DE602004006137T2 - Herstellung von metallsalzen von fettsäuren mit mittlerer kettenlänge - Google Patents
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Description
- Diese Erfindung betrifft die Herstellung von Metallsalzen einer Monocarbonfettsäure mittlerer Kettenlänge.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Fettsäuren mit mittlerer Kette und ihre Metallsalze sind nicht-toxische Materialien, die in der Nahrungsmittel- und pharmazeutischen Industrie verwendet werden. Gemäß Teil 184 des Code of Federal Regulations (CFR) hat die US Food and Drug Administration (FDA) der C8-Fettsäure mittlerer Kettenlänge Caprylsäure oder Octansäure eine GRAS (General Recognized As Safe)-Bestätigung ausgestellt. Ähnlich sind gemäß Teil 182 (CFR) freie Fettsäuren (z.B. Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure) und deren Metallsalze als sichere Zusätze zur Verwendung in Nahrungsmitteln anerkannt. Wie von Dimitrijevic et al., Journal of Pharmacy and Pharmacology 53:149-154 (2001), angemerkt, ist das Natriumsalz der C10-Fettsäure mittlerer Kettenlänge Caprinsäure oder Decansäure in Schweden und Japan zur Human-Verwendung als Absorptionsverstärker für rektale Arzneimittelprodukte zugelassen.
- Die WO 02183120 offenbart, dass Fettsäuren mittlerer Kettenlänge und deren Metallsalze (insbesondere Caprinsäure, Caprylsäure und deren Natriumsalze) eine Hämatopoese induzieren können. Die Natriumsalze von Caprinsäure und Caprylsäure besitzen im Vergleich zu den jeweiligen freien Säuren eine überlegene Wasserlöslichkeit. Die Löslichkeit von Caprinsäure beträgt 15 mg/100 g Wasser (20°C), während jene von Caprylsäure 68 mg/100 g Wasser (20°C) beträgt.
- Typisch verläuft die Reaktion einer Säure mit Base in wässrigem Medium schnell und ohne Probleme, solange die Säure und Base löslich sind. Die beschränkte Wasserlöslichkeit von Fettsäuren mit mittlerer Kette macht die Herstellung der Metallsalze von Fettsäuren im großen Maßstab mit hoher Ausbeute schwieriger. Wenn Kohlendioxid ein Nebenprodukt der Reaktion ist (z.B. bei Verwendung von Bicarbonat- oder Carbonat-Base), können sich Emulsionen und Suspensionen unter übermäßigem Aufschäumen und Schaum bilden.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Ein Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Synthese eines Metallsalzes einer Fettsäure mit mittlerer Kette (d.h. einer Kettenlänge von sechs bis zwölf Kohlenstoffen) bereitzustellen. Mindestens eine freie Fettsäure der geeigneten Länge (d.h. Vorstufe) wird in Lösungsmittel gelöst. Das Lösungsmittel kann einen oder mehrere Alkohole umfassen. Freie Fettsäure wird mit mindestens einem Metallsalz umgesetzt, um das Metallsalz der Fettsäure mittlerer Kettenlänge zu erzeugen. Das Metallsalz kann ein einwertiges Kation (z.B. Natrium, Kalium) oder ein zweiwertiges Kation (z.B. Calcium, Magnesium) umfassen; es kann sich um mindestens ein Metallbicarbonat oder -carbonat handeln. Bevorzugte Metallfettsäuresalze sind Natrium- oder Kaliumcaprylat und Natrium- oder Kaliumcaprat.
- Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, die Reinheit des durch das vorstehende Verfahren synthetisierten Metallfettsäuresalzes durch Auftrennung der Reaktionsprodukte und/oder Bewertung derartiger Produkte zu bestimmen.
- Weitere Aspekte der Erfindung werden dem Fachmann aus der folgenden Beschreibung und den Ansprüchen und deren Verallgemeinerungen ersichtlich.
- BESCHREIBUNG SPEZIELLER AUSFÜHRUNGSFORMEN
- Das Problem besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Salzen von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge aus in Wasser unlöslichen oder kaum löslichen Fettsäuren mittlerer Kettenlänge zu finden. Die Metallsalz-Produkte müssen bequem im großen Maßstab mit hoher Reinheit und hoher Ausbeute zu vernünftigen Kosten hergestellt werden. Es wurde überraschend gefunden, dass, wenn eine konzentrierte Lösung von Fettsäure mittlerer Kettenlänge, die in Ethanol (z.B. absolut bis 95 %-ig in Wasser) gelöst ist, erwärmt und dann mit nahezu einem Äquivalent Bicarbonat umgesetzt wird, das Metallsalz-Produkt mit hoher Reinheit und guter Ausbeute erhalten wird. Die hohe Reinheit und Ausbeute macht jede schwierige (im großen Maßstab) Reinigung durch Säulenchromatographie und/oder Kristallisation überflüssig. Wie in den folgenden Beispielen gezeigt, wird die Reinigung durch Filtration und Waschen mit flüchtigen (organischen) Lösungsmitteln erzielt.
- Das neue Verfahren umfasst die Umsetzung der freien Fettsäure-Vorstufe, die in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst ist, mit dem geeigneten Bicarbonat- oder Carbonat-Salz. Das Verfahren verwendet eine relativ hohe Konzentration an freier Fettsäure als löslichem Reaktanten mit entsprechend geringer Schaummenge, die aus der Bildung von Kohlendioxid hervorgeht. Deshalb ermöglicht das Verfahren die bequeme Herstellung von Fettsäuresalz-Produkten im großen Maßstab.
- Fettsäuren mittlerer Kette beziehen sich auf jene Monocarbonfettsäuren mit Kohlenstoff-Kettenlängen von 6 (Capronsäure, Hexansäure), 8 (Caprylsäure, Octansäure), 10 (Caprinsäure, Decansäure) und 12 (Laurinsäure, Dodecansäure). Obwohl geradzahlige Kohlenstoffatom-Kettenlängen und die Herstellung ihrer Metallsalze eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung darstellen, ist sie nicht auf geradzahlige Kohlenstoffatom-Ketten beschränkt. Ungeradzahlige Kohlenstoffatom-Ketten schließen 7 Kohlenstoffe (Heptansäure), 9 Kohlenstoffe (Nonansäure) und 11 Kohlenstoffe (Undecansäure) ein.
- Eine Konzentration an freiem Fettsäure-Reaktanten von mindestens 0,5 M wird für die Synthese bevorzugt; ebenfalls bevorzugt ist eine maximale Konzentration von 1,5 M. Die Löslichkeit von Fettsäure mittlerer Kette beträgt bei C6 bis C12 typisch nicht mehr als 1,5 g/100 g Wasser (20°C). In besonders bevorzugten Ausführungsformen bezieht sich das Metallsalz eine Fettsäure mittlerer Kette auf das Natrium- oder Kaliumsalz von Caprinsäure oder Caprylsäure.
- Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise 50°C bis Rückfluss (78°C) und bevorzugter Rückfluss von 95 % Ethanol- und 5 % Wasser-Lösungsmittel. Temperaturen von weniger als 50°C sind weniger wünschenswert, da sie die Reaktionsgeschwindigkeit verringern und eine verringerte Ausbeute an Metallsalz (Produkt) bezogen auf die freie Fettsäure (Reaktant) zum Ergebnis haben. Ausbeuten von mehr als 50 %, bevorzugt mehr als 60 %, bevorzugter mehr als 80 % und sogar noch bevorzugter mehr als 90 % können erzielt werden.
- Die folgenden Beispiele werden dargeboten, um die Erfindung zu erläutern, sollen aber die Erfindung nicht beschränken. Die Reaktion in den Beispielen kann durch die nachstehende Gleichung zusammengefasst werden (n = 4 – 10):
- Beispiel 1: Natriumdecanoat (Caprinsäure-Natriumsalz: n = 8)
- In einen 12 l-Dreihalskolben, der mit einem Thermometer, mechanischen Rührer und Rückflusskühler ausgestattet war, wurden Decansäure (500 g, 2,9 Mol) und absolutes Ethanol (5,5 l) gegeben. Die Mischung wurde 5 Minuten heftig gerührt. Die klare Lösung wurde dann mit Wasser (275 ml) verdünnt. Natriumbicarbonat (218 g, 2,6 Mol) wurde in einer Portion dazugegeben, und die resultierende Suspension wurde 12 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Am Ende der Reaktion wurde beobachtet, dass der pH neutral war. Die klare Lösung wurde dann unter heftigem Rühren langsam über 3 Stunden auf 42°C abgekühlt. Die resultierende Mischung wurde mit tert-Butylmethylether (1,1 l) verdünnt und das Rühren wurde zusätzliche 4 Stunden fortgesetzt. Die Temperatur fiel auf 30°C. Der weiße Niederschlag wurde unter Saugen (Wasserpumpe) unter Verwendung eines groben Polypropylen-Glastrichters (7 l) abfiltriert und der nasse Festkörper wurde 1,5 Stunden an Luft getrocknet. Das Produkt wurde unter Verwendung eines Spatels in kleine Stücke zerbrochen und 16 Stunden bei 20°C unter Hochvakuum gehalten. Das reine Säure-Natriumsalz wurde als weißer Festkörper isoliert. Produktausbeute: 439 g (87 %); F.p. = 248–250°C; 1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 2,0 (t, J = 7,43 Hz, 2H); 1,4 (m, 2H); 1,1 (m, 12H); 0,71 (t, J = 7,04 Hz, 3H). 13C-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 184,3; 38,0; 31,5; 29,1; 29,0; 28,9; 28,8; 26,3; 22,4; 13,8.
- Die Reinheit des Natriumdecanoats wurde durch HPLC-Analyse beurteilt.
- a) Analyse des Decanoat-Anions von Natriumdecanoat
- Instrument: HPLC (Waters 600 und 717 plus), ausgestattet mit einem Leitfähigkeitsdetektor (Waters 432) und einer lonenchromatographiesäule (150 mm × 41 mm AD) auf PRP-X100-Harz-Basis. Die mobile Phase ist eine Mischung von 2,5 % Methanol in einer 3 mM p-Hydroxybenzoesäure-Lösung. Der pH der fertigen Lösung wird auf 8,5 eingestellt. Die Analyse wird bei 40°C mit einer Durchflussgeschwindigkeit von 2 ml/Minute durchgeführt.
- Der Decanoatsalz-Peak erscheint bei einer Retentionszeit von 17 Minuten. Eine Eichkurve wurde verwendet, um die Reinheit des Decanoatsalzes im Endprodukt zu berechnen.
- b) Analyse des Natrium-Kations von Natriumdecanoat
- Instrument: HPLC (Waters 600 und 717 plus), ausgestattet mit einem Leitfähigkeitsdetektor (Waters 431) und einer Hamilton-Ionenchromatographiesäule (250 mm × 41 mm AD) auf PRP-X200-Harz-Basis. Die mobile Phase ist eine Mischung von 30 % Methanol in einer 4 mM Salpetersäure-Lösung. Die Analyse wird bei 40°C mit einer Durchflussgeschwindigkeit von 2 ml/Minute durchgeführt.
- Der Natrium-Kation-Peak erscheint bei einer Retentionszeit von 4 Minuten. Eine Eichkurve wurde verwendet, um das Natrium in dem Decanoatsalz im Endprodukt zu berechnen.
- c) Identifikation von unumgesetzter Caprinsäure
- Instrument: Präparative HPLC (Waters 4000), ausgerüstet mit einem Brechungsindexmonitor (Waters 2414) und einem Radialkompressionsmodul (Waters 8 × 100). Eine präparative C18-Säule (Nova-Pak HR 8 × 100) wurde mit einem Shimadzu CR 501-Chromatopac-Integrator verwendet. Die mobile Phase wurde durch Mischen von Acetonitril mit Tetrahydrofuran und Wasser im Verhältnis 5:1:4 hergestellt.
- Der Peak der unumgesetzte Caprinsäure erschien bei einer Retentionszeit von 7 Minuten. Eine Eichkurve wurde verwendet, um die unumgesetzte Caprinsäure zu berechnen, die in dem Natriumdodecanoat-Salz-Endprodukt vorhanden war.
- Beispiel 2: Natriumdodecanoat (Laurinsäure-Natriumsalz: n = 10)
- Das Natriumsalz von Dodecansäure (Laurinsäure) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von 20,0 g Dodecansäure (100 mMol) und 8,0 g Natriumbicarbonat (95 mMol) hergestellt. Produktausbeute: 19,1 g (91 %); F.p. = 244–246°C; 1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 2,04 (t, J = 7,34 Hz, 2H); 1,4 (m, 2H); 1,15 (m, 16H); 0,73 (m, 3H). 1 3C-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 183,98; 38,8; 31,9; 29,5; 29,4; 29,3; 29,2; 26,7; 22,8; 14,3.
- Beispiel 3: Natriumhexanoat (Capronsäure-Natriumsalz: n = 4)
- Das Natriumsalz von Hexansäure (Capronsäure) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von 20,0 g Hexansäure (172 mMol) und 14,0 g Natriumbicarbonat (164 mMol) hergestellt. Produktausbeute: 21,3 g (94 %); F.p. = 232–234°C; 1H-NMR (D2O, 400 MHz δ: 2,02 (t, J = 7,43 Hz, 2H); 1,4 (m, 2H); 1,16 (m, 4H); 0,75 (t, J = 6,75 Hz, 3M). 1 3C-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 183,9; 38,3; 31,8; 26,3; 22,6; 14,1.
- Beispiel 4: Natriumoctanoat (Caprylsäure-Natriumsalz: n = 6)
- Das Natriumsalz von Octansäure (Caprylsäure) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von 20,0 g Octansäure (139 mMol) und 11,1 g Natriumbicarbonat (132 mMol) hergestellt. Produktausbeute: 20,4 g (93 %); F.p. = 243–245°C; 1H-NMR (D2O, 400 MHz δ: 2,1 (m, 2H); 1,42 (m, 2H); 1,15 (m, 8H); 0,75 (m, 3H). 1 3C-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 183,9; 38,3; 31,8; 29,5; 29,0; 26,7; 22,8; 14,3.
- Beispiel 5: Calciumdecanoat (Caprinsäure-Calciumsalz: n = 8)
- In einen 1 l-Dreihalskolben, der mit einem Thermometer, mechanischen Rühren und Rückflusskühler ausgestattet war, wurden Decansäure (20,0 g, 116 mMol) und absolutes Ethanol (0,19 l) gegeben. Die Mischung wurde 5 Minuten heftig gerührt. Die klare Lösung wurde dann mit Wasser (30 ml) verdünnt. Festes Calciumcarbonat (5,5 g, 55 mMol) wurde in einer Portion dazugegeben und die resultierende weiße Suspension wurde 12 Tage unter Rückfluss erwärmt. Wasser (10 ml) wurde jeden Tag außer dem letzten zu der Reaktion gegeben. Am letzten Tag wurde überschüssiges Wasser (100 ml) dazugegeben, um die Reaktion zu vervollständigen. Die Mischung wurde auf 45°C (Wasserbad) abgekühlt und durch einen groben Glastrichter filtriert. Dies ergab einen weißen Festkörper, der mit absolutem Ethanol (50 ml), tert-Butylmethylether (2 × 50 ml) gewaschen und 2 Stunden an Luft getrocknet wurde. Der Festkörper wurde dann in siedendem Ethanol (1,3 l) gelöst und die trübe Lösung wurde über ein Celite-Kissen filtriert. Das klare Filtrat wurde abgekühlt und auf 300 ml konzentriert. Der weiße Niederschlag wurde unter Saugen (Wasserstrahlpumpe) unter Verwendung eines groben Glastrichters (1 l) abfiltriert und 3 Stunden an Luft getrocknet. Die resultierende Lösung wurde 18 Stunden bei 20°C unter Hochvakuum gehalten. Das reine Säure-Calciumsalz wurde als schneeweißer Festkörper isoliert. Produktausbeute: 14,0 g (63 %); F.p. = 172–76°C, 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz δ: 2,18 (t, J = 7,63 Hz, 4H); 1,61 (m, 4H); 1,30 (m, 24H); 0,91 (t, J = 7,04 Hz, 6H); 13C-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 183,0, 38,0, 32,4, 30,2, 30,1, 30,0, 29,8, 26,9, 23,1, 13,9.
- Alle Abwandlungen und Substitutionen, die in der Bedeutung der Ansprüche liegen, und der Bereich ihrer legalen Äquivalente liegen in deren Bereich. Ansprüche mit "umfassend" gestatten, dass der Einschluss anderer Elemente im Bereich des Anspruchs liegt; die Erfindung kann auch durch solche Ansprüche mit den Überleitungsworten "im Wesentlichen bestehend aus" (d.h. Erlauben, dass der Einschluss eines anderen Elements im Bereich eines Anspruchs liegt, wenn es die Durchführung der Erfindung nicht wesentlich beeinflusst) und die Überleitungsworte "bestehend aus" (d.h. Erlauben, dass nur die eingeführten Elemente im Anspruch sind, außer Verunreinigungen und Aktivitäten ohne Folge, die gewöhnlich mit der Erfindung in Verbindung gebracht werden) anstelle des Ausdrucks "umfassend" beschrieben werden. Alle drei Überleitungen können verwendet werden, um die Erfindung zu beanspruchen.
- Es sollte verstanden werden, dass ein in dieser Beschreibung beschriebenes Element nicht als Beschränkung der beanspruchten Erfindung angesehen werden sollte, falls es nicht ausdrücklich in den Ansprüchen angeführt ist. So sind die erteilten Ansprüche die Grundlage für die Bestimmung des Bereichs des gesetzlichen Schutzes anstelle einer Beschränkung aus der Beschreibung, die in die Ansprüche hineingelesen wird. Zum Unterschied ist der Stand der Technik ausdrücklich zu dem Ausmaß spezieller Ausführungsformen ausgeschlossen, welche die beanspruchte Erfindung vorwegnehmen oder die Neuheit zerstören würden.
- Es ist keine besondere Beziehung zwischen oder unter Beschränkungen eines Anspruchs beabsichtigt, es sei denn, eine solche Beziehung wird im Anspruch ausdrücklich angegeben (z.B. ist die Anordnung von Komponenten in einem Produktanspruch oder die Reihenfolge der Schritte in einem Verfahrensanspruch keine Beschränkung des Anspruchs, falls es nicht anders angegeben ist). Alle möglichen Kombinationen und Permutationen von einzelnen, hierin offenbarten Elementen sind als Aspekte der Erfindung anzusehen. Allgemein werden Verallgemeinerungen der Beschreibung der Erfindung als Teil der Erfindung angesehen.
- Aus dem Vorstehenden ist es für einen Fachmann offensichtlich, dass die Erfindung durch andere spezielle Formen verkörpert werden kann, ohne von ihrem Geist oder wesentlichen Eigenschaften abzuweichen. Die beschriebenen Ausführungsformen sollten lediglich als erläuternd, nicht als beschränkend angesehen werden, da der Bereich des gesetzlichen Schutzes, der für die Erfindung bereitgestellt wird, durch die beigefügten Ansprüche und nicht durch diese Beschreibung angezeigt wird.
Claims (12)
- Verfahren zur Herstellung eines Metallsalzes einer Fettsäure mit mittlerer Kette, wobei das Verfahren das Lösen mindestens einer freien Fettsäure in Lösungsmittel, wobei die freie Fettsäure eine Kettenlänge von 6 bis 12 Kohlenstoffen aufweist; und das Umsetzen der freien Fettsäure mit mindestens einem Metallsalz umfasst, um ein Metallfettsäuresalz zu erzeugen.
- Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Lösungsmittel einen Alkohol umfasst.
- Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei dem das Metallsalz ein einwertiges Kation oder ein zweiwertiges Kation umfasst.
- Verfahren nach Anspruch 3, bei dem das Metallsalz Natrium oder Kalium umfasst.
- Verfahren nach Anspruch 3, bei dem das Metallsalz Calcium oder Magnesium umfasst.
- Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die freie Fettsäure mit mindestens einem Metallbicarbonat oder mindestens einem Metallcarbonat umgesetzt wird.
- Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem das Metallfettsäuresalz Natrium- oder Kaliumcaprylat ist.
- Verfahren nach Anspruch 7, bei dem das Metallfettsäuresalz Natriumcaprylat ist.
- Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem das Metallfettsäuresalz Natrium- oder Kaliumcaprat ist.
- Verfahren nach Anspruch 9, bei dem das Metallfettsäuresalz Natriumcaprat ist.
- Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, bei dem die Konzentration der freien Fettsäure in Lösungsmittel mindestens 0,5 M beträgt.
- Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11, weiter umfassend das Gewinnen des Metallfettsäuresalzes durch Ausfällen und Filtration.
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8363 | Opposition against the patent | ||
| R102 | Epo decision maintaining patent in amended form now final |
Ref document number: 1648851 Country of ref document: EP |
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