RO112033B1 - Polimeri biodegradabili - Google Patents
Polimeri biodegradabili Download PDFInfo
- Publication number
- RO112033B1 RO112033B1 RO93-00306A RO9300306A RO112033B1 RO 112033 B1 RO112033 B1 RO 112033B1 RO 9300306 A RO9300306 A RO 9300306A RO 112033 B1 RO112033 B1 RO 112033B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- mmol
- solution
- group
- water
- polymer
- Prior art date
Links
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 title claims description 9
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 title claims description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 139
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 25
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000005690 diesters Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 3
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 claims description 2
- NJWJLMYWQCXQOZ-UHFFFAOYSA-N [2-hydroxy-3-(4-propylphenoxy)propyl] 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCC1=CC=C(OCC(O)COC(=O)C(C)=C)C=C1 NJWJLMYWQCXQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 171
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 106
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 69
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 53
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 52
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- -1 household items Substances 0.000 description 35
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 28
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 28
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 27
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 26
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 25
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZHESMCIWZWYNLC-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoyloxymethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCOC(=O)C(C)=C ZHESMCIWZWYNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 21
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 21
- 239000000463 material Substances 0.000 description 21
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QYDMMTAPHLKXNJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethoxypropanoyloxymethyl 3,3-dimethoxypropanoate Chemical compound COC(OC)CC(=O)OCOC(=O)CC(OC)OC QYDMMTAPHLKXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- UQMZDGOZAWEVRF-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoyloxymethyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCOC(=O)C=C UQMZDGOZAWEVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 9
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 7
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 229940044192 2-hydroxyethyl methacrylate Drugs 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- CVASMYWHWRNWOX-UHFFFAOYSA-N chloro methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OCl CVASMYWHWRNWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Methylenebis(4-methyl-6-tert-butylphenol) Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C)=CC(CC=2C(=C(C=C(C)C=2)C(C)(C)C)O)=C1O KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GXAODDSUFOEQCB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylprop-2-enoyloxymethoxycarbonyloxy)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCOC(=O)OCOC(=O)C(C)=C GXAODDSUFOEQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VFUQDUGKYYDRMT-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyprop-2-enoic acid Chemical compound COC=CC(O)=O VFUQDUGKYYDRMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 5
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 5
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 5
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- ODUTZNVTSOAHCJ-UHFFFAOYSA-N 4-(prop-2-enoyloxymethoxycarbonyloxy)butyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCCCCOC(=O)OCOC(=O)C=C ODUTZNVTSOAHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFQBQKIUHJNBPV-UHFFFAOYSA-N 9-(oxiran-2-yl)nonanoyloxymethyl 9-(oxiran-2-yl)nonanoate Chemical compound C1OC1CCCCCCCCC(=O)OCOC(=O)CCCCCCCCC1CO1 NFQBQKIUHJNBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005574 MCPA Substances 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WHKUVVPPKQRRBV-UHFFFAOYSA-N Trasan Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(O)=O WHKUVVPPKQRRBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 4
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 4
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYMBNRMIBWOQGH-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethoxypropanoic acid Chemical compound COC(OC)CC(O)=O TYMBNRMIBWOQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SSYJUDNNTOXQFY-UHFFFAOYSA-N C=CC(=O)OCOC(=O)OCCCCOOC(=O)C=C Chemical compound C=CC(=O)OCOC(=O)OCCCCOOC(=O)C=C SSYJUDNNTOXQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHKQNKRSDMHLLT-UHFFFAOYSA-N CC(OC(OCCCCOOC(C=C)=O)=O)OOC(C=C)=O Chemical compound CC(OC(OCCCCOOC(C=C)=O)=O)OOC(C=C)=O UHKQNKRSDMHLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GGGDNPWHMNJRFN-UHFFFAOYSA-N metrizoic acid Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I GGGDNPWHMNJRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 3
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 3
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229940083575 sodium dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- HJPLDEIWOANMRT-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxybenzoyl)oxymethyl 4-hydroxybenzoate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)OCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 HJPLDEIWOANMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INPWHIBRMNBPDX-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6-tetraiodoterephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C(I)=C(C(O)=O)C(I)=C1I INPWHIBRMNBPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSLPOBDNBROPEF-UHFFFAOYSA-N 2-(1-chloroethoxycarbonyloxy)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(Cl)OC(=O)OCCOC(=O)C(C)=C XSLPOBDNBROPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLGWTRLACKFOMB-UHFFFAOYSA-N 3-acetamido-2,4,6-triiodo-5-(propanoylamino)benzoic acid Chemical compound CCC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I GLGWTRLACKFOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDWUBGAGUCISDV-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyl prop-2-enoate Chemical compound OCCCCOC(=O)C=C NDWUBGAGUCISDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRORAWXOQMLYQG-UHFFFAOYSA-N C(C=CCCCCCCC1CO1)(=O)OCOC(C=CCCCCCCC1CO1)=O Chemical compound C(C=CCCCCCCC1CO1)(=O)OCOC(C=CCCCCCCC1CO1)=O PRORAWXOQMLYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPHDJGQSHSTYLZ-UTMFBWBUSA-J [K+].[K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O OPHDJGQSHSTYLZ-UTMFBWBUSA-J 0.000 description 2
- PWAXUOGZOSVGBO-UHFFFAOYSA-N adipoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCC(Cl)=O PWAXUOGZOSVGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000007720 emulsion polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol dimethacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCOC(=O)C(C)=C STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 239000004297 potassium metabisulphite Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SRJGFJZYQMIQDX-UHFFFAOYSA-N (4-bromobenzoyl)oxymethyl 4-bromobenzoate Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(=O)OCOC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 SRJGFJZYQMIQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 description 1
- GRZHHTYDZVRPIC-UHFFFAOYSA-N (benzyloxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COCC1=CC=CC=C1 GRZHHTYDZVRPIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICGQLNMKJVHCIR-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxazetidin-4-one Chemical compound O=C1ONO1 ICGQLNMKJVHCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUZXLFQBRGGQEY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxonane-4,9-dione Chemical compound O=C1CCCCC(=O)OCO1 PUZXLFQBRGGQEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CARZNHSZGXCIJM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OC(C)OC(=O)C(C)=C CARZNHSZGXCIJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAPQAGMSICPBKJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitroacridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC([N+](=O)[O-])=CC=C3N=C21 VAPQAGMSICPBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MFJDFPRQTMQVHI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dioxabicyclo[5.2.2]undeca-1(9),7,10-triene-2,6-dione Chemical compound O=C1OCOC(=O)C2=CC=C1C=C2 MFJDFPRQTMQVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKSSNOLHKTWCDW-UHFFFAOYSA-N 3-acetamido-2,4,6-triiodo-5-(propanoylamino)benzoyl chloride Chemical compound CCC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I CKSSNOLHKTWCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVOOBSMWIZSSKF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methylprop-2-enoic acid 2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound OC=C(C(=O)O)C.C(C(=C)C)(=O)O AVOOBSMWIZSSKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFCYVXWEZHVRJN-UHFFFAOYSA-N 4-(1-chloroethoxycarbonyloxy)butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(Cl)OC(=O)OCCCCOC(=O)C=C IFCYVXWEZHVRJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPPDVWYDCPDQKZ-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OCCl UPPDVWYDCPDQKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKCKFCBVFCSCGF-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethoxycarbonyloxy)butyl prop-2-enoate Chemical compound ClCOC(=O)OCCCCOC(=O)C=C UKCKFCBVFCSCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPZIBVOCLSABJS-UHFFFAOYSA-N 4-carboxyoxybutyl prop-2-enoate Chemical compound OC(=O)OCCCCOC(=O)C=C UPZIBVOCLSABJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LICWDODMDFJCCC-UHFFFAOYSA-N 9-(oxiran-2-yl)nonanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC1CO1 LICWDODMDFJCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 229910000906 Bronze Inorganic materials 0.000 description 1
- CRJDNSYBJYKFEA-UHFFFAOYSA-N C(OCCOOC(=O)C(=C)C)(OCOC(C(=C)C)=O)=O Chemical compound C(OCCOOC(=O)C(=C)C)(OCOC(C(=C)C)=O)=O CRJDNSYBJYKFEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVCJVWMTGXPXQI-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C=C)=CC=C1C(=O)OCOC(=O)C1=CC=C(C=C)C=C1 Chemical compound C1=CC(C=C)=CC=C1C(=O)OCOC(=O)C1=CC=C(C=C)C=C1 QVCJVWMTGXPXQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAXUSRZLIANCB-UHFFFAOYSA-N C=CC(=O)OOCCCCOC(=O)O Chemical compound C=CC(=O)OOCCCCOC(=O)O PRAXUSRZLIANCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZYSDBXPHLAAHW-UHFFFAOYSA-N CC(C(COC(=O)O)OC(=O)C(=C)C)Cl Chemical compound CC(C(COC(=O)O)OC(=O)C(=C)C)Cl ZZYSDBXPHLAAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000001747 Potassium fumarate Substances 0.000 description 1
- 239000004159 Potassium persulphate Substances 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWEHHQLBBNUKMP-UHFFFAOYSA-N [2-methylprop-2-enoyloxy(phenyl)methyl] 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OC(OC(=O)C(C)=C)C1=CC=CC=C1 SWEHHQLBBNUKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920006322 acrylamide copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229920003232 aliphatic polyester Polymers 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002070 alkenylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002820 allylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- CANCPUBPPUIWPX-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-aminopropanoate Chemical compound NCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANCPUBPPUIWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 239000010974 bronze Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000003490 calendering Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005586 carbonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- HTEAYMWIMWHGNC-UHFFFAOYSA-N carbonochloridic acid Chemical compound OC(Cl)=O.OC(Cl)=O HTEAYMWIMWHGNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIIAUIUJNODELU-UHFFFAOYSA-N carbonochloridic acid chloroform Chemical compound ClC(=O)O.C(Cl)(Cl)Cl WIIAUIUJNODELU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N chloromethyl chloroformate Chemical compound ClCOC(Cl)=O JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012568 clinical material Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N copper tin Chemical compound [Cu].[Sn] KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- MKEVFCHVGWJVEU-UHFFFAOYSA-N ethoxycarbonyloxymethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)OCOC(=O)C(C)=C MKEVFCHVGWJVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol Chemical compound OCCCCCCO XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003651 hexanedioyl group Chemical group C(CCCCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229920001279 poly(ester amides) Polymers 0.000 description 1
- 239000005015 poly(hydroxybutyrate) Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 description 1
- 229920006149 polyester-amide block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000921 polyethylene adipate Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SHPKCSFVQGSAJU-SEPHDYHBSA-L potassium fumarate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O SHPKCSFVQGSAJU-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 1
- 235000019295 potassium fumarate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019394 potassium persulphate Nutrition 0.000 description 1
- LLLCSBYSPJHDJX-UHFFFAOYSA-M potassium;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [K+].CC(=C)C([O-])=O LLLCSBYSPJHDJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MGARDUIIDBEDEF-UHFFFAOYSA-M potassium;4-bromobenzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 MGARDUIIDBEDEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMHHXELLJFQJRG-UHFFFAOYSA-M potassium;4-ethenylbenzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=C(C=C)C=C1 RMHHXELLJFQJRG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKGFIVSGQRBSOG-UHFFFAOYSA-M potassium;4-hydroxybenzoate Chemical compound [K+].OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 DKGFIVSGQRBSOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- CYHJQZZQPLFFBX-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CN=N1 CYHJQZZQPLFFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- PVEFEIWVJKUCLJ-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;toluene Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC1=CC=CC=C1 PVEFEIWVJKUCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- WYQOOMJEZFZWKA-UHFFFAOYSA-N undec-10-enoyloxymethyl undec-10-enoate Chemical compound C=CCCCCCCCCC(=O)OCOC(=O)CCCCCCCCC=C WYQOOMJEZFZWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1803—Semi-solid preparations, e.g. ointments, gels, hydrogels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/225—Microparticles, microcapsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L17/00—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters
- A61L17/06—At least partially resorbable materials
- A61L17/10—At least partially resorbable materials containing macromolecular materials
- A61L17/105—Polyesters not covered by A61L17/12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
- A61L26/0019—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L26/008—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L26/009—Materials resorbable by the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/148—Materials at least partially resorbable by the body
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/84—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure
- Y10S977/895—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure having step or means utilizing chemical property
- Y10S977/896—Chemical synthesis, e.g. chemical bonding or breaking
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la polimeri biodegradabili, utilizabili sub formă de implanturi chirurgicale, proteze pentru țesuturi moi, bureți, pelicule, pansamente pentru răni, folii flexibile, containere și formulări cu eliberare retardă pentru medicamente și pentru substanțe agrochimice.
Polimerii biodegradabili au fost utilizați de mult în domeniul medical, de exemplu, pentru a asigura materiale de implant biodegradabile și sisteme de livrare a medicamentului cu eliberare retardată. Ei sunt acum de o mai mare importanță în rezolvarea problemelor ridicate de poluare, datorită materialelor de ambalare de inserție cu viață lungă, articole de gospodărie, detergenți și alții asemenea.
De asemenea, sunt necesari polimeri care atunci când sunt distruși, în întregime, sau parțial, prin metode chimice sau biochimice, dau produse netoxice.
In general, biodegradarea obișnuită presupune hidroliza enzimatică a legăturilor chimice particulare în polimer, a grupărilor ester, uretan și amidă, care altfel sunt stabile, în absența enzimelor.
Astfel, ca materiale de ambalare, poliesterii alifatici, precum policaprolactona, polietilen adipatul și acidul poliglicolic sunt materiale adecvate scopului, deși polietilen tereftalatul care este foarte larg utilizat în textile și fibre, este rezistent la biodegradare.
In domeniul medical, polimerii care se resorb sunt de interes, pentru suturi și închiderea plăgilor, ca implanturi resorbabile în tratamentul ostemielitelor și altor leziuni ale oaselor, fixarea țesuturilor și tamponări de meșă, anastomoză și tot așa de bine ca sisteme, pentru livrarea medicamentelor și diagnostice.
In aceste domenii, au fost propuse acid polilactic, acid poliglicolic, poli (Llactidă-co-glicolidă), polidioxanonă, poli (glicolidă-co-trimetilen carbonat), poli (etilen carbonat], poli (iminocarbonat), polihidroxibutirat, poli (aminoacizi), poli (ester-amide), poli (ortoesteri) și poli (anhidride). (T.H. Barrows, Materiale Clinice 1 (1986), pp. 233...257] și tot așa de bine, produse naturale, precum polizaharidele. US-A-4180646, în particular descrie noi poli (ortoesteri] pentru utilizare, într-un domeniu foarte larg, a produselor.
Oricum, polimerii propuși până acum, fie pentru utilizare medicală, fie pentru o utilizare generală au avut fiecare unul sau mai multe dezavantaje.
Se cunosc polimeri care conțin unităti diesterice de formula I:
’ - CO - □ - C(R1R2) - 0 - CO - (I) în care R1 și R2 sunt definiți mai jos.
Astfel, de exemplu, USA-2341334 descrie copolimerizarea monomerilor precum metiliden sau etiliden dimetacrilat cu monomeri etilenic precum acetat de vinii, metacrilat de metil sau stiren. Copolimerii rezultați sunt menționați, pentru a demonstra puncte de înmuiere mai mari decât homopolimerii nemodificați ai monomerilor etilenici și pentru a fi utilizați la prepararea articolelor mulate. DD-A-95108 și DE-A1104700 descriu în mod similar copolimerizarea diferiților esteri diacrilați de alchiliden cu monomeri acrilici pentru a da copolimeri cu proprietăți fizice modificate.
Un număr de dicrotonați de alchiliden sunt descriși în US-A-2839572 ca monomeri care pot fi homopolimerizați sau copoiimerizați cu substanțe precum clorura de vinii, pentru a da rășini utilizate ca acoperiri protectoare. Kimura H. în J. Osaka Univ. Dent. Sch., 20 (1980), pp. 43...49 descrie utilizarea trimetacrilatului de propilidină ca agent de reticulare în acoperirile dentare din polimetil metacrilat în scopul îmbunătățirii rezistenței lor la abraziune. Homopolimeri ai etiliden, aliliden și benziliden dimetacrilatului sunt descriși în FR-A-2119697 și de către A.Arbuzova și col. în Zh. Obshch. Khim. 26 (1956), pp. 1275... 1277 și cuprind materiale tari, tipice, sticloase.
EP-A-0052946 descrie utilizarea anumitor poliacrilați pentru a stabiliza acidul polioxibutiric. Poliacrilatul care are mai mult de o grupă acriloiloxi etanșată la un singur atom de carbon, este numai pentaeritritil monohidroxipentacrilatul, care
RO 112033 Bl prin capacitatea numeroaselor sale locuri nesaturate etilenice, este de așteptat că va putea forma un amestec complex al polimerilor de adiție cu acidul polihidroxibutiric.
US-A-3293220 descrie utilizarea dicarboxilaților de aldehidă pentru a stabiliza polimerii polioximetilenici prin acilarea grupărilor hidroxil terminale. Nu există nici o sugestie referitoare la reticularea sau încorporarea resturilor de dicarboxilat de aldehidă pe lanțul polimeric.
In aceste lucrări anterioare, gruparea diesterică din formula I este introdusă în polimeri prin polimerizarea monomerului diacrilat de alchiliden sau dimetacrilat de alchiliden printr-un mecanism de radicali liberi, prin care legăturile clefinice polimerizează pentru a forma catene poliolefinice, la care grupările diesterice sunt atașate la catenele laterale sau la grupările ramificate. Gruparea diesterică este întotdeauna, a formei în care, referindu-se la formula I, ambele grupări carbonil sunt legate direct la carbon, adică nici una din grupările esterice nu este altceva decât o simplă grupă ester carboxilică.
Nici una din aceste lucrări anterioare nu sugerează că grupările diesterice existente acolo, pot fi degradabile; într-adevăr, introducerea grupărilor care reticulează, de tipul reprezentat prin formula I de mai sus, este, în general, observată, ca producând rigiditate și/sau stabilitate mărită.
Polimerii biodegradabili, conform invenției, înlătură dezavantajele menționate prin aceea că, conțin unități diester cu formula (III):
-(O)n-CO-O-C(R1R?)-O-(20-(0^ -(F?)(III) în care R1 și R2 reprezintă fiecare un atom de hidrogen sau o grupă organică monovalentă atașată la carbon sau R1 și R2 formează împreună o grupă organică bivalentă atașată la atomul de carbon; R3 este o grupă organică bivalentă atașată la carbon, iar a, m și n, care pot fi identici sau diferiți, sunt O sau 1, cu condiția ca: (i) atunci când a este □ și polimerul este un polimer reticulat radicalic, atunci cel puțin unul dintre m și n trebuie să fie 1 și (ii) polimerul nu este un copolimer al policarbonat dimetacrilatului cu 2,2'-b/s/4(metacriloxi-2-hidroxipropoxi)fenil/propan.
In concordanță cu un aspect al invenției, se propun polimeri care conțin unități diesterice, de formula (I), unde R1 și Ra reprezintă fiecare, un atom de hidrogen sau o grupare organică monovalentă atașată la carbon, sau R1 și R2 împreună formează o grupă organică divalentă atașată la carbon, cu condiția ca, atunci când astfel de unități sunt atașate la ambele capete la atomi de carbon și polimerii sunt poliolefinici, polimerii sunt biodegradabili și/sau sunt gonflabili în apă și/sau sunt asociați cu un agent activ biologic sau agent de diagnostic.
Termenul diester utilizat aici se referă la prezența a două grupări -CO-Oîn unitățile formulei (I). Acestea pot fi atașate nu numai la grupările organice atașate nu numai la carbon, precum esterii carboxilixi simpli, dar și la atomii de -O-în esterii carbonați. Astfel polimerii invenției pot fi reprezentați ca unități care conțin formula II:
- (0)n - CO - 0 - C(R1R2) - □ - CO - (O)m UD unde R1 și R2 sunt definiți ca mai sus și m și n, care pot fi aceiași sau diferiți sunt fiecare O sau 1.
In general, polimerii invenției vor conține unități ale formulei (III):
- (0)’ - CO - O - C(R1R1) - O - CO - (0^ - R3 (III) unde R1, R2, m și n au semnificațiile de mai sus și R3 este o grupare organică divalentă atașată la carbon.
Polimerii invenției, în mod avantajos, pot fi cu greutate moleculară relație scăzută, dacă aceasta poate ajuta atât la biodegradarea, cât și la dispersarea produselor de degradare. Referitor la termenul polimer utilizat în invenție, trebuie înțeles că include substanțe cu greutate moleculară scăzută precum oligomerii.
Polimerii conform invenției pot cuprinde o multitudine de unități de formula (III) care are diferite semnificații pentru
RO 112033 Bl n, R1, R2 și R3, de exemplu precum în bloccopolimeri sau copolierii grefați.
Legăturile diesterice pot să apară la intervale, de la un capăt la altul al polimerului, e.g. ca grupări de ramificare sau între segmentele polimerului, în care caz R3 va reprezenta o grupare-polimerică. Ca alternativă, legăturile pot fi prezente în mod substanțial, pretutindeni pe întregul polimer, în care caz R3 va fi, de preferință, o grupare cu greutate moleculară joasă.
In mod particular, unitățile care interesează (III), sunt acelea în care n este □ și m este □ sau 1, i.e. unități dicarboxilate de formula (IV):
- C0-0-C(R1R2)-0-C0-R3 - (IV) sau unități carbonat - carboxilate de formula (V):
- C0-0-C(R1R2)-0-C0-0-R3 - (V)
Ultimele sunt de interes particular și nu au fost descrise anterior, în nici un fel de polimeri.
R1 și R2 pot fiecare, de exemplu, să fie hidrogen sau o grupare hidrocarbil atașată la carbon sau o grupare heterociclică, care are de exemplu 1... 20 atomi de carbon, e.g. o grupare alifatică precum o grupare alchil sau alchenil (de preferință, care are până la 10 atomi de carbon), o grupare cicloalchil (de preferință, care are până la 10 atomi de carbon), o grupare aralifatică precum o grupare aralchil (având de preferință, până la 20 atomi de carbon), o grupare arii (care are de preferință până la 20 atomi de carbon] sau o grupare heterociclică, care are până la 20 atomi de carbon și unul sau mai mulți heteroatomi selectanți dintre O, S și N. Astfel o grupare hidrocarbil sau heterociclică poate să susțină una sau mai multe grupări funcționale, precum atomi de halogen sau grupări cu formule: -NR4R5, -C0NR4R5, OR6, -SR6 și -C00R7, unde R4 și R5, care pot fi aceeași sau diferiți, sunt atomi de hidrogen, grupări acil sau grupări hidrocarbil ca cele definite pentru R1 și R2; R6 este un atom de hidrogen sau o grupare acil sau o grupare ca cele definite pentru R1 sau R2 și R7 este un atom de hidrogen sau o grupare definită ca pentru R1 sau R2.
Unde R1 și R2 reprezintă o grupare divalentă, aceasta poate fi o grupare alchiliden, alcheniliden, alchilen sau alchenilen (care are, de preferință, până la 10 atomi de carbon), care poate susține una sau mai multe grupări funcționale descrise mai sus.
Așa cum s-a indicat mai sus, grupările diesterice de formula (I) pot fi separate printr-un mare număr de grupări. Unde este dorit ca polimerul să se scindeze într-o porțiune relativ scurtă, pentru a sprijini biodegradarea, gruparea R3 care separă unitățile diesterice de formula (II), pot, de exemplu, să fie grupări alchilen sau alchenilen (e.g. conținând până la 20 atomi de carbon, mai preferabil, până la 10 atomi de carbon), o grupare cicloalchilen (care are, de poreferință până la 10 atomi de carbon), o grupare arilen (care conține unul sau mai multe nuclee aromatice și care, de preferință, au până la 20 atomi de carbon), o grupare aralchile (care are, de preferință până la 20 atomi de carbon și care poate fi legată prin intermediul jumătății grupării arii și/sau alchil, precum aralchil, includ, de exemplu, două grupări arii legate la o catenă alchilenică) sau o grupare heterociclică care are unul sau mai mulți heteroatomi selectați dintre O, S și N (care are, de preferință, mai mult de 20 de atomi de carbon.
Gruparea R3 poate susține, grupările funcționale, e.g. precizate mai sus pentru R1 și R2 și/sau substituienți precum sunt grupările oxo: catena grupării R3 poate fi întreruptă printr-un heteroatom cum este O, N sau S, e.g., legat de substituenții oxo, pentru a forma legături, astfel ca grupările ester, tioester și amidă.
Unde gruparea R3 cuprinde o grupare polimerică, aceasta poate fi, de exemplu, un poli (aminoacid) precum: o polipeptidă sau o poliamidă, poli(hidroxi acid), poliester, policarbonat, polizaharidă, polioxi-etilenă, alcool polivinilic sau grupări polivinil eter/alcool.
Numărul mare al grupărilor posibile R1, R2 și R3 permit ca hidrofobia sau hidrofilia polimerului să fie ajustată pentru orice utilizare cerută.
RO 112033 Bl
Astfel polimerii pot fi solubili sau insolubili în apă.
Grupările alifatice, ca de exemplu, R1 și R2, pot fi liniare sau ramificate, saturate sau nesaturate și includ, de exemplu, grupări alchil sau alchenil, e.g. grupe metil, etil, izopropil butii și alil. Grupele aralifatice includ grupări alchil-arilmono-carbociclice), ca de exemplu gruparea benzii. Grupările arii includ grupări arii mono și biciclice, ca de exemplu grupări fenil, tolil și naftil. Grupările heterociclice includ grupări heterociclice cu 5 până la 6 membri, de preferat, care au un heteroatom, ca de exemplu, grupări furii, tienil sau piridil. Halogenii substituenți por fi, de exemplu, clor, brom, iod.
Polimerii conform invenției, care au grupări funcționale sau duble legături, pot servi ca substraturi pentru atașarea (legarea) covalentă ulterioară la substanțe biologic active, cum sunt medicamentele (agenți antibacterieni sau antineoplazici), steroide și alți hormoni, substanțe agrochimice precum distrugători de buruieni și pesticide sau substanțe precum agenții de diagnostic (e.g. agenți de contrast pentru raze -X și MRI) și pot fi vânduți în această formă de utilizatori, care vor atașa propriile lor materiale active. Oricum, invenția, se extinde, la polimerii care conțin unități cu formula (III), în care R1, R2 și/sau R3 susțin materiale biologic active sau de diagnostic, atașate covalent.
Materialele active adecvate sunt exhaustiv prezentate în US-A-4180646, prezentat mai sus.
In general, orice degradare a grupărilor diesterice cu formula (I) va avea loc prin scindare hidrolitică enzimatică a legăturilor care leagă gruparea -O-C(R1R2)□- la o grupare carbonil adiacentă, rezultând, în general, o aldehidă sau o cetonă cu formula R1-C0-R2.
Fragmentele care intervin, tipizate prin -C0-(0)m-R3-(0)n-C0- în polimerii, cu formula III vor forma diferite produse în funcție de valorile lui m și n care pot fi □ sau 1. Atunci când m sau n este zero, scindarea hidrolitică va da, în general o grupare carboxilică; atunci când m sau n este 1, este formată o grupare ipotetică de acid carbonic -R3-0-C00H, care, în general, elimină dioxid de carbon pentru a forma o grupare -R30H. Aceasta poate fi de folos acolo unde degajarea de dioxid de carbon este dezirabilă, fiziologic sau funcțional.
Polimerii utilizați în scopuri medicale trebuie să formeze produse de degradare netoxice, acceptabile fiziologic.
Astfel, grupările R1, R2 și R3 ar trebui să fie, astfel încât produsele de degradare, precum compusul R1-C0-R2 și produsele H00C-R3-C00H, H0-R3-C00H sau H0-R3-0H să fie acceptabile fiziologic și ușor dispersabile, de preferință solubile în apă. Dioxidul de carbon eliberat prin scindarea grupărilor carbonate, va fi, în mod normal, acceptabil fiziologic.
Așa cum s-a indicat mai sus, unitățile de formulă (III) pot fi diferite în același polimer, i.e. polimerii pot fi copolimeri astfel ca: bloccopolimeri sau copolimeri grefați. Polimerii pot fi copolimeri formați cu monomeri nebiodegradabili. Porțiunile nebiodegradabile care rămân prin scindare enzimatică sau de alt tip, sunt, de preferat, de mărime acceptabilă pentru a asigura solubilitatea lor în apă sau dispersabilitatea în apă și astfel permit dispersarea rapidă sau îndepărtarea; este posibil să se considere astfel de porțiuni nebiodegradabile ca părți ale grupărilor R3 în formula (III) care, în consecință unesc împreună grupările biodegradabile de formula (II).
Polimerii ramificați și reticulați, în general, vor folosi grupările funcționale sau dublele legături în grupările R1, R2 și R3 corespunzătoare monomerilor lor. Polimerii reticulați sau ramificați rezultați vor conține astfel aceleași unități de formula (III) în care R1, R2 și/sau R3 sunt substituite cu o catenă de reticulare sau de ramificare.
Este avantajos, în particular, pentru gruparea R3, să fie derivată de la un aminoacid care, în general, va fi netoxic și solubil la scindare. Acizi dicarboxilici precum acidul glutamic și acidul aspartic, pot fi utilizați pentru a obține polimeri care conțin unități -CO-R3-CO-, în timp ce hidroxiamino acizii, cum sunt serina și treonina, pot fi utilizați pentru a obține polimeri care
RO 112033 Bl conțin unități -C0-0-R3-C0-. Gruiparea aamino a aminoacidului va cuprinde un substituent amino funcțional pe R3 sau un punct de atașare a catenei care ramifică sau care reticulează.
Agenții de reticulare, de exemplu, pot include, molecule di sau polifuncționale, precum sunt diolii (pentru legarea grupărilor carboxil, sau diacizi sau diizoacianați (pentru legarea grupărilor hidroxil sau amino).
In general, atunci când atomii de carbon care leagă grupările R3 la grupările formulei (II) sunt chirali. Chiralitatea este de preferință găsită în produse naturale deoarece enzimele care degradează vor acționa, în general mai eficient pe astfel de structuri. Configurația L a unităților de aminoacizi este astfel preferată, deoarece izomerii -D sunt de asemenea scindabili, poate fi mai convenabil în multe împrejurări, să se utilizeze amestecuri de izomeri mai bine decât numai material cu chiralitate optimă. Este posibil să se facă uz de diferitele viteze ale hidrolizei enzimatice a izomerilor L și D- pentru a produce o viteză controlată a degradării.
In general, a fost observat că în polimerii biodegradabili reticulați, porțiunea care reticulează este adesea degradată prima, expunând astfel restul rețelei la hidroliza enzimatică. In particular, de aceea este folositor să existe grupări de formula (II) în catena care reticulează, a polimerului. O posibilitate este de a converti, o catenă lungă a unei substanțe naturale sau sintetice solubilă în apă nebiodegradabilă, sau ușor biodegradabilă, e.g., o proteină precum gelatina sau albumina, o polizeharidă su oligozaharidă, sau o poliacrilamidă cu catenă scurtă, într-o formă insolubilă în apă prin reticulare utilizând inutăți care reticulează, care conțin grupări de formula (II). Aceasta poate minimaliza costul produsului final, prin reducerea cantității de unități biodegradabile de formula (II), relativ scump.
Bloc copolimerii, de exemplu, pot să aibă structura -[ (O)n-(X)-O-C(R11^)-0-00(0)m-R3]-J [-(O^-CCFOCfR^J-OOfXO^R3-] ț. unde valorile respective ale R1, R2,
R3, m și n sunt astfel încât unitățile care se repetă în grupările A și B sunt diferite și qși rsunt numere întregi, e.g. de la 10 la 20. Una sau mai multe grupe (blocuri) pot fi atașate la cele indicate mai sus.
Polimerii invenției pot fi preparați pe orice cale convențională, de exemplu, printr-una din metodele prezentate mai jos.
(A) Sinteza unui homopolimer care cuprinde unități de formula (III) în care n este O și m este O sau 1, prin policondensarea compusului cu formula (VI) :
X-C(R1R2)-0-C0-(0)m-R3-C0QR8 (VI) unde R8 este un ion metalic precum argint, sodiu, potasiu su litiu, X este un rest de grupare, e.g. clor, brom, iod sau o grupare hidrocarbilsulfoniloxi astfel ca: o grupă meziloxi sau tosiloxi, m este O sau 1 și R1, R2 și R3 au semnificațiile de mai sus.
Compușii de formula (VI) pot fi preparați prin reacția acizilor corespunzători în care R8 este hidrogen, cu o bază potrivită, drept care polimerizarea va avea loc in situ.
Acidul de formulă (VI) în care R8 este hidrogen și m este 1 poate fi preparat prin condensarea compusului de formula (VII) :
H0-R3-C00H (VII) cu un compus de formula VIII:
X-C(R1R2)-0-C0-X1 (VIII) unde X1 este un atom de clor, brom sau iod și R1, R2, R3 și X au semnificațiile de mai sus. Reacția se efectuează, de preferință, în prezența unei baze nucleofile slabe astfel ca piridina într-un solvent pentru reactanți cum sunt halogenuri hidrocarbonate, e.g. cloroform.
Acidul de formula (VI) în care R8 este hidrogen și m este O, poate fi preparat prin reacția unui compus de formula (IX):
Fenil-S-C(R1R2)-0-C0-R3-C00H (IX) (unde R1, R2 și R3 au semnificațiile de mai sus), cu un agent de halogenare precum: clorura de sulfonil, în mod convențional, într-un solvent; hidrocarbură halogenată cum este diclormetanul.
Compusul cu formula (II) poate fi obținut prin reacția unui compus de formula (I):
RO 112033 Bl co-rf-co \ Z o (X) cu un compus de formula (XI):
Fenil-S-C(R1R2)-X1 (XI) unde R1, R2, R3 și X1 au semnificațiile de mai sus, în mod convențional, într-un solvent precum dimetilformamida.
(B) Sinteza unui homopolimer care cuprinde unități de formula (III) în care m și n sunt O, prin condensarea unui compus cu formula (XII):
Ra0-C0-R3-0RB (XII) unde R8 este un ion de metal definit ca mai sus și R3 are semnificația de mai sus, cu un compus cu formula (XIII):
X-C(R1R2)-X (XIII) unde grupările X, care pot fi aceleași sau diferite, au semnificațiile date mai sus, de preferință, clor, bronz, iod și R1 și R2 au semnificațiile de mai sus. Compușii cu formula (XII) pot fi preparați de la acizii corespunzători, în care R8 este hidrogen, prin reacția cu o bază adecvată, drept care polimerizarea va avea loc in situ.
Acidul cu formula (XII), unde R8 este hidrogen și m este O, pot fi preparați prin deprotejarea compușilor corespunzători cu formula (XII) în care R8 este o grupare protectoare pentru carboxil, e.g. o grupare care hidrolizează ușor astfel ca t-butil. Aceasta poate fi îndepărtată prin adăugarea unei baze, ca hidroxid de sodiu sau de potasiu pentru a da compus (XII) direct și în continuare inițiază polimerizarea.
(C) Policondensarea unui compus cu formula HR^R^OrWO-CfR1 F? )-OCO(0)m-R3B-C00H unde R1, R2, m și n au semnificațiile de mai sus, R3A și R3B sunt fiecare grupări definite ca pentru R3 și R9 este O sau NR4 (unde R4 este un atom de hidrogen, o grupare acil sau o grupare hidrocarbiril astfel definită ca pentru R1) pentru a da un polimer cu unități care se repetă (XIV).
-[ R9-R3A-(0)n-C0O-C(R1 R2)-O-CO-(O)m-R3BCO ]- (XIV)
Astfel un polimer poate fi obținut în condițiile convenționale pentru condensarea poliesterului sau poliamidei. Va fi de apreciat că astfel de unități care se repetă (XIV) corespund la o unitate cu formula (III) în care R3 cuprinde grupări -R3B-CD-R3-RiA-.
Materialele de plecare pot fi obținute prin deprotejarea compușilor corespunzător care au o grupă carboxil protejată și/sau o grupare -R9H. Ultimul poate fi sintetizat prin reacția unui compus de formula (XX/]:
H0-C(R1R2)-0-C0-(0)m-R3B-C00RA (XV) unde R1, R2, R39 și m au semnificațiile de mai sus și RA este o grupă protectoare, cu un compus (XVI):
R9R9-R3A-(0)n-C0-CI (XVI) unde R3A, R9 și n au semnificațiile de mai sus și R8 este o grupare protectoare.
Compusul (XV) poate fi preparat prin cuplarea unui compus (XVII):
RcO-C(R1R2)-OH (XVII) cu un compus (XVIII)
CI-C0-(0)m-R3B-C00RA (XVIII) unde R1, R2, R39, R4 și m au semnificațiile de mai sus și Rc este o grupare protectoare care ulterior s-a îndepărtat. Compusul cu formula XVII poate fi obținut prin reacția unui compus R1-CO-R2 definit ca mai sus, cu un alcool ΡΌΗ pentru a forma semiacetal.
(D) Reacția unui compus R1-CO-Ra împreună cu un compus 0H-R3-0H în mod facultativ cu fosgen, în prezența unei baze, astfel ca piridina pentru a da un compus care conține unități cu formula (XIX):
-[ C0-0-C(R1R2)-0-C0-0-R3O XXIX)
Aceleași unități se pot forma pornind de la formula (XX):
-[ C0-0-C(R1R2)-0-C0-0-C(R1R2)-C ]- (XX) dar, ar trebui notat că definirea lui R3 dată mai sus, include -C(R1R2)-, astfel că ultimele unități sunt cuprinse în definirea formulei (III). Homopolimerii care conțin astfel de unități pot fi de asemenea produși prin reacția compusului R1-C0-R2 cu fosgen, în prezența unei baze, precum piridina.
(E) Reacția unui compus de formula (XXI):
.[ R1Q-R3A-(0)n-C0O-C(R1 R2)-O-CO-(Or-FÎ3BR11]- (XXI) (unde R1, R2, R3A, R39, m și n au semnificațiile de mai sus și R10 și R11, care
RO 112033 Bl pot fi aceeași sau diferiți, în mod facultativ împreună cu grupările R3A și R3B la care ei sunt atașați, sunt grupări funcționale reactive), cu un compus difuncțional de formula (XXII):
R12-R30-R13 (XXII) unde R30 este o grupare definită la fel ca pentru R3 și R12 și R13, care pot fi aceeași sau diferiți, sunt grupări funcționale reactive capabile să reacționeze cu R10 și R11, când se formează un polimer conform invenției, sau R12 și R13separat sau împreună formează o grupare polimerizabilă sau o grupare capabilă să interacționeze cu R10 și R11, de exemplu, astfel ca să genereze o variantă polimerizată a compusului (XXII) care conține grupări, care reticulează, derivate de la compusul (XXI).
Grupările funcționale R10 și R11 de exemplu, pot fi resturi de grupări precum: atomi de halogen e.g. clor, sau brom, (ca în grupările haloalchil; grupările a-halometil ester; grupări ceto α-halometil; sau grupări halocarbonil sau grupări halosulfonil, astfel ca halogenuri de alcanoil sau sulfonil) sau grupări de ester sulfonați, ca esteri alchil sulfonați, precum grupări metiloxi și esteri aromatici sulfonați, precum grupările tosiloxi; grupări carboxil active, ca anhidride metilice sau amestecuri de anhidride; sau cu R3A și/sau R3B alchene sub formă activă, ca cetone α,β-nesaturate și ester α,β-nesaturați; grupări epoxi sau grupări aldehidă și cetonă și acetați și cetali ai acestora.
Compușii XXII de exemplu, pot fi monomeri divalenți relativ scurți sau polimeri preformați, pe care este format un copolimer sau un material polimeric polivalent, natural sau sintetic, precum o proteină sau un hidrat de carbon, care pot fi reticulați printr-un reagent de formula (XXI). In astfel de cazuri, grupările R12 și R13 pot fi grupări nucleofile, precum hidroxil sau amino, care în mod obișnuit conduc la polimeri naturali, precum hidranți de carbon și proteinele și care vor reacționa cu grupările R10 și R11 enumerate mai sus. Va fi de apreciat că R10 și R11 pot fi în mod egal grupări, precum hidroxil și amine, în timp ce R12 și R13 sunt grupări care reacționează cu acestea enumerate ca pentru R10 și R11.
Compușii polimerizabili de formula XXII includ pe aceia în care R12 și R13 formează o grupare nesaturată etilenică substituită în mod facultativ e.g. grupare vinilică. Exemple de astfel de compuși care includ monomeri vinilici precum vinii acetat și stiren și monomeri, acrilic și metacrilic precum acid acrilic, acid metacrilic, metil acrilat, metacrilat de metil, acrilamidă, metacrilamidă, acrilonitril, nitril metacrilic, metacrilat de hidroxietil și metacrilar de hidroxipropil. Compuși de acest tip pot fi copolimerizați cu compuși cu formula (XXI) în care R10 și R11 cuprind grupări nesaturate etilenice, de exemplu, în condiții adecvate pentru polimerizarea prin radicali liberi, pentru a da polimerii reticulați potrivit. Reactivii cu formula (XXI) sunt noi și constituie un alt obiect al prezentei invenții.
Polimerii, conform invenției, de exemplu, pot fi produși într-o singură fază, în soluție, când se formează o masă de material polimeric, iar după îndepărtarea solventului, acest material poate fi modelat pentru scopul final ca foi, fibre, particule sau astfel de articole, precum implaturile chirurgicale. Polimerii ne-reticulați conform invenției vor fi, în general termoplastici și ei de asemenea pot fi prelucrați (prin calandrare, formare și mulare) la temperatură ridicată pentru a forma produsul dorit în particular. Filmele de polimeri conform invenției de exemplu pot fi făcute cu solvent pentru mulare.
Polimerii pot fi produși, de asemenea prin polimerizare în emulsie pentru a da particule de material polimeric; o soluție de monomer (s) într-un solvent organic nemiscibil cu apa poate fi dispersată într-o fază apoasă și apoi inițiată polimerizarea. Astfel, de exemplu, în reacțiile A și B de mai sus, unde formarea unei sări inițiază polimerizarea, acidul (VI) în reacția A sau acidul protejat (XII) în reacția B, poate fi dizolvat într-un solvent organic astfel ca o hidrocarbură halogenată și emulsionată, de exemplu cu unde sonice. Adăugarea unei baze cum este NaOH la fază apoasă, în mod facultativ în prezența
RO 112033 Bl unui agent de transfer de fază, inițiază apoi polimerizarea.
încălzirea poate fi de dorit pentru a promota polimerizarea. Metode de polimerizare în emulsie pentru a produce particule, în special particule monodisperse, sunt descrise în EP-A-0003905, EP-A-0091453 EP-A-001986 și EP-A0106873.
Polimerii conform cu invenția, de exemplu, conțin unități de formulă (III) definiți ca mai sus, au găsit utilizare de exemplu în implanturi chirurgicale precum: suturi, proteze de țesut moale, bureți, filme (ca piele artificială) su pansamente pentru răni (ca fașă de hidrogen) materiale sub formă de foi flexibile și articole, precum containere formate de la acestea. Astfel de polimeri sunt în mod avantajos biodegradabili. Astfel de polimeri biodegradabili și-au găsit utilizare în: fabricarea formulărilor biodegradabile cu eliberare întârziată pentru medicamente sau chimicale agricole și auxiliare horticole, a îmbrăcămintei de tablă și a recipientelor pentru plante. Astfel de utilizări și prelucrarea polimerilor pentru utilizare aici, constituie un alt obiect al invenției. Pentru utilizare ca proteze, polimerii prelucrați pot fi în mod avantajos acoperiți de heparină cel puțin pe suprafața acestora.
Când un polimer al invenției este destinat pentru a fi utilizat ca agent biodegradabil cu eliberare întârziată, materialul activ poate fi conținut într-un înveliș de polimer biodegradabil; în capsulă sau microsfere, sau se poate încorpora fizic în timpul polimerizării, astfel ca el să fie distribuit uniform în polimer și este eliberat în timpul biodegradării. In mod alternativ, materialul activ poate cuprinde tot sau o parte din orice grupare R1, R2 sau R3 și astfel poate fi eliberat prin scindare enzimatică. Medicamente tipice pentru încorporarea în formulări cu eliberare întârziată includ steroide, anticoncepționale, antibacteriene, antagoniști narcotici și medicamente anti-tumorale.
Polimerii conform invenției, când au o lungime a catenei scurtă adecvată pot fi utilizați ca plastifianți pentru alți polimeri. Când polimerii invenției sunt biodegradabili, degradarea plastifiantului fie că păstrează integritatea materialului, fie că o deschide atacului enzimatic.
Particule de polimer biodegradabil conform cu invenția pot fi utilizate în mod avantajos, în scopuri de diagnosticare. Astfel un agent de contrast pentru Raze -X, care va fi în mod normal un compus aromatic poli-iodurat, poate forma tot sau parte din gruparea R3 sau -C(R1R2)- astfel că este eliberat și eliminat în siguranță din corp prin biodegradare. Astfel de particule pot fi vizualizate pe ficat și splină dacă ele sunt prinse în sistemul reticulo-endotelial al acestor organe. Agentul de contrast pentru Raze -X- poate fi păstrat în mod simplu, fizic, în polimeri, prin încorporarea în timpul polimerizării.
Particulele de polimeri conform invenției pot să conțină substanțe paramagnetice superparamagnetice și feromagnetice care sunt uzuale în diagnosticarea (MRI) - Magnetic Rezonance Imaging. Astfel, particule submicronice de fier sau oxid de fier magnetic pot fi încorporate fizic într-un polimer în timpul polimerizării pentru a produce particule feromagnetice sau superparamagnetice.
In principal, agenții de contrast paramagnetic MRI cuprind ioni de metal paramagnetic, precum ioni de gadoliniu, ținuți de un agent chelant care previne eliberarea lor (și astfel elimină substanțial toxicitatea lor). Astfel de agenți chelatanți) cu ionii metalici complexați pot fi ținuți fizic în polimer prin prezența lor în timpul polimerizării sau grupărilor R1, R2 și R3 pot conține grupări chelatante adecvate. în general, mulți astfel de agenți chelatanți sunt acizi policarboxilici poliaminici precum acidul dietilen triamino pentaacetic (R.B. Lauffer, Chem. Rev. 87 (1987), pp. 901...927).
Particulele de polimer conform invenției pot, de asemenea, să conțină agenți de contrast ultrasonic, cum sunt metalele grele, ca sulfat de bariu sau compuși iodurați precum agenții de contrast pentru raze -X la care s-a făcut referire mai sus, pentru a produce mijloace de contrast pentru ultrasunete.
RO 112033 Bl
Polimerii, conform invenției, spre deosebire de polimerii poliolefinici, care conțin diesteri, cunoscută și care sunt tipic ramificați rigid, prezintă avantaje prin faptul că posedă proprietatea de a fi gonflabili în apă, chiar atunci când sunt de tip poliolefinic.
Aceasta poate conduce la un număr de avantaje, de exemplu favorizarea introducerii enzimelor purtătoare de apă, în structura polimerului, facilitând astfel stacul biodegradativ. Polimerul gonflabil în apă, poate fi de asemenea tratat, de exemplu, cu soluții apoase sau hidrofile de agenți activi biologici sau agenți de diagnostic, prin care astfel de agenți sunt încorporați în polimer. Intr-o realizare suplimentară a invenției, astfel de agenți pot fi, de asemenea, încorporați fizic în polimerii diesterici în timpul polimerizării, sau pot fi legați covalent, fie la monomerii adecvați, care sunt polimerizați ulterior, fie la polimeri preformați.
In continuare, se dau exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. Poli (1,6-dioxa-2,5dioxoheptilenă). La un amestec de succinat disodic (1,0 echivalent) într-o cantitate adecvată de dimetilformamidă, este adăugat diiodometan (1,0 echivalent). Amestecul de reacție este agitat la temperatură ambiantă până ce majoritatea cantității de reactivi este consumată, dializat pentru îndepărtarea materialului cu masă moleculară scăzută și evaporat pentru a da poliesterul dublu, care are unități care se repetă, cu formula:
' - C-C0-CH2-CH2-C0-0-CH2 1 2 3 4 5 6 7
i.e. unități (II) în care R1 = R2 = H, R3 = CH2-CH2- și m = n = O.
Exemplul 2. Poli (2,6-dimetil-4,7 dioxo-1,3,5-trioxaheptilenă). La un amestec de clorformiat de 1-cloretil (1,1 echivalent) și acid (S)-2-hidroxipropionic (1,0 echivalent) într-o cantitate adecvată de dimetilformamină, este adăugată piridină 1,0 echivalent în picături, la o temperatură sub 12°C. Amestecul de reacție este agitat la temperatura ambiantă până ce majoritatea reactanților este consumată, este dializat pentru îndepărtarea materialului cu greutate moleculară scăzută și evaporat, pentru a da poliester carbonatul care are unități care se repetă, cu formula:
- 0-CH(CH3)-0-C0-0-CH(CH3)-C0 12 3456 7
i.e. unități (II) în care R1 = H, R2 = CH3, R3 = CH(CH3), m = 1 și n = O.
Exemplul 3. a) Monoglicoiloximetilsuccinat. La un amestec de glicolat de sodiu (1,0 echivalent) într-o cantitate adecvată de dimetilformamidă, este adpăugat, în picături, clorometil succinat de benzii (1,0 echivalent) - preparat conform Benneche, Strande și Wiggen, Acta Chem. Scand. 43 (1988), pp. 74...77) în dimetilformamină la temperatură ambiantă. Amestecul de reacție este agitat la 50°C până ce majoritatea reactanților este consumată, este concentrat și extras în soluție de carbonat de sodiu în cloroform. Faza organică este uscată și evaporată pentru a da esterul benzilic al produsului din titlu. Hidrogenarea catalitică în manieră convențională îndepărtează gruparea benzii și este obținut astfel compusul din titlu, care are formula:
NO-CXMDHg-CHg-CO-O-CI-^-O-CO-CI-ț CH
b) Poli (5,7,1O-trioxa-1,4,8trioxodecilenă. Un amestec de monoglicoloximetil succinat și o cantitate catalitică de acid ptoluen sulfonic în toluen uscat, este refluxat sub atmosferă de azot, până încetează formarea apei.
Solventul este îndepărtat la 200°C și o presiune de 0,1 mm Hg, pentru a da polimerului din titlu, care are unități care se repetă de formula:
-[ C0-CH2-CH2-C0-0-CH2-0-C0-CH2-0 )12 3 456789 10 i.e. unități (II), în care R1 = R2 = H, R3 = -0-C0-CH2-CH2 și m = π = □.
Exemplul 4. a) Metilen dimetacrilat. O soluție de hidroxid de potasiu (1,00 M, 40,00 ml) este adăugată la acid metacrilic (3,44 g, 40,00 mmol) la 0°C și soluția uscată lăsată să stea la rece 16 h. Dimerilformamida (230 ml) este adăugată și suspensia încălzită la 60°C sub atmosferă de azot. Diiodometan (1,61 ml,
RO 112033 Bl
20,0 mmoli] este adăugat în două porții timp de 10 min și amestecul de reacție lăsat pentru 4 zile la 6O°C. Solventul este îndepărtat la presiune redusă (0,05 mm Hg], înainte, apoi sunt adăugați 140 ml dietileter, 50 ml de soluție apoasă saturată de NaHC03 în 50 ml de apă. Stratul apos este extras cu (6 x 60 ml) dietil eter și extracte esterice reunite, spălate cu apă (4 x 50 ml], uscate pe (MgS04) și evaporate pentru a da 2,63 g (72%) compus din titlu. 1H RMN (60 MHz, CDCIg): «1,97 (2 x CH3, m), 5,63 (2 x HC=, m), 5,88 (CH2, s), 6,18 (2 x H-C=, m], IR (film, cm'1): 2987 (w), 2962 (w), 2930 (w), 1732 (str), 1638 (w), 1454 (w), 1315 (w), 1295(w), 1158(w), 1100 (str), 1012 (m), 989 (m).
b) Metilen diacrilat. O soluție de hidroxid de potasiu (1,00 M, 40,00 ml) este adăugată la acid acrilic (2,88 g, 40,00 mmoli], la 0°C și soluția uscată la frig (liofilizată), timp de 16 h; 200 ml dimetilformamidă uscată este adăugată și suspensia încplzită la 60°C sub atmosfera de azot uscat (1,61 ml, 20,00 mmoli) diiodometan este adăugat în două porții, timp de 10 min și amestecul de reacție lăsat să stea 4 zile la 60°C. Solventul este îndepărtat la presiune redusă, apoi sunt adăugați 140 ml dietileter, 50 ml soluție apoasă saturată de NaHC03 și 50 ml apă. Stratul apos este extras cu dietileter (6 x 60 ml) și extractele eterice combinate, spălate cu apă (4 x 50 ml), uscate (MgS04) și evaporate pentru a da 1,06 g (34%) compus din titlu. 1H RMN (60 MHz, CDCIg): «5,81-6,61 (2 x CH2=CH2-, m), 5,84 (CH2, s).
c) Clormetil (2-metacriloiloxi)etil carbonat. (0,89 ml, 11,00 mmol) piridină este adăugată în picături, la o soluție de clorformiat de clorometil (0,89 ml, 11,00 mmol) în 12 ml diclormetan la 0°C sub atmosferă de azot uscat. După 21 h la 20°C, amestecul de reacție este spălat (1,00 M, 10 ml) cu acid clorhidric, 10 ml soluție apoasă saturată de NaHC03 și 10 ml apă. Faza organică este uscată cu MgS04 și solventul evaporat sub presiune scăzută (10 mm Hg], pentru a da 1,97 g (88%) compusul de titlu: 1H RMN (60 MHz CDCIg): «1,88 (CH3, d, J = 2 Hz), 4,35 (0-CH2-CH2-0, m), 5,47 (H-C=, m), 5,63 (CH2-CI, s), 6,00 (H-C=, m).
d) (2-metacriloxiloxi)etil metacriloiloximetil carbonat. O soluție de hidroxid de potasiu (1,00 M, 5,00 ml) este adăugată la acid metacrilic (0,43 g, 5,00 mmoli) la 0°C și soluția uscată la frig (lifilizată) timp de 16 h. 50 ml de dimetilformamidă uscată este adăugată și la suspensia rezultată este adăugat clormetil (2-metacriloiloxi) etil carbonat (1,11 g, 5,0 mmoli], (0,066 g, 0,25 mmoli) 18-Crown-6 este adăugat ca un catalizator și reacția se conduce sub o atmosferă de azot uscat. După 24 h la 20°C și 6 zile la 4°C, solventul este îndepărtat sub presiune redusă (0.05 mm Hg) și sunt adăugați 30 ml dietil eter și 20 ml apă. Stratul apos este extras cu dietil eter (3 x 20 ml) și extractele eterice reunite, spălate cu apă (20 ml), uscate pe MgS04 și evaporate, pentru a da 1,26 g (93%) compusul din titlu. 1H RMN (60 MHz, CDCIg): δ 1,97 (2 x CH3, m), 4,38 (0-CH2-CH2-0, m), 5,53 (2 x H-C=, m), 5,77 (0H2, s), 6,07 (2 x H-C=, m).
e) Etilen di (clormetil carbonat). (0,89 ml, 11,0 mmol) piridină este adăugată la o soluție de cloroformiat de clormetil (1,32 ml, 14,83 mmol) și etilen glicol (0,28 ml, 5,00 mmol) în 10 ml diclormetan la 7°C, cu agitare bună, sub atmosferă de azot uscat. După 15 min la 7°C și 6 h la 20°C amestecul de reacție este transferat într-o pâlnie de separare, cu ajutorul diclormetanului (10 ml). Amestecul de reacție este spălat cu acid clorhidric (1,00 M, 10 ml), soluție apoasă saturată de NaHC03 (10 ml) și apă (10 ml). Faza organică este uscată pe MgS04 și solventul evaporat sub presiune redusă pentru a da 1,12 g (90%) de compus din titlu. 1H RMN (300 MGz, CDCL3): 04,48 (s, 0-CH2-CHa-0), 5,75 (s, 2 x CI-CH2-0). 13C RMN (75 MHz, CDCI3): δ65,8 (OCH2CH2-0), 72,2 (2 X CI-CH2-0), 153,0 (2 x C=0).
f) S/s-(2-clormetoxicarboniloxietil)eter. Piridină (0,89 ml, 11,00 mmol) este adăugată în picături la o soluție de
RO 112033 Bl cloroformiat de clormetil (1,32 ml, 14,83 mmol) și dietilen glicol (0,47 ml, 5,00 mmol) în diclormetan (10 ml] la 7°C cu agitare bună sub atmosferă de azot uscat. După 10 min la 7°C și 6 h la 2D°C, amestecul de reacție este transferat într-o pâlnie de separare, cu ajutorul diclormetanului (10 ml). Amestecul de reacție este spălat cu acid clorhidric (1,00 M, 10 ml), cu soluție apoasă saturată de NaHCO3 (10 ml) și apă (10 ml). Faza organică este uscată (MgS04) și solventul evaporat sub presiune redusă (10 mm Hg) pentru a da 1,25 g (86%) compus din titlu. 1H RMN (300 MGz, CDCL3): 03,72 (m, 2 x CI-CH20), 4,34 (m, 2 x CH2-OC=0), 5,71 (s, 2 x CI-CH2-O). 13C RMN (75 MHz, CDCI3): 067,6 (2 x CI-CH2-0), 68,5 (2 x CH2-0C=0), 72,1 (2 x CI-CH2-0), 153,2 (2 x C=0).
g) 1 -Cloretil-2-metacrilciloxietil carbonat. Piridină (0,89 ml, 11,00 mmol) este adăugată în picături la o soluție de 1-clorestil cloroformiat (1,20 ml, 11,00 mmol) și 2-hidroxietil metacrilat (1,22 ml, 10,00 mmol) în diclormetan (12 ml) la 3°C sub atmosferă de azot uscat. După 15 min la 3°C și 17 h la 20°C, amestecul de reacție este transferat într-o pâlnie de separare, cu ajutorul diclormetanului (10 ml). Amestecul de reacție este spălat cu acid clorhidric (1,00 M, 10 ml), cu soluție apoasă saturată de NaHCI3 (10 ml) și apă (2x10 ml). Faza organică este uscată pe MgS04 și solventul evaporat sub presiune redusă pentru a da 1,76 g (74%) de compus din titlu 1H RMN (60 MGz, CDCLg): 61,85 ( 3 H, d, J = 6 Hz, CHj-CH), 1,96 (3 H, d, J = 2 Hz, CH3-C=), 5,55 (1 H, m, CH=), 6,10(1 H, m, CH=), 6,38 (1 H, k, J=6 Hz, CH-CH3).
h) Clormetil 4-acriloiloxibutil carbonat. Piridină (0,89 ml, 11,00 mmol) este adăugată în picături la o soluție de cloroformiat de clormetil (0,98 ml, 11,00 mmol) și 4-hidroxibutil acrilat (1,38 ml, 10,00 mmol) în diclormetan (12 ml), la 3°C sub atmosferă de azot uscat. După 15 min la 3°C și 17 h la 20°C, amestecul de reacție este transferat într-o pâlnie de separare cu ajutorul diclormetanului (10 ml). Amestecul de reacție este spălat cu acid clorhidric (1,00 M, 10 ml), și apă (2 x 10 ml). Faza organică este uscată pe (MgS04) și solventul evaporat sub presiune redusă pentru a da 1,76 g (74%) de compus din titlu. 1H RMN (60 MGz, CDCL3): 61,82 (4 H, CH3-CH], 4,27 (4 H, m, 2 x CH2-O), 5,77 (2 H, s, CI-CH2-O), 5,8-6,7 (3 H, m, CH=CH2).
i) 1 -cloretil 4-acriloiloxibutil carbonat. Piridină (0,89 ml, 11,00 mmol) este adăugată în picături la o soluție de 1 -cloretil cloroformiat (1,20 ml, 11,00 mmol) și 4hidroxibutil acrilat (1,38 ml, 10,00 mmol) în diclormetan (12 ml], la 3°C sub atmosferă de azot uscat. După 15 min la 3°C și 17 h la 20°C amestecul de reacție este transferat într-o pâlnie de separare cu ajutorul diclormetanului (10 ml). Amestecul de reacție este spălat cu acid clorhidric (1,00 M, 10 ml), soluție apoasă saturată de NaHC03 (10 ml) și apă (2x10 ml).
Faza organică este uscată (MgSO4) și solventul evaporat sub presiune redusă pentru a da 2,26 g (90%) de compus din titlu. 1H RMN (60 MGz, CDCL3): 61,80 (4 H, m, CH2-CH2), 1,86 (3 H, d, J=5Hz, CH3), 4,24 (4 H, m, 2 x ΟΗ,-Ο), 5,7 - 6,6 (4 H, m, CH=CH2 și CH).
j) 1 -metacriloiloxietil 2-metacriloiloxietil carbonat. 1-cloretil 2-metacriloiloxietil carbonat (1,183 g, 5,00 mmol) este adăugat la o suspensie de metacrilat de potasiu uscat la frig (0,683 g, 5,50 mmol) și 18 Crown-6 (0,066 g, 0,25 mmol în dimetil formamidă (50 ml) sub atmosferă de azot uscat.
După 5 zile la 20°C, solventul este îndepărtat la presiune redusă și reziduul dizolvat prin adăugarea diclormetanului (60 ml) și apă (30 ml). După separarea fazelor, stratul apos este extras cu diclormmetan (3 x 30 ml) și faza organică reunită, spălată cu soluție apoasă saturată de NaHC03 (50 ml). Faza organică este uscată (MgS04) și solventul îndepărtat la presiune redusă pentru a da 1,10 g (77%) compusul din titlu. 1H RMN (60 MHz, CDCIg): δ1,63 (3H, d, J=5 Hz, CH3-CH), 1,98 (6 H, s, 2 x CH3), 4,42 (4 H, s, 0CH2-CH2-O), 5,62 (2 H, m, CH=), 6,15 [2 H, m, CH=), 6,84 (1 H, k, J=5 Hz, CHCH3).
RO 112033 Bl
k) Acriloiloximetil 4-acriloiloxibutil carbonat. Clormetil 4-acriloiloxibutil carbonat [1,183 g, 5,00 mmol] este adăugat la o suspensie de acrilit de potasiu uscat la frig (0,606 g, 5,50 mmoli) și 18 - Crown
- 6 (0,066 g, 0,25 mmol) în dimetilformamidă (50 ml) sub atmosferă de azot uscată.
După 5 zile la 20°C, solventul este îndepărtat la presiune redusă și reziduul dizolvat prin adăugarea diclormetanului (60 ml) și apei (30 ml). După separarea fazelor, stratul apos este extras cu diclormetan (3 x 30 ml) și faza organică reunită, spălată cu soluție apoasă saturată de NaHC03 (50 ml). Faza organică este uscată (MgSO4) și solventul îndepărtat sub presiune redusă pentru a da 1,24 g (91%) din compus din titlu. 1HRMN (60 MHz CDCI3); 61,82 (4H, m, CH2-CHJ, 4,23 (4
H, m, 2x CH2-0), 5,88 (2 H, s, O-CF^-O), 5,7-6,8 (6 H, 2 x CH=CH2).
l) 1-acriloiloxietil 4-acriloiloxibutil carbonat. 1-cloretil 2-metacriloiloxietil carbonat (1,253 g, 5,00 mmol) este adăugat la o suspensie de acrilat de potasiu (0,606 g, 5,00 mmol) uscat la rece și 18 - Crown
- 6 (0,066 g, 0,25 mmol) în dimetilformamidă (50 ml] sub atmosferă de azot uscat. După 5 zile la 20°C, solventul este îndepărtat la presiune redusă și reziduul dizolvat prin adăugarea de diclormetan (60 ml) și apă (30 ml). După separarea fazelor, stratul apos este extras cu diclormmetan (3 x 30 ml) și faza organică reunită, spălată cu soluție apoasă saturată de NaHC03 (50 ml). Faza organică este uscată (MgS04) și solventul îndepărtat la presiune redusă pentru a da 1,28 g (89%) de compus din titlu. 1H RMN (60 MHz, CDCI3): δ1,68 (3H, d, J=5 Hz, CFFCHj-CH),
I, 80 (4 H, m, CH2-CH2), 4,24 (4 H, m 2 x CH2-O), 5,7-6,7 (6 H, m, 2 x CH=CI+,), 6,87 (1 H, k, J=5 Hz, CH-CH3).
m) metilen di(p-vinilbenzoat). Diiodometan (0,20 ml, 2,50 mmol] este adăugat la o soluție de p-vinilbenzoat de potasiu uscată la frig (0,931 g, 5,00 mmol], 18Crown-6 (0,040 g, 0,25 mmol) și hidrochinonă (0,011 g, 0,10 mmol) în dimerilformamidă (35 ml), sub atmosferă de azot uscat și amestecul de reacție se menține timp de 2,5 zile la 60°C. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă și reziduul dizolvat prin adăugarea dietileterului (20 ml), soluție saturată de NaHC03 (5 ml) și apă (10 ml). După separarea fazelor stratului apos, este extras cu dietil eter (6x10 ml) și faza organică reunită, spălată cu apă (5x10 ml). Faza organică este uscată (MgS04) și solventul îndepărtat sub presiune redusă pentru a da 0,65 (83%) de compus din titlu. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ5,39 (2 H, d, J = 10 Hz, 2 x CH=], 5,86 (2 H, d, J = 17,6 Hz, 2 x CH=), 6,24 (2 H, s, 0-0Ha-0), 6,73 (2 H, dd, J = 11,0, 17,6, 2 x CH=), 7,45 (4H, 2 x d, J = 6,8 Hz, Ar). 8,04 (2 H, d, J = 6,6 Hz, Ar), 8,05 (2 H, d, J = 6,6 Hz, Ar). 13C RMN (75 MHz, CDCI3): 79,8 (0-CH2-0), 116,8 (2 x CH=), 126,0, 130,2 (C2, C2, C3, C3'), 127,8, 142,5 (C,, C/, C4, Q'), 135,7 (2 x CH=), 164,9 (2 x C=0).
n) metilen di (p-brombenzoat). Diiodometan (0,60 ml, 7,50 mmol) este adăugat la o soluție de p-brombenzoat de potasiu (3,587 g, 15,00 mmol) și 18Crown-6 (0,198 g, 0,75 mmol) și dimetilformamidă (100 ml) sub atmosferă de azot uscat și amestecul de reacție ținut 4 zile la 60°C. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă și reziduul dizolvat prin adăugare de diclormetan (60 ml) și apă (30 ml). După separarea fazelor, stratul apos este extras cu diclormetan (3 x 30 ml) și faza organică reunită, spălată cu soluție saturată de NaHC03 (50 ml). Faza organică este uscată (MgSO4) și solventul îndepărtat sub presiune redusă pentru a da 2,62 (84%), compusul din titlu. 1H RMN (60 MHz, CDCI3): 66,29 (2 H, s, 0CH2O), 7,63 (4 H, d, J = 9 Hz, Ar), 8,00 (4 H, d, J = 9 Hz, Ar).
o) Metilen di(p-hidroxibenzoat). Diiodometan (0,40 ml, 5,00 mmol) este adăugat la o soluție de p-hidroxibenzoat de potasiu uscat la frig (1,762 g, 10,00 mmol) în dimetilformamidă (60 ml] sub atmosferă de azot uscat, și amestecul de reacție păstrat timp de 4 zile la 60°C. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă și reziduul dizolvat prin adăugarea de diclormetan (60 ml) și apă (30 ml).
RO 112033 Bl
După separarea fazelor, stratul apos este extras cu diclormetan (3 x 30 ml] și faza organică reunită, spălată cu saramură (50 ml]. Faza organică este uscată (MgS04) și solventul îndepărtat sub presiune redusă pentru a da 0,94 g (65%) de compus din titlu. 1H RMN (60 MHz, CDCI3/CD3 OD 1:2): δ 4,92 (2 H, s, 2 x OH), 6,18 (2 H, s, OCH2-0), 6,88 (4 H, d, J = 9 Hz, Ar), 7,96 (4 H, d, J = 9 Hz, Ar).
p) Metilen b/s(p-hidroximeriletinil)benzoat. Diclorură de bis (trifenilfosfină de paladiu (17,0 mg, 0,02 mmol) și iodură cuproasă (2,0 mg, 0,01 mmol) sunt adăugate la o suspensie de metilen bis [pbrombenzoat] preparat așa cum s-a descris în exemplul 4 (n). (0,500 g, 1,21 mmol) și alcool propargilic (0,16 ml, 2,66 mmol] în trietilamină (10 ml) cu agitare bună, la 20°C, sub atmosferă de azot uscat. După 10 zile la 20°C, trietilamina este îndepărtată sub presiune redusă, este adăugată apă (10 ml) și amestecul este extras cu ciclormetan (3 x 15 ml). Fazele diclormetanice sunt spălate cu acid clorhidric (0,5 M, 10 ml), uscate. (MgS04) și îndepărtat solventul la presiune scăzută pentru a da 0,37 g (85%) de produs brut. 1H RMN (60 MHz, CDCI3): 03,67 (2 H, s, OH), 4,47 (4 H, s, CH2-0), 6,18 (2 H, s, 0-CH2-0), 7,2-7,5 (4 H, Ar), 7,8-8,0 (4 H, Ar).
q] Ester bis 1-cloretil al acidului adipic. Clorură de zinc anhidră (10,0 mg, 0,07 mmol) este adăugată la clorură de adipoil (2,92 ml, 20,00 mmol], la 20°C sub atmosferă de azot uscat.
Acetaldehida (2,26 g, 40,00 mmol) este adăugată în picături, la amestecul de reacție la -5°C.
Temperatura de reacție este menținută între -5 și 0°C și este adăugat diclormetan (20 ml).
Catalizatorul clorură de zinc este îndepărtat prin trecerea amestecului de reacție printr-o coloană cromatografică care conține oxid de aluminiu (Fluka 06290, tip 5016 A bazic, 20 g) la 5°C utilizând diclormetan ca solvent. Acest solvent este îndepărtat sub presiune redusă pentru a da 3,64 g (67%) de produs brut. 1H RMN (60 MHz, CDCI3): δ1,5-1,9 (4 H,m, CH2-CH2), 1,77 (6 H, d, J = 6 Hz, 2 x CH3), 2,1-2,5 (4 H, m, 2 x CH2-O), 6,49 (2 H, k, J = 6 Hz, 2 x CI-CH-O).
Exemplul 5. a) Polimer acrilamidic reticulat cu 5% metilen dimetacrilat, sub formă de pulbere.
Metilen dimetacrilat, preparat precum s-a descris în exemplul 4 (a) (0,50 g, 2,72 mmol), dizolvat în dimetilformamidă (2 ml) este adăugat la o soluție de acrilamidă (10,00 g, 140,70 mmol] și azobisizobutironitril (AIBN, 0,02 g, 0,89 mmol) în dimetilformamidă și amestecul de reacție încălzit la 60°C sub atmosferă de azot. După aproximativ 50 min, amestecul clar de reacție se transformă într-o suspensie albă. Amestecul de reacție este menținut la 60°C, în total 2 h până la reacție completă. După răcire la 20°C, amestecul de reacție este filtrat, solidul spălat de câteva ori cu dimetil formamidă și uscat sub vid pentru a da produsul din titlu sub formă de pulbere.
Produsul este insolubil în apă în contact cu poliacrilamidă nereticulată, preparată prin aceiași metodă IR (KBr, cm 1): 3379 (bandă lată)str), 3199 (str), 2932 (w), 1739 (m), 1662 (str), 1616 (str), 1451 (m), 1348 (w), 1320 (w), 1102 (w), 976 (w), 610 (bandă lată, m). Pe baza spectrului de poliacrilamidă preparată care utilizează procedeul de mai sus, de la poliacrilamidă reticulată, apar următoarele picuri datorate reticulatorului încorporat: 1740 (str), 1471 (w), 1387 (w), 1152 (m), 1084 (str), 963 (str).
b) Polimer acrilamidic reticulat cu 5% metilen. Dimetacrilat sub formă de gel AIBN (0,01 g, 0,43 mmol) este adăugat la o soluție de acrilamidă (5,00 g, 70,34 mmol] și metilen dimetacrilat preparat cum este descris în exemplul 4 (a) (0,250 g, 1,36 mmol] în apă/DMSO (90:10,20 ml/ la 60°C sub atmosferă de azot, cu agitare bună.
După aproximativ 25 min, amestecul de reacție se transformă într-un gel și este menținut la 60°C, în total 2 h până la reacție completă.
RO 112033 Bl
Gelul rezultat nu este solubil în apă, în timp ce homopolimerul acrilamidic corespunzător este solubil.
c] Polimer acrilamidic cu 2,6% metilen dimetacrilat. AIBN (0,01 g, 0,43 mmol) este adăugat la o soluție de crilamidă (5,00 g, 70,34 mmol] și metilen dimetacrilat descris ca în exemplul 4 (a) (0,131 g, 0,709 mmol] în apă /DMSO (90:10,20 ml) la 60°C, sub atmosferă de azot, cu agitare bună. După aproximativ 25 min, amestecul de reacție se transformă într-un gel și este menținut la 60°C în total, până la reacție completa. Gelul rezultat nu este solubil în apă, în timp ce homopolimerul acrilamidic corespunzător este solubil.
d) Polimer acrilamidic reticulat cu 1,3% metilendimetacrilat. AIBN (0,01 g, 0,43 mmol) este adăugat la o soluție de acrilamidă (5,00 g, 70,34 mmol) și metilen dimetacrilat preparat așa cum e descris în exemplul 4 (a) (0,065 g, 0,035 mmol) în apă/DMSO (90:10, 20 ml) la 60°C sub atmosferă de azot uscat, cu agitare bună. După aproximativ 25 min, amestecul de reacție este transformat întrun gel și este menționat la 60°C timp de 2 h la reacție completă. Gelul rezultat nu este solubil în apă în timp ce homopolimerul acrilamidic este solubil.
Gradul de umflare în apă al gelurilor de copolimeri acrilamidă metilen dimetacrilat, preparați conform cu aceste exemple, este invers proporțional cu gradul de reticulare determinat ca procent de metilen dimetacrilat folosit.
Exemplul 6. Polimer metil acrilic reticulat cu 2% metilen diacrilat. AIBN (0,005 g, 0,03 mmol) este adăugat la o soluție de acrilat de metil (3,129 g, 35,20 mmol) și metilen diacrilat preparat cum s-a descris în exemplul 4 (b) (0,110 g, 0,70 mmol) în dimetilformamidă (10 ml) la 60°C, sub atmosferă de azot uscat. După aproximativ 50 min, amestecul de reacție clar trece într-un gel. Amestecul de reacție este menținut la 60°Cîn total, timp de 2 h până la reacție completă. Gelul rezultat este insolubil în tetrahidrofuran, în timp ce polimerilacrilatul este solubil. Aceasta dovedește că gelul este reticulat.
Exemplul 7. Polimer acid acrilic reticulat cu 2% metilen diacrilat. AIBN (0,005 g, 0,03 mmol) este adăugat la o soluție de acid acrilic (2,534 g, 35,20 mmol) și metilen diacrilat preparat precum este descris în exemplul 4(b) (0,110, 0,70 mmol) în dimetilformamidă (10 ml) la 60°C sub atmosferă de azot. După aproximativ 60 min, amestecul de reacție clar se transformă într-un gel. Amestecul de reacție este menținut la 60° C pentru un timp total de 2 h, pentru reacția completă. Gelul rezultat este insolubil în dimetilformamidă, în timp ce acidul poliacrilic este solubil. Acesta dovedește că gelul este reticulat.
Exemplul 8. Polimer acrilamidic reticulat cu 0,5% metilen diacrilat. AIBN (0,005 g, 0,03 mmol) dizolvat în tetrahidrofuran (2 ml) este adăugat la o soluție de acrilamidă (2,500 g, 35,17 mmol) și metilen diacrilat preparat în modul descris în exemplul 4 (b) (=,027 g, 0,18 mmol) în tetrahidrofuran (10 ml) la 60°C, sub atmosferă de azot uscat. După aproximativ 2 h, nu s-a observat nici o transformare în amestecul de reacție. AIBN (0,005 g, 0,03 mmol), este adăugat, din acest motiv. Apoi polimerul începe să precipite din amestecul de reacție și după 5 h amestecul de reacție este răcit și filtrat. Polimerul este spălat de mai multe ori cu tetrahidrofuran și uscat la presiune redusă. Polimerul rezultat este insolubil în apă, în timp ce poliacrilamida este solubilă. Aceasta dovedește că s-a format un polimer reticulat. Spectrul IR confirmă această structură. Specrul IR de poliacrilamidă preparată prin același procedeu ca mai sus, confirmă încorporarea reticulantului. Concentrația reticulantului (0,5%) este, cu toate acestea prea mică pentru a da un Substraction spectruum cu acuratețe.
Exemplul 9. Polimer acrilamidic reticulat cu 0,5% (2-metacriloiloxietil metacriloioximetil carbonat). AIBN (0,005 g, 0,03 mmol) este adăugat la o soluție de acrilamidă (2,500 g, 35,20 mmol) și 2-metacriloiloxietil metacriloiloximetil carbonat preparat cum este descris în Exemplul 4 (d) (0,048 g, 0,18 mmol),
RO 112033 Bl în tetrahidrofuran (10 ml) la 60°C sub atmosferă de azot uscat. După 2 h nu s-a observat nici o schimbare vizibilă în amestecul de reacție.
AIBN (0,005 g, 0,03 mmol) dizolvat în tetrahidrofuran (2 ml) este adăugat, din acest motiv.
Polimerul începe apoi să precipite din amestecul de reacție și după un timp total de 4 h amestecul de reacție este răcit și filtrat. Polimerul este spălat de câteva ori cu tetrahidrofuran și uscat sub presiune redusă. IR (KBr, cm'1]: 3350 (bandă largă, m) 3198 (m), 2933 (w), 1659 (str], 1617 (m), 1450(w), 1420(w). Polimerul este solubil în apă, dând o soluție vâscoasă, care sugerează o reticulare redusă.
Exemplul 10. Polimer 2-hidroxietil metacrilat reticulat cu 0,5% 2metacriloiloxietil metacriloiloximetil carbonat. AIBN (0,005 g, 0,03 mmol) este adăugat la o soluție de 2-hidroxietil metacrilat (4,578 g, 35,20 mmol) și 2metacriloiloxietil metacriloiloximetil carbonat preparat cum e descris în exemplul 4 (d) (0,0479 g, 0,18 mmol) în tetrahidrofuran (10 ml) la 60°C, sub atmosferă de azot uscat. După o oră este adăugat tetrahidrofuran (10 ml) și amestecul de reacție se transformă într-un gel. Amestecul de reacție este menținut la 6=°C pentru un timp total de 2 h până la reacția completă. Gelul rezultat este insolubil în diclormetan, în timp ce 2hidroxietil metacrilatul este solubil. Aceasta dovedește că gelul este reticulat.
Exemplul 11. Polimer metilmetacrilic reticulat cu 2% acriloiloximetil 4-acriloiloxibutil carbonat. AIBN (0,005 g, 0,03 mmol] este adăugat la o soluție de metacrilat de metil (3,029 g, 35,20 mmol) și acriloiloximetil 4-acriloiloxibutil carbonat preparat în modul descris ca mai sus în exemplul 4 (k) (0,192 g, 0,70 mmol] în dimetilformamidă (10 ml] la 60°C sub atmosferă de azot. După o oră, amestecul limpede de reacție se transformă într-un gel. Amestecul de reacție este menținut pentru un timp total de 2 h pentru a completa reacția. Gelul rezultat este insolubil în tetrahidrofuran, în timp ce metil metacrilatul este solubil. Aceasta dovedește că gelul este reticulat.
Exemplul 12. Polimer acrilamidă reticulată cu 2% acriloiloximetil-4acriloiloxibutil carbonat. AIBN (0,005 g, 0,03 mmol] este adăugat la o soluție de acrilamidă (2,502 g, 35,20 mmol) și acriloiloximetil 4-acriloiloxibutil carbonat, preparat precum este descris în exemplul 4 (k), (0,202 g, 0,74 mmol) în dimetilformamidă (10 ml] sub atmosferă de azot uscat. După aproximativ 40 min, amestecul de reacție devine alb și polimerul începe să precipite. Amestecul de reacție este răcit și filtrat după un timp total de 2 h la 60°C. Polimerul este spălat de câteva ori cu dimetilformamidă și uscat la presiune scăzută. IR (KBr, cm’1]: 3387 (bandă largă], 3195 (m), 2932 (w), 2360 (w), 1661 (str], 1611 (m), 1451 (w), 1415 (w). Produsul polimeric este insolubil în apă, în timp ce poliacrilamida este solubilă. Aceasta dovedește că polimerul este reticulat.
Exemplul 13. Polimer acrilamidă reticulat cu 2% 1 -aeriloiloxietil
4- acriloiloxibutil carbonat. AIBN (0,005 g, 0,03 mmol] este adăugat la o soluție de acrilamidă (2,502 g, 35,20 mmol) și
-acriloiloxietil 4-acriloiIoxi-butil carbonat preparat cum este descris în exemplul 4 (I] (0,202 g, 0,70 mmol] în dimetilformamidă (10 ml] la 60°C sub atmosferă de azot uscat. După aproximativ 30 min, polimerul începe să precipite din amestecul de reacție. Amestecul de reacție este răcit și filtrat după un timp total de h la 6O°C. Polimerul este spălat de câteva ori cu dimetilformamidă și uscat sub presiune redusă. IR (KBr, cm'1): 3390 (bandă lată, m] 3197 (m) (w], 1661 (str), 1611 (m), 1452 (w), 1415 (w). Produsul polimeric este insolubil în apă, în timp ce poliacrilamida este solubilă. Aceasta dovedește că polimerul este reticulat.
Exemplul 14. Poli(metilen tereftalat]. O soluție de hidroxid de potasiu (1,00 M, 10,00 ml] este adăugată la acid tereftalic (0,83 g, 5,00 mmol], la 0°C și soluția uscată la frig timp de 16 h. Dimetilformamidă uscată (50 ml] este adăugată și suspensia încălzită la 70°C sub atmosferă de azot uscat.
RO 112033 Bl
Diiodaometan (1,61 ml, 20,0 mmol) și 18 - Crown - 6 (0,066 g, 0,25 mmol) este adăugat și amestecul de reacție menținut timp de 3 zile la 70°C și 3 zile la 100°C. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă (0,05 mm Hg), după ce sunt adăugați dietil eter (30 ml) și apă (30 ml). pH-ul suspensiei apoase este ajustat la 9, cu hidroxid de sodiu (1,00 M) înainte de spălarea cu dietil eter (3 x 30 ml). Suspensia apoasă este centrifugată, lichidul decantat și solidul resuspendat în alcool etilic absolut. Centrifugarea și resuspendarea sunt repetate și solidul uscat sub vid pentru a da 0,29 g (32%) produs ca o pulbere. IR (KBr, cm'1): 3400 (w, bandă largă), 1732 (str), 1600 (w), 1558 (w), 1456 (w), 1400(w), 1288 (m), 1256 (m), 1244 (m), 1158 (w), 1118 (w), 1053 (str), 1014 (m), 978 (m), 727 (m). Proprietățile de solubilitate indică că un polimer este format.
Exemplul 15. Polimer de la etilenă di(clormetil carbonat) și acid tereftalic. Etilen di(clormetil carbonat) preparat cum s-a descris în exemplul 4 (e) (0,489 g, 1,98 mmol) este adăugat la o suspensie de di-tereftalat de potasiu (0,480 g, 1,98 mmol) și 18-cron>6 (0,027 g, 0,10 mmol) în dimetilformamidă (20 ml).
După 2 zile la 20°C, amestecul de reacție este încălzit la 60°C și menținut așa timp de 3 săptămâni. Solventul este îndepărtat la presiune redusă și reziduul dizolvat prin adăugare de diclormetan (60 ml) și apă (30 ml). După separarea fazelor, faza diclormetanică este spălată cu soluție apoasă saturată de NaHC03 (30 ml) și saramură (30 ml). Faza organică este uscată (MgSOJ și solventul îndepărtat la presiune scăzută pentru a da 0,35 g (53%) de produs din titlu. 1HNMR (60 MHz, CDCI3): δ 4,47 (4H, s DCH2-CH,-0), 6,02 (4H, s, 2 x O-CH2-O), 8,12 (4H, s, Ar).
Cromatografia (GPC) de filtrare a gelului la temperatură înaltă, indică faptul că fracțiuni de material au o greutate moleculară depășind 20000, ținând cont de poli(etilen glicol) ca standard).
Exemplul 16. Poliester de la metilen di(p-hidroxibenzoat) și clorură de adipoil. Piridina (0,560 ml, 6,94 mmol) este adăugată în picături la o soluție de metilen di(p-hidrobenzoat), preparat precum este descris în exemplul 4 (o) (1,00 g, 3,47 mmol) și clorură de adipoil (0,635 g, 3,47 mmol), în diclormetan uscat (30 ml) la 20°C sub atmosferă de azot uscat. După 18 h la 20°C (10 ml), apa este adăugată la amestecul de reacție și fazele sunt separate. Stratul apos este extras cu diclormetan (3x10 ml) și fazele organice reunite sunt spălate cu apă (3 x 20 ml). Volumul fazei organice este crescut la 250 ml prin adăugare de mai mult diclormetan. Faza organică rezultată este uscată (MgSDJ și solventul uscat la presiune redusă, (0,1 mm Hg) pentru a da 0,93 g (67%) produs. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ=1,76 (4 H, m, 2 x CHC=0), 6,20 (2 H, s, 0-CH2-0) 7,16 (4 H, Ar), 8,06 (4 H, Ar). Cromatografia de filtrare a gelului la temperatură înaltă (GPC) indică faptul că fracțiunile de material au o masă moleculară ce depășește 20000 ținând cont de polietilenglicol ca standard.
Exemplul 17. Polimer de la bis (2clormetoxicarbonilocietil) eter și di-fumarat de potasiu. Efe(2-clormetoxicarbonilocietil) eter preparat ca în exemplul 4 (f) (1,456 g, 5,00 mmol), este adăugat la o suspensie de di-fumarat de potasiu (0,961 g, 5,00 mmol) și 18-Crown-6-(O,O39 g, 0,15 mmol) în DMF (50 ml) și amestecul de reacție este încălzit la 60°C, sub atmosferă de azot uscat. După 11 zile la 60°C, solventul este îndepărtat sub presiune redusă. Este adăugat cloroform (10 ml) la reziduu și stratul organic spălat cu apă (3 x 30 ml).
Apele de spălare reunite sunt extrase cu cloroform (3 x 20 ml). Fazele organice reunite sunt concentrate în vid pentru a da 1,57 g (94%) produs uleios maro. 1H RMN (300 MHz, DMSC-d6, 40°C): δ 3,78 (4 H, m, 2 x CH2-0), 4,38 (4 H, m, 2 x O-CH2-O), 6,98 (2 H, s, CH=CH). Cromatografia de filtrare a gelului la temperatură înaltă (GPC) indică faptul că fracțiunile de material au o greutate moleculară care depășește 200000 ținând cont de polietilen (glicol) ca standard.
RO 112033 Bl
Exemplul 18. Metilen bis[p{2,3epoxi-1-propiloxi] benzoat). 7erț-butoxid de potasiu (1,347 g, 12,00 mmol) este adăugat la o soluție de metilen di (phidroxibenzoat), preparat precum s-a descris în exemplul 4 (o) (1,728 g, 6,00 mmol) în DMP (75 ml), sub atmosferă de azot. Este adăugată epiclorhidrina (2,22 g, 24,00 mmol) și după 24 de h la 20°C, solventul este îndepărtat la presiune redusă, reziduul este dizolvat adăugând diclormetan (75 ml) și apă (30 ml] și ajustând pH-ul la valoare neutră, utilizând HCI (1 M).
După separarea fazelor, stratul diclormetanic este spălat cu apă (3 x 30 ml). Faza organică este uscată (MgS04) și solventul îndepărtat la presiune redusă pentru a da 1,22 g (51%) produs ca un ulei incolor. Ή RMN (60 MHz, CDCI3): δ 2,8 (4 H, m, 2 x epoxi-CH2), 3,3 (2 H, m, 2 x epoxi-CH), 4,05 (2 H, dd, J=22, 11 Hz, 2 x O-CH-H), 4,12 (2 H, dd, J=22, 11 Hz, 2 x O-CH-H), 6,14 (2 H, s, 0OH20), 6,9 (4 H, n, 2 x Ar), 7,9, m, 2 x Ar).
Exemplul 19. Hexametilen di (clormetil carbonat). Piridina (1,77 ml, 22,0 mmol) este adăugată, în picături la o soluție de clorformiat de cloFmetil (2,6 ml, 29,70 mmol) și 1,6-hexandiol (1,182 g, 10,00 mmol) în diclormetru (40 ml), la 7°C cu agitare bună sub atmosferă de azot uscat. După 15 min la 7°C și 6 h la 20°C amestecul de reacție este transferat într-o pâlnie separatoare cu ajutorul diclormetanului (2x10 ml). Amestecul de reacție este spălat cu acid clorhidric (1,00 M; 20 ml), cu soluție apoasă saturată de NaHC03 (20 ml) și apă (20 ml). Este adăugat acetat de etil la faza organică pentru a da o soluție limpede.
Această soluție este uscată (MgS04) și solventul evaporat sub presiune redusă pentru a da 2,76 g (99%) produs. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 1,2-2,0 [8 H, m (CH2K). 4,22 [4 H.t, J=6 Hz, 2 x (0-^-0)]. 5,73 [4 H, s, 2 x (CI-CH2-0)].
Exemplul 20. Polimer de la acid adipic bis 1-cloretil-ester și di-tereftalat de potasiu. Terț butoxid de potasiu (1,122 g, 10 mmol) este adăugat la o soluție de acid tereftalic (0,831 g, 5,00 mmol), în
DMF (50 ml), la 20°C, sub atmosferă de azot uscat. Esterul b/s(1-cloretil) al acidului adipic preparat ca în exemplul 4 (q) (1,356 g, 5,00 mmol) este adăugat la suspensie rezultată și amestecul de reacție, încălzit la 60°C este adăugat 18-Crown-6 (0,066 g, 0,25 mmol). Solventul este îndepărtat sub presiune scăzută, după 8 zile la 60°C și reziduul dizolvat prin adăugare de cloroform (60 ml), acetat de etil (30 ml) și hidroxid de sodiu (1 M, 50 ml). După separarea fazelor, faza apoasă este extrasă cu cloroform (3 x 25 ml). Straturile organice reunite sunt spălate cu apă (2 x 50 ml) și uscate (MgS04). Solventul este îndepărtat sub presiune redusă pentru a da 0,238 g (13%) produs brut.
Exemplul 21. Polimer de la ester b/s(1-cloretil) al acidului adipic și dhfumarat de potasiu. 7erț-butoxid de potasiu (1,122 g, 10,0 mmol) este adăugat la o soluție de acid-fumaric (0,580 g, 5,00 mmol) în DMF (50 ml) la 20°C sub atmosferă de azot. Esterul b/s(1-cloretil] al acidului adipic descris ca în exemplul 4 (q) (1,356 g, 5,00 mmol) este adăugat la suspensia rezultată și amestecul de reacție încălzit la 60°C. După 1 h la 60°C, este adăugat 18-Crown-6 (0,066 g, 0,25 mmol). Solventul este îndepărtat la presiune redusă, după 8 zile la 60°C și reziduul dizolvat prin adăugarea de cloroform (60 ml), acetat de etil (30 ml) și soluție apoasă de hidroxid de sodiu (1 M, 50 ml). După separarea fazelor, faza apoasă este extrasă cu cloroform (3 x 25 ml). Straturile organice reunite sunt spălate cu apă (2 x 50 ml) și uscate (MgSOJ. Solventul este îndepărtat la presiune redusă pentru a da 0,276 g (18%) produs brut.
Exemplul 22. Poli (metilen adipat). Terț-butoxid de potasiu (1,122 g, 10,00 mmol), este adăugat la o soluție de acid adipic (0,731 g, 5,00 mmol) în DMF (50 ml) la 20°C, sub atmosferă de azot. Esterul bis (clorometil) al acidului adipic (preparat conform cu Resnati: Bovet. Rend. Ist. Super Sanits 15 (1951), 473, 486) (1,215 g, 5,00 mmol) este adăugat la suspensia rezultantă și amestecul de re
RO 112033 Bl acție încălzit la 6O°C.
După 1 h la 6O°C, este adăugat 1 8Crown-6 (0,066 g, 0,25 mmol). Solventul este îndepărtat sub presiune redusă după 8 zile la 60°C și reziduul dizolvat prin adăugare de cloroform (60 ml), acetat de etil (30 ml] și soluție apoasă de hidroxid (1 M, 50 ml). După separarea fazelor, faza apoasă este extrasă cu cloroform (3 x 25 ml). Straiele organice reunite sunt spălate cu apă (2 x 50 ml] si uscate (MgSOJ.
Solventul este îndepărtat sub presiune redusă pentru a da 0,618 g (39%), produs brut. 1H RMN (60 MHz, CDCIg]: δ 1,67 (4 H, m, bandă largă, CH2CH2), 2,37 (4 H, m, bandă largă, 2 x CFL,0], 5,77 (2 H, s, O-CHg-O).
Exemplul 23. Polimer de la hexometilen di(clormetil) și carbonat. Terț butoxid de potasiu (0,804 g, 7,16 mmol] este adăugat la o soluție de acid tereftalic (0,595 g, 3,58 mmol) în DMF (40 ml) la 20°C, sub atmosferă de azot. Gexametilen di(clorometil carbonatul] preparat ca în exemplul 19(1,00 g, 3,58 mmol] și 18Crown-6 (0,047 g, 0,179 mmol), sunt adăugați la suspensia rezultantă și amestecul de reacție încălzit la 60°C. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă după 6 zile la 60°C. Reziduul este insolubil în diclormetan și hidroxid de sodiu (1 M], care indică formarea polimerului.
Exemplul 24. Metilen di(3,3dimetoxipropinat]. 3,3-dimetoxipropinat de cesiu (19,95 g, 75 mmol) este adiționat la DMF uscat (11). Diiodometanul (10,04 g, 37,5 mmol) este adiționat la suspensie, iar amestecul de reacție este agitat timp de 2 zile la 60°C sub atmosferă uscată de N2. DMF este îndepărtată la presiune redusă (0,01 mmHg). Se adiționează dietil eter (500 ml) la reziduu, care este apoi spălat cu soluție saturată apoasă de carbonat acid de sodiu (250 ml). Stratul apos este extras cu dietil eter (5 x 75 ml). Extractele combinate de eter sunt spălate cu apă [2 x 100 ml), uscate (MgSOJ și evaporate pentru a da 7,1 g (72%) produs. Ή RMN (300 MHz, CDCI3): δ 2,61 (CH2, d), 3,26 (CH3, s), 4,76 (CH, t), 5,70 (CHg, s). 13C RMN (300 MHz, CDCI3): δ 38,52 (CH2), 53,37 (CH30), 79,02 (0CH20), 168,32 (C=0).
Exemplul 25. Rășină epoxi pe bază de metilen bis p-2,3-epoxi-1-propiloxi benzoat și o poliamină alifatică. □ probă de metilen bis [p-2,3-epoxF1-propiloxi)benzoat] adăugat după cum este descris în exemplul 18 este amestecat cu o cantitate egală dintr-un agent comercial de vulcanizare pe bază de poliamină alifatică. Acest amestec este utilizat ca un adeziv pentru îmbinarea a două plăci de sticlă la temperatura camerei. S-a observat că rășina are duritate, iar o bună legare se obține în timpul a 24 de h de amestec.
Exemplul 26. Gel polimeric apos preparat prin reticularea unei soluții apoase de polivinil alcool cu metilen di(3,3dimetoxipropionat) (a] 5 g de soluție apoasă de polivinil alcool (6,25% în apă 7,0 mmol raportat la unitățile monomerice, M = 126000, 98% hidrolizat] este ajustat la pH=0,8 prin adiționare de acid clorhidric (soluție 18%). La această soluție, se adiționează 0,10 g (0,35 mmol] la metilen di(3,3-dimetoxipropionat] preparată ca în exemplul 24, iac soluția este bine amestecată. După 24 h la temperatura camerei, viscozitatea soluției este mai mare decât cea inițială, iar după 48 de h la temperatura camerei, soluția s-a transformat într-un gel relativ tare. Gelul este spălat bine cu apă în exces timp de o zi și apoi este ținut sub apă pentru a evita uscarea. Conținutul de apă al acestui gel este măsurat ca fiind 98,5% (din volum).
(b] 5 g de soluție apoasă de polivinil alcool (6,25 %în apă, 7,0 mmol raportat la unități monomerice, M 126000, 98 % hidrolizat] este ajustată la pH=0,3 prin adiționare de acid clorhidric (soluție 18%]. La această soluție, se adiționează 0,10 g (0,35 mmol] de metilen d/[3,3dimetoxipropionat] preparat ca în exemplul 24, iar soluția este apoi bine amestecată. După 6 h, soluția a format un gel, iar după 48 h, s-a observat un sineresis. Gelul este spălat bine cu apă în exces timp de o zi și ținut sub apă pentru a împiedica uscarea. Conținutul de apă al acestui gel este 95,5% (din volum).
RO 112033 Bl (c) 5 g de soluție apoasă de poli(vinil alcool) 6,25 %în apă, 7,0 mmol raportat la unități monomerice M 126000, 98% hidrolizat) este ajustată la pH = 0,8 prin adiționare de acid clorhidric (soluție 18%). In această soluție, se adiționează 19,6 mg (0,07 mmol) de metilen di(3,3-dimetoxipropionat) preparat ca în exemplul 24 într-un ml de apă, după care soluția a fost bine amestecată. După trei h la 50°C, soluția a format un gel. Gelul este bine spălat cu apă în exces, timp de o zi și ținut sub apă pentru a evita uscarea. Conținutul de apă al acestui gel este estimat la 98% (din volum).
(d) 5 g de soluție apoasă de polivinil alcool (6,25%în apă, 7,0 mmol raportat la unități monomer, M 126000, 98% hidrolizat) este ajustată la pH = 0,8 prin adiționarea de acid clorhidric (soluție 18%). La această soluție, s-a adiționat 0,1 g (0,35 mmol) de metilen di(3,3-dimetoxipropionat) preparat ca în exemplul 24, după care soluția este bine amestecată. După trei h la 50°C, soluția a format un gel. Gelul este bine spălat cu apă în exces timp de o zi și ținut sub apă pentru a evita uscarea. Conținutul de apă al acestui gel este estimat a fi 95% (din volum).
(e) 5 g de soluție apoasă de polivinil alcool (6,25%în apă, 7,0 mmol raportat la unități monomer, M 126000, 98% hidrolizat) este ajustată la pH = 0,8 prin adiționarea de acid clorhidric (soluție 18%). La această soluție, se adiționează 19,6 mg (0,07 mmol) de metilen di(3,3dimetoxipropionat) preparat ca îneExemplul 24, într-un ml de apă, după care soluția este bine amestecată. După 40 de min la 80°C, soluția a format un gel. Gelul este bine spălat în exces de apă timp de o zi și ținut sub apă pentru a evita uscarea. Conținutul de apă al acestui gel este estimat a fi 98% (din volum).
(f) 5 g de soluție de polivinil alcool (6,25% în apă, 7,0 mmol raportat la unități monomer, M 126000, 98% hidrolizat) este ajustată la pH = 0,8 prin adiționarea de acid clorhidric (soluție 18%). La această soluție, s-au adiționat 0,1 g (0,35 mmol) de metilen c^3,3-dimetoxipropionat) preparat ca în exemplul 24, după care soluția se amestecă bine. După 40 de min la 80°C, soluția a format un gel. Gelul este bine spălat cu apă în exces timp de o zi și ținut sub apă pentru a evita uscarea. Conținutul de apă pentru acest gel este stabilit a fi 95% (din volum).
(g) 5 g de soluție apoasă de polivinil alcool (6,25%în apă, 7,0 mmol raportat la unități monomer, M 126000, 98% hidrolizat) este ajustată la pH = 0,4 prin adiționarea de acid clorhidric (soluție 18%). La această soluție, se adiționează 19,6 mg (0,07 mmol) de metilen di[3,3dimetoxipropionat) preparat ca în exemplul 24, într-un ml de apă, după care soluția -este bine amestecată. După 40 de min la 80°C, soluția a format un gel. Gelul este bine spălat cu apă în exces timp de o zi și ținut sub apă pentru a evita uscarea. Conținutul de apă pentru acest gel este stabilit a fi 98% (din volum).
h) 5 g de soluție apoasă de polivinil alcool (6,25%în apă, 7,0 mmol raportat la unități monomer, M 126000, 98% hidrolizat) este ajustată la pH = 0,4 prin adiționarea de acid clorhidric (soluție 18%). La această soluție, se adiționează 0,1 g (0,35 mmol) de metilen di(3,3-dimetoxipropionat) preparat ca în exemplul 24, după care soluția este bine amestecată. După 40 de min la 80°C, soluția a format un gel. Gelul este bine spălat cu apă în exces timp de o zi și ținut sub apă pentru a evita uscarea. Conținutul de apă pentru acest gel este stabilit a fi 98% din volum.
Exemplul 27. Gel polimeric conținând cloramfenicol, preparat prin polimerizarea radicalică a unei soluții apă/DMSO (90:10) a medicamentului, acrilamidei și metilen dimetilacrilatului.
AIBN (0,010 g, 0,061 mmol) se adiționează la o soluție de acrilamidă (5,00 g, 70,34 mmol), metilen dimetacrilat preparat ca în exemplul 4 (a) (0,250 g, 1,36 mmol) și cloramfenicol (0,051 g, o,157 mmol) cu apă/DMSO (90:10,20 ml) la 60°C în atmosferă uscată de azot, cu agitare puternică. AIBN (0,010 g, 0,061 mmol) este adiționat din nou după 1½ h. După un timp total de reacție de 3 h, amestecul este răcit la 20°C.
RO 112033 Bl
Amestecul de reacție rezultă apoi sub forma unui gel moale. Gelul nu se dizolvă în apă chiar și după șapte zile, în timp ce homopolimerul acrilamidic corespunzător este solubil în apă.
Exemplul 28. Gel polimeric conținând testosteron, preparat prin polimerizare radicalică a unei soluții apă/DMSO [90:10] a medicamentului, acrilamidei și metilen diacrilatului.
AIBN [0,010 g, 0,061 mmol] este adiționat la o soluție de acrilamidă (5,00 g, 70,34 mmol], metilen diacrilat preparat ca în exemplul 4 (b) (0,212 g, 1,36 mmol] și testosteron (0,050 g, o, 173 mmol) cu apă/DMSO (90:10,20 ml] la 60°C în atmosferă uscată de azot, cu agitare puternică. După 40 de min, amestecul de reacție s-a transformat într-un gel. Amestecul de reacție este ținut la 60°fC timp de 2 h pentru a se desăvârși reacția. Sub răcire la 20°C, testosteronul cristalizează în gel. Gelul nu se dizolvă în apă, în timp ce homopolimerul acrilamidă corespunzător este solubil în apă.
Exemplul 29. Gel polimeric conținând 5-fluoruracil, preparat prin polimerizarea radicalică a unei soluții apă/DMSO (14:1) sw de medicament, acrilamidă și metilen diacrilat.
O soluție apoasă de 5-fluoruracil (5,00 ml, 250 mg/10 ml, 0,961 mmol] se adiționează la o soluție de acrilamidă (5,00 g, 70,34 mmol] și metilen diacrilat preparat ca în exemplul 4 (b] (=,212 g, 1,36 mmol) în apă/DMSO (90:10,10 ml] la 60°C în atmosferă uscată de azot, sub agitare puternică. AIBN (0,010 g, 0,061 mmol] se adiționează apoi, iar după 35 min, amestecul de reacție se transformă într-un gel. Amestecul de reacție este ținut la 6O°C un timp de 2 h, pentru a se completa reacția. Gelul nu se dizolvă în apă, în timp ce homopolimerul acrilamidic corespunzător este solubil în apă.
Exemplul 30. Gel polimeric conținând sulfadiazină preparat prin suspendarea medicamentului într-o soluție apoasă de polivinil alcool reticulat după aceea cu metilen di(3,3-dimetoxipropionat).
(a] 5 g de soluție apoasă de polivinil alcool (6,25%în apă, 7,0 mmol raportat la unități monomer, M 126000, 98% hidrolizat] este ajustată la pH = 0,4 prin adiționarea de acid clorhidric (soluție 18%]. La această soluție, se adiționează 19,6 mg (0,07 mmol) de metilen di(3,3dimetoxipropionat] preparat ca în exemplul 24, într-un ml de apă și 0,20 g (0,8 mmol) de sulfodiazină, iar după aceea, dispersia este bine amestecată. După 40 de min la 80°C soluția a format un gel cu pulberea suspendată în el. Gelul este bine spălat cu apă în exces timp de o zi și ținut sub apă pentru a evita uscarea. Conținutul de apă pentru acest gel este stabilit a fi 98% (din volum], (b) 5 g de soluție apoasă de polivinil alcool (6,25%în apă, 7,0 mmol raportat la unități monomer, M 126000, 98% hidrolizat] se ajustează la pH = 0,4 prin adiționare de acid clorhidric (soluție 18%]. La această soluție se adiționează 0,1 g (0,35 mmol) de metilen d(3,3-dimetoxipropionat] preparat ca în exemplul 24, și 0,20 g (0,8 mmol] de sulfodiazină, după aceea, suspensia este bine amestecată. După 40 de min la 60°C, polimerul a format un gel cu pulberea suspendată în el. Gelul este bine spălat cu apă în exces timp de o zi și ținut sub apă pentru a evita uscarea. Conținutul de apă pentru acest gel este stabilit a fi 35% (din volum).
Exemplul 31. Gel polimeric conținând progesteron, preparat prin suspendarea medicamentului într-o soluție de polivinil alcool reticulat după aceea cu metilen di(3,3-dimetoxipropionat).
(a) 5 g de soluție apoasă de polivinil alcool (6,25% în apă, 7,0 mmol raportat la unități monomer, M 126000, 48% hidrolizat] este ajustată la pH = 0,4 prin adiționarea de acid clorhidric (soluție 18%). La această soluție, se adiționează 19,6 mg (0,07 mmol) de metilen di(3,3dimetoxipropionat] preparat ca în exemplul 24, într-un ml de apă și 0,07 g (0,2 mmol) de progesteron, după care dispersia este bine amestecată. După 40 de min la 80°C polimerul a format un gel având pulberea suspendată în el. Gelul este spălat bine cu apă în exces timp de o zi și ținut sub apă pentru a evita uscarea. Conținutul de apă pentru acest gel este stabilit a fi 98%
RO 112033 Bl (din volum).
(b) 5 g de soluție apoasă de polivinil alcool (6,25% în apă, 7,0 mmol raportat la unități monomer, M 126000, 98% hidrolizat) este ajustată la pH = 0,4 prin adiționare de acid clorhidric (soluție 18%). La această soluție, se adiționează 0,1 g (0,35 mmol) de metilen di[3,3dimetoxipropionat) preparat ca în exemplul 24, și 0,07 g (0,2 mmol) de progesteron, după aceea suspensia este bine amestecată. După 40 de min la 80°C, polimerul a format un gel având pulberea suspendată în el. Gelul este bine spălat cu apă în exces timp de o zi și ținut sub apă pentru a evita uscarea. Conținutul de apă pentru acest gel este estimat a fi 95% (din volum).
Exemplul 32. Gel polimeric conținând 5-fluoruracil, preparat prin dizolvarea medicamentului într-o soluție apoasă de polivinilalcool) reticulat după aceea cu metilen di(3,3-dimetoxipropionat).
(a) 5 g de soluție apoasă de polivinil alcool (6,25%în apă, 7,0 mmol raportat la unități monomer, M 126000, 48% hidrolizat) este ajustată la pH = 0,4 prin adiționare de acid clorhidric (soluție 18%). La această soluție, se adiționează 19,6 mg (0,07 mmol) de metilen dl[3,3dimetoxipropionat) preparat ca în exemplul 24, într-un ml de apă și 13 mg (0,1 mmol) de 5-fluoruracil dizolvat în 0,5 ml apă după care soluția este amestecată bine. După 40 de min la 80°C, soluția a format un gel. Gelul este bine spălat cu apă în exces timp de o zi și ținut sub apă pentru a evita uscarea. Conținutul de apă pentru acest gel este obținut a fi 98% (din volum).
(b) 5 g de soluție apoasă de polivinil alcool (6,25%în apă, 7,0 mmol raportat la unități monomer, M 126000, 98% hidrolizat) este ajustată la pH = 0,4 prin adiționare de acid clorhidric (soluție 18%). La această soluție, se adiționează 0,1 g (0,35 mmol) de metilen di(3,3-dimetoxipropionat) preparat ca în exemplul 24, și 13 mg (0,1 mmol) de 5-fluoruracil dizolvat în 0,5 ml de apă, după care soluția este bine amestecată. După 40 min la 80°C, soluția a format un gel. Gelul este bine spălat cu apă în exces timp de o zi și ținut sub apă pentru a evita uscarea. Conținutul de apă al acestui gel este estimat a fi 95% (din volum).
Exemplul 33. Gel polimeric conținând Omnipaque™, preparat prin dizolvarea substanței de diagnosticare într-o soluție apoasă de polivinil alcool, reticulat, după aceea cu metilen di(3,3dimetoxipropionat).
(a) 5 g de soluție apoasă de polivinilalcool (6,25% în apă, 7,0 mmol raportat la unități monomer, M 126000, 48% hidrolizat) este ajustată la pH = 0,4 prin adiționare de acid clorhidric (soluție 18%). La această soluție, se adiționează
19,6 mg (0,07 mmol) de metilen di(3,3dimetoxipropionat) preparat ca în exemplul 24, într-un ml de apă și 1 ml de Omnipaque™ (300 mgl/ml), după care soluția este bine amestecată. După 40 de min la 80°C, soluția a format un gel. Gelul este bine spălat cu apă în exces timp de o zi și ținut sub apă pentru a evita uscarea. Conținutul de apă pentru acest gel este estimat a fi 98% (din volum).
(b) 5 g de soluție apoasă de polivinilalcool (6,25% în apă, 7,0 mmol raportat la unități monomer, M 126000, 98% hidrolizat) este ajustată la pH = 0,4 prin adiționare de acid clorhidric (soluție 18%). La această soluție, se adiționează 0,1 g (0,35 mmol) de metilen di(3,3dimetoxipropionat) preparat ca în exemplul 24, și 1 ml de Omnipaque™ (300 mgl/ml) după care soluția este bine amestecată. După 40 de min la 80°C, soluția a format un gel. Gelul este bine spălat cu apă în exces timp de o zi și ținut sub apă pentru a evita uscarea. Conținutul de apă al acestui gel este estimat a fi 95% (din volum).
Exemplul 34. Gel polimeric conținând microsfere magnetice de amidon, preparat prin suspendarea materialului într-o soluție apoasă de polivinil alcool, reticulat apoi cu metilen di[3,3dimetoxipropionat).
(a) 5 g de soluție apoasă de polivinil alcool (6,25%în apă, 7,0 mmol raportat la unități monomer, M 126000, 48% hidrolizat) este ajustată la pH = 0,4 prin adiționare de acid clorhidric (soluție 18%).
RO 112033 Bl
La această soluție, se adiționează
19,6 mg (0,07 mmol) de metilen cf{3,3dimetoxipropionat] preparat ca în exemplul 24 într-un ml de apă și 0,5 ml dintr-o suspensie conținând microsfere magnetice de amidon preparată ca în WO 85/02772 (Schroder) (7,5 mg Fe/ml, 0,9% NaCI, 0,5% glicerină), după care suspensia a fost amestecată. După 40 min la 80°C, polimerul a format un gel având microsferele magnetice suspendate în el. Gelul este bine spălat cu apă în exces timp de o zi și ținut sub apă pentru a evita uscarea. Conținutul de apă al acestui gel este estimat a fi 98% (din volum], (b] 5 g de soluție apoasă de polivinilalcool (6,25% în apă, 7,0 mmol raportat la unități monomer, M 126000, 98% hidrolizat) este ajustată la pH = 0,4 prin adiționare de acid clorhidric (soluție 18%). La această soluție, se adiționează 0,1 g (0,35 mmol) de metilen c//[3,3dimetoxipropionat] preparat ca în exemplul 24, și 0,5 ml de suspensie conținând microsfere magnetice de amidon preparate ca în WO 85/02772 (Scheroder) (7.5 mgFe/ml, 0,9% NaCI, 0,5% glicerină), după care suspensia a fost amestecată. După 40 min la 30°C, polimerul a format un gel având microsferele magnetice suspendate în el. Gelul este bine spălat cu apă în exces timp de o zi și ținut sub apă pentru a evita uscarea. Conținutul de apă al acestui gel este estimat a fi 97% (din volum).
Exemplul 35. Homopolimerizarea metilen dimetacrilatului. 0,5 g (2,7 mmol) de metilen dimetacrilat preparat ca în exemplul 4 (a) se amestecă cu 2,5 mg (15 pmol) de AIBN. După 2 h la 70°C, monomerul a format un solid dur. Acest polimer este insolubil, indicând că structura sa este o rețea bine reticulată.
Exemplul 36. Homopolimerizarea (2-metacriloiloxi)etil metacrilat oximetil carbonatului. 0,4340 g (1,6 mmol) de (2 metacriloiloxi] etil metacriloiloximetil carbonat preparat ca în exemplul 4 (d) se amestecă cu 22,0 mg (13,2 pmol) de AIBN. După 2 h la 70°C, monomerul a format un solid dur. Acest polimer este insolubil, indicând că structura sa este o rețea bine reticulată.
Exemplul 37. Copolimerizarea în emulsie a metilen dimetacrilatului și metil metacrilatului. 50 ml dintr-o soluție 1% gr/vol de dodecil sulfat de sodiu în apă se preîncălzesc la 60°C sub atmosferă de azot. Se adiționează sub agitare viguroasă 0,20 g (1,09 mmol) de metilen dimetacrilat preparat ca în exemplul 4 (a) și 9,80 g (0,098 ml) de monomer metil metacrilat. Polimerizarea este inițiată cu un sistem redox metabisulfit/persulfat conținând 1,6 mg (7,2 pmol] metabisulfit de potasiu și 0,08 mg (0,3 pmol) persulfat de potasiu. Polimerizarea este lăsată să se desfășoare timp de 8 h înaintea răcirii la temperatura camerei. Emulsia rezultantă are un conținut în solide de 17,1% care corespunde unei valori a conversiei de 66%. Polimerul recuperat nu este solubil în THF, un solvent bun pentru poli(metilmetacrilat) indicând că polimerul este reticulat.
Exemplul 38. Copolimerizarea în emulsie a metilen dimetacrilatului și stirenului. 50 ml dintr-o soluție 1% gr/vol de dodecilsulfat de sodiu în apă se preîncălzesc la 60°C sub atmosferă de azot. Se adiționează în condiții de agitare viguroasă 0,20 g (1,09 mmol) de metilen dimetacrilat preparat ca în exemplul 4 (a) și 9,80 g (0,094 mol) monomer stireic. Polimerizarea este inițiată cu un sistem redox metabisulfit/persulfat conținând 1,6 mg (7,2 pmol] metabisulfit de potasiu și 0,08 mg (0,3 pmol) de persulfat de potasiu. Polimerizarea este lăsată să se desfășoare timp de 8 h înaintea răcirii la temperatura camerei. Emulsia rezultantă are un conținut în solide de 11,2% care corespunde cu o valoare a conversiei de 68%. Polimerul recuperat nu este solubil în THF, un solvent bun pentru polistiren, indicând că polimerul este reticulat.
Exemplul 39. Copolimerizarea în emulsie a acriloiloximetil 4-acriloiloxibutil carbonatului și metil metacrilatului. 50 ml dintr-o soluție 1 % gr/vol de dodecil sulfat de sodiu în apă se preîncălzesc la 60°C sub atmosferă de azot. Se adiționează sub agitare viguroasă 0,20 g (0,74 mmol) de acrilaoiloximetil 4 acriloiloximetil 4 acriloiloxibutil carbonat preparat ca în
RO 112033 Bl exemplul 4 (k) și 4,80 g (0,098 mol) monomer metil metacrilat. Polimerizarea este inițiată cu un sistem redox conținând
1,6 mg (7,2 pmol) metabisulfit de potasiu și 0,08 mg (0,3 pmol) de persulfat de potasiu. Polimerizarea este lăsată să se desfășoare timp de 8 h înaintea răcirii la temperatura camerei. Emulsia rezultată are un conținut în solide de 11,2% care corespunde unei valori a conversiei de 67%. Polimerul recuperat nu este solubil în THF, un solvent bun pentru poli(metil metacrilat), indicând că polimerul este reticulat.
Exemplul 40. Copolimerizarea în emulsie a acriloiloximetil 4-acriloiloxibutil carbonatului și stirenului. 50 ml dintr-o soluție 1 % g/vol de dodecil sulfat de sodiu în apă se preîncălzesc la 60°C sub atmosferă de azot. Se adiționează sub agitare viguroasă 0,20 g (0,74 mmol) de acrilaoiloximetil 4- acriloiloximetil carbonat preparat ca în exemplul 4 (k) și 9,80 g (0,094 mol] monomer stirenic. Polimerizarea este inițiată cu un sistem redox metabisulfit/persulfat conținând 1,6 mg (7,2 pmol] metabisulfit de potasiu și 0,08 mg (0,3 pmol) de persulfat de potasiu. Polimerizarea este lăsată să se desfășoare timp de 8 h înaintea de răcire la temperatura camerei. Emulsia rezultantă are un conținut în solide de 12% ce corspunde unei valori a conversiei de 72%. Polimerul recuperat nu este solubil în THF, un solvent bun pentru polistiren, indicând că polimerul este reticulat.
Exemplul 41. Gel polimeric conținând microsfere magnetice de amidon preparat prin polimerizarea radicalică a suspensiei apă/DMSO (90:10) de microsfere magnetice de amidon, acrilamidă și 1 -acriloiloxietil 4-acriloiloxibutil carbonat. □ soluție apoasă de microsfere magnetice de amidon preparată ca în WO 85/02722 (Schroder) (0,50 ml dintr-o soluție conținând 7,5 mgFe/ml, 0,9% NaCI și 0,5% glicerină) se adiționează la o soluție de acrilamidă (5,00 g, 70,34 mmol] și 1-acriloiloxietil 4-acriloiloxibutil carbonat preparat ca în exemplul 4 (I) (0,359 g, 1,36 mmol] în apă /DMSO (90:10,10 ml) la 60°C în atmosferă uscată de azot, sub agitare puternică. Se adiționează apoi AIBM, (0,010 g, 0,061 mmol] și după aproximativ 40 min, amestecul de reacție se transformă într-un gel. Amestecul de reacție este ținut la 60°C un timp total de 2 h pentru a se desăvârși reacția, gelul nu se dizolvă în apă, în timp ce homopolimerul acrilamidic corespunzător este solubil în apă.
Exemplul 42. Polimer din hexametilen di(clormetil carbonat] și acid 2,3,5,6-tetraiodtereftalic. □ soluție de hexametilen di(clormetil carbonat] preparat ca în exemplul 19 (0,61 g, 2 mmol) în DMF uscat (2 ml] se adiționează în picături la o suspensie de 2,3,5,6-tetraiodtereftalat de dipotasiu (1,49 g, 1 mmol] și 1 8-Crown16 (0,03, 0,1 mol] în dimetiiformamidă uscată (18 ml] sub atmosferă de azot. După 4 zile la 60°C, solventul este îndepărtat sub presiune redusă (0,5 mm Hg). Reziduul este dizolvat în cloroform (400 ml) și spălat cu soluție apoasă saturată de carbonat acid de sodiu (3 x 200 ml) și apă (2 x 200 ml). Faza organică este uscată (MgS04) și evaporată pentru a da 1,16 g de produs. 1H RMN (300 MHz] δ 1,38-1,45 (m, area = 0,24), 1,65-1,76 (m, area = 0,24, 4,18-4,25 (m, area = 0,23), 5,73 (s, area = 0,01], 5,99 (s, area = 0,21). Raportul suprafeței dintre semnalul la 5,73 de la grupa a clormetilenică a monomerului alifatic și semnalul la δ 5,99 de la grupele metilen diesterice confirmă că s-a format un polimer.
Exemplul 43. Atașarea covalentă a MCPA la polimerul 2-hidroxietil metacrilat reticulat cu 0,5% 2-metacriloiloxietil metacriloiloximetil carbonat
Gelul descris în exemplul 10 (2,0 g] este gonflat cu 20 ml DMSO uscat. Suspensia de gel se adiționează la o soluție de acid 2-metil-4-clor-fenoxi acetic (MCPA) (2,0 g, 10 mmol), N-etil-N'-(3-(Mdimetilamino]propil] carbodiimide și 4pirolidinpitidină (160 mg, 1 mmol] în 30 ml DMSO uscat sun atmosferă de azot. Suspensia este agitată timp de 24 h la temperatura camerei, după care gelul este spălat cu DMSO și în final cu apă și uscat in vacuum pentru a se obține produsul.
RO 112033 Bl
Gelul rezultant, suspensibil în apă, conține distrugătorul de buruieni MCPA cu solubilitatea cea mai mare în apă, covalent atașat de gel ce asigură o degajare susținută a produsului agrichimic.
Exemplul 44. Atașarea covalentă a acidului 5-acetilamino-3-(N-metilacetilamino)-2,4,6-triiodbenzoic (Isopaque) la polimer 2-hidroxietilmetacrilat reticulat cu 0,5% 2-metacriloiloxietil metacriloiloximetil carbonat.
(a) Amide Isopaque de ester βalanin-O-benzoil.
Carbonatul de potasiu (0,69, 5 mmol) se adiționează la o soluție de ester Η-β-alanin-O-benzil (1,78 g, 5 mmol) în dimetilformamidă uscată (50 ml) la 0°C. După 10 min la temperatura ambiantă, clorură de 5-acetilamino-3-(N-metilacetilamino)2,4,6-triiodbenzoil (clorurile acidului Isopaque) 3,23 g, 5 mmol) dizolvată în dimetilformamidă uscată (20 ml) se adiționează în picături la suspensie la 0°C sub atmosferă de azot. Amestecul de reacție este încălzit la 50°C. După 24 h, solventul este îndepărtat sub presiune scăzută și se adiționează cloroform (50 ml) și apă (200 ml). Faza organică este spălată cu soluție apoasă saturată de carbonat acid de sodiu (100 ml), 0,01 M HCI (100 ml] și apă (2 x 100 ml). După uscarea fazei organice, evaporarea solventului dă 3,10 g produs (79%). 1H RMN (300 MHz): δ 1,72-1,83 (m), 2,152,23 (m), 2,72-2,81 (m), 3,0-3,09 (m), 3,67-3,78 (m), 5,05-5,20 (m), 6,6-7,0 (m), 7,31-7,35 (m), 8,5-8,9 (m).
(b) Debenzilarea amidei Isopaque a esterului β-alanin-O-benzil.
Amida Isopaque a esterului β-alain-Obenzoil preparată ca la punctul (a) de mai sus (1,578 g, 2 mmol] este dizolvată în metanol uscat (50 ml). Se adiționează o parte de paladiu pe cărbune (10%, 0,4 g) cu agitarea amestecului de reacția. Hidrogenul gaz este barbotat în soluție timp de 2 h, după care amestecul de reacție este agitat pentru alte 2 h.
Filtrarea și evaporarea solventului conduce la obținerea unui reziduu galben care este purificat pe un schimbător ionic slab cationic pentru a se obține produsul.
(c) Atașarea acidului 5-acetilamino3-(N-metilacetilamino)-2,4,6triiodbenzoic (Isopaque) la un gel polimeric.
Acidul carboxilic de la punctul (b) de mai sus este atașat la gelul descris în exemplul 10 utilizând metoda descrisă în exemplul 43.
Exemplul 45. Metilen di(3-metoxipropenoat. Metilen d/(3-metoxipropenoat) preparat ca în exemplul 24 (14,01 g, 50 mmol) și o cantitate catalitică de acid ptoluen sulfonic se adiționează la toluen (250 ml). Metanolul este îndepărtat prin încălzirea reacției sub atmosferă de azot. Când reacția este completă, toluenul este distilat sub presiune scăzută. Dietil eterul (250 ml) este adiționat și amestecul este spălat cu carbonat acid de sodiu (5 x 50 ml) și apă (3 x 50 ml). Stratul organic este uscat (MgSOJ înainte de evaporarea pentru a da 8,52 g (79%) de produs.
Exemplul 46. Gel polimeric apos, preparat prin reticularea unei soluții apoase de polivinil alcool cu metilen d/(3-metoxipropenoat).
(a) 5 g de soluție apoasă de polivinil alcool (6,25% în apă, 7,0 mmol raportat la unități monomer, M medie 126000, 98% hidrolizat) este ajustată la pH = 0,4 prin adiționare de acid clorhidric (soluție 18%). La această soluție, se adiționează 55 mg (0,23 mmol) de metilen d/(3metoxipropenoat] preparat ca în exemplul 45 într-un ml de 50:50 dioxan/apă, după care soluția se amestecă bine. După 40 min la 80°C, soluția a format un gel. Gelul este spălat bine, cu apă în exces timp de o zi și ținut sub apă, pentru a evita uscarea. Conținutul de apă al acestui gel este obținut la 98% (din volum).
(b) 5 g de soluție apoasă de polivinil alcool (6,25%în apă, 7,0 mmol raportat la unități monomer, M medie 126000, 98% hidrolizat) este ajustată la pH = 0,4 prin adiționare de acid clorhidric (soluție 18%). La această soluție, se adiționează 110 mg (0,56 mmol) de metilen (7/(3metoxipropenoat) preparat ca în exemplul 45 în 2 ml de dioxan/apă 50:50, după care soluția este bine amestecată. După 40 min la 80°C, soluția a format un gel.
RO 112033 Bl
Gelul este spălat bine cu apă în exces timp de o zi și ținut sub apă pentru a evita uscarea. Conținutul de apă al acestui gel este estimat a fi 97% (din volum).
Exemplu 47. (a) Metilen b/s(1O- 5 undecenoat). Acid 1O-undecilenic (12,75 g, 75 mmol) este dizolvat în 1OO ml de apă. Carbonatul de cesiu (13,04 g, 40 mmol) se adiționează la amestec. Apa este îndepărtată sub presiune scăzută iar sarea io este uscată timp de două h in vacuum. Sarea de cesiu se amestecă cu 150 ml DMF și se adiționează la soluție. Reacția este agitată timp de 3 zile la 70°C în atmosferă de azot. DMF este apoi 15 îndepărtată sub presiune scăzută. Reziduul este purificat pe silicagel cu hexan/acetat de etil (8:2) ca eluant. Solventul este evaporat pentru a da 7,18 g (54%) produs. 1HRMN (300 MHz, CDCI3): δ 1,2- 20 1,4 (10 x CH2, m), 1,6 (2 x CH2, m), 2,0 (2 x CH2> m), 2,19 (2 x CH2, t), 4,9 (2 x H2-C=, m), 5,88 (0-CH2-0, s), 5,9 (2 x HC=, m). 13C RMN (300 NHz, CDCI3) δ 24,92-33,98 (8 x CH2), 79,04 (0OH2-0), 25 114,18 (=CH2), 139,11 (=CH), 172,48 (C=0).
(b) Metilen bis (10,11-epoxiundecenoat). Metilen bis (10-undecenoat) (8,8 g, 25 mmol) este adiționat sub atmosferă 30 de azot la clorură de metilen și amestecul este apoi răcit la 0°C. Acidul metaclorperbenzoic 55% (15,75 g, 50 mmol) se adiționează la clorura de metilen (150 ml), după care stratul organic este separat și 35 uscat (MGSOJ. Acidul metaclprperbenzoic este apoi adiționat în picături la diester. După completarea adiționării a fost crescută temperatura la 25°C. După 5 h, reacția este completă. Amestecul este 4o spălat cu soluție apoasă saturată de sulfit de sodiu (75 ml) și soluție apoasă saturată de carbonat acid de sodiu (2 χ 75 ml). Stratul organic este purificat la presiune scăzută pentru a se obține 1,45 g (82%) 45 produs. 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ 1,2-
1,7 (14 x CH, m), 2,35 (2 x CH2C0, t), 2,45 (2 x CH, q), 2,75 (2 x CG, q), 2,90 (2 x CH, m), 5,75 (0-CH2-0. 13C RMN (300 MHz, CDCI2): δ 224,58 (CHJ, 25,99 50 (CH2), 28,94 (CH2), 29,09 (CH2), 29,32 (2 x CH2), 32,45 (CH2), 33,92 (CH2),
47,06 (CH2O, 52,36 (CH-O), 79,06 (0CH2-O), 172,2 (C=0).
Exemplul 48. (a) Metilen dibenziloxiacetat. Acidul benziloxiacetic (49,8 g, 300 mmol) se dizolvă în 500 ml amestec de apă și MeOH (60:40) și se adiționează la soluție carbonat de cesiu (48,9 g, 150 mmol). Solventul este evaporat la presiune scăzută, iar apa reziduală este îndepărtată azeotropic cu benzen. Sarea se dizolvă în 1500 ml DMF și se adiționează la soluție, diiodmetan (40,2 g, 150 mmol). Amestecul de reacție este agitat timp de 3 zile la 60°C în atmosferă de azot. DMF este îndepărtată la presiune redusă, iar reziduul este dizolvat în eter (250 ml) și spălat în soluție apoasă saturată și apă (3 χ 75 ml) înainte de uscare (MgSOJ. Solventul este evaporat, iar reziduul este purificat pe silicagel cu hexan/acetat de etil (7:3) ca eluant penru a da 23,6 g (46%) produs. Ή RMN (300 MHz, CDCI3): 4,1 (2 x CH2, s), 5,9 (0-CH2-0, s), 7,35 (2 x C6H5, m).
(b) Metilendihidroxiacetat. Metilen dibenziloxiacetat (0,52 g, 1,5 mmol) și Pd/C (100 mg, 10%) se adiționează la etanol uscat (100 ml). Se introduce hidrogen (1 atm), iar reacția este completă după 16 h la temperatura camerei, după care amestecul de reacție este filtrat și solventul este evaporat la presiune scăzută (0,01 mm Hg) pentru a se obține 0,23 g (95%) produs. 1H RMN (200 MHz, MeOH) : δ 4,2 (CH2, s), 4,9 (OH), 5,9 (0CH20, s). Produsul poate fi utilizat pentru a forma poliesteri cu di-sau poli-acizi și pentru a forma poliuretani cu izocianați.
Exemplul 49. Homopolimerizarea metilen diepoxipropionatului. Terțbutildroperoxidul anhidru (3,3 ml, 3M) și BuLi (6,7 ml, 1,5 M] se dizolvă în 30 ml RMF rece (-78°C).
Soluția este agitată timp de 5 min înainte de adiționarea metilen diacrilatului (0,78 g, 5 mmol). Reacția se desfășoară sub atmosferă de azot timp de o oră. Amestecul rece este filtrat printr-un oxid de aluminiu neutru și evaporat pentru a se obține un polimer transparent. Proprietățile de solubilitate ale produsului indică faptul că este un polimer.
RO 112033 Bl
Exemplul 50. Homopolimerizarea carbonatului de -1-acriloiloxietil-4-acriloiloxibutil. 348,2 mg (1,22 mmol] de 1acriloiloxi etil-4-acriloiloxibutil carbonat preparat ca în exemplul 4 (1 ] se amestecă 5 cu 1,7 mg (10,2 pmol] AIBN. După 2 h la 7O°C, monomerul a format un solid dur. Acest polimer este insolubil, indicând că structura sa este o rețea puternic reticulată. io
Exemplul 51. Rășină epoxi pe bază de metilen bis (10,11-epoxiundecenoat) și o poliamină alifatică. O probă de metilen bis (10,11 -epoxiundecanoat] preparat ca în exemplul 47 se amestecă cu o cantitate 15 egală de agent comercial de vulcanizare pe bază de poliamină alifatică. Acest amestec este vulcanizat pe suprafața unei plăci de sticlă la 7D°C. Rășina s-a observat a avea puritate bună, iar după 2 h de 20 amestecare se obține o legare bună.
Exemplul 52. Polimer din 1,6diizoxianathexan și metilen d/[p-hidroxibenzoat). 1,6-Diizocianathexan (0,927 g, 5,51 mmol) se adiționează la o soluție de metilen 25 dfp-hidroxibenzoat) preparat ca în exemplul 4 (o) (1,588 g, 5,51 mmol) în DMF (15 ml) în atmosferă uscată de azot. Amestecul de reacție este încălzit la 10D°C timp de 3 zile înainte ca solventul să se îndepărteze 30 sub presiune scăzută la 50°C, produsul se transformă într-un material cauciucos care este practic insolubil într-un amestec 1:1 de cloroform și DMSO, indicând formarea unui polimer.
Exemplul 53. Caracterizarea dimensiunilor polimerilor obținuți în exemplele 37, 38, 39 și 40.
Caracteristicile se desfășoară pe un Malvern PS/MW 4700 utilzând celule Buccard. Fiecare probă este diluată până când se formează o soluție opacă și apoi se aduce la temperatura de 23°C înaintea analizelor. Viscozitatea utilizată a apei este de 0,891 cP, iar caracteristicile instrumentarului sunt: puterea luminii = 70 mW, dimensiunea spărturii = 200 m, unghiul de difuzie = 90°, mod de lucru manual, configurația în serie, timp de probă = 4 s, durata experimentului = 90 s, mod de calcul = model independent, eroare de reglare = minimă.
Pentru a obține rezultate privind distribuția masei, se utilizează un index al particulelor refractive de 1,45. Fiecare probă este analizată de trei ori.
Diametrul hidrodinamic al particulelor de masă medie (Dh) și deviația distribuției standard (SD-distribuiton) pentru fiecare probă sunt prezentate în următorul tabel. Distribuția experimentală SD este prezentată în paranteze.
Exemplul | Dh | Distribuție-SD |
37 | 57,5 (± 1,5) nm | 11,2 (± 1,7) nm |
38 | 58,7 (± 0,9) nm | 12,1 (± 1,3) nm |
39 | 56,7 (± 0,7) nm | 16,6 (± 1,2) nm |
40 | 62,1 (± 1,6) nm | 14,0 (± 2,6) nm |
Exemplul 54. (a) Hidroliza catalizată 40 enzimatic a polimerului acrillamidic reticulat cu 2% acriloiloximetil 4-acriloiloxibutil carbonat.
Proba de 432 mg din polimerul descris în exemplul 12 și 50 ml 0,9% NaCI 4 5 (sterile, Hydro Pharma] se adiționează la fiecare din cele două fiole de reacție. La una din fiole se adiționează de asemenea
1000 pl esterază (Sigma, E-2138, 2530 U). pH-ul constant = 8,4, la care este menținută fiecare fiolă este obținută prin adiționarea de 0,10 M NaOH. Prin înregistrarea consumului de NaOH, se calculează gradul de hidrolizare. In timpul a 21 de h, hidroliza cu esterază a polimerului a fost de 8,5 ori mai mare decât cea fără esterază.
RO 112033 Bl (b) Hidroliza catalizată enzimatic a polimerului acrilamidic reticulat cu 2% metilen dimetacrilat comparat cu poliester de control
Intr-o fiolă se adiționează 500 mg de polimer acrilamidic reticular cu 2% metilen dimetacrilat preparat ca în exemplul 5 (a), 40 ml (0,16 M, pH = 7,4) PBS (soluție tampon de fosfat) și 800 pl esterază (Sigma, E-2138, 2024 U).
Pentru control, se adiționează într-o a doua fiolă 500 mg polimer acrilamidic reticulat cu 2% etilen dimetacrilat (preparat ca în exemplul 5 (a) dar utilizând etilen metacrilat în loc de metilen dimetacrilat), 40 ml (0,16 M, pH 7,4) PBS (soluție tampon de fosfat) și 800 pl esterază (Sigma, E-2138, 2024 U).
Pentru poliesterul de control, pH-ul soluției tampon scade de la 7,1 la 6,9 în timpul a 200 de h, în timp ce pH-ul soluției tampon conținând polimerul acrilamidic reticulat cu metilen dimetacrilat scade de la 7,1 la 6,4 în timp de 24 h, indicând că metaboliții acizi se formează mult mai repede în cazul polimerului metilen dimetacrilat decât poliesterul de control.
Exemplul 55. Polimer din amidon reticulat cu metilen b/s(10,11-epoxiundecanoat. Izopropoxidul de titaniu (IV) (1,11 g, 3,9 mmol) se adiționează la o soluție de metilen bis (10,11-epoxiundecanoat) preparat ca în Exemplul 47 (1,0 g, 2,6 mmol) și amidon (1,0 g) în DMSO uscat (50 ml). Amestecul de reacție este agitat timp de 4 h la temperatura ambiantă. Se adiționează cloroform/eter (250 ml, 1:1), materialul uleios se dizolvă în apă și se extrage cu cloroform (2 x 50 ml). Faza apoasă se supune dializei sau filtrării pe gel pentru a se obține polimerul.
Exemplul 56. Polimer din dextran 70000 reticulat cu metilen bis( 110,11epoxiundecanoat. Izopropoxidul de titaniu (IV) (1,11 g, 3,9 mmol) se adiționează la o soluție de metilen bis (10,11epoxiundecanoat) preparat ca în exemplul 47 (1,0 g, 2,6 mmol) și dextran 70000 în DMSO uscat (50 ml). Amestecul de reacție este agitat timp de 4 h la temperatura ambiantă. Se adiționează cloroform/eter (250 ml, 1:1), materialul uleios se dizolvă în apă și se extrage cu cloroform (2 x 50 ml). Faza apoasă se supune dializei sau filtrării pe gel pentru a se obține polimerul.
Exemplul 57. Polimer pentru reticularea unei proteine cu metilen bis(10,11-epoxiundecanoat). Metilen bis (10,11-epoxiundecanoat] preparat ca în exemplul 47 (1,0 g, 2,6 mmol) se adiționează la o soluție de albumină serică umană (1,0 g) în soluție tampon (50 ml). Amestecul de reacție se agită la temperatura ambinată pe timpul nopții și apoi se evaporă. Polimerul se spală de câteva ori cu tetrahidrofuran și se usucă la presiune scăzută.
Claims (10)
- Revendicări1. Polimeri biodegradabili, caracterizați prin aceea că conțin unități diester cu formula (III):-(0)n-C0-0-C(R1R2)-0-C0-(0]m-(R]3a(III) în care R1 și R2 reprezintă fiecare un atom de hidrogen sau o grupă organică monovalentă atașată la carbon sau R1 și R2 formează împreună o grupă organică bivalentă atașată la atomul de carbon; R3este o grupă organică bivalentă atașată la carbon, iar a, m și n, care pot fi identici sau diferiți, sunt O sau 1 ,cu condiția ca: (i) atunci când a este O și polimerul este un polimer reticulat radicalic, atunci cel puțin unul dintre m și n trebuie să fie 1 și (ii) polimerul nu este un copolimer al policarbonat dimetacrilatului cu 2,2-ă/s /4-(metacriloxi-2-hidroxi-propoxi)fenil propan.
- 2. Polimeri conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, n este □, iar m este □ sau 1.
- 3. Polimeri conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, R1 și R2 sunt fiecare un atom de hidrogen sau o grupă hidrocarbil sau o grupă heterociclică atașată la carbon.
- 4. Polimeri conform revendicării 3, caracterizați prin aceea că, R1 și R2sunt fiecare un atom de hidrogen sau o grupă alifatică având până la 10 atomi de carbon, o grupă cicloalchil având până la 10 atomiRO 112033 Bl de carbon, o grupă arilalifatică având până la 20 atomi de carbon, o grupă arii având până la 20 atomi de carbon sau o grupă heterociclică având până la 20 atomi de carbon și unul sau mai mulți heteroatomi 5 aleși dintre □, S sau N și care grupă poate fi substituită cu unul sau mai mulți substituenți funcționali.
- 5. Polimeri conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, Π3 este o ι o grupă alchilenică având până la 20 atomi de carbon, o grupă cicloalchilenică având până la 10 atomi de carbon, o grupă arilalchilenică având până la 20 atomi de carbon, o grupă arilen având până la 20 15 atomi de carbon sau o grupă hetereociclică având pană la 20 atomi de carbon și unul sau mai mulți heteroatomi aleși dintre O, S și N, care grupă poate avea substituenți funcționali și/sau pot fi întrerupte în catena 2 o hidrocarbonată cu unul sau mai mulți heteroatomi.
- 6. Polimeri conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, unitățile diester reticulează catenele polimere.
- 7. Polimeri conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt bloccopolimeri grefați sau copolimeri grefați.
- 8. Polimeri conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt asociați cu un agent activ biologic sau cu un agent de diagnosticare.
- 9. Polimeri conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că conțin un agent de contrast pentru ultrasunete.
- 10. Polimeri conform revendicării1, caracterizați prin aceea că se utilizează sub formă de implantări chirurgicale, proteze pentru țesuturi moi, bureți, pelicule, pansamente pentru răni, folii flexibile, containere și formulări cu eliberare retardă pentru medicamente și penru substanțe agrochimice, agenți de vizualizare sau plastifianți.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB909019650A GB9019650D0 (en) | 1990-09-07 | 1990-09-07 | Chemical compounds |
GB919114678A GB9114678D0 (en) | 1991-07-08 | 1991-07-08 | Chemical compounds |
PCT/EP1991/001751 WO1992004392A1 (en) | 1990-09-07 | 1991-09-07 | Polymers containing diester units |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RO112033B1 true RO112033B1 (ro) | 1997-04-30 |
Family
ID=26297628
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RO93-00306A RO112033B1 (ro) | 1990-09-07 | 1991-09-07 | Polimeri biodegradabili |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5534250A (ro) |
EP (1) | EP0547126B1 (ro) |
JP (1) | JP3161728B2 (ro) |
AT (1) | ATE134668T1 (ro) |
AU (1) | AU662490B2 (ro) |
BG (1) | BG61268B1 (ro) |
BR (1) | BR9106819A (ro) |
CA (1) | CA2091165C (ro) |
CZ (1) | CZ282532B6 (ro) |
DE (1) | DE69117518T2 (ro) |
DK (1) | DK0547126T3 (ro) |
ES (1) | ES2084180T3 (ro) |
FI (1) | FI930991A (ro) |
GR (1) | GR3019624T3 (ro) |
HU (1) | HU221088B1 (ro) |
IE (1) | IE73487B1 (ro) |
IL (1) | IL99438A (ro) |
NO (1) | NO304432B1 (ro) |
OA (1) | OA10052A (ro) |
PH (1) | PH31064A (ro) |
RO (1) | RO112033B1 (ro) |
SG (1) | SG49084A1 (ro) |
SK (1) | SK278147B6 (ro) |
WO (1) | WO1992004392A1 (ro) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9106686D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
GB9106673D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
WO1992021382A1 (en) * | 1991-06-03 | 1992-12-10 | Holmes, Michael, John | Improvements in or relating to contrast agents |
MX9205298A (es) * | 1991-09-17 | 1993-05-01 | Steven Carl Quay | Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido |
US5674468A (en) * | 1992-03-06 | 1997-10-07 | Nycomed Imaging As | Contrast agents comprising gas-containing or gas-generating polymer microparticles or microballoons |
EP0627942B1 (en) * | 1992-03-06 | 1999-09-15 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
GB9204918D0 (en) | 1992-03-06 | 1992-04-22 | Nycomed As | Chemical compounds |
US6383470B1 (en) | 1992-09-26 | 2002-05-07 | Thomas Fritzsch | Microparticle preparations made of biodegradable copolymers |
IL108416A (en) | 1993-01-25 | 1998-10-30 | Sonus Pharma Inc | Colloids with phase difference as contrast ultrasound agents |
FR2705352B1 (fr) * | 1993-05-19 | 1995-08-04 | Cray Valley Sa | Procédé de dégradation de déchets de polyesters insaturés en vue de leur recyclage. |
GB9318288D0 (en) * | 1993-09-03 | 1993-10-20 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
GB9417941D0 (en) * | 1994-09-06 | 1994-10-26 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
DE19726191A1 (de) * | 1997-06-20 | 1998-12-24 | Bayer Ag | Verwendung von Jod-phenyl-carbonat-haltigen Polycarbonaten zur Herstellung von speziellen Formteilen |
US7343710B2 (en) * | 1998-07-03 | 2008-03-18 | I.D.A Limited | Method and apparatus for controlling pests |
GB9814507D0 (en) * | 1998-07-03 | 1998-09-02 | Univ Southampton | A method and apparatus for controlling pests |
US6498153B1 (en) * | 1998-12-31 | 2002-12-24 | Akzo Nobel N.V. | Extended release growth promoting two component composition |
US6426145B1 (en) | 1999-05-20 | 2002-07-30 | Scimed Life Systems, Inc. | Radiopaque compositions for visualization of medical devices |
DE10101387A1 (de) | 2001-01-13 | 2002-07-18 | Merck Patent Gmbh | Polyester mit Methacrylatendgruppen |
CN100341589C (zh) | 2002-05-24 | 2007-10-10 | 血管技术国际股份公司 | 用于涂覆医用植入物的组合物和方法 |
US8313760B2 (en) | 2002-05-24 | 2012-11-20 | Angiotech International Ag | Compositions and methods for coating medical implants |
US20030235610A1 (en) * | 2002-06-21 | 2003-12-25 | Piedmont Pharmaceuticals, Llc | Liposomes containing biologically active compounds |
JP2007513650A (ja) * | 2003-11-20 | 2007-05-31 | アンジオテック インターナショナル アーゲー | 移植可能なセンサーおよび移植可能なポンプならびに瘢痕化抑制剤 |
US8012457B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
AU2005100176A4 (en) * | 2005-03-01 | 2005-04-07 | Gym Tv Pty Ltd | Garbage bin clip |
JP5581202B2 (ja) * | 2007-05-02 | 2014-08-27 | タイレックス・インコーポレイテッド | ジヒドロキシベンゾエートポリマーおよびその使用 |
DE102008008522A1 (de) * | 2008-02-11 | 2009-08-13 | Magforce Nanotechnologies Ag | Implantierbare Nanopartikel-enthaltende Produkte |
DK2334378T3 (da) | 2008-08-19 | 2014-07-07 | Xenoport Inc | Prodrugs af methylhydrogenfumarat, farmaceutiske sammensætninger deraf og fremgangsmåder til anvendelse |
US20110015672A1 (en) * | 2009-07-17 | 2011-01-20 | Tyco Healthcare Group Lp | Method for Coating a Medical Device |
US20140056973A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Oral Dosage Forms Having a High Loading of a Methyl Hydrogen Fumarate Prodrug |
CA2882713A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
SG11201507371RA (en) | 2013-03-14 | 2015-10-29 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Prodrugs of fumarates and their use in treating various deseases |
US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
US10179118B2 (en) | 2013-03-24 | 2019-01-15 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
WO2014197860A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
US9421182B2 (en) | 2013-06-21 | 2016-08-23 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
JP2016534133A (ja) | 2013-09-06 | 2016-11-04 | ゼノポート,インコーポレイティド | (n,n−ジエチルカルバモイル)メチル メチル(2e)ブト−2−エン−1,4−ジオエートの結晶形態、その合成方法及び使用 |
JP6337135B2 (ja) | 2014-02-24 | 2018-06-06 | アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド | フマル酸エステルのスルホンアミドプロドラッグ及びスルフィンアミドプロドラッグ並びに種々の疾患の治療におけるその使用 |
US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
US20220119588A1 (en) * | 2019-02-04 | 2022-04-21 | Aditya Birla Chemicals (Thailand) Ltd. (Epoxy Division) | Recyclable and reworkable epoxy resins |
WO2023168562A1 (zh) * | 2022-03-07 | 2023-09-14 | 上纬创新育成股份有限公司 | 含碳酸酯的不饱和化合物、其制备方法、其制备的固化物及降解固化物的方法 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE95108C (ro) * | ||||
US2341334A (en) * | 1939-03-14 | 1944-02-08 | Du Pont | Interpolymers of alkylidene esters of alpha-methylene monocarboxylic acids with vinyl and vinylidene compounds |
DE1104900B (de) * | 1953-11-23 | 1961-04-13 | Helmut Junghans Dr Ing | Armbanduhrwerk |
US2839572A (en) * | 1956-03-29 | 1958-06-17 | Union Carbide Corp | Allylidene dicrotonates and process for their production |
BE592804A (ro) * | 1959-07-11 | |||
US3293220A (en) * | 1962-10-11 | 1966-12-20 | Toyo Rayon Co Ltd | Process for heat stabilization of polyoxymethylene |
JPS4926946B1 (ro) * | 1970-12-24 | 1974-07-13 | ||
DD95108A1 (ro) * | 1971-12-06 | 1973-01-12 | ||
US3894118A (en) * | 1974-01-21 | 1975-07-08 | Itt | Crosslinking agents for fluorocarbon polymers |
NL174734C (nl) * | 1974-02-18 | 1984-08-01 | Tno | Werkwijze voor het bereiden van onder invloed van water afbreekbare kunststofmaterialen, alsmede voorwerpen, gevormd uit kunststofmaterialen verkregen onder toepassing van de werkwijze. |
US4180646A (en) * | 1975-01-28 | 1979-12-25 | Alza Corporation | Novel orthoester polymers and orthocarbonate polymers |
CH653558A5 (fr) * | 1979-11-23 | 1986-01-15 | Battelle Memorial Institute | Fil de suture muni d'un manchon protecteur. |
JPS6014861A (ja) * | 1983-07-05 | 1985-01-25 | 株式会社日本メデイカル・サプライ | 癒着防止材 |
US4481353A (en) * | 1983-10-07 | 1984-11-06 | The Children's Medical Center Corporation | Bioresorbable polyesters and polyester composites |
NL8402178A (nl) * | 1984-07-10 | 1986-02-03 | Rijksuniversiteit | Entstuk, geschikt voor behandeling door reconstructieve chirurgie van beschadigingen van beenachtig materiaal. |
DE3610808A1 (de) * | 1985-03-29 | 1986-10-02 | Pentron Corp., Wallingford, Conn. | Dental-klebmittel |
JP2551756B2 (ja) * | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
AU2536388A (en) * | 1987-09-30 | 1989-04-18 | Ecoplastics Limited | Production of photodegradable polyester plastics |
NL8703115A (nl) * | 1987-12-23 | 1989-07-17 | Groningen Science Park | Biodegradeerbare polyurethanen, daarop gebaseerde voortbrengselen, en polyesterpolyol prepolymeren. |
-
1991
- 1991-09-06 PH PH43068A patent/PH31064A/en unknown
- 1991-09-07 AU AU85256/91A patent/AU662490B2/en not_active Ceased
- 1991-09-07 SG SG1996005902A patent/SG49084A1/en unknown
- 1991-09-07 ES ES91916326T patent/ES2084180T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-07 DK DK91916326.1T patent/DK0547126T3/da active
- 1991-09-07 US US07/982,746 patent/US5534250A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-07 WO PCT/EP1991/001751 patent/WO1992004392A1/en active IP Right Grant
- 1991-09-07 HU HU9300608A patent/HU221088B1/hu unknown
- 1991-09-07 RO RO93-00306A patent/RO112033B1/ro unknown
- 1991-09-07 CA CA002091165A patent/CA2091165C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-07 BR BR919106819A patent/BR9106819A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-09-07 JP JP51546591A patent/JP3161728B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-07 DE DE69117518T patent/DE69117518T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-07 SK SK157-93A patent/SK278147B6/sk unknown
- 1991-09-07 AT AT91916326T patent/ATE134668T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-07 EP EP91916326A patent/EP0547126B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-08 IL IL9943891A patent/IL99438A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-09 IE IE315491A patent/IE73487B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-04 CZ CZ93337A patent/CZ282532B6/cs unknown
- 1993-03-05 OA OA60347A patent/OA10052A/en unknown
- 1993-03-05 BG BG97499A patent/BG61268B1/bg unknown
- 1993-03-05 NO NO930807A patent/NO304432B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-03-05 FI FI930991A patent/FI930991A/fi unknown
-
1995
- 1995-06-02 US US08/458,612 patent/US5693321A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-10 GR GR960401021T patent/GR3019624T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RO112033B1 (ro) | Polimeri biodegradabili | |
RU2114865C1 (ru) | Биоразлагаемые несшитые полимеры | |
US5763504A (en) | Photcurable glycosaminoglycan derivatives, crosslinked glycosaminoglycans and method of production thereof | |
JP2003503522A (ja) | 分解性架橋剤およびこれを用いて形成される架橋網目構造ポリマー | |
US10563012B2 (en) | Biodegradable side chain liquid crystal elastomers: smart responsive scaffolds (SRS) for tissue regeneration | |
CN101583637A (zh) | 包含生物分子片段的氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯或尿素 | |
JPH08301903A (ja) | 架橋多糖の製造法 | |
JP2007146178A (ja) | キトサン誘導体及び架橋キトサン | |
US5919753A (en) | Cross-linking agent | |
LT3665B (en) | Polymers containing diester units | |
LV10721B (en) | Diester-containing polymers |