PT1648851E - Praparação de sais metálicos de ácidos gordos de cadeia média - Google Patents
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Description
ΕΡ 1 648 851 /PT
DESCRIÇÃO "Preparação de sais metálicos de ácidos gordos de cadeia média"
Este invento refere-se à preparação de sais metálicos de um ácido gordo monocarboxilico de cadeia de comprimento médio.
Antecedentes do invento
Os ácidos gordos de cadeia média e os seus sais metálicos são materiais não tóxicos que são utilizados nas indústrias alimentar e farmacêutica. De acordo com a Part 184 do Code of Federal Regulations (CFR), a U.S. Food and Drug Administration (FDA) concedeu aos ácidos gordos de cadeia média em C8, ácido caprilico ou ácido octanóico, uma classificação GRAS (que significa "reconhecido genericamente como seguro"). De modo similar, de acordo com a Part 172 (CFR), os ácidos gordos livres (e.g. ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico) e os seus sais metálicos são reconhecidos como aditivos seguros para utilização alimentar. Como notado por Dimitrijevic et al., Journal of Pharmacy and Pharmacology, 53:149-154 (2001), o sal de sódio do ácido gordo de cadeia média em Ci0, ácido cáprico ou decanóico, está aprovado para utilização humana na Suécia e Japão como um melhorador de absorção para produtos farmacêuticos rectais.
Em WO 02183120 divulga-se que os ácidos gordos de cadeia média e os seus sais metálicos (em especial ácido cáprico, ácido caprilico e seus sais de sódio) são capazes de induzir hematopoiese. Os sais de sódio de ácido cáprico e ácido caprilico, em comparação com os respectivos ácidos livres, possuem uma solubilidade em água superior. A solubilidade do ácido cáprico é de 15 mg/100 g de água (20°C), ao passo que a do ácido caprilico é de 68 mg/100 g de água (20°C).
Tipicamente, a reacção de um ácido com base num meio aquoso é rápida e directa, desde que o ácido e a base sejam solúveis em água. A limitada solubilidade em água dos ácidos gordos de cadeia média torna mais difícil a preparação a grande escala e alto rendimento dos sais metálicos dos ácidos gordos. Podem formar-se emulsões e suspensões, com excessiva 2
ΕΡ 1 648 851 /PT formação de bolhas e espuma se o dióxido de carbono for um subproduto da reacção (e.g. com utilização de uma base de bicarbonato ou carbonato).
Sumário do invento
Um objecto do invento consiste em proporcionar um processo para a síntese de um sal metálico de um ácido gordo de cadeia média (i.e. um comprimento de cadeia de seis a doze átomos de carbono). Pelo menos um ácido gordo livre de comprimento apropriado (i.e. precursor) é solubilizado no solvente. 0 solvente pode compreender um ou mais álcoois. 0 ácido gordo livre reage com pelo menos um sal de metal para produzir o sal metálico do ácido gordo de cadeia média. 0 sal metálico pode compreender um catião monovalente (e.g. sódio, potássio) ou um catião divalente (e.g. cálcio, magnésio); pode ser pelo menos um bicarbonato ou carbonato metálico. Os sais metálicos de ácidos gordos preferidos são caprilato de sódio ou potássio, e caprato de sódio ou potássio.
Outro objecto do invento é recuperar o sal metálico de ácido gordo sintetizado através do processo anteriormente mencionado, por precipitação e/ou filtração.
Ainda outro objecto do invento é determinar a pureza dos sais metálicos de ácido gordo sintetizados pelo processo anteriormente mencionado, por separação dos produtos da reacção e/ou qualificação de tais produtos.
Aspectos adicionais do invento serão evidentes para um perito na especialidade a partir da descrição e reivindicações seguintes e suas generalizações.
Descrição de concretizações específicas
Existe o problema de encontrar um processo para a preparação de sais de ácidos gordos de cadeia média solúveis em água a partir de ácidos gordos livres de cadeia média insolúveis ou pouco solúveis em água. Os produtos de sal metálico têm de ser preparados convenientemente em grande escala com elevada pureza e elevado rendimento a um custo razoável. Foi verificado surpreendentemente que, quando uma 3
ΕΡ 1 648 851 /PT solução concentrada de um ácido gordo de cadeia média dissolvido em etanol (e.g. de absoluto a 95% em água) é aquecida e depois deixada reagir com quase um equivalente de bicarbonato, o produto de sal metálico é obtido com elevada pureza e bom rendimento. Esta pureza e rendimento elevados nega qualquer purificação difícil (em grande escala) por cromatografia em coluna e/ou cristalização. Como se mostra nos Exemplos seguintes, a purificação é conseguida por filtração e lavagem com solventes voláteis (orgânicos). 0 novo processo compreende a reacção do ácido gordo livre precursor, dissolvido num solvente adequado, com o sal de bicarbonato ou carbonato apropriado. 0 processo utiliza uma concentração relativamente elevada de ácido gordo livre como reagente solúvel, com uma consequente pequena quantidade de espuma a surgir devida à formação de dióxido de carbono. Como tal, o processo permite uma conveniente preparação em grande escala de produtos de sais de ácidos gordos. Ácidos gordos de cadeia média refere-se aos ácidos gordos monocarboxílicos possuindo comprimentos de cadeia de carbono de 6 (ácido capróico, ácido hexanóico), 8 (ácido caprílico, ácido octanóico), 10 (ácido cáprico, ácido decanóico) e 12 (ácido láurico, ácido dodecanóico). Embora comprimentos de cadeia de átomos de carbono de número par, e a preparação dos seus sais metálicos, constituam uma concretização preferida deste invento, ele não está limitado a cadeias de átomos de carbono em número par. Cadeias de átomos de carbono em número ímpar incluem 7 carbonos (ácido heptanóico), 9 carbonos (ácido nonanóico) e 11 carbonos (ácido undecanóico).
Uma concentração de reagente de ácido gordo livre de pelo menos 0,5M é preferida para síntese; também é preferida uma concentração máxima de 1,5M. A solubilidade do ácido gordo de cadeia média é tipicamente não superior a 1,5 g/100 g de água (20°C), para C6 a C12. Em concretizações particularmente preferidas, o sal metálico de um ácido gordo de cadeia média refere-se ao sal de sódio ou de potássio de ácido cáprico ou caprílico. 4
ΕΡ 1 648 851 /PT A temperatura da reacção é preferivelmente de 50°C até ao refluxo (78°C), e mais preferivelmente ao refluxo de um solvente de 95% de etanol e 5% de água. Temperaturas menores que 50°C são menos desejáveis dado que reduzem a velocidade da reacção e resultam num rendimento reduzido de sal metálico (produto) em relação ao ácido gordo livre (reagente). Podem ser obtidos rendimentos superiores a 50%, preferivelmente superiores a 60%, mais preferivelmente superiores a 80%, e ainda mais preferivelmente superiores a 90%.
Os Exemplos seguintes são apresentados para ilustrar o invento, mas não se pretende que o limitem. A reacção nos Exemplos pode ser resumida pela equação seguinte (n = 4-10) :
EtOH CH3 (CH2)nCOOH + NaHCOs---> CH3 (CH2) nCOONa
Exemplo 1
Decanoato de sódio (sal de sódio de ácido cáprico; n=8) A um frasco de doze litros com três tubuladuras, equipado com um termómetro, agitador mecânico e condensador de refluxo, adicionam-se ácido decanóico (500 g, 2,9 mole) e etanol absoluto (5,5 L) . A mistura foi agitada vigorosamente durante 5 minutos. A solução limpida foi depois diluida com água (275 ml). Juntou-se bicarbonato de sódio sólido (218 g, 2,6 mole) numa porção e a suspensão resultante foi aquecida sob refluxo durante 12 horas. No final da reacção observou-se que o pH era neutro. A solução limpida foi então arrefecida lentamente durante 3 horas até 42°C, sob agitação vigorosa. A mistura resultante foi diluida com éter tert-butilmetilico (1,1 L) e a agitação foi mantida durante 4 horas adicionais. A temperatura desceu para 30°C. O precipitado branco foi filtrado sob sucção (aspirador de água) utilizando um funil de vidro de polipropileno grosseiro (7 L) e o sólido húmido foi seco ao ar durante 1,5 horas. O produto foi partido em pequenos pedaços utilizando uma espátula, e mantido sob vácuo elevado a 20°C durante 16 horas. O sal de sódio puro do ácido foi isolado como um sólido branco. Rendimento do produto: 439 g (87%); P.f. = 248-250 °C; :H RMN (D20, 400 MHz) δ: 2,0 (t, J=7,43 Hz, 2H); 1,4 (m, 2H) ; 1,1 (m, 12H) ; 0,71 (t, J=7,04
Hz, 3H) . 13C RMN (D20, 400 MHz) δ: 184,3; 38,0; 31,5; 29,1; 5
ΕΡ 1 648 851 /PT 29,0; 28,9; 28,8; 26,3; 22,4; 13,8. A pureza do decanoato de sódio foi avaliada por análise de HPLC. a) Análise do anião decanoato do decanoato de sódio
Instrumentação: HPLC (Waters 600 e 717 Plus) equipada com um detector de condutividade (Waters 432) e uma coluna de cromatografia iónica com base em resina PRP-X100 (150 mm χ 41 mm DE). A fase móvel é uma mistura de metanol a 2,5% numa solução de ácido p-hidroxibenzóico 4 mM. O pH da solução final é ajustado a 8,5. A análise é realizada a 40°C sob um caudal de 2 ml/minuto. O pico de sal decanoato aparece a um tempo de retenção de 17 minutos. Foi utilizada uma curva de calibração para calcular a pureza do sal decanoato no produto final. b) Análise do catião sódio do decanoato de sódio
Instrumentação: HPLC (Waters 600 e 717 Plus) equipada com um detector de condutividade (Waters 431) e uma coluna de cromatografia iónica Hamilton com base em resina PRP-X200 (250 mm x 41 mm DE). A fase móvel é uma mistura de metanol a 30% numa solução de ácido nítrico 4 mM. A análise é realizada a 40°C sob um caudal de 2 ml/minuto. O pico do catião sódio aparece a um tempo de retenção de 4 minutos. Foi utilizada uma curva de calibração para calcular o sódio no sal decanoato no produto final. c) Identificação do ácido cáprico não reagido
Instrumentação: HPLC preparativa (Waters 4000) equipada com monitor de indice de refracção (Waters 2414) e um módulo de compressão radial (Waters 8x100) . Utilizou-se uma coluna preparativa Ci8 (Nova-Pak HR 8x100) com um integrador
Shimadzu CR 501 Chromatopac. A fase móvel foi preparada por mistura de acetonitrilo com tetra-hidrofurano e água numa razão de 5:1:4. 6
ΕΡ 1 648 851 /PT Ο pico do ácido cáprico não reagido apareceu a um tempo de retenção de 7 minutos. Foi utilizada uma curva de calibração para calcular o ácido cáprico não reagido presente no produto final de sal de decanoato de sódio.
Exemplo 2
Dodecanoato de sódio (sal de sódio de ácido láurico; n=10) 0 sal de sódio de ácido dodecanóico (ácido láurico) foi preparado como descrito no Exemplo 1, através da utilização de 20,0 g de ácido dodecanóico (100 mmole) e 8,0 g de bicarbonato de sódio (95 mmole). Rendimento do produto: 19,1 g (91%); P.f. = 244-246°C; XH RMN (D20, 400 MHz) δ: 2,04 (t, J=7,34 Hz, 2H); 1,4 (m, 2H); 1,15 (m, 16H); 0,73 (m, 3H). 13C RMN (D20, 400 MHz) δ: 183,98; 38,8; 31,9; 29,5; 29,4; 29,3; 29,2; 26,7; 22,8; 14,3.
Exemplo 3
Hexanoato de sódio (sal de sódio de ácido capróico; n=4) O sal de sódio de ácido hexanóico (ácido capróico) foi preparado como descrito no Exemplo 1, através da utilização de 20,0 g de ácido hexanóico (172 mmole) e 14,0 g de bicarbonato de sódio (164 mmole). Rendimento do produto: 21.3 g (94%); P.f. = 232-234°C; 3Η RMN (D20, 400 MHz) δ: 2,02 (t, J=7,43 Hz, 2H); 1,4 (m, 2H); 1,16 (m, 4H); 0,75 (t, J=6,75 Hz, 3M) . 13C RMN (d20, 400 MHz) δ: 183,9; 38,3; 31,8; 26,3; 22,6; 14,1.
Exemplo 4
Octanoato de sódio (sal de sódio de ácido caprílico; n=6) O sal de sódio de ácido octanóico (ácido caprílico) foi preparado como descrito no Exemplo 1, através da utilização de 20,0 g de ácido octanóico (139 mmole) e 11,1 g de bicarbonato de sódio (132 mmole). Rendimento do produto: 20.4 g (93%); P.f. = 243-245°C; XH RMN (D20, 400 MHz) δ: 2,1 (m, 2H) ; 1,42 (m, 2H) ; 1,15 (m, 8H) ; 0,75 (m, 3H) . 13C RMN (D20, 400 MHz) δ: 183,9; 38,3; 31,8; 29,5; 29,0; 26,7; 22,8; 14,3. 7
ΕΡ 1 648 851 /PT
Exemplo 5
Decanoato de cálcio (sal de cálcio de ácido cáprico; n=8) A um frasco de um litro com três tubuladuras, equipado com um termómetro, agitador mecânico e condensador de refluxo, adicionaram-se ácido decanóico (20,0 g, 116 mmole) e etanol absoluto (0,19 L) . A mistura foi agitada vigorosamente durante 5 minutos. A solução límpida foi depois diluída com água (30 ml). Juntou-se carbonato de cálcio sólido (5,5 g, 55 mmole) numa porção e a suspensão branca resultante foi aquecida sob refluxo durante 12 dias. Juntou-se água (10 ml) à reacção em cada dia, excepto no último. No último dia, adicionou-se um excesso de água (100 ml) para completar a reacção. A mistura foi arrefecida a 45°C (banho de água) e filtrada através de um funil de vidro grosseiro. Isto gerou um sólido branco que foi lavado com etanol absoluto (50 ml), éter tert-butilmetílico (2x50 ml) e seco ao ar durante 2 horas. O sólido foi depois dissolvido em metanol ebuliente (1,3 L) e a solução turva filtrada numa almofada de Celite. O filtrado límpido foi arrefecido e concentrado para 300 ml. O precipitado branco foi filtrado sob sucção (aspirador de água) utilizando um funil de vidro grosseiro (1 L) e seco ao ar durante 3 horas. O sólido resultante foi mantido sob vácuo elevado a 20°C durante 18 horas. O sal puro de cálcio do ácido foi isolado como um sólido branco como neve. Rendimento do produto: 14,0 g (63%); P.f. = 172-76°C; XH RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 2,18 (t, J=7,63 Hz, 4H); 1,61 (m, 4H); 1,30 (m, 24H); 0,91 (t, J=7,04 Hz, 6H) . 13C RMN (D20, 400 MHz) δ: 183,0; 38,0; 32,4; 30,2; 30,1; 30,0; 29,8; 26,9; 23,1; 13,9.
Todas as modificações e substituições incluídas no significado das reivindicações e a gama dos seus equivalentes legais estão dentro do seu âmbito. As reivindicações incluindo a expressão "compreendendo" permitem a inclusão de outros elementos dentro do âmbito da reivindicação; o invento pode também ser descrito pelas reivindicações que contêm a expressão "consistindo essencialmente em" (i.e. que permitem a inclusão de outro elemento dentro do âmbito de uma reivindicação se ele não efectar a prática do invento) e o termo "consistindo" (i.e. que permite apenas elementos listados numa reivindicação sem ser impurezas ou actividades inconsequentes que são normalmente associadas ao invento) em 8
ΕΡ 1 648 851 /PT vez da expressão "compreendendo". Qualquer destas expressões pode ser utilizada para reivindicar o invento.
Deve ser entendido que um elemento descrito neste fasciculo não deve ser considerado como uma limitação do invento reivindicado, excepto se tal for explicitamente referido nas reivindicações. Assim, as reivindicações concedidas constituem a base para a determinação do âmbito da protecção legal, em vez de uma limitação a partir do fasciculo que é transposta para as reivindicações. Em contraste, a arte anterior está explicitamente excluída do invento no sentido de concretizações especificas que poderiam antecipar o invento reivindicado ou destruir a sua novidade. Não se pretende qualquer relação particular entre as limitações de uma reivindicação, a não ser que tal relação seja referida explicitamente na reivindicação (e.g. a disposição de componentes numa reivindicação de produto, ou a ordem dos passos numa reivindicação de processo não constitui uma limitação à reivindicação, excepto se explicitamente referido). Todas as combinações e permutações possíveis de elementos individuais aqui revelados são considerados como aspectos do invento. De modo similar, generalizações da descrição do invento são consideradas parte do invento. A partir do que foi anteriormente afirmado, será evidente para um perito na especialidade que o invento pode ser concretizado em outras formas especificas sem afastamento do seu espirito ou das suas caracteristicas essenciais. As concretizações descritas devem ser consideradas apenas ilustrativas e não restritivas, porque o âmbito da protecção legal para o invento será indicado pelas reivindicações em anexo e não por esta descrição.
Lisboa
Claims (12)
- ΕΡ 1 648 851 /PT 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um sal metálico de um ácido gordo de cadeia média, em que o processo compreende a solubilização de pelo menos um ácido gordo livre em solvente, em que o referido ácido gordo livre possui um comprimento de cadeia de seis a doze átomos de carbono; e a reacção do referido ácido gordo livre com pelo menos um sal de metal para produzir um sal metálico de ácido gordo.
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o solvente compreende um álcool.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que o sal metálico compreende um catião monovalente ou um catião divalente.
- 4. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que o sal metálico compreende sódio ou potássio.
- 5. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que o sal metálico compreende cálcio ou magnésio.
- 6. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que o ácido gordo livre reage com pelo menos um bicarbonato metálico ou pelo menos um carbonato metálico.
- 7. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, em que o sal metálico de ácido gordo é caprilato de sódio ou de potássio.
- 8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o sal metálico de ácido gordo é caprilato de sódio.
- 9. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 6, em que o sal metálico de ácido gordo é caprato de sódio ou de potássio.
- 10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que o sal metálico de ácido gordo é caprato de sódio. ΕΡ 1 648 851 /PT 2/2
- 11. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, em que a concentração de ácido gordo livre em solvente é pelo menos de 0,5M.
- 12. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, que compreende adicionalmente a recuperação do sal metálico de ácido gordo por meio de precipitação e filtração. Lisboa,
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