ Метален ди/р-винилбензоат/
Дийодметан /0,20 ml, 2,50 mmol/ се прибавя към разтвор на сушен чрез замразяване калиев р-винилбензоат /0,931 g, 5,00 mmol/, 18-краун -6/0,040 g, 0,25 mmol/ и хидрохинон /0,011 g, 0,10 mmol/ в диметилформамид /35 ml/ в атмосфера на сух азот и реакционната смес се оставя да престои 2,5 дни при температура 60°С. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, а остатъкът се разтваря чрез прибавяне на дистилов етер /20 ml/, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат / 5 ml/ и вода /10 ml/. След разделяне на фазите водният слой се екстрахира с дистилов етер /6x10 ml/и смесените органични фази се промиват с вода /5 х 10 ml/. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, а разтворителят се отстранява при понижено налягане. Получават се 0,64 g /83%/ от съединението.
Н NMR (300 NHz, CDCI3):d 5,39 (2Н, d, J=10 Hz, 2 x CH=), 5,86 (2 H,d, J=17,6 Hz, 2 x CH=), 6,24 (2 H,s, 0-CH2-0), 6,73 (2H, dd, J=11,0, 17,6, 2 x CH=), 7,45 (4H,2 x d, J=6,8 Hz,Ar), 8,05 (2 H,d, J=6,6 Hz,Ar).
I3C NMR (75 MHz, CDCI3): <5 79,8 (0CH2-0), 116,8 (2 x CH=), 126,0,
130,2(C2,C’2,C3, C’3), 127,8, 142,5 (Ο,,ϋ’,, C4,C’4), 135,7 (2 x CH=), 164,9 (2 x C=0).
н/ Метален ди/р-бромбензоаг/
Дийодметан /0,60 ml, 7,50 mmol/ се прибавя към разтвор на сушен чрез замразяване калиев р-бромбензоат /3,587 g, 15,00 mmol/ и 18-краун-6 /0,198 g, 0,75 mmol/ в диметилформамид /100 ml/ в атмосфера на сух азот и реакционната смес се оставя да престои 4 дни при температура 60°С. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, а остатъкът се разтваря чрез прибавяне на дихлорметан / 60 ml/ и вода /30 ml/. След разделяне на фазите водният слой се екстрахира с дихлорметан /3 х 30 ml/ и смесените органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат /50 ml/. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, а разтворителят се отстранява при понижено налягане. Получават се 2,62 g /84% / от съединението.
>Н NMR (60 MHz, CDC13): <5 6,29 (2 Η, s, 0-CH2-0), 7,63 (4 H, d, J=9 Hz, Ar), 8,00 (4 H, d, J=9 Hz,Ar).
о/ Метален ди/р-хидроксибензоат/
Дийодметан /0,40 ml, 5,00 mmol/ се прибавя към разтвор на сушен чрез замразяване калиев р-хидроксибензоат /1,762 g, 10,00 mmol/ в диметилформамид /60 ml/ в атмосфера на сух азот и реакционната смес се оставя да престои 4 дни при температура 60°С. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, а остатъкът се разтваря чрез прибавяне на дихлорметан /60 ml/ и вода /30 ml/. След разделяне на фазите водният слой се екстрахира с дихлорметан /3 х 30 ml/ и смесените органични фази се промиват със солен разтвор /50 ml/. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, а разтворителят се отстранява при понижено налягане. Получава се 0,94 g /65 %/ от съединението.
1Н NMR (60 MHz, CDC13/CD3OD 1:2): δ 4,92 (2 Н, s, 2 х OH), 6,18 (2 H,s, 0-CH2-0), 6,88(4H, d, J=9 Hz, Ar), 7,96(4H,d,J=9 Hz,Ar п/ Метилен бис /р-/хидроксиметилетинил/бензоат/
Бис/трифенилфосфин/паладиев дихлорид /17,0 mg, 0,02 mmol/ и купройодид /2,0 mg, 0,01 mmol/ се прибавят към суспензия на метилен бис /р-бромбензоат/, получен съгласно описания в пример 4/н/ метод /0,500 g, 1,21 mmol/, и пропаргилов алкохол /0,16 ml, 2,66 mmol/ в триетиламин /10 ml/ при добро разбъркване, температура 20°С и в атмосфера на сух азот. След 10 дневно престояване при 20°С тристиламинът сс отстранява при понижено налягане, прибавя се вода /20 ml/ и сместа се екстрахира с дихлорметан /3 х 15 ml/. Дихлорметановите фази се промиват със солна киселина /0,5 М, 10 ml/, сушат се над магнезиев сулфат и дихлорметанът се отстранява при понижено налягане. Получава се 0,37 g /85% / от суровия продукт.
Ή NMR (60 MHz, CDC13): δ 3,67 (2 Η, s, OH), 4,47 (4 H, s,CH2-0), 6,18 (2H, s,0CH2-0), 7,2-7,5 (4 H,Ar), 7,8-8,0 (~H,Ar).
р/ Бис 1-хлоретилов естер на адипиновата киселина
Безводен цинков хлорид /10,0 mg, 0,07 mmol) се прибавя към адипоилхлорид /2,92 ml, 20, 00 mmol/ при температура 20°С в атмосфера на сух азот. Към реакционната смес при температура -5°С се прибавя на капки ацеталдехид /2,26 g, 40,00 mmol/. Реакционната смес се поддържа при температура в интервала от -5°С до 0°С и се прибавя дихлорметан / 20 ml/. Катализаторът /цинков хлорид/ се отстранява, като се прекарва реакционната смес през хроматографска колона, съдържаща алуминиев оксид /Fluka 0,6290, тип 5016 А основен, 20 g/ при температура 5°С, като се използва дихлорметан за разтворител. Разтворителят се отстранява при понижено налягане. Получават се 3,64 g /67 %/ суров продукт.
'И NMR (60 MHz, CDC13): ό 1,5-1,9 (4 Н, m, СИ2-СН2), 1,77 (6 Н, d, J=6 Hz, 2 x CH3), 2,1-2,5 (4H,m, 2 x CH2-0), 6,49 (2 H, k,
J=6 Hz, 2 x C1-CH-0).
Пример 5.
а/ Лкриламиден полимер на прах, омрежен с 5%-ен метилендиметакрилат
Мстилендиметакрилат, получен съгласно пример 4/а/ /0,50 g, 2,72 mmol/, разтворен в диметилформамид /2 ml/, се прибавя към разтвор на акриламид /10,00 g, 140,70 mmol/ и азобисизобутиронитрил /0,02 g, 0,86 mmol/ в диметилформамид и реакционната смес сс нагрява до температура 60°С в атмосфера на сух азот. Приблизително след 50 min бистрата реакционна смес се превръща в бяло оцветена суспензия. Реакционната смес се държи при 60°С в продължение на два часа за завършване на реакцията. След охлаждане до 20°С реакционната смес се филтрира, твърдият продукт се промива няколко пъти с диметилформамид и се суши под вакуум, при което се получава съединението съгласно заглавието под формата на прах. Продуктът е неразтворим във вода за разлика от неомрежения полиакриламид, получен по същия метод.
IR (KBr, cm·’): 3379 (broad, str), 3199 (str), 2932 (w), 1739 (m), 1662 (str), 1616 (str), 1451 (m), 1415 (m), 1348 (w), 1320 (w), 1102 (w), 976 (w), 610 (broad, m).
От спектъра на полиакриламида, получен по същата процедура, както е описано погоре, т.е. от омрежен полиакриламид, се вижда, че има следните пикове, дължащи се на включеното омрежващо вещество
1740 (str), 1471 (w), 1387 (w), 1152 (m), 1084 (str), 963 (str).
б/ Акриламид-полимер под формата на гел, омрежен с 5% метилен димстакрилат
Азобиосизобутиронитрил /0,01 g, 0,43 mmol/ се прибавя към разтвор на акриламид / 5,00 g, 70,34 mmol/ и метилендиметакрилат, получен по описания в пример 4/а/ начин / 0,250 g, 1,36 mmol/ във вода/диметилеулфоксид /90:10,20 ml/ при 60°С, в атмосфера на сух азот и при добро разбъркване. Приблизително след 25 min реакционната смес се превръща в гел, след което същата се държи при 60°С в продължение на два часа, за да се завърши реакцията. Полученият гел е неразтворим във вода, докато съответният акриламиден хомополимер е разтворим.
в/ Акриламиден полимер, омрежен с 2,6% метилен димстакрилат
Азобисизобутиронитрил /0,01 g, 0,43 mmol/ се прибавя към разтвор на акриламид / 5,00 g, 70,34 mmol/ мстилсн димстакрилат, получен съгласно описания в пример 4/а/ начин /0,131 g, 0,709 mmol/ във вода/диметилсулфоксид /90:10, 20 ml/ при температура 60°С и в атмосфера на сух азот и при добро разбъркване. Приблизително след 25 min реакционната смес се превръща в гсл и се държи при температура 60°С в продължение на два часа, за да се завърши реакцията. Полученият гел е неразтворим във вода, докато съответният акриламиден хомополимер в разтворим.
г/ Акриламиден полимер, омрежен с 1,3% мстилендиметакрилат
Азобисизобутиронитрил /0,01 g, 0,43 mo!/ се прибавя към разтвор на акриламид / 5,00 g, 70,34 mmol/ и мстилендиметакрилат, получен съгласно описания в пример 4/а/ начин /0,065 g, 0,035 mmol/ във вода/диметилсулфоксид /90:10, 20 ml/ при температура 60°С в атмосфера на сух азот и при добро разбъркване. Приблизително след 25 min реакционната смес се превръща в гел и се държи при 60°С в продължение на два часа, за да завърши реакцията. Полученият гел е неразтворим във вода, докато съответният акриламиден хомополимер е разтворим.
Степента на набъбване на акриламид метилен диметакрилатния съполимер във вид на гел/получен съгласно това примерно изпълнение/ е обратно пропорционална на степента на омрежване, която се определя от процента на използвания мстилендиметакрилат.
Пример 6. Метилакрилатен полимер, омрежен с 2% метилендиакрилат
Азобисизобутиронитрил /0,005 g, 0,03 mmol/ се прибавя към разтвор на метилакрилат /3,029 g, 35,20 mmol/ и метилендиакрилат, получен съгласно пример 4/6/ /0,110 g, 0,70 mmol/ в диметилформамид /10 ml/ при температура 60°С в атмосфера на сух азот. Приблизително след 50 min бистрата реакционна смес се превръща в гел. Реакционната смес се държи при 60°С в продължение на два часа, за да завърши реакцията. Полученият гел е неразтворим в тетрахидрофуран, докато полиметилакрилатът е разтворим. Това доказва, че гелът е омрежен.
Пример 7. Полимер на база акрилова киселина, омрежен с 2% метилендиакрилат
Азобисизобутиронитрил /0,005 g, 0,03 mmol/ се прибавя към разтвор на акрилова киселина /2,534 g, 35,20 mmol/ и метилендиакрилат, получен съгласно пример 4/6/ /0,110 g, 0,70 mmol/ в диметилформамид /10 ml/ при 60°С атмосфера на сух азот. Приблизително след 60 min чистата реакционна смес се превръща в гел. Реакционната смес се държи при 60°С в продължение на два часа, за да завърши реакцията. Полученият гел е неразтворим в диметилформамид, докато полиакриловата киселина е разтворима. Това доказва, че гелът е омрежен.
Пример 8. Акриламиден полимер, омрежен с 0,5% метилен диакрилат
Азобисизобутиронитрил /0,005 g, 0,03 mmol/, разтворен в тетрахидрофуран /2 ml/, се прибавя към разтвор на акриламид /2,500 g 35,17 mmol/ и метилендикакрилат, получен съгласно пример 4 /6/ 0,027 g, 0,18 mmol/, в тетрахидрофуран /10 ml/ при 60°С в атмосфера на сух азот. Приблизително след два часа не се наблюдава никаква видима промяна в реакционната смес. След това се прибавя азобисизобутиронитрил /0,005 g, 0,03 mmol/. Тогава полимерът започва да се утаява от реакционната смес и след 5 h реакционната смес се охлажда и филтрира. Полимерът се промива няколко пъти с тетрахидрофуран и се суши при понижено налягане. Полученият полимер е неразтворим във вода, докато полиакриламидът е разтворим. Това доказва, че се е образувал омрежен полимер. ИЧ спектър на полимера потвърждава тази структура. ИЧ спектърът на полиакриламида, получен по същата процедура, както е описано по-горе, потвърждава включването на омрежващото вещество. Обаче концентрацията на омрежващото вещество /0,5% / е твърда ниска, за да се получи точният спектър.
Пример 9. Акриламиден полимер, омрежен с 0,5% 2-метакрилоилоксиетил метакрилоилоксиметил карбонат.
Азобисизобутиронитрил /0,005 g, 0,03 mmol/ се прибавя към разтвор на акриламид / 2,500 g, 35,20 mmol/ и 2-метакрилоилоксиетил метакрилоилоксиметил карбонат, получен съгласно пример 4/г/ /0,048 g, 0,18 mmol/ в тетрахидрофуран /10 ml/ при температура 60°С в атмосфера на сух азот. След два часа в реакционната смес не се наблюдават видими промени. Тогава се прибавя азобисизобутиронитрил /0,005 g, 0,03 mmol/, разтворен в тетрахидрофуран /2 ml/. Тогава полимерът започва да се ушява от реакционната смес и след 4 h реакционната смес се охлажда и филтрира. Полимерът се промива няколко пъти с тетрахидрофуран и се суши при понижено налягане.
1R (КВг.спг1):3350 (broad, m), 3198 (m),2933 (w), 1659 (str), 1617 (m), 1450 (w), 1420 (w).
Полимерът е разтворим във вода, като дава вискозен разтвор и следователно-ниска степен на омрежване.
Пример 10. 2-хидроксиетил метакрилатен полимер, омрежен с 0,5% 2-метакрилоилоксиетил метакрилоилоксиметил карбонат
Азобисизобутиронитрил /0,005 g, 0,03 mmol/ се прибавя към разтвор на 2-хидроксиетил метакрилат /4,578 g, 35,20 mmol/ и 2метакрилоилоксиетил метакрилоилоксиметил карбонат, получен съгласно пример 4/г/ / 0,0479 g, 0,18 mmol/, в тетрахидрофуран /10 ml/ при температура 60°С в атмосфера на сух азот. След 1 h се прибавя тетрахидрофуран / 10 ml/ и реакционната смес се превръща в гел. Реакционната смес се държи при 60°С в продължение на два часа, за да се завърши реакцията. Полученият гел е неразтворим в дихлорметан, докато поли 2-хидроксиетил метакрилатът е разтворим. Това доказва, че телът е омрежен.
Пример 11. Метилметакрилатен полимер, омрежен с 2% акрилоилокси-етил 4акрилоилоксибутил карбонат.
Азобисизобутиронитрил /0,005 g, 0,03 mmol/ се прибавя към разтвор на метилакрилат /3,029 g, 35,20 mmol/ и акрилоилоксиметил 4-акрилоилоксибутил карбонат, получен съгласно пример 4/к/ /0,192 g, 0,70 mmol/, в диметилформамид /10 ml/ при температура 60°С в атмосфера на сух азот. След 1 h бистрата реакционна смес се превръща в гел. Реакционната смес се държи при 60°С в продължение на 2 h, за да се завърши реакцията. Полученият гел е неразтворим в тетрахидрофуран, докато полиметилметакрилат е разтворим. Това доказва, че телът е омрежен.
Пример 12. Акриламиден полимер, омрежен с 2% акрилоилоксиметил 4-акрлилоилоксибутил карбонат
Азобисизобутиронитрил /0,005 g, 0,03 mmol/ се прибавя към разтвор иа акриламид /
2,502 g, 35,20 mmol/ и акрилоилоксиметил 4акрилоилоксибутил карбонат, получен съгласно пример 4/к/ /0,202 g, 0,74 mmol/ в диметилформамид /10 ml/ при температура 60°С в атмосфера на сух азот. Приблизително след 40 min реакционната смес става бяла и полимерът започва да се утаява. Реакционната смес се охлажда и филтрира след 2 h при 60°С. Полимерът се промива няколко пъти е диметилформамид и се суши при понижено налягане.
IR (KBr, cm’): 3387 (broad, m), 3195 (m), 2932 (w), 2360 (w), 1661 (str), 1611 (m), 1451 (w), 1415 (w).
Полимерният продукт е неразтворим във вода, докато полиакриламидът е разтворим. Това доказва, че полимерът е омрежен.
Пример 13. Акриламиден полимер, омрежен с 2% 1-акрилоилоксиетил 4-акрилоилоксибутил карбонат
Азобисизобутиронитрил /0,005 g, 0,03 mmol/ се прибавя към разтвор на акриламид / 2,502 g, 35,20 mmol/ и 1-акрилоилоксиетил акрилоилоксибутил карбонат, получен съгласно пример 4/л/ /0,202 g, 0,70 mmol/, в диметилформамид /10 ml/ при температура 60°С в атмосфера на сух азот. Приблизително след 30 min полимерът започва да се утаява от реакционната смес. Реакционната смес се охлажда и филтрира след 2 h при 60°С. Полимерът се промива няколко пъти с диметилформамид и се суши при понижено налягане.
IR (KBr,cm l): 3390 (broad, m), 3197 (m) 2933 (w), 1661 (str), 1611 (m), 1452 (w), 1415 (w). Полимерният продукт е неразтворим във вода, докато полиакриламидът е разтворим. Това доказва, че полимерът е омрежен.
Пример 14. Поли/метилентерефталат/
Разтвор на калиев хидроксид /1,00 М, 10,00 ml/ се прибавя към терефталова киселина /0,83 g, 5,00 mmol/ при температура 0°С и разтворът се суши чрез замразяване в продължение на 16 h. Прибавя се сух диметилформамид /50 ml/ и суспензията се нагрява до температура 70°С в атмосфера на сух азот. Прибавят се дийодметан /1,61 ml, 2,00 mmol/ и /8-краун-6/р 0,066 g, 0,25 mmol/ и реакционната смес се държи в продължение на 3 дни при температура 70°С и 3 дни - при температура 100°С. Разтворителят се отстранява при понижение налягане /0,05 mm жив.стълб/, след което се прибавят дистилов етер /30 ml/ и во17 да /30 ml/. pH на водната суспензия се регулира до pH 9 с натриев хидроксид /1,00 М/, след което се промива с диетилов етер /3 х 30 ml/. Водната суспензия се центрофугира, течността се декантира и твърдият продукт се суспендира отново в абсолютен етилов алкохол. Центрофугирането и декантирането се повтарят, след което твърдият продукт се суши под вакуум. Получава се 0,29 g /32 %/ от продукта под формата на прах.
1R (KBr, cm1): 3400 (w,broad), 1732 (str), 1600 (w), 1558 (w), 1456 (w), 1400 (w), 1288 (m), 1256, (m), 1244 (m), 1158 (w), 1118 (w), 1053 (str), 1014 (m), 978 (m), 727 (m).
Свойството на разтворимост на продукта показва, че се е получил полимер.
Пример 15. Полимер на база етилен ди/ хлорметилкарбонат/ и терефталова киселина
Етилен ди/хлорметилкарбонат/, получен съгласно пример 4/д/ /0,489 g, 1,90 mmol/, се прибавя към суспензия на изсушен чрез замразяване ди-калиев терефталат /0,480 g, 1,98 mmol/ и 18-краун-6 /0,027 g, 0,10 mmol/ в диметилформамид /20 ml/.Сместа се държи в 2 дни при температура 20°С, след което се нагрява до 60°С и се държи така в продължение на 3 седмици. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се разтваря чрез прибавяне на дихлорметан /60 ml/ и вода /30 ml/. След разделяне на фазите дихлорметановата фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат /30 ml/ и солен разтвор /30 ml/. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, а разтворителят се отстранява при понижено налягане. Получава се 0,35 g /53%/ от продукта.
Ή NMR (60 Hz, CDCl3):d 4,47 (4 H,s,OCH2CH2-0), 6,02 (4 H,s,2 x 0-CH2-0), 8,12 (4 H,s,Ar).
Високотемпературната хроматография / c филтриране на гел/ показва, че фракциите от получения продукт имат молекулно тегло над 20 000 в сравнение с поли /етиленгликол/ , взет за сравнение.
Пример 16. Полиестер на база метален ди/р-хидроксибензоат/ и адипоилхлорид
Пиридин /0,560 ml, 6,94 mmol/ се прибавя на капки към разтвор на метилен ди/-рхидроксибензоат/, получен съгласно пример 4/ о/ /1,00 g, 3,47 mmol/ и адипоил хлорид /0,635 g, 3,47 mmol/ в сух дихлорметан /30 ml/ при температура 20°С в атмосфера на сух азот. След
18-часов престой при 20°С, към реакционната смес се прибавя вода /10 ml/ и фазите се разделят. Водният слой се екстрахира с дихлорметан /3 х 10 ml/ и смесените органични фази се промиват с вода /3 х 20 ml/. До 250 ml се долива обемът на органичната фаза с дихлорметан. Получената органична фаза се суши над магнезиев сулфат, след което разтворителят се изпарява при понижено налягане /0,1 mm жив.стълб/. Получава се 0,93 g / 67%/ продукт. Ή NMR (300 MHz, CDCI3): ό 1,76 /4 H, m, CH2-CH2), 2,59 (4 H,m,2 х СН2С=0), 6,20 (2 H,s, 0-СН2-0), 7,16 (4 Н,Аг), 8,06 (4Н,Аг).
Високотемпературната хроматография / с филтриране на гел/ показва, че фракциите от получения продукт имат молекулно тегло над 20 000 в сравнение с поли/етиленгликол/ , взет за сравнение.
Пример 17. Полимер на база бис/2хлорметоксикарбонилоксиетил/ етер и ди-калиев фумарат
Бис/2-хлорметоксикарбонилоксиетил/ етер, получен съгласно пример 4/е/ /1,456 g, 5,00 mmol/ се прибавя към суспензия на дикалиев фумарат /0,961 g, 5,00 mmol/ и 18краун-6 /0,039 g, 0,15 mmol/ в диметилформамид /50 ml/ и реакционната смес се нагрява до температура 60°С в атмосфера на сух азот. След 11-дневсн престой при 60°С разтворителят се отстранява при понижено налягане. Към остатъка се прибавя хлороформ /40 ml/ и органичният слой се промива с вода /3 х 30 ml/. Смесените промивни води се екстрахират с хлороформ /3 х 20 ml/. Смесените органични фази се концентрират във вакуум, при което се получава 1,57 g / 94%/ кафяво оцветен маслообразен продукт.
Ή NMR (300 NHz, DMSO-d6, 40°C): ό 3,78 (4 H, m, 2 x CH2-0), 4,38 (4 H,m, 2 x CH2-0-C=0), 5,94 (4H, s, 2 x 0-CH2-0), 6,98 (2 H,s,CH=CH).
Високотемпературната хроматография / c филтриране на гел/ показва, че фракциите от получения продукт имат молекулно тегло над 20 000 в сравнение с поли/етиленгликол/ , взет за сравнение.
Пример 18. Метилен бис /р-/2,3-епокси-1-пропилокси/бензоат/
Калиев трет. бутоксид /1,347 g, 12,00 mmol/ce прибавя към разтвор на метилен ди/ р-хидроксибензоат/, получен съгласно пример
4/о/ /1,728 , 6,00 mmol/ в диметилформамид /75 ml/ в атмосфера на сух азот. Прибавя се спихлорхидрин /2,22 g, 24,00 mmol/ и след 24 h престой при 20°С, разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се разтваря чрез прибавяне на дихлорметан /75 ml/ и вода /30 ml/ и pH се регулира до неутрална стойност със солна киселина /1 М/. След разделяне на фазите дихлорметановият слой се промива с вода /3 х 30 ml/. Органичната фаза се суши над безводен магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Получава се 1,22 g /51 %/ от продукта под формата на безцветно масло.
Ή NMR (60 MHz, CDCl3):d 2,8 (4H,m,2 x epoxy-CH2), 3,3 (2H, m, 2 х ероху-СН), 4,05 (2Н, dd, J=22, 11 Hz, 2 х 0-CH-H), 4,12 (2H,dd, J=22, 11 Hz, 2 х 0-CH-H), 6,14 (2 H,s, 0-CH20), 6,9 (4H,m, 2 x Ar), 7,9 (4H,m,2 x Ar).
Пример 19. Хсксаметилен ди/хлорметил карбонат/
Пиридин /1,77 ml, 22,00 mmol/ се прибавя на капки към разтвор на хлорметил хлорформиат /2,61 ml, 29,70 mmol/ и 1,6-хександиол /1,182 g, 10,00 mmol/ в дихлорметан /40 ml/ при температура 7°С с добро разбъркване в атмосфера на сух азот. След 15-минутен престой при температура 7°С и 6 h - при температура 20°С, реакционната смес се прехвърля в делителна фуния с помощта на дихлорметан /2 х 10 ml/. Реакционната смес се промива със солна киселина /1,00 М, 20 ml/, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат /20 ml/ и вода /20 ml/. Към органичната фаза се прибавя етилацетат, за да се получи бистър разтвор. Този разтвор се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Получава се 2,76 g /99 %/ продукт.
NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,2-2,0/8 II,m, (СН2)4/, 4,22 /4 H,t, J =6 Hz, 2 x (CH20)/, 5,73 /4 H,s,2 x Cl-CH2-0)/.
Пример 20. Полимер на база бис 1-хлоретилов естер на адипиновата киселина и дикалиев терефталат
Калиев трет. бутоксид /1,122 g, 10,00 mmol/ се прибавя към разтвор на терефталова киселина /0,831 g, 5,00 mmol/ в диметилформамид /50 ml/ при 20°С в атмосфера на сух азот. Към получената суспензия се прибавя бис 1-хлоретилов естер на адипиновата киселина, получен съгласно пример 4/р/ /
1,356 g, 5,00 mmol/ и реакционната смес се нагрява до температура 60°С. След 1 h при температура 60°С се прибавя 18-краун-6 /0,066 g, 0,25 mmol/. Разтворителят се отстранява при понижено налягане след 8 дни при температура 60°С и остатъкът се разтваря чрез прибавяне на хлороформ /60 ml/, етилацетат /30 ml/ и воден разтвор на натриев хидроксид /1М, 50 ml/. След разделяне на фазите водната фаза се екстрахира с хлороформ /3 х 25 ml/. Смесените органични слоеве се промиват с вода /2 х 50 ml/ и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, при което се получава 0,238 g /13%/ от суровия продукт.
Пример 21. Полимер на база на бис 1хлоретилов естер на адипиновата киселина и ди-калиев фумарат
Калиев трет. бутоксид /1,122 g, 10,00 mmol/ се прибавя към разтвор на фумарова киселина /0,580 g, 5,00 mmol/ в диметилформамид /50 ml/ при температура 20°С и в атмосфера на сух азот. Бис 1-хлоретилов естер на адипиновата киселина, получен съгласно пример 4/р/ /1,356 g,5,00 mmol/ се прибавя към получената суспензия и реакционната смес се нагрява до температура 60°С.
След едночасов престой при температура 60°С се прибавя 18-краун-6 /0,066 g, 0,25 mmol/. Разтворителят се отстранява при понижено налягане след 8 дни при 60°С, а остатъкът се разтваря чрез прибавяне на хлороформ /60 ml/, етилацетат /30 ml/ и воден разтвор на натриев хидроксид /1М,50 ml/. След разделяне на фазата водната фаза се екстрахира с хлороформ /3 х 25 ml/. Смесените органични слоеве се промиват с вода /2 х 50 ml/ и се сушат над магнезиев сулфат. След отстраняване на разтворителя при понижено налягане се получават 0,276 g /18%/ от суровия продукт.
Пример 22. Поли/метилен адипоат/
Към разтвор на адипинова киселина / 0,731 g, 5,00 mmol/ в диметилформамид /50 ml/ се прибавя калиев трет. бутоксид /1,122 g, 10,00 mmol/ при температура 20°С в атмосфера на сух азот. Към получената суспензия се прибавя бис хлорметилов естер на адипиновата киселина /получена съгласно: Rosnati; Bovet. Rend. 1st. super Sanita 15 (1951), 473, 486/ /1,215 g, 5,00 mmol/ и реакционната смес се нагрява до температура 60°С. След 1-часов престой при 60°С се прибавя 18-краун-6 /0,066 , 0,25 mmol/. Разтворителят се отстранява при понижено налягане след 8 дни при 60°С, а остатъкът се разтваря чрез прибавяне на хлороформ /60 ml/, етилацетат /30 ml/ и воден разтвор на натриев хидроксид /1М, 50 ml/. След разделяне на фазите водната фаза се екстрахира с хлороформ /3 х 25 ml/. Смесените органични слоеве се промиват с вода /2 х 50 ml/ и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и се получава 0,618 g /39%/ от суровия продукт.
Ή NMR (60 MHz, CDC13): <5 1,67 (4 Η, m, broad, CH2-CH2), 2,37 (4 H, m, broad, 2 χ CH2-0), 5,77 (2 H,S,0-CH2-0).
Пример 23. Полимер на база хексаметилен ди/хлорметил карбонат/ и ди-калиев терефталат
Към разтвор на терефталова киселина / 0,595 g, 3,58 mmol/ в диметилформамид /40 ml/ се прибавя калиев трет.бутоксид /0,804 g 7,16 mmol/ при температура 20°С в атмосфера на сух азот. Към получената суспензия се прибавят хексаметилен ди/хлорметил карбонат/, получен съгласно пример 19/1,00 g, 3,58 mmol/ и 18-краун-6 /0,047 g, 0,179 mmol/ и реакционната смес се нагрява до температура 60°С. След 6 дни разтворителят се отстранява при понижено налягане при температура 60°С. Остатъкът е неразтворим в дихлорметан и натриев хидроксид /1 М/, което показва образуването на полимера.
Пример 24. Метилен ди/3,3-диметоксипропионат
Към сух диметилформамид /11 ml/ се прибавя цезиев 3,3-диметоксипропионат /19,95 g, 75 mmol/. Към суспензията се прибавя дийодометан /10,04 g, 37,5 mmol/ и реакционната смес се разбърква в продължение на 2 дни при 60°С в атмосфера на сух азот. Диметилформамидът се отстранява при понижено налягане /0,01 mm жив. стълб/. Към остатъка се прибавя диетилов етер /500 ml/, промива се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат /250 ml/. Водният слой се екстрахира с диетилов етер /5 х 75 ml/. Смесените етерни екстракти се промиват с вода / 2 х 100 ml/, сушат се над магнезиев сулфат и след изпаряване се получават 7,1 g /72%/ от продукта.
Ή NMR (300 MHz, CDCI3): <52,61 (CH2,d), 3,26 (CH3,s), 4,76 (CH,t), 5,70 (CH2,s). 13 CNMR (300 MHz, CDC1}): δ 38,52 (Cll,), 53,37 (CH,0), 79,02 (OCH20), 168,32 (C=0).
Пример 25. Епоксисмола на база метилен бис/р-2,3-епокси-1 -пропилокси/бензоат/ и алифатен полиамин
Проба от метилен бис/р-/2,3-епокси-1пропилокси/бензоат/, получен съгласно пример 18, се смесва с равно количество по тегло от алифатен полиамин, използван като втвърдител /намира се в търговската мрежа/. Тази смес се използва като адхизив за прилепване на две стъклени плочки една към друга при стайна температура. За по-малко от 24 h след смесването се наблюдава втвърдяване на смолата и добро свързване.
Пример 26. Полимерен гел на водна основа, получен чрез омрежване на воден разтвор на поли/винилов алкохол/ с метилен ди/ 3,3-диметоксипропионат/ а/ pH-стойността на 5 g от воден разтвор на поли /винилов алкохол/ /6,25 тегл.% във вода, 7,0 mmol по отношение на мономерните единици, средно молекулно тегло 126 000,98% хидролизиран/се регулира до pH = 0,8 чрез прибавяне на солна киселина /18%ен разтвор/. Към този разтвор се прибавя 0,10 g /0,35 mmol/ метилев-ди/3,3-диметиоксипропионат/, получен съгласно пример 24, и разтворът се смесва добре. Вискозитетът на разтвора след 24 h престой при стайна температура става по-висок от първоначалния, а след 48 h при стайна температура разтворът образува относително здрав гел. Гелът се промива добре с много вода в продължение на 1 ден и се съхранява под вода, за да се избегне изсушаването му. Съдържанието на вода в този гел е 98,5 обемни %.
б/ pH-стойността на 5 g воден разтвор на поли/винилов алкохол/ /6,25 тегл.% във вода, 7,0 mmol по отношение на мономерните единици, средна молекулна маса 126 000, 98% хидролизиран/ се регулира до pH = 0,3 чрез прибавяне на солна киселина /18%-ен разтвор/. Към този разтвор се прибавя 0,10 g / 0,35 mmol/ метилен-ди/3,3-диметоксипропионат/, получен съгласно пример 24, и разтворът се смесва добре. След 6 h разтворът образува гел, а след 48 h се наблюдава синерезис. Гелът старателно се промива с голямо количество вода в продължение на 1 ден и се съхранява под вода, за да се избегне изсушава20 пето му. Съдържанието на вода на този гел е 95,5 обемни %.
в/ pH-стойността на 5 g воден разтвор на поли/винилов алкохол/ /6,25 тегл.% във вода, 7,0 mmol по отношение на мономерните единици, средна молекулна маса 126 000, 98% хидролизиран /се регулира до pH = 0,8 чрез прибавяне на солна киселина /18%-ен разтвор/. Към този разтвор се прибавят 19,6 mg / 0,07 mmol/ метален ди/3,3-диметоксипропионат/, получен съгласно пример 24, в 1 ml вода и разтворът се разбърква добре. След 3часов престой при температура 50°С от разтвора се получава гел. Гелът се промива добре с много вода в продължение на 1 ден и се съхранява под вода, за да се избегне изсушаването му. Този гел съдържа вода 98 обемни %.
г/ pH-стойността на 5g от воден разтвор на поли/винилов алкохол/ /6,25 тегл.% във вода, 7,0 mmol по отношение на мономерните единици, средна молекулна маса 126 000, 98% хидролизиран/ се регулира до pH = 0,8 чрез прибавяне на солна киселина /18%-ен разтвор/. Към този разтвор се прибавя 0,1 g / 0,35 mmol/ метилен-ди/3,3-диметоксипропионат/, получен съгласно пример 24, и разтворът се разбърква добре. След 3-часов престой при температура 50°С разтворът се превръща в гел. Гелът старателно се промива с много вода в продължение на 1 ден и се съхранява под вода, за да се избегне изсушаването му. Съдържанието на вода в този гел е 95 обемни %.
д/ pH-стойността на 5 g от воден разтвор на поли/винилов алкохол/ /6,25 тегл.% във вода, 7,0 mmol по отношение на мономерните единици, средна молекулна маса 126 000, 98% хидролизиран/ се регулира до pH = 0,8 чрез прибавяне на солна киселина /18%-ен разтвор/. Към този разтвор се прибавят 19,6 mg /0,07 mmol/ метален ди/3,3-диметоксипропионат/, получен съгласно пример 24, в 1 ml вода и разтворът се разбърква добре. След 40 минутен престой при температура 80°С от разтвора се получава гел. Гелът старателно се промива с излишък от вода в продължение на 1 ден и се съхранява под вода, за да се избегне изсушаването му. Съдържанието на вода в този гел е 98 обемни %.
е/ pH-стойността на 5 g от воден разтвор на поли/винилов алкохол/ /6,25 тегл.% във вода, 7,0 mmol по отношение на мономерните единици, средна молекулна маса 126 000,
98% хидролизиран/ се регулира до pH = 0,8 чрез прибавяне на солна киселина /18%-ен разтвор/. Към този разтвор се прибавя 0,1 g / 0,35 mmol/ метилен-ди/3,3-диметоксипропионат/, получен съгласно пример 24, и разтворът се разбърква добре. След 40-минутен престой при температура 80°С от разтвора се образува гел. Гелът старателно се промива в излишък от вода в продължение на 1 ден и се съхранява под вода, за да се избегне изсушаването му. Съдържанието на вода в този гел е 95 обемни %.
ж/ pH стойността на 5 g от воден разтвор на поли/винилов алкохол/ /6,25 тегл.% във вода, 7,0 mmol по отношение на мономерните единици, средна молекулна маса 126 000, 98% хидролизиран/ се регулира до pH = 0,4 чрез прибавяне на солна киселина /18%-ен разтвор/. Към този разтвор се прибавят 19,6 mg /0,07 mmol/ метален ди/3,3-диметоксипропионат/, получен съгласно пример 24, в 1 ml вода и разтворът се разбърква добре. След 40 минутен престой при температура 80°С от разтвора се образува гел. Гелът старателно се промива в излишък от вода в продължение на 1 ден и се съхранява под вода, за да се избегне изсушаването му. Съдържанието на вода на този гел е 98 об. %.
з/ pH стойността на 5 g от воден разтвор на поли/винилов алкохол/ /6,25 тегл.% във вода, 7,0 mmol по отношение на мономерните единици, средна молекулна маса 126 000, 98% хидролизиран/ се регулира до pH = 0,4 чрез прибавяне на солна киселина /18%-ен разтвор/. Към този разтвор се прибавят 0,1 g /0,35 mmol/ метилен-ди/3,3-диметоксипропионат/, получен съгласно пример 24, и разтворът се смесва добре. След 40-минутен престой при температура 80°С от разтвора се образува гел. Гелът старателно се промива в излишък от вода в продължение на 1 ден и се съхранява под вода, за да се избегне изсушаването му. Съдържанието на вода в този гел е 95 обемни %.
Пример 27. Полимерен гел, съдържащ хлорамфеникол, получен чрез радикалова полимеризация на разтвор на лекарственото средство във вода/-диметилсулфоксид /90:10/, акриламид и метилен диметакрилат
Към разтвор на акриламид /5,00 g, 70,34 mmol/, метилендиметакрилат, получен съгласно пример 4/а/ /0,250 g, 1,36 mmol/ и хлорам21 фсникол /0,051 g, 0,157 mmol/ във вода/диметилсулфоксид /90:10, 20 ml/ се прибавя азобисизобутиронитрил /0,010 g, 0,061 mmol/ при температура 60°С в атмосфера на сух азот при добро разбъркване. След 1,5 h отново се прибавя азобисизобутиронитрил /0,010 g, 0,061 mmol/. След 3 h реакционната смес се охлажда до температура 20°С. Тогава се проверява дали реакционната смес се е превърнала в мек гел. Гелът не се разтваря във вода дори и след 7 дни, докато съответният акриламиден хомополимер е водоразтворим.
Пример 28. Полимерен гел, съдържащ тестостерон, получен чрез радикалова полимеризация на разтвор на лекарственото средство във вода/-диметилсулфоксид /90:10/, акриламид и метилен диакрилат.
Към разтвор на акриламид /5,00 g, 70,34 mmol/, метилендиакрилат, получен съгласно пример 4/6/ /0,212 g, 1,36 mmol/ и тестостерон /0,050 g, 0,173 mmol/ във вода/диметилсулфоксид /90:10, 20 ml/ се прибавя азобисизобутиронитрил /0,010 g, 0,061 mmol/ при температура 60°С в атмосфера на сух азот и при добро разбъркване. След 40-минутен престой реакционната смес се превръща в гел. За да се завърши реакцията, реакционната смес се държи в продължение на 2 h при температура 60°С. След охлаждане до 20°С тестостеронът изкристализира в гел. Гелът не се разтваря във вода, докато съответният акриламиден хомополимер е водоразтворим.
Пример 29. Полимерен гел, съдържащ 5-флуороурацил, получен чрез радикалова полимеризация на разтвор на лекарственото средство във вода/димети. тсулфоксид /14:1/, акриламид и метилендиакрилат
Към разтвор на акриламид /5,00,70,34 mmol/ и метилендиакрилат, получен съгласно пример 4 /б/ /0,212 g, 1,36 mmol/ във вода/ димстилсулфоксид /90:10, 10 ml/ се прибавя воден разтвор на 5-флуороурацил /5,00 ml, 250 tng/10 ml, 0,961 mmol/ при температура 60°С в атмосфера на сух азот и при добро разбъркване. След това се прибавя азобисизобутиронитрил /0,010 g, 0,061 mmol/ и след 35 min реакционната смес се превръща в гел. Реакционната смес се държи 2 h при температура 60°С, за да завърши реакцията. Полученият гел не се разтваря във вода, докато съответният акриламидин хомополимер е водоразтворим.
Пример 30. Полимерен гел, съдържащ сулфадиазин, получен чрез суспендиране на лекарственото средство във воден разтвор на поли/винилов алкохол/ и последващо омрежване с метилен ди/3,3-диметоксипропионат/ а/ pH-стойността на 5 g от воден разтвор на поли/винилов алкохол/ /6,25 тегл.% във вода, 7,0 mmol по отношение на мономерните единици, средна молекулна маса 126 000, 98% хидролизиран/ се регулира до pH = 0,4 чрез прибавяне на солна киселина /18%-ен разтвор/. Към този разтвор се прибавят 19,6 mg /0,07 mmol/ метилен -ди/3,3-диметоксипропионат/, получен съгласно пример 24, в 1 ml вода и 0,20 g/0,8 mmol/ сулфадиазин и дисперсията се разбърква добре. След 40 -минутен престой при температура 80°С от разтвора се образува гел, като прахът е суспендиран в него. Гелът старателно се промива в излишък от вода в продължение на 1 ден и се съхранява под вода, за да се избегне изсушаването му. Съдържанието на вода в този гел е 98 обемни %.
б/ pH-стойността на 5 g от воден разтвор на поли/винилов алкохол/ /6,25 тегл.% във вода, 7,0 mmol по отношение на мономерните единици, средна молекулна маса 126 000, 98% хидролизиран/ се регулира до pH = 0,4 чрез прибавяне на солна киселина /1 8 %-ен разтвор/. Към този разтвор се прибавят 0,1 g /0,35 mmol/ метилен ди/3,3-диметоксипропионат/, получен съгласно пример 24, и 0,20 g /0,8 mmol/ сулфадизин, суспензията се разбърква добре. След 40-минутно престояване при температура 80°С полимерът се превръща в гел, като прахът е суспендиран в него. Гелът старателно се промива в излишък от вода в продължение на 1 ден и се съхранява под вода, за да се избегне изсушаването му. Съдържанието на вода в този гел е 95 об.%.
Пример 31. Полимерен гел, съдържащ прогеетерон, получен чрез суспендиране на лекарственото средство във воден разтвор на поли/винилов алкохол/ и последващо омрежване с метилен ди/3,3-диметоксипропионат/ а/ pH-стойността на 5 g от воден разтвор на поли/винилов алкохол/ /6,25 тегл.% във вода, 7,0 mmol по отношение на мономерните единици, средна молекулна маса 126 000, 98% хидролизиран/ се регулира до pH = 0,4 чрез прибавяне на солна киселина /18%-ен разтвор/. Към този разтвор се прибавят 19,6 mg /0,07 mmol/ метилен ди/3,3диметоксипропионат, получен съгласно пример 24 в 1 ml вода и 0,07 g /0,2 mmol/ прогеетсрон и дисперсията сс разбърква добре. След 40-минутно престояване при температура 80°С от полимера се образува гел, в който прахът е суспендиран. Гелът се промива старателно в излишък от вода в продължение на 1 ден и се съхранява под вода, за да се избегне изсушаването му. Съдържанието на вода в този гел е 98 об.%.
б/ pH-стойността на 5 g от воден разтвор на поли/винилов алкохол/ /6,25 тегл.% във вода, 7,0 mmol по отношение на мономерните единици, средна молекулна маса 126 000, 98% хидролизиран/ се регулира до рП = 0,4 чрез прибавяне на солна киселина /18%-ен разтвор/. Към този разтвор се прибавят 0,1 g /0,35 mmol/ метилен ди/3,3-диметоксипропионат/, получен съгласно пример 24, и 0,07 g / 0,2 mmol/ прогеетерон и суспензията се разбърква добре. След 40-минутно престояване при температура 80°С от полимера се образува гел, в който прахът е суспендират. Гелът се промива старателно в излишък от вода в продължение на 1 ден и се съхранява под вода, за да се избегне изсушаването му. Съдържанието на вода в този гел е 95 об.%.
Пример 32. Полимерен гел, съдържащ 5-флуороурацил, получен чрез разтваряне на лекарственото средство във воден разтвор на поли/винилов алкохол/ и последващо омрежване с метилен ди/3,3-диметоксипропионат/ а/ pH-стойността на 5 g от воден разтвор на поли/винилов алкохол/ /6,25 тегл.% във вода, 7,0 mmol по отношение на мономерните единици, средна молекулна маса 126 000, 98% хидролизиран/ се регулира до pH = 0,4 чрез прибавяне на солна киселина /18%-ен разтвор/. Към този разтвор се прибавят 19,6 mg /0,07 mmol/ метилен ди/3,3-диметоксипропионат/, получен съгласно пример 24 в 1 ml вода, и 13 mg /0,1 mmol/ от 5-флуороурацил, разтворен в 0,5 ml вода, и разтворът се разбърква добре. След 40-минутно престояване при температура 80°С от разтвора се получава гел. Гелът се промива старателно в излишък от вода в продължение на 1 ден и се съхранява под вода, за да се избегне изсушаването му. Съдържанието на вода в този гел е 98 об.%.
б/ pH-стойността на 5 g от воден разтвор на поли/ винилов алкохол/ /6,25 тегл.% във вода, 7,0 mmol по отношение на мономернитс единици, средна молекулна маса 126 000, 98% хидролизиран/ се регулира до pH =0,4 чрез прибавяне на солна киселина /18%-ен разтвор/. Към този разтвор се прибавят 0,1 g /0,35 mmol/ метилен ди/3,3-диметоксипропионат/, получен съгласно пример 24, и 13 mg / 0,1 mmol/ 5-флуороурацил, разтворен в 0,5 ml вода, след което разтворът се разбърква добре. След 40 минутно престояване при температура 80°С от разтвора се получава гел. Гелът старателно се промива в излишък от вода в продължение на 1 ден и се съхранява под вода, за да се избегне изсушаването ум. Съдържанието на вода в този гел е 95 об.%.
Пример 33. Полимерен гел, съдържащ омнипак ™ , получен чрез разтваряне на диагностичното средство във воден разтвор на поли/винилов алкохол/ и последващо омрежване с метилен ди/3,3-диметоксипропионат/ а/ pH-стойността на 5 g от воден разтвор на поли/винилов алкохол/ /6,25 тегл.% във вода, 7,0 mmol по отношение на мономерните единици, средна молекулна маса 126 000, 98% хидролизиран/ се регулира до pH = 0,4 чрез прибавяне на солна киселина /18%-ен разтвор/. Към този разтвор се прибавят 19,6 mg /0,07 mmol/ метилен ди/3,3-диметоксипропионат/, получен съгласно пример 24 в 1 ml вода, и 1 ml омнипактМ /3 mg 1 /ml/ и разтворът се разбърква добре. След 4-минутно престояване при температура 80°С от разтвора се получава гел. Гелът старателно се промива в излишък от вода в продължение на 1 ден и се съхранява под вода, за да се избегне изсушаването му. Съдържанието на вода в този гел е 98 об.%.
б/ pH-стойността на 5 g от воден разтвор на поли/винилов алкохол/ /6,25 тегл.% във вода, 7,0 mmol по отношение на мономерните единици, средна молекулна маса 126 000, 98% хидролизиран/ се регулира до рН=0,4 чрез прибавяне на солна киселина /18%-ен разтвор/. Към този разтвор се прибавят 0,1 g /0,35 mmol/ метилен ди/3,3-диметоксипропионат/, получен съгласно пример 24, и 1 ml омнипак™ /300 mg I /ml/ и разтворът се разбърква добре. След 40-минутно престояване при температура 80°С от разтвора се получава гел. Гелът старателно се промива в излишък от вода в продължение на 1 ден и сс съхранява под вода, за да сс избегне изсушаването му. Съдържанието на вода в този гел е 95 об.%.
Пример 34. Полимерен гел, съдържащ магнитни микросфери е нишесте, получен чрез суспендиране на материала във воден разтвор на поли/винилов алкохол/ и последващо омрежване е метилен ди/3,3-диметоксипропионат/ а/ стойността на 5 g от воден разтвор на поли/винилов алкохол/ /6,25 тегл.% във вода, 7,0 mmol по отношение на мономерните единици, средна молекулна маса 126 000, 98% хидролизиран/ се регулира до pH = 0,4 чрез прибавяне на солна киселина /18%-сн разтвор/. Към този разтвор се прибавят 19,6 mg / 0,07 mmol/ метилен ди/3,3-диметоксипропионат/, получен съгласно пример 24 в 1 ml вода, и 0,5 ml суспензия, съдържаща магнитни микросфери от нишесте, получена съгласно РСТ N° 85/02772 /7,5 mg Fe/ml, 0,9% натриев хлорид, 0,5% глицерин/ и суспензията се разбърква добре. След 40-минутно престояване при температура 80°С от полимера се получава гел, като магнитният материал е суспендиран в него. Гелът старателно се промива в излишък от вода в продължение на 1 ден и се съхранява под вода, за да се избегне изсушаването му. Съдържанието на вода в този гел е 98 обемни 7 /о · б/ pH-стойността на 5 g от воден разтвор на поли/винилов алкохол/ /6,25 тегл.% във вода, 7,0 mmol по отношение на мономерните единици, средна молекулна маса 126 000, 98% хидролизиран/ се регулира до pH = 0,4 чрез прибавяне на солна киселина /18%-ен разтвор/. Към този разтвор се прибавят 0,1 g / 0,35 mmol/ метилен/3,3-диметоксипропионат/ , получен съгласно пример 24, и 0,5 ml суспензия, съдържаща магнитни микросфери на основната на нишесте, получени съгласно РСТ № 85/02772 /7,5 mg Fc/ml, 0,9% натриев хлорид, 0,5% глицерин/ и суспензията се разбърква добре. След 40-минутно престояване при температура 80°С полимерът се превръща в гел, като магнитният материал с суспендиран в него. Гелът старателно се промива с излишък от вода в продължение на 1 ден и се съхранява под вода, за да се избегне изсушаването му.
Съдържанието на вода в този гел е 97 об.%.
Пример 35. Хомополимсризация на метилов димстакрилат
0,5 g /2,7 mmol/ метилендиметакрилат, получен съгласно пример 4/а/, се смесва с 2,5 mg /15 μιηοΐ/ азобисизобутиронитрил. След двучасово престояване при температура 70°С мономерът се превръща в твърдо вещество. Този полимер е неразтворим, което показва, че има уплътнена мрежеста структура.
Пример 36. Хомополимеризация на /2метакрилоилокси/ етил метакрилоил оксиметил карбонат
0,4340 g /1,6 mmol/ от /2-метакрилоиолкси/ етилмстакрилоил оксиметил карбонат, получен съгласно пример 4 /г/ с смесват с 22,0 mg /13,2 /zmol/ азобисизобутиронитрил. След двучасово престояване при 70°С мономерът се превръща в твърд продукт. Този полимер е неразтворим, което показва, че има уплътнена омрежена структура.
Пример 37. Емулсионна съполимеризация на метилендиметакрилат и метилметакрилат ml от 1 %-ен /тегло/обем/разтвор на натриев додецил сулфат във вода се нагряват предварително до температура 60°С в атмосфера на азот. При интензивно разбъркване се прибавят 0,20 g /1,09 mmol/ метилен диметакрилат, получен съгласно пример M&I, и 9,80 g /0,098 mol/ метилметакрилатен мономер. Полимеризацията се инициира с метабисулфит/персулфат редокси система, съдържаща 1,6 mg/7,2/zmol/ калиев метабисулфит и 0,08 mg /0,3 /zmol/ калиев персулфат. Полимеризацията продължава 8 h, след което сместа се охлажда до стайна температура. Получената емулсия има съдържание на твърдо вещество 11,1%, което съответства на 66% степен на превръщане. Полученият полимер е неразтворим в тетрахидрофуран, добър разтворител за поли/метил метакрилат/, което показва, че полимерът е омрежен.
Пример 38. Емулсионна съполимеризация на метилен диметакрилат и стирол ml 1%-ен /тегло/обем/ разтвор на натриев додецилеулфат във вода се нагряват предварително до 60°С в атмосфера на азот. При интензивно разбъркване се прибавят 0,20 g /1,09 mmol/ метилен диметакрилат, получен съгласно пример 4/а/, и 9,80 g /0,094 mol/ стирилов мономер. Полимеризацията се инициира с метабисулфит/персулфат редокси система, съдържаща 1,6 mg /7,2 μπιοΙ/ калиев метабисулфит и 0,08 mg /0,3 μπιοΐ/калиев персулфат. Полимеризацията продължава 8 h, след което сместа се охлажда до стайна температура. Получената емулсия има съдържание на твърдо вещество 11,2%, което отговаря на 68% степен на превръщане. Полученият полимер е неразтоврим в тетрахидрофуран, добър разтворител за полистирол, което показва, че полимерът е омрежен.
Пример 39. Емулсионна съполимеризация на акрилоилоксиметил 4-акрилоил оксибутил карбонат и метил метакрилат ml 1%-ен /тегло/обем/разтвор на натриев додецил сулфат във вода се нагрява предварително до 60°С в азотна атмосфера. При интензивно разбъркване се прибавят 0,20 g /0,74 mmol/ акрилоилоксиметил 4-акрилоилоксибутил карбонат, получен съгласно пример 4/к/, и 9,80 g /0,098 mol/ метил метакрилатен мономер. Полимеризацията се инициира с метабисулфит/персулфат редокси система, съдържаща 1,6 mg /7,2 /rmol/ калиев метабисулфит и 0,08 mg /0,3 /zmol/калиев персулфат. Полимеризацията продължава 8 h, слсд което сместа се охлажда до стайна температура. Получената емулсия има 11,2% съдържание на твърдо вещество, което съответства на 67% степен на превръщане. Полученият полимер е неразтворим в тетрахидрофуран и добър разтворител за поли/метил метакрилат/, което показва, че полимерът е омрежен.
Пример 40. Емулсионна съполимеризация на акрилоилоксиметил 4-акрилоилоксибутил карбонат и стирол ml 1%-ен /тегло/обем/ разтвор на натриев додецил сулфат във вода се нагрява предварително до температура 60°С в азотна атмосфера. При интензивно разбъркване се прибавят 0,20 g /0,74 mmol/ акрилоилоксиметил 4-акрилоилоксибутил карбонат, получен съгласно пример 4/к/, и 9,80 g /0,094 mol/ стирилов мономер. Полимеризацията се инициира с метабисулфит/персулфат редокси система, съдържаща 1,6 mg /7,2 //mol/ калиев метабисулфит и 0,08 mg /0,3 /zmol/ калиев персулфат. Полимеризацията продължава 8 h, след което сместа се охлажда до стайна температура. Получената емулсия има 12% съдържание на твърдо вещество, което съответства на 72% степен на превръщане.
Полученият полимер е неразтворим в тетрахидрофуран, добър разтворител за полистирол, което показва, че полимерът е омрежен.
Пример 41. Полимерен гел, съдържащ магнитни нишестени микросфери, който се получава чрез радикалова полимеризация на суспензия на магнитни нишестени микросфери, съдържащи акриламид и 1-акрилоилоксиетил 4-акрлилоксибутил карбонат, във вода/диметилсулфоксид /90:10/
Водна суспензия на магнитни нишестени микросфери, получена съгласно РСТ № 85/ 02722 /0,50 ml от разтвора съдържа 7,5 mg Fc/ml, 0,9% натриев хлорид и 0,5% глицерин/ се прибавя към разтвор на акриламид / 5,00 g, 70,34 mmol/и 1-акрилоилоксиетил 4акрилоилоксибутил карбонат, получен съгласно пример 4/л/ /0,359 g, 1,36 mmol/ във вода/ диметилсулфоксид /90:10,10 ml/ при температура 60°С в атмосфера на сух азот и при добро разбъркване. След това се прибавя азобисизобутиронитрил /0,010 g, 0,061 mmol/ и приблизително след 40 min реакционната смес се превръща в гел. Реакционната смес престоява при 60°С в продължение на 2 h, за да се завърши реакцията. Телът не се разтваря във вода, докато съответният акриламиден хомополимер е водоразтворим.
Пример 42. Полимер от хексаметилен ди/хлорметил карбонат/ и 2,3,5,6-тетрайодотерефталова киселина
Разтвор на хексаметилен ди/хлорметил карбонат/, получен съгласно пример 19 /0,61 g, 2 mmol/ в сух диметилформамид /2 ml/ се прибавя на капки към суспензия на ди-калиев 2,3,5,6-тетрайодотерефталат /1,49 g, 2 mmol/ и 18-краун-6 /0,03 g, 0,1 mmol/ в су.; диметилформамид /18 ml/ в азотна атмоефе; \ След 4-днсвно престояване при 60°С разтворителят се отстранява при понижено налягане , 5 mm жив.стълб/. Остатъкът се разтваря в хлороформ /400 ml/ и се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат /3 х 200 ml/ и вода /2 х 200 ml/. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и след изпаряване се получават 1,16 g от продукта.
Ή NMR (300 ΜΗζ):ό 1,38-1,45 (m, area = 0,24), 1,65-176 (m, area = 0,24), 4,18-4,25 (m, area = 0,23), 5,73 (s, area = 0,01), 5,99 (s, area = 0,21).
Съотношението между зоните между сигнала при о 5,73 от о-хлормстиленовата група на алифатния мономер и сигнала при о 5,99 от метилеиовата диестерна група доказва, че полимерът е образуван.
Пример 43. Ковалентно свързване на 2метил-4-хлор-фснокси оцетна киселина с 2хидроксиетил метакрилатен полимер, омрежен с0,5% 2-метакрилоилоксиетил метакрилоилоксиметил карбонат
Гелът, описан в пример 10/2,0 g/ се оставя да набъбва в 20 ml сух диметилсулфоксид. Гелната суспензия се прибавя към разтвор на 2-метил-4-хлор-фснокси оцетна киселина /2,0 g, 10 mmol/, Ь1-етил-М’-/3-/м”-диметиламино/пропил/карбодиимид и 4-пиролидинопиридин /160 mg, 1 mmol/ 30 ml сух диметилсулфоксид в атмосфера на сух азот. Суспензията се разклаща в продължение на 24 h при стайна температура, гелът се промива отначало с диметилсулфоксид, а след това с вода и след изсушаване във вакуум се получава продуктът. Полученият суспендируем във вода гел съдържа високо разтворимия във вода хербицид 2метил-4-хлор-фенокси оцетна киселина, ковалентно свързана с гела, и може контролирано да освобождава химикала за земеделски нужди.
Пример 44. Ковалентно свързване на 5ацетиламино-3-/М-метилацетиламино/-2,4,6трийодобензоена киселина /изопак/ с 2-хидроксиетил метакрилатен полимер, омрежен с 0,5% 2-метакрилоилоксиетил метакрилоилоксиметил карбонат а/ Изопак-амид на β -аланин-0-бензилов естер
Към разтвор на Η- β -аланин-0-бензилов естер /1,76 g, 5 mmol/ в сух диметилформамид /50 ml/ се прибавя калиев карбонат / 0,69 g, 5 mmol/ при температура 0°С. След 10минутно престояване при температурата на околната среда към суспензията се прибавя на капки 5-ацетиламино-3-/М-метилацетиламино/ -2,4,6-трийодобензоил хлорид /изопак кисел хлорид/ /3,23 g, 5 mmol/, разтворен в сух диметилформамид /20 ml/при температура 0°С в азотна атмосфера. Реакционната смес се нагрява до температура 50°С. След 24 h разтворителят се отстранява при понижено налягане и се прибавят хлороформ /500 ml/ и вода /200 ml/. Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат /100 ml/ , 0,01 М солна киселина /100 ml/ и вода /2 х
100 ml/. След изсушаване на органичната фаза и изпаряване на разтворителя се получават 3,10 g от продукта /79%/.
Ή NMR (300 MHz): δ 1,72-1,83 (m), 2,15-2,23 (m), 2,72-2,81 (m), 3,0-3,09 (m), 3,67-3,78 (m), 5,05-5,20 (m), 6,6-7,0 (m), 7,31 7,35 (m), 8,5-8,9 (m).
б/ Дебензилиране на изопак-амида на /?-аланин-0-бензилов естер
Изопак амидът на уЗ-аланин-0-бензиловия естер, получен съгласно пример 4/а/ по-горе /1,578 g, 2 mmol/, се разтваря в сух метанол /50 ml/. Прибавя се паладий върху въглен /10%, 0,4 g/ на една порция и при разбъркване на реакционната смес. През разтвора в продължение на 2 h се барботира водород-газ, след което реакционната смес се разбърква още 2 h. След филтриране и изпаряване на разтворителя се получава оцветен в жълто остатък, който се пречиства върху слаба катионообменна смола за получаване на крайния продукт.
в/ Свързване на 5-ацетиламино-3-/Мметилацетиламино/-2,4,6-трийодобензоена киселина /изопак/ е полимерен гел
Карбоксиловата киселина съгласно /б/ по-горе се свързва с гела, получен съгласно пример 10, като се използва методът, описан в пример 43.
Пример 45. Метилен ди/3-метоксипропеноат/
Към толуол /250 ml/ се прибавя метилен ди/3,3-диметоксипропионат/, получен съгласно пример 24 /14,01 g, 50 mmol/ и каталитично количество от р-толуол сулфонова киселина. Метанолът се отстранява чрез затопляне на реакционната смес под азотна атмосфера. Когато реакцията завърши, толуолът се отдестилира при понижено налягане. Прибавя се диетилов етер /250 ml/ и реакционната смес се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат /5 х 50 ml/ и вода /3 х 50 ml/. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и след изпаряване се получават 8,52 g /79% / от продукта.
Пример 46. Воден полимерен гел, получен чрез омрежване на воден разтвор на поли/винилов алкохол/ с метилен ди/3-метоксипропеноат/ а/ pH-стойността на 5 g от воден разтвор на поли/винилов алкохол/ /6,25 тегл.% във вода, 7,0 mmol по отношение на мономер ните единици, средно молекулна маса 126 000, 98% хидролизиран/ се регулира до pl 1= 0,4 чрез прибавяне на солна киселина /18%-ен разтвор/. Към този разтвор се прибавя 55 mg /0,23 imnOl/ метилсн-ди/3-метоксипропеноат/ , получен съгласно пример 45, в 1 ml диоксан/ вода /50:50/ и разтворът се смесва добре. След 40-минутно престояване при температура 80°С разтворът се превръща в тел. Гелът старателно сс промива с излишък от вода в продължение на 1 ден и се съхранява под вода, за да се избегне изсушаването му. Съдържанието на вода в този гел е 98 об.%.
б/ pH-стойността на 5 g от воден разтвор на поли/винилов алкохол/ /6,25 тегл.% във вода, 7,0 mmol по отношение на мономерните единици, средна молекулна маса 126 000, 98% хидролизиран/ се регулира до pH = 0,4 чрез прибавяне на солна киселина /18%-разтвор/. Към този разтвор се прибавят 110 mg/ 0,56 mmol/ метилен ди/3-метоксипропеноат/, получен съгласно пример 45, в 2 ml диоксан/ вода /50:50/, след което разтворът се разбърква добре. След 40-минутно престояване при температура 80°С разтворът се превръща в гел. Гелът старателно се промива с излишък от вода в продължение на 1 ден и се съхранява под вода, за да се избегне изсушаването му. Съдържанието на вода в този гел е 97 об. %.
Пример 47.
а/ Метилен бис/10-ундеценоат/
- ундециленова киселина /12,75 g, 75 mmol/ се разтваря в 100 ml вода. Към сместа се прибавя цезиев карбонат /13,04 g, 40 mmol/. Водата се отстранява при понижено налягане и солта се суши в продължение на 2 h вт в вакуум. Цезисвата сол се смесва със 150 ml димегилформамид и към разтвора се прибавя дийодометан. Реакционната смес се разбърква в продължение на 3 дни в азотна атмосфера при температура 60°С. След това при понижено налягане се отделя диметилформамида. Остатъкът се пречиства през силикагел с хексан/етил ацетат /8:2/, като елюент. Разтворителят се изпарява и се получават 7,18 g /54 %/ от продукта.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): 61,2-1,4 (lOxCHj.m), 1,6 (2 x CH2,m), 2,0 (2xCH2,m), 2,19 (2 x CH2, t), 4,9 (2 x H2C=,m), 5,88 (0CH2-0,s), 5,9 (2 x HC=, m). I3C NMR (300 MHz, CDC13): 624,92-33,98 (8 x CH2), 79,04 (0-CH20), 114,18 (=CH2), 139,11 (=CH),172,48 (C=0).
б/ Метилен бис/10,11-епоксиундсканоат/
Към метилен хлорид се прибавя метилен бис/10-ундсценоат/ /8,8 g, 25 mmol/ в 5 азотна атмосфера и се охлажда до температура 0°С. Към метиленхлорид /150 ml/ се прибавя метахлорпербензоена киселина 55% / 15,75 g, 50 mmol/ и органичният слой се отделя и суши над магнезиев сулфат. След това 10 към диестера сс прибавя на капки метахлорпербензоената киселина. След като завърши прибавянето, температурата се повишава до 25°С. Сместа се промива с наситен воден разтвор на натриев сулфит /75 ml/ и наситен во15 ден разтвор на натриев биокарбонат /2 х 75 ml/.Органичният слой се пречиства върху неутрален алуминиев оксид. Разтворителят се отстранява при понижено налягане. Получават сс 8,45 g /82% / от продукта. Ή NMR 9300 20 MHz, CDC13): <5 1,2-1,7 (14 x CH2,m), 2,35 (2 x CH2CO,t), 2,45 (2 x CH,q), 2,75 (2 x CH,q), 2,90 (2 x CH,m), 5,75 (0-CH2-0). 13 C NMR (300 MHz, CDC13) 6 24,58 (CH2), 25,99 (CH2), 28,94 (CH2), 29,09 (CH2), 29,32 (2 x CH2), 25 32,45 (CH2), 33,92 (CH2), 47,06 (CH2-0), 52,36 (CH-0), 79,06 (0-CH2-0), 172,2 (C=0).
Пример 48.
а/ Метилен дибензилоксиацетат
Бензилоксиоцетна киселина /49,8 g, 300 30 mmol/ се разтваря в 500 ml смес от вода и МеОН /60:40/, след което към разтвора се прибавя цезиев карбонат /48,9 g, 150 mmol/. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъчната вода се отстранява аце35 отропно с бензол. Солта се разтваря в 1500 ml диметилформамид и дийодометан /40,2 g, 150 mmol/ сс прибавя към така получения разтвор. Реакционната смес се разбърква в продължение на 3 дни при температура 60°С и в азотна 40 атмосфера. Диметилформамидът се отстранява при понижено налягане и остатъкът се разтваря в етер /250 ml/ и се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат /250 ml/ и вода /3 х 75 ml/, след което се суши над 45 магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява, а остатъкът се пречиства през силикагел с хексан/етилацетат /7:3/, като елюент. Получават се 23,6 g /46%/ от продукта. Ή NMR (300 MHz, CDC13): ύ 4,1 (2 x CH2,s), 4,6 (2 x CH2, 50 s), 5,9 (O-CH2-0, s) 7,35 (2 x С6Нрт).
б/ Метилен дихидроксиацетат
Метилен дибензилоксиацетат /0,52 g, 1,5 mmol/ и паладий върху въглен /100 mg, 10%/ се прибавят към сух етанол /100 ml/. В реакционната смес се въвежда водород /1 атмосфера/ и след 16 h реакцията се завършва при стайна температура, след което реакционната смес се филтрира, а разтворителят се изпарява при понижено налягане /0,01 mm жив.стьлб/ . Получава се 0,23 g /95%/ от продукта. Ή NMR (200 MHz, МеОН): δ 4,2 (CH2,s), 4,9 (OH), 5,9 (OCH20,s). Този продукт може да бъде използван за получаване на полиестери с ди- или поли-киселини, както и да се получат полиуретани с изоцианати.
Пример 49. Хомополимеризация на метален диепоксипропионат
Безводен трет. бутилхидропероксид /3,3 ml, 3 М/ и бутиллитий /6,7 ml, 1,5 М/ се разтварят в 30 ml студен /-78°С/ тетрахидрофуран. Разтворът се разбърква в продължение на 5 min, след което към него се прибавя метилендиакрилат /0,78 g, 5 mmol/. Реакцията се осъществява в азотна атмосфера с времетраене 1 h. Студената смес се филтрира през неутрален алуминиев оксид и след изпаряване се получава прозрачен полимер. Свойствата на разтворимост на продукта показват, че същият е наистина полимер.
Пример 50. Хомополимеризация на 1-акрилоилоксиетил 4-акрилоилоксибутил карбонат.
Полученият съгласно пример 4/л/ 348,2 mg /1,22 mmol/1 -акрилоилоксиетил 4-акрилоилоксибутил карбонат се смесва с 1,7 mg /10,2 /«mol / азобисизобутиронитрил. След 2 h при 70°С мономерът се превръща в твърд продукт. Този полимер е неразтворим, което показва, че неговата структура е плътно мрежеста.
Пример 51. Епоксисмола на основата на метилен бис/10,11-споксиундеценоат/ и алифатен полиамин
Проба от метилен бис/10,11-епоксиундеценоат/, получен съгласно пример 47, се смесва с еквивалентно тегловно количество втвърдител на база алифатен полиамин /продаван в търговската мрежа/. Тази смес се втвърдява върху повърхността на стъклена плочка при температура 70°С. След 2 h от смесването се наблюдава втвърдяване и добро свързване на смолата.
Пример 52. Полимер на база 1,6-диизоцианатохексан и метилен ди/р-хидроксибензоат/
Към разтвор на метилен ди/р-хидроксибензоат/, получен съгласно пример 4/о/ 1,588 g, 5,51 mmol/, в диметилформамид /15 ml/, в атмосфера на сух азот се прибавя 1,6диизоцианатохексан /0,927 g, 5,51 mmol/. Реакционната смес се нагрява в продължение на 3 дни при 100°С, след което разтворителят се отстранява при понижено налягане при температура 50°С. След охлаждане до температура 20°С продуктът се превръща във вещество, подобно на каучук, което практически е неразтворимо в смес от хлороформ и диметилсулфоксид /1:1/, което показва образуването на полимер.
Пример 53. Характеристика на размера на полимерите, получени съгласно примерите 37,38,39 и 40.
Характеристиките се снемат на апарат на Malvern PS/MW 4700, като се използват клетки на Buccard. Всяка една проба се разрежда до получаването на непрозрачен разтвор. Преди анализа се темперира при 25°С. Използва се вода с вискозитет 0,891 сантипоаза. Параметрите са следните: слаба мощност = 70 mw, РМ-отвор = 200 т, ъгъл на разсейване = 90°, начин = ръчно, серийна конфигурация, време за анализ = 4 s, продължителност на експеримента = 90 s, начин за пресмятане = независим, грешката минимизирана. За получаване на резултати за разпределение на масата се използва коефициентът за пречупване на частици = 1,45. Божа проба се анализира трикратно.
Средната стойност на хидродинамичния диаметър на частиците /Дх/ и стандартното отклонение за разпределението /СО/ за всяка една проба са посочени в следната таблица. Експерименталните стойности СО са показани в скоби.
Таблица
Пример № Дх, СО-разпределение,
В ΠΓΤΊ в nm
37 57,5 / +1,5/ 11,2 / ± 1,7/
38 58,7 / +0,9/ 12,1 / ± 1,3/
39 56,7 / ± 0,7/ 16,6 / ± 1,2/
40 62,1 / ± 1,6/ 14,0 / ± 2,6/
Пример 54.
а/ Ензимно-катализирана хидролиза на акриламиден полимер, омрежен е 2% акрилоилоксиметил 4-акрилоилоксибутил карбонат
Поотделно в два реакционни флакона се поставят по 432 mg проби от полимер, получен съгласно пример 12, и по 50 ml 0,9%-ен разтвор на натриев хлорид /стерилен, продукт на Hydro Pharma /. В един от флаконите се прибавя и 1000μ\ естераза /Sigma, Е-2138, 2530 U/.
Стойността на pH е 8,4 и във всеки един от флаконите се поддържа постоянна чрез прибавяне на 0,10 М натриева основа. Скоростта на хидролизата се изчислява, като се записва консумирането на натриевата основа. Установява се, че в продължение на 21 h скоростта на хидролизата на полимера с естераза е 8,5 пъти по-висока от тази на контролната проба без естераза.
б/ Ензимно-катализирана хидролиза на акриламиден полимер, омрежен с 2% метилен диметакрилат, сравнена с хидроли на контролен полиестер
Във флакон се прибавя 500 mg акриламиден полимер, омрежен с 2% метилен диметакрилат, получен съгласно пример 5/40 ml/ 0,16 М, pH 7,4/ фосфатен буфер и 800/zl естераза /Sigma,Е-2138, 2024 U/.
Във втори флакон като контрола се прибавя 50 mg акриламиден полимер, омрежен с 2% етилен диметакрилат /получен съгласно пример 5/а/, но като се използва етилен диметакрилат вместо метилен диметакрилат/, 40 ml /0,16 М, pH 7,4/ фосфатен буфер 800 μ\ естераза /Sigma, Е-2138,2024 U/.
pH на буфера за контролния полиестер намалява от 7,1 до 6,9 в продължение на 200 h, докато pH на буферния разтвор, съдържащ акриламидкгБ полимер, омрежен с метилен диметакрилат, намалява от 7,1 до 6,4 в продължение на 24 h, което показва, че киселите метаболитни процеси стават по-бързо при метиленовия диметакрилатен полимер, отколкото при контролния полиестер.
Пример 55. Полимер на база нишесте, омрежено с метилен бис/10,11-епоксиундеканоат/
Към разтвор на метилен бис/10,11-епоксиундеканоат/, получен съгласно пример 47 / 1,0 g, 2,6 mmol/, и нишесте /1,0 g/ в сух димстилсулфоксид /50 ml/ се прибавя титанов / IV/ изопропиоксид /1,11 g, 3,9 mmol/.
Реакционната смес се разбърква в продължение на 4 h при температурата на околната среда. Прибавя се хлороформ/-стср /250 ml, 1:1/, маслообразното вещество се разтваря във вода и се екстрахира е хлороформ /2 х 50 ml/ . Водната фаза се подлага на диализа или гелно филтриране, при което се получава полимерът.
Пример 56. Полимер на база декстран 70000, омрежен с метилен бис/10,11-епоксиундеканоат/
Към разтвор на метилен бис/10,11-епоксиундсканоат/, получен съгласно пример 47 / 1,0 g, 2,6 mmol/, и декстран 7000 в сух диметилсулфоксид /50 ml/ се прибавя титанов / IV/ изопропанат/1,1 1 g, 3,9 mmol/. Реакционната смес се разбърква в продължение на 4 h при температурата на околната среда. Прибавя се хлороформ, етер /250 ml, 1:1/, маслообразното вещество се разтваря във вода и се екстрахира с хлороформ /2 х 50 ml/ . Водната фаза се подлага на диализа или гелно филтриране, при което се получава полимерът.
Пример 57. Полимер на база протеин, омрежен с метилен бис/10,11-епоксиундеканоат/
Метилен бис /10,11-епоксиундеканоат/ , получен съгласно пример 47 /1,0 g, 2,6 mmol/ , се прибавя към разтвор на албумин от човешки серум /1,0 g/ в буфер /50 ml/. Реакционната смес се разбърква в продължение на цяла нощ при температурата на околната среда и се изпарява. Полимерът се промива няколко пъти с тетрахидрофуран и се суши при понижено налягане.

Claims (12)

  1. Патентни претенции
    1. Полимери, съдържащи диестерни мопомерни единици с обща формула (CO-O-CCR, R2)-0-CO)- J в която Rj и R2 поотделно и независимо един от друг означават водороден атом или свързана с въглерод едновалентпа органична група или R1 и R2 заедно образуват свързана с въглерод двувалентна органична група, при условие, че когато такива единици са свързани от двете страни на въглеродните атоми и полимерите са полиолефинови, тогава полимерите са биоразграждащи се и/или набъбващи във вода, и/или са свързани с биологично активно или диагностично вещество.
  2. 2. Полимери съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че съдържат диестерни мономерни единици с обща формула
    -(/0/n-CO-0-C(R, R2)-0-C0-/0/m)- II в която R( и R2 имат значенията, посочени в обща формула I, a m и п, които могат да бъдат еднакви или различни, означават поотделно и независимо 0 или 1.
  3. 3. Полимери съгласно претенция 2, характеризиращи се с това, че съдържат мономерни единици с обща формул
    -(/0/ -CO-0-C(R, R,)-0-C0-/0/ -R,)- III v π 12 m3 в която m,n R[ и R2 имат значенията, посочени в претенция 2, a R3 означава свързана с въглерод двувалентна органична група.
  4. 4. Полимери съгласно претенция 2 или 3, характеризиращи се с това, че η има стойност 0, a m има стойност 1.
  5. 5. Полимери съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращи се с това, че Rj и R2 поотедлно и независимо означават водород или свързана с въглерод хидрокарбилна или хетероциклена група.
  6. 6. Полимери съгласно претенция 5, характеризиращи се с това, че R( и R2 означават поотделно и независимо водород или алифатна група с до 10 въглеродни атома, циклоалкилна група с до 10 въглеродни атома, аралифатна група с до 20 въглеродни атома, арилна група с до 20 въглеродни атома или хетероциклена група с до 20 въглеродни атома и един или повече хетероатома, избрани от 0, S и N, като групите могат да включват един или повече функционални заместители.
  7. 7. Полимери съгласно всяка от претенциите от 3 до 6, характеризиращи се с това, че R3 означава алкиленова или алкениленова група с до 20 въглеродни атома, циклоалкиленова група с до 10 въглеродни атома, аралкиленова група с до 20 въглеродни атома, ариленова група с до 20 въглеродни атома или хетероциклена група с до 20 въглеродни атома и един или повече хетероатома, избрани от 0, S и N, като групите могат да включват функционални заместители и/или техните въглеродни вериги могат да бъдат прекъснати с един или повече хетероатоми.
  8. 8. Полимери съгласно всяка от претенциите от 1 до 6, характеризиращи се с това, че дисстерните единици са омрежени полимерни вериги.
  9. 9. Полимери съгласно всяка от претенциите от 1 до 7, характеризиращи се с това, че същите представляват блокови или присадени съполимери.
  10. 10. Полимери съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращи се с това, че същите се разграждат биологически.
  11. 11. Полимери съгласно всяка от пред шестващите претенции, характеризиращи се с това, че се използват при изработването на хирургически имплантанти, меки протези за тъкани, гъби, филми, превръзки за рани, еластични листови материали, контейнери и готови лекарствени форми за продължително освобождаване на лекарствени средства и химикали за селското стопанство, пластификатори.
  12. 12. Метод за получаване на полимер съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва следните етапи:
    -Синтез на хомополимер, съдържащ единици с обща формула III, определена в претенция 3, като η има стойност 0, a m има стойности 0 или 1, чрез кондензационна полимеризация на съединение с обща формула
    X-C(R( R2)-0-C0 (0)m-R3-C00 IV в която R8 означава метален йон, X означава подвижна група, m има стойности 0 или 1 и RpR2 и R3 имат значенията, посочени в претенция 3;
    -Синтез на хомополимер, съдържащ единици с обща формула 111, определена в претенция 3, като тип имат стойност 0, чрез кондензация на съединение с обща формула
    RjO-CO-Rj-CO-ORj XII в която Rg означава метален йон, така както е определено по-горе, a R3 има значенията, посочени в претенция 3, със съединение с обща формула
    X-C(R1 r2)-x XIII в която групите X,които могат да бъдат еднакви или различни, имат значенията, по сочени по-торс, a R( и R2 имат значенията, посочени в претенция 3;
    -Кондензационна полимеризация на съединение с обща формула
    HR.-R,.-(0) -CO-O-C(R R)-О-С0(O)m-R38-COOH, в която R^R^m и η имат значенията, посочени в претенция 3, R3A и R3B имат значенията, посочени за R3 в претенция 3, и R9 означава 0 или NR4, като R4 означава водороден атом, ацилна група или хидрокарбилна група, свързана с въглероден атом, при което се получава полимер с повтарящи се единици с обща формула
    -/R,-R3A-(O)n-C0-0-C(R1 R2) -О-СО (O)m-R3B-CO/- XIV
    -Взаимодействие на съединение Rj-COR2, като R, и R2 имат значенията, посочени в претенция 3, незадължително съвместно със съединението HO-R3-OH, като R3 има значенията, посочени в претенция 3, с фосген в присъствието на база, при което се получава продукт, съдържащ единици с обща формула
    -/CO-O-C(R, R2)-O-C0 O-R3-Ο /- XIX или
    -Взаимодействие на съединение с обща формула «А-СЧ-со-о-сде, R2)-o-co-(O)m -R3B-Rtl XXI (в която R|,R2,R3A,R3B, тип имат значенията, посочени по-горе и Rlo и Rn, които могат да бъдат еднакви или различни, не20 задължително съвместно с групите RjA и RJB, към които те могат да бъдат прикрепени, са реактивни функционални групи) с двуфункционално съединение с обща формула
    5 R|2_R3C'R|3 в която RJC означава група, която има значенията, определени за R3 в претенция 3, R12 и R13, които могат да бъдат еднакви или различни, са реактивоспособни функционал10 ни групи, които могат да взаимодействат с R10 и RH, при което се получава полимер съгласно изобретението, или R12 и R13 поотделно или заедно образуват полимеризираща се група или групи, които могат да взаимодействат с R10 и 15 R,,.
BG97499A 1990-09-07 1993-03-05 Polymers containing diester monomer units BG61268B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909019650A GB9019650D0 (en) 1990-09-07 1990-09-07 Chemical compounds
GB919114678A GB9114678D0 (en) 1991-07-08 1991-07-08 Chemical compounds
PCT/EP1991/001751 WO1992004392A1 (en) 1990-09-07 1991-09-07 Polymers containing diester units

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG97499A BG97499A (bg) 1994-03-24
BG61268B1 true BG61268B1 (en) 1997-04-30

Family

ID=26297628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG97499A BG61268B1 (en) 1990-09-07 1993-03-05 Polymers containing diester monomer units

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5534250A (bg)
EP (1) EP0547126B1 (bg)
JP (1) JP3161728B2 (bg)
AT (1) ATE134668T1 (bg)
AU (1) AU662490B2 (bg)
BG (1) BG61268B1 (bg)
BR (1) BR9106819A (bg)
CA (1) CA2091165C (bg)
CZ (1) CZ282532B6 (bg)
DE (1) DE69117518T2 (bg)
DK (1) DK0547126T3 (bg)
ES (1) ES2084180T3 (bg)
FI (1) FI930991A (bg)
GR (1) GR3019624T3 (bg)
HU (1) HU221088B1 (bg)
IE (1) IE73487B1 (bg)
IL (1) IL99438A (bg)
NO (1) NO304432B1 (bg)
OA (1) OA10052A (bg)
PH (1) PH31064A (bg)
RO (1) RO112033B1 (bg)
SG (1) SG49084A1 (bg)
SK (1) SK278147B6 (bg)
WO (1) WO1992004392A1 (bg)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9106686D0 (en) * 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9106673D0 (en) * 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
WO1992021382A1 (en) * 1991-06-03 1992-12-10 Holmes, Michael, John Improvements in or relating to contrast agents
MX9205298A (es) * 1991-09-17 1993-05-01 Steven Carl Quay Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido
US5674468A (en) * 1992-03-06 1997-10-07 Nycomed Imaging As Contrast agents comprising gas-containing or gas-generating polymer microparticles or microballoons
EP0627942B1 (en) * 1992-03-06 1999-09-15 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
GB9204918D0 (en) 1992-03-06 1992-04-22 Nycomed As Chemical compounds
US6383470B1 (en) 1992-09-26 2002-05-07 Thomas Fritzsch Microparticle preparations made of biodegradable copolymers
IL108416A (en) 1993-01-25 1998-10-30 Sonus Pharma Inc Colloids with phase difference as contrast ultrasound agents
FR2705352B1 (fr) * 1993-05-19 1995-08-04 Cray Valley Sa Procédé de dégradation de déchets de polyesters insaturés en vue de leur recyclage.
GB9318288D0 (en) * 1993-09-03 1993-10-20 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
GB9417941D0 (en) * 1994-09-06 1994-10-26 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
DE19726191A1 (de) * 1997-06-20 1998-12-24 Bayer Ag Verwendung von Jod-phenyl-carbonat-haltigen Polycarbonaten zur Herstellung von speziellen Formteilen
US7343710B2 (en) * 1998-07-03 2008-03-18 I.D.A Limited Method and apparatus for controlling pests
GB9814507D0 (en) * 1998-07-03 1998-09-02 Univ Southampton A method and apparatus for controlling pests
US6498153B1 (en) * 1998-12-31 2002-12-24 Akzo Nobel N.V. Extended release growth promoting two component composition
US6426145B1 (en) 1999-05-20 2002-07-30 Scimed Life Systems, Inc. Radiopaque compositions for visualization of medical devices
DE10101387A1 (de) 2001-01-13 2002-07-18 Merck Patent Gmbh Polyester mit Methacrylatendgruppen
CN100341589C (zh) 2002-05-24 2007-10-10 血管技术国际股份公司 用于涂覆医用植入物的组合物和方法
US8313760B2 (en) 2002-05-24 2012-11-20 Angiotech International Ag Compositions and methods for coating medical implants
US20030235610A1 (en) * 2002-06-21 2003-12-25 Piedmont Pharmaceuticals, Llc Liposomes containing biologically active compounds
JP2007513650A (ja) * 2003-11-20 2007-05-31 アンジオテック インターナショナル アーゲー 移植可能なセンサーおよび移植可能なポンプならびに瘢痕化抑制剤
US8012457B2 (en) 2004-06-04 2011-09-06 Acusphere, Inc. Ultrasound contrast agent dosage formulation
AU2005100176A4 (en) * 2005-03-01 2005-04-07 Gym Tv Pty Ltd Garbage bin clip
JP5581202B2 (ja) * 2007-05-02 2014-08-27 タイレックス・インコーポレイテッド ジヒドロキシベンゾエートポリマーおよびその使用
DE102008008522A1 (de) * 2008-02-11 2009-08-13 Magforce Nanotechnologies Ag Implantierbare Nanopartikel-enthaltende Produkte
DK2334378T3 (da) 2008-08-19 2014-07-07 Xenoport Inc Prodrugs af methylhydrogenfumarat, farmaceutiske sammensætninger deraf og fremgangsmåder til anvendelse
US20110015672A1 (en) * 2009-07-17 2011-01-20 Tyco Healthcare Group Lp Method for Coating a Medical Device
US20140056973A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Oral Dosage Forms Having a High Loading of a Methyl Hydrogen Fumarate Prodrug
CA2882713A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
SG11201507371RA (en) 2013-03-14 2015-10-29 Alkermes Pharma Ireland Ltd Prodrugs of fumarates and their use in treating various deseases
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US10179118B2 (en) 2013-03-24 2019-01-15 Arbor Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
WO2014197860A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Xenoport, Inc. Method of making monomethyl fumarate
US9421182B2 (en) 2013-06-21 2016-08-23 Xenoport, Inc. Cocrystals of dimethyl fumarate
JP2016534133A (ja) 2013-09-06 2016-11-04 ゼノポート，インコーポレイティド （ｎ，ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル メチル（２ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態、その合成方法及び使用
JP6337135B2 (ja) 2014-02-24 2018-06-06 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド フマル酸エステルのスルホンアミドプロドラッグ及びスルフィンアミドプロドラッグ並びに種々の疾患の治療におけるその使用
US9999672B2 (en) 2014-03-24 2018-06-19 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters
US20220119588A1 (en) * 2019-02-04 2022-04-21 Aditya Birla Chemicals (Thailand) Ltd. (Epoxy Division) Recyclable and reworkable epoxy resins
WO2023168562A1 (zh) * 2022-03-07 2023-09-14 上纬创新育成股份有限公司 含碳酸酯的不饱和化合物、其制备方法、其制备的固化物及降解固化物的方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE95108C (bg) *
US2341334A (en) * 1939-03-14 1944-02-08 Du Pont Interpolymers of alkylidene esters of alpha-methylene monocarboxylic acids with vinyl and vinylidene compounds
DE1104900B (de) * 1953-11-23 1961-04-13 Helmut Junghans Dr Ing Armbanduhrwerk
US2839572A (en) * 1956-03-29 1958-06-17 Union Carbide Corp Allylidene dicrotonates and process for their production
BE592804A (bg) * 1959-07-11
US3293220A (en) * 1962-10-11 1966-12-20 Toyo Rayon Co Ltd Process for heat stabilization of polyoxymethylene
JPS4926946B1 (bg) * 1970-12-24 1974-07-13
DD95108A1 (bg) * 1971-12-06 1973-01-12
US3894118A (en) * 1974-01-21 1975-07-08 Itt Crosslinking agents for fluorocarbon polymers
NL174734C (nl) * 1974-02-18 1984-08-01 Tno Werkwijze voor het bereiden van onder invloed van water afbreekbare kunststofmaterialen, alsmede voorwerpen, gevormd uit kunststofmaterialen verkregen onder toepassing van de werkwijze.
US4180646A (en) * 1975-01-28 1979-12-25 Alza Corporation Novel orthoester polymers and orthocarbonate polymers
CH653558A5 (fr) * 1979-11-23 1986-01-15 Battelle Memorial Institute Fil de suture muni d'un manchon protecteur.
JPS6014861A (ja) * 1983-07-05 1985-01-25 株式会社日本メデイカル・サプライ 癒着防止材
US4481353A (en) * 1983-10-07 1984-11-06 The Children's Medical Center Corporation Bioresorbable polyesters and polyester composites
NL8402178A (nl) * 1984-07-10 1986-02-03 Rijksuniversiteit Entstuk, geschikt voor behandeling door reconstructieve chirurgie van beschadigingen van beenachtig materiaal.
DE3610808A1 (de) * 1985-03-29 1986-10-02 Pentron Corp., Wallingford, Conn. Dental-klebmittel
JP2551756B2 (ja) * 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
AU2536388A (en) * 1987-09-30 1989-04-18 Ecoplastics Limited Production of photodegradable polyester plastics
NL8703115A (nl) * 1987-12-23 1989-07-17 Groningen Science Park Biodegradeerbare polyurethanen, daarop gebaseerde voortbrengselen, en polyesterpolyol prepolymeren.

Also Published As

Publication number Publication date
CZ33793A3 (en) 1993-10-13
HU221088B1 (en) 2002-08-28
OA10052A (en) 1996-10-14
AU662490B2 (en) 1995-09-07
BG97499A (bg) 1994-03-24
EP0547126B1 (en) 1996-02-28
HU9300608D0 (en) 1993-05-28
JPH06503369A (ja) 1994-04-14
AU8525691A (en) 1992-03-30
IE73487B1 (en) 1997-06-04
CA2091165C (en) 2003-08-19
IL99438A (en) 1995-07-31
IL99438A0 (en) 1992-08-18
SK15793A3 (en) 1993-10-06
DE69117518D1 (de) 1996-04-04
ATE134668T1 (de) 1996-03-15
DK0547126T3 (da) 1996-03-18
DE69117518T2 (de) 1996-10-24
CA2091165A1 (en) 1992-03-08
NO930807L (no) 1993-05-04
ES2084180T3 (es) 1996-05-01
FI930991A (fi) 1993-04-06
SK278147B6 (en) 1996-02-07
PH31064A (en) 1998-02-05
NO304432B1 (no) 1998-12-14
NO930807D0 (no) 1993-03-05
EP0547126A1 (en) 1993-06-23
FI930991A0 (fi) 1993-03-05
GR3019624T3 (en) 1996-07-31
SG49084A1 (en) 1998-05-18
WO1992004392A1 (en) 1992-03-19
CZ282532B6 (cs) 1997-08-13
RO112033B1 (ro) 1997-04-30
IE913154A1 (en) 1992-03-11
US5534250A (en) 1996-07-09
US5693321A (en) 1997-12-02
HUT66370A (en) 1994-11-28
JP3161728B2 (ja) 2001-04-25
BR9106819A (pt) 1993-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61268B1 (en) Polymers containing diester monomer units
RU2114865C1 (ru) Биоразлагаемые несшитые полимеры
US5674468A (en) Contrast agents comprising gas-containing or gas-generating polymer microparticles or microballoons
DE60120660T2 (de) Zusammensetzungen von vernetzbaren prepolymeren für bioabbaubare implantate
US5795562A (en) Contrast agents comprising gas-containing or gas-generating microparticles or microballoons
JP2003503522A (ja) 分解性架橋剤およびこれを用いて形成される架橋網目構造ポリマー
US5480963A (en) Absorbable copolymers derived from tricarboxylic acids and surgical articles made therefrom
LV10721B (en) Diester-containing polymers
LT3665B (en) Polymers containing diester units
US5919753A (en) Cross-linking agent