DE69028433T2

DE69028433T2 - Kapselähnliches beschichtetes Arzneimittel-Placebo

Info

Publication number: DE69028433T2
Application number: DE69028433T
Authority: DE
Inventors: Jean B Leasure; Kishor B Parekh; Dennis C Wieand
Original assignee: McNeil PPC Inc
Current assignee: Johnson and Johnson Consumer Inc
Priority date: 1989-04-28
Filing date: 1990-04-27
Publication date: 1997-04-03
Anticipated expiration: 2010-04-28
Also published as: KR900015717A; AU630949B2; IE901551L; ES2094142T3; KR0163188B1; US5916592A; ZA903251B; ATE142485T1; US6214380B1; AU5457190A; JP2939299B2; US20020031546A1; EP0395431B1; PT93892A; CA2015478A1; EP0395431A3; IL94217A; EP0711549A3; IE76130B1; US6326026B1

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft mit einer Unterschicht versehene, simulierte, kapselähnliche Medikamente. Insbesondere betrifft die Erfindung einen festen Medikamenten-Kapselkern, der mit einer Unterschicht aus einem Gemisch eines wasserlöslichen, filmbildenden Polymeren und eines hydrophoben Weichmachers versehen und mit einer glatten äußeren Schicht überzogen ist, um das Erscheinungsbild eines kapselähnlichen Medikaments zu erreichen. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von derartigen beschichteten Medikamenten.

Hintergrund der Erfindung

Gefüllte, zweiteilige Gelatinekapseln zum Einkapseln von verschiedenen Arzneimitteln werden seit der Mitte des 19. Jahrhunderts zur Verabreichung von Arzneistoffen verwendet. Diese Kapselform für Medikamente hat sich als sehr populär erwiesen, da Hartgelatinekapseln geschmacksfrei sind, leicht verabreicht werden können und sich leicht entweder in der Apotheke füllen lassen oder in großen Mengen in gewerblichen Anlagen vorgefüllt werden können. Während Hartgelatinekapseln immer noch populäre Dosierungsformen für vom Apotheker abgegebene Medikamente darstellen, wurde ihr Einsatz bei zahlreichen routinemäßigen Verkaufsprodukten aufgrund einer Gefahr der Verfälschung der Inhaltsstoffe eingestellt.
Abgesehen von der Gefahr einer Verfälschung von kapselförmigen Medikamenten ist die Kapselform beim Verbraucher aufgrund einer Anzahl von Vorteilen sehr beliebt. Zahlreiche Verbraucher bevorzugen die Gelatineform von Kapseln aufgrund der spürbaren Wirksamkeit, des Geschmacks, des Gefühls und der Schluckbarkeit von Medikamenten in Form von Gelatinekapseln.
Diese Vorliebe des Verbrauchers für Medikamente in der Art von Gelatinekapseln stellt einen Anreiz für die Industrie dar, kapselartige Medikamente bereitzustellen, die fälschungssicher sind und doch für den Verbraucher die Vorteile einer Verabreichung in Form von Dosierungen in der Art von hartschaligen Gelatinekapseln bieten. Norbert I. Berta entwickelte simulierte, kapselartige Medikamente und ein Verfahren zur Herstellung von derartigen kapselartigen Medikamenten; vgl. US-Patent 4 820 524. Die gesamte Offenbarung dieses US-Patents wird hiermit durch Verweis zum Gegenstand der vorliegenden Beschreibung gemacht. Norbert I. Berta entwickelte auch Abänderungen der Verfahren zur Herstellung von simulierten, kapselartigen Medikamenten und eine Vorrichtung zur Herstellung derartiger Medikamente; vgl. die gleichzeitig anhängigen US-Anmeldungen 129 108 vom 4.12.1987, 190 551 vom 5.5.1988 und 190 616 vom 5.5.1988 sowie EP-A-0 319 318. Die von Berta entwickelten simulierten, kapselartigen Medikamente sind die Antwort auf ein in der Industrie seit langem bestehendes Bedürfnis zur Bereitstellung eines simulierten Ersatzprodukts für die beliebte Dosierungsform von Gelatinekapseln. Während eine Gelatinebeschichtung von unbeschichteten, verpreßten Medikamenten, wie Acetaminophen, gemäß der Erfindung von Berta möglich ist, ist es schwierig, die Qualität des oberflächlichen Erscheinungsbilds von derartigen, mit Gelatine beschichteten Kapseln zu steuern.
Außer der Entwicklung eines simulierten, kapselartigen Medikaments müssen zur Herstellung einer Kapsel mit einem glatten, gleichmäßigen und im wesentlichen blasenfreien Erscheinungsbild der äußeren Beschichtung verschiedene Faktoren und Gesichtspunkte erfüllt werden. Ein bevorzugter, mit Gelatine beschichteter Kapselkern ist so beschaffen, daß zwei unterschiedlich gefärbte Gelatine-Beschichtungslösungen verwendet werden, um einen zweifarbigen, mit Gelatine beschichteten Kapselkern zu bilden. Die beiden sich überlappenden, unterschiedlich gefärbten Gelatinebeschichtungen bilden eine Naht, die in etwa an der Querachse des Medikaments verläuft. Die Anwesenheit dieser Naht und die unterschiedlichen zwei Farben tragen dazu bei, daß der Verbraucher diese simulierten, kapselartigen Medikamente als gleichwertig mit Gelatinekapsel-Dosierungsformen ansieht.
EP-A-0 279 682 beschreibt mit Gelatine beschichtete Kapselkerne und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Verfahren umfassen das Aufbringen eines herkömmlichen Vorbeschichtungs-Dichtungsmaterials auf den Kapselkern, bevor dieser in das gelatinöse Beschichtungsmaterial getaucht wird, um die Absorption des gelatinösen Überzugs oder der Feuchtigkeit im gelatinösen Überzug durch den festen Kapselkern zu verringern. Ohne ein derartiges Vorbeschichtungs-Dichtungsmittel läßt sich feststellen, daß eine derartige Absorption zu einer matteren Oberfläche auf dem beschichteten Kapselkern führt.
Das mit Gelatine beschichtete Kapselprodukt muß im Hinblick auf Aussehen und Griffgefühl für den Verbraucher in angemessener Weise ein kapselartiges Medikament simulieren. Daher dürfen keine Verfärbungen, Löcher und Rillen vorhanden sein. Das Vorliegen von derartigen physikalischen Unzulänglichkeiten kann dazu führen, daß der Verbraucher die kapselartige Natur des mit Gelatine beschichteten Kapselkerns und die fälschungssichere Beschaffenheit dieser Dosierungsform nicht wahrnimmt. Ein nachhaltiges Vertrauen des Verbrauchers in die gelatinekapselartige Natur und die Fälschungssicherheit des simulierten Kapsel-Medikaments der Erfindung ist von äußerster Wichtigkeit für die Vermarktung dieser Dosierungsform und bildet eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es somit, eine Unterschicht für ein festes Kapselkern-Medikament bereitzustellen, bei der die Blasenbildung, eine Verfärbung und andere ästhetische Unzulänglichkeiten auf einem Minimum gehalten werden und ein glattes, gleichmäßiges und im wesentlichen blasenfreies äußeres Erscheinungsbild der Beschichtung unter Simulierung von kapselartigen Medikamenten bereitgestellt wird.
Das vorstehende Ziel zur Bereitstellung eines simulierten, kapselartigen Medikaments, das ein glattes, gleichmäßiges und im wesentlichen blasenfreies Erscheinungsbild der äußeren Beschichtung aufweist, wird nunmehr mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verfahren erreicht.
Die vorliegende Erfindung stellt ein simuliertes, kapselähnliches Medikament bereit, das folgendes umfaßt: einen festen Kapselkern, der ein Medikament enthält; eine Zusammensetzung als Unterschicht auf dem Kapselkern, die eine Mischung aus einem wasserlöslichen, filmbildenden Polymeren und einen hydrophoben Weichmacher umfaßt; und eine gelatineartige äußere Schicht, wobei die Unterschicht ein glattes, gleichmäßiges und im wesentlichen blasenfreies Aussehen der äußeren Schicht des kapselähnlichen Medikaments begünstigt.
In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung handelt es sich beim wasserlöslichen, filmbildenden Polymeren um Hydroxypropylmethylcellulose, während der hydrophobe Weichmacher Rizinusöl umfaßt und es sich bei der glatten äußeren Beschichtungszusammensetzung um Gelatine handelt. In stärker bevorzugten Ausführungsformen machen die Hydroxypropylmethylcellulose und das Rizinusöl etwa 2 bis etwa 8 Gew.-%, vorzugsweise etwa 4 bis etwa 6 Gew.-% und insbesondere etwa 4 Gew.-% des Gesamtgewichts des mit der Unterschicht versehenen Kapselkerns aus.
In weiteren bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung umfaßt das Medikament eine Zusammensetzung, die aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Acetaminophen, Ibuprofen, Loperamid, Naproxen, Pseudoephedrin, Dextromethorphan, Chlorphenarimin und Gemische davon.
In weiteren bevorzugten Ausführungsformen weist ein fester Kapselkern des kapselartigen Medikaments eine leicht konvex gekrümmte Form auf, wobei der Bogen eine Bogenvarianz von 1 bis 5º um eine Längsachse des Kapselkerns aufweist.
Wie durch Beispiele belegt und allgemein beschrieben, umfaßt die Erfindung ferner ein Verfahren zur Herstellung eines simulierten, kapselähnlichen Medikamentes, das folgende Schritte umfaßt: Komprimieren einer Mischung aus einem Medikament und von pharmazeutisch verträglichen Trägern zur Bildung eines festen Kapselkerns; Aufbringen einer eine Unterschicht bildenden Zusammensetzung, die eine Mischung eines wasserlöslichen, filmbildenden Polymeren und einen hydrophoben Weichmacher enthält, auf den festen Kapselkern; und Auftragen einer gelatineartigen äußeren Schicht auf den mit einer Unterschicht beschichteten Kapselkern zur Herstellung eines glatten, gleichmäßigen und im wesentlichen blasenfreien Aussehens der äußeren Schicht auf dem kapselähnlichen Medikament. Die bevorzugten Bestandteile für den Kapselkern und das Gemisch für die Unterschicht sind vorstehend beschrieben. In bevorzugten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht die äußere Schicht aus Gelatine und wird bei einer Temperatur von etwa 35 bis 55ºC und vorzugsweise von etwa 40 bis 50ºC aufgebracht.

Kurze Beschreibung der Zeichnung

Fig. 1 ist eine von vorn und oben gesehen perspektivische Ansicht eines erfindungsgemäßen Kapselkerns;
Fig. 2 ist eine Draufsicht des Kapselkerns;
Fig. 3 ist ein seitlicher Aufriß des Kapselkerns;
Fig. 4 ist ein von vorne gesehener Aufriß des Kapselkerns; und
Fig. 5 ist ein Grundriß eines herkömmlichen Kapselkerns.

Ausführliche Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung

Nachstehend werden ausführlich bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben, wobei sich Beispiele hierfür im folgenden Beispielteil befinden.
Um die erfindungsgemäße Aufgabe zur Bereitstellung eines simulierten, kapselähnlichen Medikaments mit einem glatten, gleichmäßigen und im wesentlichen blasenfreien Erscheinungsbild der äußeren Beschichtung zu lösen, wird eine Unterschicht auf den festen Medikamenten-Kapselkern aufgebracht, um für den gelatineartigen Überzug eine verträgliche Beschichtungsoberfläche bereitzustellen. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung für die Unterschicht stellt eine Oberfläche für die gelatineartige Beschichtung bereit, die eine Blasenbildung, Verfärbung und andere ästhetische Unzulänglichkeiten auf ein Minimum zurückführt.
Das erfindungsgemäße kapselähnliche Medikament umfaßt einen festen Kapselkern aus einem Medikament, das unter Verwendung herkömmlicher Träger und Tablettierungshilfsmittel zu einem Kapselkern verpreßt werden kann. Beliebige pharmazeutische Wirkstoffe oder Medikamente, die zu einem Kapselkern verformt werden können, können erfindungsgemäß eingesetzt werden. Beispiele für geeignete Medikamente, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, sind (ohne Beschränkung hierauf) Acetaminophen, Ibuprofen, Loperamid, Naproxen, Pseudoephedrin, Dextromethorphan, Chlorphenarimin und Gemische davon. Diese Medikamente können allein oder in Kombination eingesetzt werden, beispielsweise als Kombination gegen Nebenhöhlen-Kopfschmerzen, die beispielsweise Acetaminophen und Pseudoephedrin enthält.
Die Zusammensetzung für die erfindungsgemäße Unterschicht wurde entwickelt, um mehrfache Funktionen, die für eine geeignete Unterschicht erforderlich sind, zu erfüllen. Zu diesen Funktionen und Eigenschaften der Unterschicht oder Vorbeschichtung gehört folgendes: eine angemessene Filmfestigkeit der Unterschicht, damit die vorbeschichtete Tablette mechanische Beanspruchungen aushält und der Zusammenhalt der Unterschicht gewährleistet wird; eine Verträglichkeit des Materials für die Unterschicht mit dem zu beschichtenden Medikament; eine Verträglichkeit des Materials für die Unterschicht mit dem glatten äußeren Überzug, so daß eine angemessene Aufnahme der glatten äußeren Beschichtung bei einer minimalen Blasenbildung des fertigen Produkts erreicht wird; und eine Verträglichkeit des Materials für die Unterschicht mit der äußeren Beschichtung, so daß die Unterschicht nicht in nachteiliger Weise die Farbe der äußeren Beschichtungszusammensetzung beeinflußt, insbesondere wenn zwei unterschiedliche Farben verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung für die Unterschicht bietet auch vorteilhafte Verarbeitunsfunktionen. Die Unterschicht trägt zur Beseitigung von Staub und anderer Abbauprodukte des Medikamenten-Kapselkerns bei. Die Unterschicht verhindert auch eine Kontamination der Gelatinebeschichtungslösung durch das Medikament, indem sie eine vollwertige Sperre zwischen der Gelatinebeschichtungslösung und dem Medikament im mit der Unterschicht versehenen festen Kapselkern bereitstellt.
Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß eine Zusammensetzung für eine Unterschicht, die ein Gemisch aus einem wasserlöslichen, filmbildenden Polymeren und einem hydrophoben Weichmacher umfaßt, die notwendigen Funktionen erfüllt. Ein bevorzugtes wasserlösliches, filmbildendes Polymeres ist Hydroxypropylmethylcellulose. Bei einem bevorzugten hydrophoben Weichmacher handelt es sich um Rizinusöl. Die Menge der verwendeten Zusammensetzung für die Unterschicht soll so beschaffen sein, daß in wirksamer Weise die vorerwähnten erwünschten Funktionen und Eigenschaften des mit der Unterschicht versehenen Kapselkerns erreicht werden.
Eine Optimierung der Beschichtungsmenge variiert je nach der Größe des Kapselkerns und der verwendeten speziellen Medikamente. Vorzugsweise macht ein Gemisch aus Hydroxypropylmethylcellulose und Rizinusöl etwa 2 bis etwa 8 Gew.-%, insbesondere etwa 4 bis etwa 6 Gew.-% und ganz besonders etwa 4 Gew.-% des Gesamtgewichts des mit der Unterschicht versehenen Kapselkerns aus. Die Menge des als hydrophober Weichmacher vorhandenen Rizinusöls beträgt etwa 0,1 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des mit der Unterschicht versehenen Kapselkerns. Vorzugsweise liegt das Verhältnis von wasserlöslichem, filmbildenden Polymerem, wie Hydroxypropylmethylcellulose, zum hydrophoben Weichmacher, wie Rizinusöl, in der Größenordnung von etwa 20:1.
Es ist wichtig, daß der äußere Überzug des simulierten, kapselähnlichen Medikaments, glatt, gleichmäßig und im wesentlichen blasenfrei ist, um das Erscheinungsbild eines kapselähnlichen Medikaments zu gewährleisten. Um eine besonders gute Simulation von Dosierungsformen in der Art von Gelatinekapseln zu erreichen, ist es bevorzugt, eine zweifarbige äußere Beschichtung heranzuziehen, die eine deutliche Naht etwa in der Mitte des beschichteten Medikamentenkerns aufweist. Bei der bevorzugten Zusammensetzung für die äußere Schicht handelt es sich um Gelatine, wobei der mit der Unterschicht versehene Kapselkern in eine gelatinöse Lösung getaucht wird. Vorzugsweise werden die gegenüberliegenden Enden eines mit einer Unterschicht versehenen Medikamenten-Kapselkerns in zwei gelatinöse Lösungen von unterschiedlicher Farbe getaucht, um ein zweifarbiges, kapselähnliches Medikament herzustellen. Der Anteil des auf das Produkt aufgebrachten gelatinösen Überzugs hängt vom für das Produkt erwünschten äußeren Erscheinungsbild ab. Im allgemeinen muß eine ausreichende Menge des gelatinösen Überzugs auf den Kapselkern aufgebracht werden, um für das simulierte, kapselähnliche Medikament ein glattes, gleichmäßiges und blasenfreies äußeres Erscheinungsbild zu gewährleisten und für den Verbraucher bei der Einnahme ein "Gelatine-Gefühl" beim Berühren und im Mund zu erreichen. Ein bevorzugter Auftrag eines gelatinösen Überzugs beträgt etwa 6,0 bis etwa 8,3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des simulierten, kapselähnlichen Medikaments.
In bevorzugten Ausführungsformen weist das erfindungsgemäße kapselähnliche Medikament einen Kapselkern mit einer leicht konvex gebogenen Form auf. Diese Form ist in den Figg. 1-4, die nachstehend ausführlicher beschrieben werden, dargestellt. Diese Bogenform erfüllt zwei wichtige Funktionen. Es wurde festgestellt, daß herkömmliche Kapselkerne, die keine Bogenform oder gerade Kanten aufwiesen, leichter miteinander verklebten und "Zwillinge" bildeten. Unter Zwillingsbildung versteht man den Vorgang, daß sich zwei oder mehr Kapseln bei der Verarbeitung durch Kantenkontakt miteinander verbinden. Ferner tendieren Kapselkerne mit geraden Kanten dazu, daß sie zeitweise aneinanderhaften oder Zwillinge bilden, was zu oberflächlichen Unzulänglichkeiten, wie Dellen und/oder Rillen, führt. Die Zwillingsbildung von herkömmlichen Kapselkernen mit geraden Kanten ist in Fig. 5, die nachstehend ausführlicher erläutert wird, dargestellt.
Eine Zwillingsbildung von Kapselkernen kann in beliebigen Situationen eintreten, bei denen die Kapselkerne eine klebrige äußere Beschichtung aufgrund der Natur der im Medikament, in der Unterschicht oder in der gelatinösen äußeren Schicht der Kapselkerne enthaltenen Bestandteile aufweisen. Beispielsweise ergeben Beschichtungen, wie Schellack, Dichtungsüberzüge oder Zuckerüberzüge klebrige Kapselkerne, die zur Zwillingsbildung neigen. Es ist daher vorteilhaft, bei der Herstellung von erfindungsgemäßen simulierten, kapselähnlichen Medikamenten sowie bei der Handhabung von sämtlichen klebrigen Kapselkernen Kapselkerne einzusetzen, die eine leicht bogenförmige Gestalt aufweisen, was die Zwillingsbildung von Kapselkernen aufgrund eines Kontakts während der Verarbeitung vermindert. Die bogenförmige Gestalt reduziert die Kontaktfläche zwischen den Kapselkernen auf ein Minimum und verringert dadurch ein Verkleben oder eine Zwillingsbildung der Kapselkerne untereinander.
In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung handelt es sich bei dem Bogen um einen konvexen Bogen, der von der Mitte einer Längsachse des Kapselkerns in Richtung zu den beiden Enden nach außen verläuft. Die Bogenvarianz entlang der Längsachse des Kapselkerns liegt in der Größenordnung von etwa 1 bis 5º. Diese Bogenvarianz ist groß genug, um die Zwillingsbildung der Kapselkerne während der Verarbeitung zu verringern, ohne daß die kapselähnliche Gestalt und das Erscheinungsbild des fertigen Medikamentenprodukts verlorengehen, was für die Simulation von Gelatinekapseln von Bedeutung ist.
Ein weiterer überraschender Vorteil bei der Bereitstellung von Kapselkernen mit einer leicht konvexen Bogenform besteht darin, daß diese Form eine Erhöhung der Tablettenhärte bis zu etwa 10% im Vergleich zu regelmäßig geformten Kapselkernen ohne Bogenform, gewährleistet. Die Zunahme der Härte kann in gewissem Umfang auf die erhöhte Dicke des Kapselkerns im Mittelbereich zurückzuführen sein, wobei aber die Größenordnung der erreichten Zunahme aufgrund der leichten Dickenänderung in diesem Bereich nicht erwartet werden konnte. Die Bereitstellung einer konvexen Bogenform des Kapselkerns hat sich ferner insofern als vorteilhaft erwiesen, als die erhöhte Härte dazu beiträgt, daß es während des Beschichtungsverfahrens an den Kernen zu oberflächlichen Dellen und Brüchen kommt.
Nachstehend wird der erfindungsgemäße bogenförmige Kapselkern unter Bezugnahme auf die Figuren beschrieben. Fig. 1 zeigt eine perspektivische Ansicht eines Kapselkerns (1) von der Oberseite (3), von der Vorderseite (5) und von der rechten Seite (7). Eine umlaufende Kantenfläche oder "Bauchgurt" (9) erstreckt sich in Längsrichtung um die Seite des Kapselkerns (1). Fig. 2 zeigt eine Draufsicht des Kapselkerns (1), wobei benachbarte Kapselkerne (11) auf beiden Seiten des Kapselkerns (1) an den Bauchgurten (9) und (13) mit gestrichelten Linien dargestellt sind. Entsprechend der leicht bogenförmigen Gestalt der Bauchgurte (9) und (13) weisen die benachbarten Kapselkerne nur eine geringe Kontaktfläche (15) miteinander entlang der bogenförmigen Kantenfläche des Bauchgurts auf. Die Bogenform muß nur geringfügig ausgeprägt sein, beispielsweise in der Größenordnung von 1 bis 5º, wie in der Zeichnung mit dem Winkel α dargestellt ist. Fig. 3 ist ein seitlicher Aufriß des Kapselkerns (1) und des Bauchgurts (9). Fig. 4 ist ein von vorne gesehener Aufriß des Kapselkerns (1) und des Bauchgurts (9).
Fig. 5 ist eine ähnliche Darstellung wie in Fig. 2 und zeigt einen geradkantigen oder bogenfreien Kapselkern (50) des Stands der Technik, wobei benachbarte oder "Zwillings-Kapselkerne" (52) entlang der geradkantigen Bauchgurte (54) in Kontakt damit stehen, wobei eine Kontaktstelle sich entlang der gesamten geraden Kante des Kapselkerns erstreckt, wie durch die Strecke (56) zwischen den Längenmarkierungen (58) und (60) erläutert ist. Diese große potentielle Kontaktfläche entlang dergesamten geraden Kante (56) der herkömmlichen Kapselkerne begünstigt ein Zusammenkleben oder eine Zwillingsbildung von Kapselkernen miteinander und die Ausbildung von Kernen mit unzulänglicher Oberfläche oder von Zwillingskernen, die sich für eine weitere gewerbliche Anwendung als simulierte, kapselähnliche Medikamente nicht eignen.
Erfindungsgemäß wird auch ein Verfahren zur Herstellung von simulierten, kapselähnlichen Medikamenten bereitgestellt. Das Verfahren umfaßt die Stufe des Verpressens eines Gemisches aus einem Medikament und verträglichen Trägern unter Bildung eines festen Kapselkerns. Die gewählten Träger und der angewandte Preßvorgang sollen so beschaffen sein, daß sich ein Kapselkern von ausreichender Härte ergibt, um eine oberflächliche Dellenbildung sowie ein Brechen der Kapselkerne während ihrer Beschichtung zu vermeiden. Für kapselähnliche Acetaminophen-Medikamente beträgt die Härte vorzugsweise etwa 10-14 Kp und insbesondere etwa 10-11 Kp.
Zur Bereitstellung eines kapselähnlichen Erscheinungsbilds soll das Verhältnis von Breite zu Dicke des simulierten, kapselähnlichen Medikaments möglichst nahe bei 1 liegen. Gelatinekapsel-Dosierungsformen weisen im allgemeinen eine runde Form auf und haben daher definitionsgemäß ein Dickenverhältnis von 1. Eine bevorzugte Bearbeitungsabmessung, die dieses Erscheinungsbild ergibt, beträgt 0,750 x 0,250 x 0,075 Zoll. Die sich daraus ergebende Dicke beträgt 0,244 Zoll. Diese Abmessungen können mit varuiierender Größe des Kapselkerns variieren, jedoch soll darauf geachtet werden, daß das Dickenverhältnis möglichst nahe bei 1 liegt, um eine angemessene Simulierung einer Gelatinekapsel-Dosierungsform zu erreichen.
Die Zusammensetzung für die Unterschicht, vorzugsweise ein Gemisch aus Hydroxypropylmethylcellulose und Rizinusöl, wird in Form einer 8% (Gew./Gew.) wäßrigen Lösung aufgebracht. Geeignete Unterschichten können mit Vorbeschichtungslösungen mit einer Konzentration von 6 bis 8% aufgebracht werden, wobei eine Konzentration von 8% bevorzugt wird, da dann eine kürzere Beschichtungszeit zur Bereitstellung der gewünschten Vorbeschichtungsmenge auf dem Kapselkern erforderlich ist. Beschichtungskonzentrationen von mehr als 8% ergeben weniger wünschenswerte Unterschichten, was auf einen ungleichmäßigen Auftrag der Zusammensetzung für die Unterschicht zurückzuführen ist. Die Konzentration der Vorbeschichtungslösung wird für das Beschichtungsverfahren nicht als kritisch angesehen. Die Kapselkerne werden vorzugsweise so vorbeschichtet, daß sich eine Unterschicht ergibt, die etwa 2 bis 8 Gew.-%, vorzugsweise etwa 4 bis 6 Gew.-% und insbesondere etwa 4 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des mit der Unterschicht versehenen Kapselkerns, ergibt.
Eine glatte äußere Schicht wird auf den mit der Unterschicht versehenen Kapselkern aufgebracht, um ein glattes, gleichmäßiges und im wesentlichen blasenfreies äußeres Erscheinungsbild des kapselähnlichen Medikaments zu erreichen. Bei der bevorzugten äußeren Beschichtung handelt es sich um einen äußeren Gelatineüberzug und vorzugsweise um einen zweifarbigen Gelatineüberzug. Das Aufbringen des gelatinösen Überzugs erfolgt durch Eintauchen des mit der Unterschicht versehenen Kapselkerns in eine Gelatinelösung mit einer Temperatur im Bereich von etwa 35 bis 55ºC und vorzugsweise von etwa 40 bis 50ºC. Höhere Temperaturen der Gelatinelösung ergeben im allgemeinen eine geringere Viskosität der Gelatinelösung. Die Temperatur der Gelatinelösung wird variiert, um eine Anpassung an die Viskosität und die Gelatineaufnahme auf dem vorbeschichteten Kapselkern vorzunehmen.
Die Gelatinetauchbeschichtung kann durch beliebige geeignete Maßnahmen durchgeführt werden, wozu ein Eintauchen der Kapselkerne in eine Gelatinelösung im Handbetrieb gehört. Ein besonders bevorzugtes Verfahren wird gemäß der Lehre von Berta im vorerwähnten US-Patent 4 820 524 (auf die durch Verweis Bezug genommen wird) durchgeführt. Dieses Patent stellt ein geeignetes Verfahren zur Erzeugung von zweifarbigen, mit Gelatine beschichteten, kapselähnlichen Medikamenten bereit, die eine leicht erhabene Naht im Farbüberlappungsbereich des Kapselkerns aufweisen, was zum simulierten, kapselähnlichen Griffgefühl und Erscheinungsbild beiträgt. Es können beliebig gefärbte Gelatinelösungen eingesetzt werden, wobei vorzugsweise aber die Farben unterschiedlich sind.

Beispiel

Nachstehend wird die Erfindung anhand eines Beispiels erläutert. Das Beispiel soll den Schutzumfang der Erfindung nicht beschränken, es soll vielmehr in Verbindung mit der vorstehenden ausführlichen und allgemeinen Beschreibung zu einem tieferen Verständnis der Erfindung beitragen und das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erläutern.

Beispiel 1

Simulierte, kapselähnliche Acetaminophen-Dosierungsform

Ein Acetaminophen-Kapselkern wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Arbeitsanleitung

A. Die gewünschten Komponenten von Teil 1 werden in den angegebenen Mengenverhältnissen abgewogen und in eine Schale eines Wirbelschicht-Granulators, beispielsweise eines Granulators der Marke AEROMATIC, gegeben.
B. Das Granulierungshilfsmittel (Teil II) wird durch Zugabe von gereinigtem Wasser in einen Bearbeitungsbehälter hergestellt, wobei etwa 15 g Wasser pro 1 g Stärke NF verwendet werden. Die Stärke wird langsam eingemischt, und das Gemisch wird bis zum Erreichen einer Temperatur von etwa 82-84ºC erwärmt.
C. Unter Verwendung der Bestandteile von Teil I in einem erwärmten, Wirbelschichtzustand und mit einer Einlaßlufttemperatur von 75-85ºC wird das Granuliermittel auf das Pulver gesprüht.
D. Nach dem Aufsprühen des gesamten Granuliermittels wird das granulierte Pulver auf einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 1,4 bis 1,9%, bestimmt anhand des Trocknungsverlustes unter Verwendung eines Analysengeräts der Marke COMPUTRAC, getrocknet.
E. Das getrocknete Granulat wird beispielsweise unter Verwendung eines Siebgeräts mit einem Siebstator Nr. 3 der Marke GLATTQUICK und einem Sieb von 1,5 mm bei einer Drehzahl von 1000 U/min gesiebt.
F. Das gesiebte und getrocknete Granulat wird mit dem Pulver von Teil III unter Verwendung eines geeigneten Mischgeräts, beispielsweise eines Hosenmischers, eines Bandmischers oder eines Planetenmischers vermischt.
G. Das Granulat wird in eine Tablettiermaschine gegeben und mit einem kapselförmigen Werkzeug der Abmessungen 0,750 x 0,250 x 0,075 Zoll zu Kapselkernen verpreßt. Es ergibt sich eine Dicke von 0,244 Zoll. Die ideale Kapselhärte beträgt etwa 10 Kp.
H. Die verpreßten festen Kapselkerne von Stufe G werden durch Besprühen mit einer 8% wäßrigen Lösung, die ein Gemisch aus Hydroxypropylmethylcellulose und Rizinusöl im Verhältnis von etwa 20:1 enthält, beschichtet. Die Vorbeschichtungslösung wird in einer solchen Menge aufgebracht, daß sich ein Gewichtsanteil von 4% der Unterschicht, bezogen auf das Gesamtgewicht des vorbeschichteten Kapselkerns, ergibt.

Gelatine-Tauchbeschichtung

Der vorbeschichtete Kapselkern wird sodann einer Gelatine-Tauchbeschichtung unterzogen, die von Hand durchgeführt werden kann, indem man den vorbeschichteten Kapselkern zur Hälfte etwa 6 Sekunden in eine gelbe Gelatinelösung von etwa 40ºC taucht, sodann den halbbeschichteten Kapselkern entnimmt und ihn trocknen läßt, bevor man die noch nicht mit Gelatine beschichtete Hälfte des Kapselkerns etwa 6 Sekunden in eine rote Gelatinelösung mit einer Temperatur von 40ºC taucht. Dabei wird eine geringfügige Überlappung der beiden unterschiedlich gefärbten Gelatinekerne etwa im Mittelteil des Kapselkerns erreicht.
Der Kapselkern kann auch gemäß dem im US-Patent 4 820 524 (Berta) (auf dieses Patent wird durch Verweis Bezug genommen) beschriebenen Verfahren und Vorrichtung einer Geltauchbeschichtung unterzogen werden.
Der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung ist nicht auf die Beschreibung, die Beispiele und die dort aufgeführten Anwendungsgebiete beschränkt. Vielmehr können Modifikationen vorgenommen werden, ohne den Geist der Erfindung zu verlassen. Beispielsweise kann der Kapselkern mit anderen Komponenten unter Einschluß von verschiedenen Aromastoffen, Konservierungsmitteln und anderen pharmazeutischen Trägern, versetzt werden. Erfindungsgemäß kann auch ein Präparat mit verzögerter Wirkstoffabgabe bereitgestellt werden, wobei der Kapselkern ein Medikament sowie Trägerstoffe für die verzögerte Wirkstoffabgabe enthält. Die simulierten, kapselähnlichen Zusammensetzungen und leicht gebogenen Kapselkerne können auch für nicht-medizinische Anwendungen, z. B. für orale Dosierungsformen von Vitaminen und/oder anderen Nährstoffen, herangezogen werden.
Die Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verfahren für medizinische und pharmazeutische Zwecke kann gemäß klinischen, medizinischen und pharmazeutischen Verfahren und Techniken, die derzeit üblich sind oder für den Fachmann in Frage kommen, vorgenommen werden. Somit sollen erfindungsgemäß auch Modifikationen und Variationen der Erfindung abgedeckt werden, vorausgesetzt, daß sie unter die beigefügten Ansprüche fallen.

Claims

1. Simuliertes, kapselähnliches Medikament, umfassend:

einen festen Kapselkern, umfassend ein Medikament;

eine Zusammensetzung als Unterschicht des Kapselkerns umfassend eine Mischung aus einem einen wasserlöslichen Film bildenden Polymer und einem hydrophoben Weichmacher;

und einer gelatineartigen äußeren Schicht, wobei die die Unterschicht bildende Zusammensetzung ein glattes, gleichmäßiges und im wesentlichen blasenfreies Aussehen der äußeren Schicht des kapselähnlichen Medikaments begünstigt.

2. Simuliertes, kapselähnliches Medikament nach Anspruch 1, wobei die die Unterschicht bildende Zusammensetzung auf dem Kapselkern eine Mischung von Hydroxypropylmethylcellulose und Rizinusöl umfaßt.

3. Simuliertes, kapselähnliches Medikament nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Unterschicht etwa 4 Gew.-% des Gesamtgewichtes des mit der Unterschicht versehenen Kapselkerns umfaßt.

4. Simuliertes, kapselähnliches Medikament nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Medikament Azetaminophen ist.

5. Simuliertes, kapselähnliches Medikament nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Kern eine leicht gekrümmte Form hat, derart, daß die gekrümmte Form konvex ist und eine Variante von 1º bis 5º um eine Längsachse des Kapselkerns aufweist.

6. Verfahren zur Herstellung eines simulierten, kapselähnlichen Medikamentes umfassend die Schritte:

Komprimieren einer Mischung eines Medikamentes und Arzneimittelträgern zur Bildung eines festen Kapselkerns; Aufbringen einer eine Unterschicht bildenden Zusammensetzung, umfassend eine Mischung eines einen wasserlöslichen Film bildenden Polymers und eines hydrophoben Weichmachers auf den festen Kapselkern; und

Auftragen einer gelatineartigen äußeren Schicht auf den mit einer Unterschicht beschichteten Kapselkern zur Herstellung eines glatten, gleichmäßigen und im wesentlichen blasenfreien Aussehens der äußeren Schicht auf dem kapselähnlichen Medikament.

7. Verfahren nach Anspruch 9, welches geeignet ist, ein simuliertes kapselähnliches Medikament gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 herzustellen.