DE650751C

DE650751C - Verfahren zur Herstellung haltbarer, glykolhaltiger Loesungen von Alkalisalzen der Barbitursaeureabkoemmlinge

Info

Publication number: DE650751C
Application number: DEI44264D
Authority: DE
Original assignee: IG Farbenindustrie AG
Current assignee: IG Farbenindustrie AG
Priority date: 1931-04-29
Filing date: 1932-04-21
Publication date: 1937-10-05

Description

Verfahren zur Herstellung haltbarer, glykolhaltiger Lösungen von Alkalisalzen der Barbitursäureabkömmlinge Bekanntlich besitzen die Barbitursäurederivate, wie die Alkyl-, Alkylen-, Alkyliden- und Cyclohexenylbarbitursäuren, insbesondere aber die Diäthyl-, Dipropyl-, Diallyl-, Phenyläthyl-und Cyclohexenylbarbitursäuren sowie deren Substitutionsprodukte, eine große Bedeutung wegen ihrer vielseitigen therapeutischen Verwendbarkeit.
Infolge ihrer unvollkommenen Löslichkeit in Wasser sowie in den Gewebs- und Körperflüssigkeiten ist man für die Herstellung von Injektionslösungen an die Verwendung der Alkalisalze der Barbitursäurederivate gebunden, wobei sich Lösungen, wohl infolge der eintretenden Hydrolyse, je nach den vorhandenen Temperatur- usw. Bedingungen mehr oder weniger rasch zersetzen. Dieser Umstand macht es erforderlich, nur frisch bereitete Lösungen zu injizieren; Aufbewahrung und Versand sind unmöglich.
Das vorliegende Verfahren gestattet die Herstellung haltbarer sterilisierbarer Lösungen von Alkalisalzen der Barbitursäurederivate, die für die verschiedensten medizinischen Applikationsformen, wie Injektion, rektale Anwendung durch Suppositorien usw., Verwendung finden können. Es ist somit erstmalig möglich, genau dosierte, haltbare, ihre Wirksamkeit nicht einbüßende Alkalisalzlösungen von Barbitursäurederivaten herzustellen und in den Handel zu bringen.
Das Verfahren besteht darin, daß man als Lösungsmittel völlig wasserfreie Glykole, welche in den Lipoiden löslich und welche physiologisch so gut wie unwirksam sind, verwendet. Neben dem in erster Linie zu nennenden Äthylenglykol H 0 # C H2' C H2 # 0 H und dem Propylenglykol CH3 # CH (OH). CH,- OH kommen für den genannten Zweck noch das Trimethylenglykol H 0 # C H2 # C H2 # C H2 # OH, ferner die vier Butylenglykole u. a. in Frage, welche alle wasserlöslich sind.
Die Herstellung der stabilen Lösung kann in verschiedener Weise geschehen. Man bereitet, unter sorgfältigem Fernhalten von Wasser, eine Lösung von trockenem Alkalisalz eines Barbitursäurederivates in einem der genannten Glykole in der für den jeweiligen Verwendungszweck gewünschten Stärke. Man kann aber auch das freie Barbitursäurederivat in ein Glykol eintragen, welches die berechnete Menge eines Alkalimetalles gelöst enthält. Alle diese Lösungen können durch Hitze, welche unschädlich ist, oder durch Zusatz von keimtötenden Mitteln sterilisiert werden und für Injektionen usw. Verwendung finden. Aus einer solchen Lösung kann man, selbstverständlich auch' wieder unter Ausschluß von Wasser, Suppo- :.@ sitorien durch Vermischen mit einem geeignet eN Stoff, z. B. Natriumstearat, herstellen.
Es sei noch darauf hingewiesen, daß sich nur wasserfreie Glykole für die Herstellung von vollkommen stabilen Lösungen der genannten Art eignen. Da die Glykole meist Wasser enthalten, darf deren bessere Lösungsfähigkeit nicht dazu Anlaß geben, sie in diesem Zustand' zu verwenden. Solche nicht völlig trockene Lösungen besitzen zumindest nur eine begrenzte Haltbarkeit.
Man hat schon freie Isoamylbarbitursäure in wässerigem Äthylenglykol gelöst und im Tierversuch geprüft. Hieraus konnte nicht entnommen werden, daß die Salze von Barbitursäuren sich in wasserfreien Glykolen lösen und diese Lösungen gegenüber Lösungen der Salze in wässerigen Glykolen bedeutend haltbarer sind. Beispiel i 324g des trockenen Natriumsalzes der Phenyläthylbarbitursäure werden in einem geeigneten Gefäß mit 725 ccm reinen Äthylenglykols übergossen. Man bewegt die Mischung und erhitzt gegebenenfalls, bis vollständige Lösung eingetreten ist, wobei für sorgfältige Fernhaltung der Luftfeuchtigkeit Sorge getragen werden muß. Nach dem Abkühlen verdünnt man- die Lösung bis zur gewünschten Konzentration, so daß beispielsweise =o ccm der Lösung 3,24 g des Barbitursäuresalzes enthalten. Man kann vor oder nach dem Verdünnen filtrieren und die Lösung durch Zusatz von keimtötenden Mitteln oder durch Erhitzen, gegebenenfalls in der Ampulle, sterilisieren.

Die Glykollösung kann auch auf folgende Weise hergestellt werden: Man löst 29,3 g metallisches Natrium in 725 ccm reinem Äthylenglykol und gibt unter Fernhalten von Feuchtigkeit 295,5 g Phenyläthylbarbitursäure hinzu. Sodann verdünnt man und sterilisiert in der oben aufgeführten Weise. Beispiel 2 Man übergießt iio g des trockenen Natriumsalzes der Diäthylbarbitursäure mit 8oo ccm reinen Äthylenglykols. Nachdem Lösung in der oben angegebenen Weise erfolgt ist, kann man durch Zugabe weiterer Mengen Lösungsmittel verdünnen, beispielsweise bis ioccm der Lösung z,= g des erwähnten Natriumsalzes enthalten. Beispiel 3

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Beispiel 4 Man löst 324 g trockenes diallylbarbitursaures Natrium in reinem Äthylenglykol und stellt die Lösung durch weitere Zugabe von Glykol auf ein Volumen von i ooo ccm ein. Beispiel 5 Man löst 325 g trockenes phenyläthylbarbitursaures Natrium in der hierzu erforderlichen Menge reinen Propylenglykols und füllt gegebenenfalls zur gewünschten Konzentration auf, so daß beispielsweise i ooo ccm Lösung erhalten werden. Beispiel 6 Man bereitet unter Erwärmen 'eine Lösung von 25,3 g phenyläthylbarbitursaurem Natrium in 37,5 g Äthylenglykol. Sodann werden 7,5 g Natriumstearat oder die entsprechenden Mengen des Natriumsalzes einer anderen geeigneten Fettsäure oder deren Mischung in 75g Äthylenglykol in der Wärme zur Lösung gebracht. Die beiden Lösungen werden gemischt und heiß filtriert. Dann gießt man zwecks Herstellung von Suppositorien in der üblichen Weise in Formen, welche ein bestimmtes Volumen haben, so daß beispielsweise 3,24 g darin enthalten sind. Beispiel 7 Eine in der Wärme bereitete Auflösung von 8,3 g diallylbarbitursaurem Natrium in 12,3 g Äthylenglykol wird heiß mit einer durch Erwärmen auf ioo ° hergestellten Auflösung von 0,33 g Stearinsäure und 2,46 g Natriumstearat in 24,1 g Äthylenglykol vermischt, heiß filtriert und in Formen gegossen, deren Volumen beispielsweise derart ist, daß in den geformten Arzneimitteln je 3,24 g diallylbarbitursaures Natrium enthalten sind.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung haltbarer, glykolhaltiger Lösungen von Alkalisalzen der Barbitursäureabkömmlinge, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel völlig wasserfreie Glykole verwendet.