DE68902353T2

DE68902353T2 - Hautdepigmentierungsmittel.

Info

Publication number: DE68902353T2
Application number: DE8989108331T
Authority: DE
Inventors: Manzo Shiono; Yoshin Tamai; Kenji Tasaka; Masahiro Torihara
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1988-05-09
Filing date: 1989-05-09
Publication date: 1993-03-25
Anticipated expiration: 2009-05-10
Also published as: EP0341664A1; EP0341664B1; JPH0651619B2; JPH0249715A; US4959393A; DE68902353D1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Mittel mit einer großen Haut- Depigmentierungswirkung.

Beschreibung des verwandten Standes der Technik

Der Mechanismus der Bildung von Flecken oder Sommersprossen auf der Haut wird wie folgt angenommen: Die Aktivität der Tyro-sinase wird durch die Wirkung des Melanosit-reizenden Hormons oder durch UV-Strahlen gefördert, wobei Melanin schließlich als Färbung in der Haut gebildet wird. Es besteht bin starker Bedarf für Mittel, welche den erworbenen Ablagerungsstellen, wie Flecken oder Sommersprossen, ermöglichen, zu normaler Hautfarbe wiederhergestellt zu werden. Zu diesem Zweck ist bis heute eine Vielfalt von Mitteln und Verfahren entwickelt und auf den Markt gebracht worden. Zum Beispiel wurde ein Verfahren angenommen, in dem Vitamin C (L-Ascorbinsäure), welches eine gute Reduktionsfähigkeit besitzt, in großen Mengen dosiert wird, ein Verfahren zur Injizierung von Glutathion oder ähnlichem, ein Verfahren, welches Peroxide wie Wasserstoffperoxid, Zinkperoxid, Natriumperoxid und ähnliches verwendet, von welchen angenommen wird, daß sie eine bleichende Wirkung auf Melanin besitzen, und ein Verfahren, in dem Vitamin C oder Cystein auf lokale Stellen in der Form einer Salbe, Creme, Lotion oder ähnlichem aufgetragen werden. In Europa und in Amerika ist ein Hydrochinon-Mittel als ein Medikament verwendet worden [A.B. Lerner und Fitzpatrik, Biochemistry of Melanin Formation, 30, 91 (1950)].
Vitamin C weist im Hinblick auf Stabilität ein Problem auf und wird in wasserenthaltenden Systemen so instabil, daß es Geruchs- und Farbänderungen verursacht. Thiolverbindungen wie Glutathion und Cystein weisen keine zufriedenstellende Depigmentierungswirkung auf, da die Entwicklung der Wirkung sehr langsam ist.
Die US-A - 3 933 925 offenbart 2-Methylresorcin
und 4-Methylresorcin
als ein Beispiel von Methylresorcinen. Aber diese Methylresorcine können nicht als ein wirksames Haut-Depigmentierungsmittel versendet werden.
Beispiele von Hydrochinonderivaten, beschrieben in der FR-A-2 152 442, sind 2,6-Ditertbutylhydrochinon, 2,5-Ditertamylhydrochinon, 2,5-Diethoxyhydrochinon, Monobenzylhydrochinonether und Dimethylhydrochinonether. In Verbindung mit dem als Hydrochinonderivat erwähnten Monobenzylhydrochinonether wird berichtet, daß er dazu neigt, eine bleibende Depigmentierung zu verursachen (FRAGRANCE JOURNAL (in Japanisch) Nr. 85, (1987), in den Zeilen 16 bis 17 der linken Spalte von Seite 36). Diese Eigenschaft ist jedoch für ein Haut-Depigmentierungsmittel ungeeignet.
Die GB-A-1 371 782 beschreibt eine kosmetische Zusammensetzung, welche Catecholderivate zur Steuerung der Pigmentierung der menschlichen Haut enthält. Gemäß dieser Referenz ist m-Dihydroxybenzol wie Resorcin
ohne Depigmentierungsaktivität (siehe Zeilen 35 bis 39 der linken Spalte von Seite 2).

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Unter diesen Umständen im Stand der Technik haben wir intensive Studien über Mittel durchgeführt, die die Tyrosinaseaktivität hemmen, um ein Haut-Depigmentierungsmittel mit guten Depigmentierungswirkungen zu entwickeln, wobei der Bildungsmechanismus von Melanin in Betracht gezogen wurde. Als Ergebnis ist gefunden worden, daß eine gewisse Art von Resorcinderivaten eine sehr gute hemmende Wirkung auf die Tyrosinaseaktivität besitzt. Die vorliegende Erfindung ist basierend auf der obigen Erkenntnis ausgeführt worden.
Gemäß der Erfindung wird ein Haut-Depigmentierungsmittel vorgesehen, welches als wirksame Komponente ein Resorcinderivaten der folgenden Formel (1)
umfaßt, in der R einen linearen Alkyl-Rest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei ein Wasserstoffatom des linearen Alkyl-Restes mit einem Methyl-Rest substituiert sein kann.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

In der obigen Formel (1) ist der unsubstituierte lineare Alkyl-Rest, für den R steht und der 2 bis 12 Kohlenstoffatome besitzt, z. B. ein Ethyl-Rest, ein Propyl-Rest, ein Butyl-Rest, ein Pentyl-Rest, ein Hexyl-Rest, ein Heptyl-Rest, ein Octyl- Rest, ein Nonyl-Rest, ein Decyl-Rest, ein Undecyl-Rest und ein Dodecyl-Rest. Diese linearen Alkyl-Reste können an einem ihrer Wasserstoffatome mit einem Methyl-Rest substituiert sein. Spezifische Beispiele der substituierten Alkyl-Reste sind z. B. ein Isopropyl-Rest, ein Isobutyl-Rest, ein Isoamyl-Rest, ein 2-Methylhexyl-Rest und ähnliche. Der am meisten bevorzugte R ist ein Isoamyl-Rest.
Die Resorcinderivate der Formel (1) sind bekannte Verbindungen und können auf einfache Weise zum Beispiel durch ein Verfahren erhalten werden, in dem eine gesättigte Carbonsäure und Resorcin in Gegenwart von Zinkchlorid kondensiert werden, und in dem das erhaltene Kondensat mit Zinkamalgam/Chlorwasserstoffsäure reduziert wird (Lille. J. Bitter, LA. Peiner. V, Tr. Nauch-Issled. Inst. slantsev 1969, Nr. 18, 127), oder durch ein Verfahren, in dem Resorcin und ein entsprechender Alkylalkohol in Gegenwart eines Aluminiumoxidkatalysators bei einer hohen Temperatur von 200 bis 400ºC umgesetzt werden (Britisches Patent Nr. 1,581,428).
Die Menge an Resorcinderivat der Formel (1) ist im Bereich von 0,01 Gew.-% bis 15 Gew.-%, bevorzugt von 0,1 bis 10 Gew.-%, der Gesamtmenge an kosmetischer Zusammensetzung.
Das Haut-Depigmentierungsmittel der Erfindung wird gewöhnlich zusammen mit einem kosmetischen Träger verwendet. Die kosmetischen Träger können irgendwelche Träger sein, die gewöhnlich für Haut-Depigmentierungsmittel verwendet werden, und so nicht kritisch sind. Spezifische Präparationen der Kosmetika, in welchen das Haut-Depigmentierungsmittel der Erfindung anwendbar ist, sind z. B. Cremes, Salben, Emulsionen, Lotionen, Öle, Packungen und ähnliche. Träger für Cremes sind zum Beispiel Bienenwachs, Cetylalkohol, Stearinsäure, Glycerin, Propylenglycol, Propylenglycolmonostearat, Polyoxyethylencetylether und ähnliche. Träger für Lotionen sind z. B. Oleylalkohol, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin, Laurylether, Sorbitanmonolaurat kund ähnliche.
Das Haut-Depigmentierungsmittel der Erfindung wird zusammen mit diesen Ausgangsmaterialien verwendet, um ein beabsichtigtes Kosmetikum wie eine Creme, Emulsion, Lotion oder ähnliches auf eine übliche Weise herzustellen. Im Haut-Depigmentierungsmittel der Erfindung können den gewöhnlich angewendeten kosmetischen Trägern UV-Absorptionsmittel, UV-Streuungsmittel zugegeben werden, von denen fein zerteiltes Titandioxid typisch ist, verschiedene medizinisch wirksame Bestandteile wie Allantoin, ein Placentaextrakt oder ähnliches, andere Verdickungsmittel, Plastifizierungsmittel, Kieselzinkerz, Pigmente, Antioxidantien, chelatbildende Mittel, Parfums und ähnliche.

Beispiele

Die Brauchbarkeit des Haut-Depigmentierungsmittels gemäß der Erfindung wird näher beschrieben.

Präparatbeispiel 1

71,85 g Thionylchlorid wurden in 23,23 g n-Capronsäure über 1 Stunde bei Raumtemperatur zugetropft, gefolgt von 5-stündigem Rühren.
Nach Beendigung der Reaktion wurde überschüssiges Thionylchlorid abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in eine Suspension von 81,77 g Zinkchlorid in 150 ml Methylenchlorid eingebracht, auf 10ºC abgekühlt, welcher Suspension 26,42 Resorcin zugegeben wurden, gefolgt von 30-minütiger Reaktion und Rückkehren auf Raumtemperatur für eine weitere 8-stündige Reaktion. 100 ml 5%iger HCl wurden der Reaktionslösung zugegeben, welche zweimal mit 100 ml Isopropylether extrahiert wurden.
Nach Entfernen des Isopropylethers durch Destillation wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silikagel), n-Hexan/Ethylacetat = 3/1 auf Volumenbasis) gereinigt.
Danach wurden 30,0 g Zinkpulver mit 2,50 g Quecksilber(II)chlorid, 1,5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 38 ml Wasser gemischt und 5 Minuten lang geschüttelt, gefolgt von Dekantieren, um die wäßrige Phase zu verwerfen. Danach wurden 20 ml Wasser, 45 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, 25 ml Toluol und 14,6 g des vorher erhaltenen n-Hexanoylresorcins in dieser Reihenfolge zugegeben, gefolgt von 30-stündigem Erhitzen unter Rückfluß. Während des Rückflusses wurden 12,5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure alle 6 Stunden viermal zugegeben, um die Säurekonzentration zu halten. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der Flüssigtrennung unterworfen. Die erhaltene wäßrige Phase wurde dreimal mit 50 ml Isopropylether extrahiert und mit der organischen Phase vereinigt, gefolgt von Waschen mit 100 ml Wasser. Das Lösungsmittel wurde mittels eines Rotationsverdampfers abdestilliert und der Rückstand aus n-Hexan kristallisiert, um 4,3 g n-Hexylresorcin als farblose Nadelkristalle zu erhalten.
Auf die gleiche Weise wie oben beschrieben wurden hergestellt: Methylresorcin, Ethylresorcin, n-Butylresorcin, Isoamylresorcin, n-Octylresorcin und n-Dodecylresorcin.

Beispiele 1-12 (Depigmentierungswirkung)

Es wird experimentell gezeigt, daß die Resorcinderivate der Formel (1) die Tyrosinaseaktivität, welche in der Melaninbildung teilnimmt, hemmt.
Tyrosinase ist ein kupferhaltiges Enzym, welches die Synthese von Melanin, beginnend von Tyrosin, steuert. Es wird angenommen, daß dieses Enzym als Katalysator für die Bildung von Dopa, Dopachinon und Indol-5,6-chinon wirkt, welche jeweils Zwischenprodukte der Melaninsynthese sind. Wir haben die Resorcinderivate der Formel (1) auf die Hemmung der Bildungsreaktionen der vorherigen zwei Zwischenprodukte gemessen, d. h. die Bildungsreaktion von Dopa (Tyrosinhydroxylase) aus Tyrosin und die Bildungsreaktion von Dopachinon (Dopaoxidase) aus Dopa. Daraus wurde die Aktivität auf die Hemmung der Tyrosinaseaktivität bestimmt.

Testmethode:

1) Messung der Tyrosinhydroxylierungs-Aktivität

3 ml einer Substratlösung (L-Tyrosin, 1·10&supmin;&sup4;M) wurden in eine Zelle eines Absorptionsmeßgerätes gegeben, welchem 30 l von entweder einem Resorcinderivat oder Hydrochinon, von denen jedes eine 100-fache Konzentration einer Endkonzentration aufwies, zum Vergleich zugefügt und gut gemischt. Die Anwesenheit oder Abwesenheit von UV-Absorptionen des Substrates und der zu erfassenden Substanz wurden bestätigt und danach 50 l Tyrosinase (Pilz, 200 Einheiten, hergestellt von Sigma Co., Ltd.) zum Starten der Reaktion zugegeben wurden. Die Variation in der Absorption bei 280 nm, welche eine maximale Absorption von L-Dopa ist, wurde gemessen. Die Tyrosinhydroxylierungs-Aktivität wurde als nmol Dopa/min/mg Protein angegeben. Die Menge des Proteins wurde gemäß dem Lowry'schen Verfahren gemessen. zu erfassende Substanz Aktivität Kontrolle Versuch Nr. Vergleichsversuch Nr. Hydrochinon

2) Messung der Dopaoxidations-Aktivität

Das allgemeine Meßverfahren 1) wurde wiederholt, außer daß L-Dopa (5·10&supmin;³ M) als Substrat verwendet wurde, welches Dopachrom erzeugte, das bei einer Wellenlänge von 475 nm gemessen wurde, und daß 10 Einheiten Tyrosinase verwendet wurden.
Die Dopaoxidations-Aktivität wurde als umol Dopachrom/ min/mg Protein angegeben. zu erfassende Substanz Aktivität Kontrolle Versuch Nr. Vergleichsversuch Nr. Hydrochinon

Testbeispiel 1) (Veränderlichkeitstest)

Isoamylresorcin wurde unter Verwendung von Salmonella typhimuria einem Ames-Test unterworfen, wobei es sich erwies, daß es keine Veränderlichkeit gab.

Testbeispiel 2) (akute Toxizität)

Resorcinderivate oder Hydrochinon zum Vergleich wurden in einer physiologischen Salzlösung gelöst, welche einer Gruppe von 10 Tage alten männlichen Mäusen peroral (p.o.), intraperitoneal (i.p.) und subkutan (s.k.) dosiert wurde. Leben oder Tod der Mäuse wurde während 24 Stunden beobachtet. Der LD&sub5;&sub0;-Wert wurde gemäß dem Litchfield-Wilcoxom-Verfahren unter Verwendung der obigen Ergebnisse berechnet. Die Ergebnisse sind unten in der Tabelle gezeigt. Verbindung Hydrochinon
Formulierungsbeispiele unter Verwendung des Haut-Depigmentierungsmittels der Erfindung werden gezeigt, in welchen die Mengen Gew.-% sind.

Formulierungsbeispiel 1 (Lotion)

Propylenglycol 10,0
Ethylalkohol 20,0
Flüssiges Paraffin 2,0
Polyoxyethylen(30)-gehärtetes Rizinusöl 1,0
4-Isoamylresorcin 8,0
Polyethylenglycol 5,0
Citronensäure 0,2
Natriumdihydrogenphosphat 0,3
Allantoin 0,05
EDTA-2Na 0,05
Antioxidans 0,02
Parfum 0,2
Gereinigtes Wasser 53,18

Formulierungsbeispiel 2 (Creme)

Festes Paraffin 2,0
Stearylalkohol 4,0
Squalan 2,0
Flüssiges Paraffin 6,0
Glycerinmonostearat 2,5
Polyoxyethylensorbitanmonostearat 2,5
Ethylalkohol 9,0
Propylenglycol 8,0
4-Isoamylresorcin 4,0
2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon 3,0
Hydrophob-behandeltes feines Titanoxidpulver 5,0
Gereinigtes Wasser 52,0

Formulierungsbeispiel 3 (Basis)

Hydrophob-behandeltes feines Titanoxidpulver 7,0
Stearinsäure-triglycerid 2,0
2-Octyldodecyloleat 8,0
Flüssiges Paraffin 3,0
Cetylalkohol 5,0
Candelillawachs 2,0
4-Isoamylresorcin 5,0
Polyoxyethylen(25)-monostearat 2,0
Sorbitan-monostearat 1,0
Eisenoxidgelb 1,3
Eisenoxidrot 0,8
Polyethylenglycol 4,0
Methylparaben 0,2
Parfum 0,2
Gereinigtes Wasser 58,5

Formulierungsbeispiel 4 (Puder)

Talk 80,0
Kristalline Cellulose 5,0
Ultramarinblau 1,0
Kugeliges Calciumsilikat 3,0
Fein zerteiltes Titanoxid 3,5
4-Isoamylresorcin 3,0
Squalan 4,5

Formulierungsbeispiel 5 (Lotion)

Propylenglycol 15,0
L-Menthol 0,1
Ethanol 15,0
Polyoxyethylen(30)-gehärtetes Rizinusöl 0,5
Entzündungshemmendes Mittel 1,0
4-Isoamylresorcin 1,5
Isoferulasäure-Triethanolamin 3,5
Parfum 0,3
Gereinigtes Wasser 65,1

Formulierungsbeispiel 6 (Packung)

Polyvinylalkohol 20,0
Ethanol 20,0
Isoferulasäure 1,0
Glycerin 5,0
Parfum 0,3
Wasser 53,7

Formulierungsbeispiel 7 (Öl)

Squalan 47,0
Rizinusöl 47,0
2-Ethylhexylisoferulat 5,0
4-Isoamylresorcin 0,79
Parfum 0,2
Antioxidans 0,01.

Claims

Haut-Depigmentierungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Resorcin- Derivat der Formel (1)

umfaßt, in der R einen linearen Alkyl-Rest mit 2 bis 12 C-Atomen bedeutet, wobei ein Wasserstoffatom des linearen Alkyl-Restes mit einem Methyl-Rest substituiert sein kann.