DE60125544T2 - Elektrochemisches verfahren zur messung chemischer reaktionsraten - Google Patents

Elektrochemisches verfahren zur messung chemischer reaktionsraten Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Messung des Fortschritts einer chemischen Reaktion, die ein elektroaktives Reaktionsprodukt erzeugt, das anschließend an einer Elektrode amperometrisch oder coulometrisch detektiert wird. Das Verfahren ist geeignet in Anwendungen, wo es wünschenswert ist, dem Fortschritt einer chemischen Reaktion zu folgen, insbesondere in Sensoranwendungen, wo der Fortschritt der Reaktion eines Analyts geeignet sein kann beim Bestimmen der Analytkonzentration.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Beschreibung des Stands der Technik
  • In der amperometrischen Elektrochemie kann der Strom, der an der Elektrode fließt, als ein Maß der Konzentration an elektroaktiver Spezies verwendet werden, die elektrochemisch an der Arbeitselektrode umgesetzt wird. In der Coulometrie wird der an der Elektrode fließende Strom über die Zeit integriert, um eine Gesamtmenge an passierter Ladung zu ergeben, die ein Maß der Menge an elektroaktivem Material, das an der Arbeitselektrode reagiert, ergibt. Der an der Elektrode fließende Strom (oder die zu irgendeiner Zeit passierte Ladung) ist abhängig von der Geschwindigkeit des Transfers der elektroaktiver Spezies an die Arbeitselektrode. Wenn eine beträchtliche Konzentration an elektroaktiver Spezies nahe der Elektrode vorliegt und ein elektrisches Potential an die Elektrode beaufschlagt wird, das ausreichend ist, um elektrochemisch die elektroaktive Spezies an der Grenzfläche Elektrode/Lösung umzusetzen, wird anfänglich ein höherer Strom fließen, der mit der Zeit abnimmt. Für eine isolierte Elektrode wo das an die Elektrode beaufschlagte Potential ausreichend ist, um die elektroaktive Spezies effektiv sofort beim Erreichen der Elektrode umzusetzen, und der Transfer der elektroaktiven Spezies zur Elektrode diffusionsgesteuert ist, wird der Strom einer Kurve folgen, die auf dem Fachgebiet als die Cottrell-Gleichung bekannt ist. Gemäß dieser Gleichung variiert der Strom invers mit der Quadratwurzel der Zeit. Dies ergibt einen Strom, der mit der Zeit abklingt, wenn die elektroaktive Spezies, die an der Elektrode reagiert, nahe der Elektrode verarmt wird und so die elektroaktive Spezies von weiter weg herkommen muß, um die Elektrode zu erreichen, wenn die Zeit voranschreitet.
  • Wenn zusätzlich zur elektrochemischen Reaktion der elektroaktiven Spezies an der Elektrode die elektroaktive Spezies nahe der Arbeitselektrode durch eine chemische Reaktion erzeugt wird, wird die Form des fließenden Stroms an der Elektrode komplex. Die Elektrodenreaktion tendiert dazu, die Konzentration an elektroaktiver Spezies nahe der Arbeitselektrode abzusenken, wohingegen die chemische Reaktion dazu tendiert, die Konzentration der elektroaktiven Spezies in diesem Bereich zu erhöhen. Das zeitabhängige Verhalten dieser zwei Verfahren mischt sich daher, und es ist schwierig, die chemischen Reaktionskinetiken aus dem an der Elektrode fließenden Strom (oder der passierten Ladung) zu messen.
  • Aus diesem Grunde werden in der veröffentlichten Literatur die Geschwindigkeiten der chemischen Reaktionen im allgemeinen nicht elektrochemisch gemessen, außer in spezialisierten Anwendungen unter Verwendung von spezialisierter Ausrüstung. Ein Beispiel solcher Ausrüstung ist auf dem Fachgebiet als rotierende Ring/Scheiben-Elektrode bekannt. Diese Vorrichtung ist lediglich anwendbar für verhältnismäßig schnelle Reaktionskinetiken und erfordert, daß die Elektrode mit einer bekannten gesteuerten Geschwindigkeit mit gut gekennzeichneten Flüssigkeitshydrodynamiken gedreht wird.
  • WO 97/18465 offenbart ein Verfahren zum Bestimmen der Konzentration einer reduzierten oder oxidierten Form einer Redoxspezies in einer elektrochemischen Zelle umfassend eine Arbeitselektrode und eine Gegenelektrode, die von der Arbeitselektrode beabstandet ist, so daß Reaktionsprodukte aus der Gegenelektrode an der Arbeitselektrode ankommen.
  • US 5,863,400 offenbart eine elektrochemische Zelle und ein Verfahren zum Detektieren und Messen eines Analyts unter Verwendung einer solchen Vorrichtung.
  • WO 97/00441 offenbart eine Vorrichtung und ein Verfahren zum Bestimmen der Konzentration einer reduzierten (oder oxidierten) Form einer Redoxspezies in einer elektrochemischen Zelle umfassend eine Arbeitselektrode und eine Gegenelektrode, die von der Arbeitselektrode durch einen vorgegebenen Abstand beabstandet ist.
  • WO 99/46585 offenbart ein Verfahren zum Bestimmen der Konzentration eines Analyts in einer Probe umfassend die Schritte eines Erwärmens der Probe und eines Messens der Konzentration des Analyts oder der Konzentration einer Spezies, die dafür repräsentativ ist, in der Probe an einer vorgegebenen Stelle auf einem Reaktionsprofil durch Mittel, die im wesentlichen unabhängig von der Temperatur sind.
  • US 5,141,868 offenbart Kapillarfüllzellvorrichtungen, um elektrisch überwachte Tests zu vereinfachen, beispielsweise Leitfähigkeitsmessungen, spezifische Ionenanalyse, enzymatische Reaktionen und spezifische Bindungsuntersuchungen, unter Verwendung sehr kleiner Flüssigkeitsproben.
  • US 4,711,245 offenbart Ausrüstung und Verfahren zum Detektieren der Gegenwart von, der Messung der Menge von und/oder der Überwachung des Gehalts von einer oder mehreren ausgewählten Komponenten in einer flüssigen Mischung, unter Verwendung eines Elektrodenmeßsystems.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Das bereitgestellte Verfahren ermöglicht die Extraktion einer Information einer chemischen Reaktionsgeschwindigkeit unter Verwendung eines einfachen elektrochemischen Verfahrens, wie es in Anspruch 1 definiert ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren verwendet zur Messung einer Geschwindigkeit einer chemischen Reaktion zwischen Glucose und PQQ-abhängiger Glucosedehydrogenase in Vollblut einschließend ein Bereitstellen einer elektrochemischen Zelle mit einer Arbeitselektrode, einer Gegenelektrode, wenigstens einer Wand, einem Redoxmediator einschließend Ferricyanid und enthalten innerhalb der elektrochemischen Zelle, und ein Reagenz einschließend PQQ-abhängige Glucosedehydrogenase, wobei das Reagenz im wesentlichen in der elektrochemischen Zelle an einer Stelle in einem minimalen Abstand von der Arbeitselektrode immobilisiert wird; Anordnen der Vollblutprobe in der elektrochemischen Zelle, so daß die Probe in Kontakt mit dem Reagenz, dem Redoxmediator, der Arbeitselektrode und der Gegenelektrode ist; Umsetzen der Glucose mit der PQQ-abhängigen Glucosedehydrogenase, um reduzierte PQQ-abhängige Glucosedehydrogenase zu erzeugen, wobei die reduzierte PQQ-abhängige Glucosedehydrogenase wiederum mit dem Ferricyanidredoxmediator reagiert, um Ferrocyanid zu bilden; Beaufschlagen eines Potentials zwischen der Arbeitselektrode und der Gegenelektrode, wobei das Potential ausreichend ist, um das Ferrocyanid an der Arbeitselektrode elektrochemisch umzusetzen; und Messen des durch die elektrochemische Reaktion von Ferrocyanid an der Arbeitselektrode erzeugten Stroms, wobei die Messung anzeigend ist für die Geschwindigkeit der chemischen Reaktion zwischen Glucose und PQQ-abhängiger Glucosedehydrogenase.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt eine elektrochemische Zelle, in welcher das Reagenz an einer Wand der Zelle der Arbeitselektrode zugewandt angeordnet ist.
  • 2 zeigt eine elektrochemische Zelle, in welcher das Reagenz auf der Gegenelektrode angeordnet ist.
  • 3 zeigt Strom als eine Funktion der Zeit für drei Vollblutproben für ein Reaktionssystem einschließend Glucose, PQQ-abhängige Glucosedehydrogenase und Kaliumferricyanidredoxmediator. Die drei Vollblutproben enthalten Hämatokritgehalte von 20 %, 42 % beziehungsweise 65 %, wobei der Hämatokrit der Volumenprozentanteil von roten Blutzellen in der Probe ist.
  • Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
  • Die folgende Beschreibung und die Beispiele veranschaulichen eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung im Detail. Fachleute auf dem Gebiet werden erkennen, daß es zahlreiche Variationen und Modifikationen dieser Erfindung gibt, die durch ihren Umfang eingeschlossen sind. Demzufolge sollte die Beschreibung einer bevorzugten Ausführungsform nicht erachtet werden, um den Umfang der vorliegenden Erfindung zu begrenzen.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann Information in bezug auf die Geschwindigkeit einer chemischen Reaktion, die wenigstens ein elektroaktives Produkt erzeugt, erhalten werden unter Verwendung einer elektrochemischen Zelle durch Gewährleistung, daß die chemische Reaktion an einer Stelle entfernt von der Elektrode, die verwendet wird, um das beziehungsweise die elektroaktive(n) Produkt(e) elektrochemisch umzusetzen, lokalisiert ist.
  • Verfahren und Vorrichtungen zum Erhalten elektrochemischer Messungen von Fluidproben werden weiter in der US 6,638,415 mit dem Titel „ANTIOXIDANT SENSOR" und der US 6,632,349 mit dem Titel „HEMOGLOBIN SENSOR" diskutiert.
  • Die Stelle der chemischen Reaktion ist ausreichend entfernt von der Elektrode, so daß der Massentransfer der elektroaktiven Spezies von der chemischen Reaktionsstelle zu der Elektrode effektiv den an der Elektrode fließenden Strom zu jeder Zeit steuert. Diese Anordnung gewährleistet einen im wesentlichen linearen Konzentrationsgradienten der elektroaktiven Spezies zwischen der chemischen Reaktionsstelle und der Elektrode. Die Konzentration der elektroaktiven Spezies wird bei effektiv null an der Elektrode durch die dort stattfinde elektrochemische Reaktion gehalten. Der Zeitverlauf des Ausmaßes dieses Konzentrationsgradienten wird daher im wesentlichen bestimmt lediglich durch den Zeitverlauf der Konzentration des beziehungsweise der elektroaktiven Spezies an der chemischen Reaktionsstelle und dem beziehungsweise den Diffusionskoeffizienten des beziehungsweise der elektroaktiven Reaktionsprodukt(e) in dem flüssigen Medium. Da der an der Elektrode fließende Strom proportional zum Konzentrationsgradienten des beziehungsweise der elektroaktiven Spezies an der Elektrode ist, wird der Zeitverlauf dieses Stroms den Zeitverlauf der chemischen Reaktion, die an der entfernten Stelle stattfindet, widerspiegeln. Dies ermöglicht, daß der an der Elektrode gemessene Strom (oder die passierte Ladung, wenn der Strom integriert wird) als ein praktisches Maß der Geschwindigkeit und des Ausmaßes der stattfindenden chemischen Reaktion verwendet werden kann.
  • Ein Beispiel eines geeigneten Verfahrens zum Gewährleisten, daß die chemische Reaktion entfernt von der Arbeitselektrode ist, besteht darin, eine oder mehrere der Reaktionskomponenten auf einer festen Oberflächen entfernt von der Elektrode zu immobilisieren. Die Reaktionskomponente(n) kann beziehungsweise können durch Integration in einer polymeren Matrix immobilisiert werden, die auf der festen Oberfläche getrocknet oder anderweitig angefügt ist. Die Reaktionskomponente(n) kann beziehungsweise können ebenfalls direkt an der festen Oberfläche entweder durch chemische oder durch physikalische Bindung angebunden werden. Alternativ kann eine oder mehrere der Reaktionskomponenten einfach auf der festen Oberfläche ohne spezielle Immobilisierungsmittel getrocknet werden. In dieser Situation ist eine oder mehrere der Reaktionskomponenten ausreichend niedrig in bezug auf die Mobilität, in der die elektrochemische Zelle ausfüllenden flüssigen Matrix, so daß sie nicht beträchtlich von der Position migriert, wo sie getrocknet wurde, während der Zeitdauer, während welcher der elektrochemische Strom geeigneterweise überwacht werden kann, um die erforderliche Messung durchzuführen. In diesem Zusammenhang bedeutet beträchtliche Migration, daß die sich am langsamsten bewegende Komponente, die für die chemische Reaktion erforderlich ist, sich langsam genug der Arbeitselektrode nähert, daß Corttell-artige Verarmungskinetiken beginnen, den Zeitverlauf des an der Elektrode fließenden Stroms hervorzurufen.
  • Der Bereich des Trennabstands zwischen der chemischen Reaktionsstelle und der Arbeitselektrode in bevorzugten Ausführungsformen ist wünschenswerterweise kleiner als etwa 1 cm, bevorzugt kleiner als 5 mm, bevorzugter zwischen 5, 10, 50, 100, 200, 500 μm und 5 mm, bevorzugter zwischen 5, 10, 50, 100, 200 und 500 μm und am bevorzugtesten zwischen 5, 10, 50, 100 und 200 μm.
  • Ebenso wie die Arbeitselektrode ist wenigstens eine Gegenelektrode in Kontakt mit der flüssigen Probe vorgesehen, um den elektrochemischen Kreis zu vervollständigen. Optional kann die Gegenelektrode als eine kombinierte Gegen-/Bezugselektrode fungieren, oder eine getrennte Bezugselektrode kann vorgesehen sein. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Arbeitselektrode und die Gegenelektrode wünschenswerterweise mit einem Abstand von größer als etwa 300 μm, bevorzugt mit einem Abstand von größer als 500 μm, bevorzugter mit einem Abstand zwischen etwa 500 μm und 10 mm, bevorzugter mit einem Abstand zwischen etwa 500 μm und 1, 2, 5 mm und am bevorzugtesten zwischen 1 mm und 2, 5, 10 mm beabstandet.
  • Die Arbeitselektrode ist aus Materialien konstruiert, die nicht chemisch mit irgendeiner Komponente reagieren, mit der sie während Verwendung in Kontakt kommen, in einem Ausmaß, daß mit der Stromreaktion der Elektrode wechselwirkt. Wenn die Arbeitselektrode als eine Anode zu verwenden ist, sind dann Beispiele geeigneter Materialien Platin, Palladium, Kohlenstoff Kohlenstoff in Kombination mit inerten Bindemitteln, Iridium, Indiumoxid, Zinnoxid, Mischungen von Indium- und Zinnoxid. Wenn die Arbeitselektrode als eine Kathode zu verwenden ist, sind zusätzlich zu den oben aufgeführten Materialien andere geeignete Materialien Stahl, rostfreier Stahl, Kupfer, Nickel, Silber und Chrom.
  • Beispiele von Materialien, die für die Gegenelektrode geeignet sind, sind Platin, Palladium, Kohlenstoff, Kohlenstoff in Kombination mit inerten Bindemitteln, Iridium, Indiumoxid, Zinnoxid, Mischung aus Indium- und Zinnoxid, Stahl, rostfreier Stahl, Kupfer, Nickel, Chrom, Silber und Silber beschichtet mit einem im wesentlichen unlöslichen Silbersalz, wie Silberchlorid, Silberbromid, Silberiodid, Silberferrocyanid, Silberferricyanid.
  • Die Stelle der chemischen Reaktion kann an einer bloßen Wand oder auf der Gegenelektrode lokalisiert sein, entfernt von der Arbeitselektrode. Die Stelle der chemischen Reaktion kann auf der gleichen Ebene wie die Arbeitselektrode sein oder bevorzugter in einer Ebene zugewandt und im wesentlichen parallel zur Arbeitselektrode.
  • 1 zeigt eine Vorrichtung, die zur Verwendung mit einer Ausführungsform geeignet ist. In 1 sind eine Arbeitselektrode 2 und eine Gegenelektrode 3 auf einem elektrisch isolierenden Substrat 1 angeordnet. Auf einem zweiten Substrat 5 ist eine Schicht von chemischen Reaktanten 4 angeordnet, wo wenigstens einer der Reaktanten im wesentlichen auf dem Substrat 5 immobilisiert ist. Bei Verwendung wird der Abstand zwischen Wänden 1 und 5 mit einer Flüssigkeit gefüllt, die eine Substanz enthält, die in der Lage ist zur Reaktion mit den Reagentien 4, um wenigstens eine elektroaktive Spezies zu erzeugen. Die Produkte der chemischen Reaktion diffundieren in Richtung auf die Arbeitselektrode 2, wo die elektroaktive(n) Spezies elektrochemisch umgesetzt wird bzw. werden, um einen Strom zu erzeugen. Das Ausmaß des Stroms oder der passierten Ladung zu einer bestimmten Zeit, oder der Zeitverlauf des Stroms oder der passierten Ladung kann dann verwendet werden, um ein Maß der Geschwindigkeit oder des Ausmaßes der chemischen Reaktion, die an der Reaktantenschicht 4 stattfindet, zu erhalten.
  • 2 zeigt eine weitere Ausführungsform. Die Numerierung der Komponenten in 2 entspricht derjenigen der Komponenten in 1. In 2 sind die Reaktanten 4 an der Gegenelektrode 3 angeordnet, welche an einem elektrisch widerstandsbeständigen Substrat 5 angeordnet ist. In dieser Ausführungsform sind die Materialien der Konstruktion der Gegenelektrode 3 inert gegenüber einer Reaktion mit irgendeiner der Komponenten der Reaktanten 4, die auf der Elektrode 3 angeordnet sind.
  • Ein Beispiel einer Chemie und einer Reaktion, das zur Verwendung in einer bevorzugten Ausführungsform geeignet ist, ist das Messen von Glucose in Vollblut unter Verwendung des Enzyms PQQ-abhängige Glucosedehydrogenase (GDHpqq) und eines Redoxmediators. In dieser Reaktion reagiert Glucose in dem Blut mit GDHpqq, um Gluconsäure zu bilden. In dem Verfahren wird das PQQ in dem Enzym reduziert. Ein Mediator, wie Kaliumferricyanid, oxidiert dann das PQQ in dem Enzym und bildet Ferrocyanid. Das Enzym in der oxidierten Form kann dann mit weiterer Glucose reagieren. Der Nettoeffekt dieser Reaktion besteht darin, zwei Ferrocyanidmoleküle für jedes umgesetzte Glucosemolekül zu erzeugen. Ferrocyanid ist eine elektroaktive Spezies und kann daher an einer Elektrode oxidiert werden, um einen Strom zu erzeugen. Andere geeignete Enzyme für diese Reaktion sind Glucoseoxidase (GOD) oder NAD-abhängige Glucosedehydrogenase. Für andere Reaktionen können Lactatdehydrogenase und Alkoholdehydrogenase verwendet werden. Andere geeignete Redoxmediatoren schließen Ferrocinium, Osmiumkomplexe mit Bipyridin und Benzophenon ein.
  • Die Reaktion von Glucose in Vollblut mit dem Enzym kann langsam sein, dauernd einige Minuten, um bis zur Vollständigkeit abzulaufen. Je höher der Hämatokrit der Blutprobe ist, desto langsamer ist ebenfalls die Reaktion. Der Hämatokrit des Bluts ist die Volumenfraktion roter Blutzellen in der Vollblutprobe. In diesem Beispiel wurde eine elektrochemische Zelle gemäß 2 konstruiert. Eine Lösung enthaltend 50 mg/ml GDHpqq, 0,9 M Kaliumferricyanid und 50 mM Puffer bei pH 6,5 wurde auf der Gegenelektrode abgeschieden und das Wasser entfernt, um eine getrocknete Reaktantenschicht zu belassen. In dieser Schicht ist das GDHpqq groß genug, um effektiv auf der Gegenelektrode immobilisiert zu werden, wohingegen sich das Ferricyanid gleichmäßiger in der gesamten Flüssigkeit in der elektrochemischen Zelle vermischen kann. Die Blutprobe wurde in die Zelle eingeführt und ein Potential von +300 mV unmittelbar zwischen der Arbeitselektrode und der Gegenelektrode angelegt. Obwohl ein Potential von +300 mV für die Oxidation von Ferrocyanid am bevorzugtesten ist, ist das Potential wünschenswerterweise zwischen +40 mV und +600 mV, bevorzugt zwischen +50 mV und +500 mV, und bevorzugter zwischen +200 mV und +400 mV. In der Zelle bestand die Arbeitselektrode aus einer Schicht aus Gold zerstäubt auf einem Polyestersubstrat, und die Gegenelektrode bestand aus einer Schicht aus Palladium zerstäubt auf einem Polyestersubstrat.
  • Die Stromverläufe, die für Blutproben unterschiedlicher Hämatokrite aufgezeichnet wurden, die eine schnellere Reaktionsgeschwindigkeit für Blut mit geringerem Hämatokrit zeigen, sind in 3 gegeben. Die Zahl am Ende jeder Linie ist der Prozentanteil Hämatokrit der verwendeten Blutprobe, d. h. 20 %, 42 % beziehungsweise 65 %. Der Glucosegehalt in jeder Blutprobe ist etwa der gleiche, nämlich 5,4 mM für die 65 % Hämatokritprobe, 5,5 mM für die 42 % Hämatokritprobe und 6,0 mM für die 20 % Hämatokritprobe.
  • Der in 3 gezeigte Strom kann ungefähr durch die Gleichung: i = –FADC/L gegeben werden, wobei i der Strom ist, F die Faradaykonstante ist (96486,7 C/mol), A die Elektrodenfläche ist, D der Diffusionskoeffizient des Ferrocyanids in der Probe ist, C die Konzentration an Ferrocyanid an der Reaktionsstelle und L der Abstand zwischen der Reaktionsstelle und der Elektrode ist. Die Reaktionsgeschwindigkeit, gegeben durch die Geschwindigkeit der Veränderung von C mit der Zeit, wird daher gegeben durch: dC/dt = –(L/FAD)di/dt.
  • Für die in 3 gezeigten Reaktionen zwischen 6 und 8 Sekunden für die 20 %, 42 % und 65 % Hämatokritproben war der durchschnittliche di/dt 3,82, 2,14 beziehungsweise 1,32 Mikroamper/Sekunde. Die Diffusionskoeffizienten von Ferrocyanid für diese Proben waren 2,0 × 10–6, 1,7 × 10–6 und 1,4 × 10–6 cm2/sek für 20 %, 42 % beziehungsweise 65 % Hämatokritproben. Die Elektrodenfläche war 0,1238 cm2 und L war 125 μm. Diese Werte ergeben Reaktionsgeschwindigkeiten von 2,0, 1,3 und 0,99 mM/Sekunde für die 20 %, 42 % beziehungsweise 65 % Hämatokritproben.
  • Das oben beschriebene Verfahren kann mit irgendeinem geeigneten elektrochemischen System verwendet werden. Beispielsweise kann das Verfahren verwendet werden zum Messen von Oxidationsmitteln oder Antioxidationsmitteln in Fluidproben. Das Verfahren ist anwendbar für irgendein Oxidationsmittel oder Antioxidationsmittel, das in einer geeignet repräsentativen Konzentration in einer Fluidprobe vorliegt. Antioxidationsmittel, die analysiert werden können, schließen beispielsweise Schwefeldioxid und Ascorbinsäure ein. Oxidationsmittel, die analysiert werden können, schließen beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Peroxide, Hypochlorit und Ozon ein. Wasserunlösliche Oxidationsmittel oder Antioxidationsmittel können ebenfalls analysiert werden, wenn eine wässrige Form hergestellt werden kann, z. B. durch Verwendung eines Detergens, um eine Emulsion des wasserunlöslichen redoxaktiven Analyts herzustellen. Das Verfahren kann ebenfalls für Antikörper/Antigenreaktionen oder eine Hämoglobinanalyse angewendet werden.
  • Die obige Beschreibung offenbart mehrere Verfahren und Materialien der vorliegenden Erfindung. Diese Erfindung ist empfänglich für Modifikationen in den Verfahren und Materialien und ebenso für Änderungen in den Herstellungsverfahren und der Ausrüstung. Solche Modifikationen werden Fachleuten auf dem Gebiet aus einer Berücksichtigung dieser Offenbarung oder eine Praxis der hierin offenbarten Erfindung offensichtlich werden. Folglich ist es nicht beabsichtigt, daß diese Erfindung auf hierin offenbarte spezifische Ausführungsformen begrenzt wird, sondern daß sie alle Modifikationen und Änderungen abdeckt, die innerhalb des wahren Umfangs der Erfindung fallen, wie sie in den beigefügten Ansprüchen verkörpert wird.

Claims (26)

  1. Verfahren zum Messen einer Geschwindigkeit einer chemischen Reaktion zwischen einer Komponente einer flüssigen Probe und einem Reagens, wobei die Reaktion eine elektroaktive Spezies erzeugt, welches umfaßt: Bereitstellen einer elektrochemischen Zelle mit einer Arbeitselektrode (2), einer Gegenelektrode (3) und wenigstens einer Wand (1); im wesentlichen Immobilisieren des Reagens (4) in der elektrochemischen Zelle an einer Stelle (5) in einem minimalen Abstand von der Arbeitselektrode (2), wobei der Abstand so ist, daß eine Überführung der elektroaktiven Spezies von der Stelle (5) zur Arbeitselektrode (2) diffusionsgesteuert ist; Anordnen der flüssigen Probe in der elektrochemischen Zelle, so daß die flüssige Probe in Kontakt mit dem Reagens (4), der Arbeitselektrode (2) und der Gegenelektrode (3) ist; Umsetzen der Komponente mit dem Reagens (4), um die elektroaktive Spezies zu erzeugen; Beaufschlagen eines Potentials zwischen der Arbeitselektrode (2) und der Gegenelektrode (3), wobei das Potential ausreichend ist, um die elektroaktive Spezies an der Arbeitselektrode (2) elektrochemisch umzusetzen; und Messen des durch die chemische Reaktion an der Arbeitselektrode (2) erzeugten Stroms, um ein Maß der Geschwindigkeit der chemischen Reaktion zu erhalten, wobei die Geschwindigkeit der chemischen Reaktion gemäß der Gleichung dC/Dt = (L/FAD)di/dt bestimmt wird, wobei i der Strom ist, F die Faraday-Konstante ist, A die Elektrodenfläche ist, D der Diffusionskoeffizient der elektroaktiven Spezies in der Probe ist, C die Konzentration der elektroaktiven Spezies an der Stelle ist und L der Abstand zwischen der Stelle und der Elektrode ist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Arbeitselektrode (2) und die Gegenelektrode (3) ausreichend beabstandet sind, so daß ein Produkt einer elektrochemischen Reaktion, die an der Gegenelektrode (3) stattfindet, nicht die Arbeitselektrode (2) erreicht, während der Strom gemessen wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Arbeitselektrode (2) und die Gegenelektrode (3) mit einem Abstand von größer als etwa 500 μm, bevorzugt zwischen 500 μm und 5 mm, bevorzugter zwischen 1 mm und 2 mm, beabstandet sind.
  4. Verfahren nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei die Arbeitselektrode (2) und die Gegenelektrode (3) auf der gleichen Ebene untergebracht sind.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Stelle (5) und die Arbeitselektrode (2) durch einen minimalen Abstand im Bereich von 10 μm bis 5 mm, bevorzugt von 50 μm bis 500 μm, bevorzugter von 100 μm bis 200 μm, getrennt sind.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Gegenelektrode (3) fähig ist zur Funktion als eine kombinierte Gegen-Bezugs-Elektrode.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die elektrochemische Zelle ferner eine Bezugselektrode umfaßt.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Arbeitselektrode (2) als eine Anode fungiert.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Arbeitselektrode (2) Platin, Palladium, Kohlenstoff, Kohlenstoff in Kombination mit einem oder mehreren inerten Bindemitteln, Iridium, Indiumoxid, Zinnoxid, Indium in Kombination mit Zinnoxid oder eine Mischung derselben umfaßt.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Arbeitselektrode (2) als eine Kathode fungiert.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Gegenelektrode (3) Silber beschichtet mit einem im wesentlichen unlöslichen Silbersalz umfaßt.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Silbersalz Silberchlorid, Silberbromid, Silberiodid, Silberferrocyanid oder Silberferricyanid ist.
  13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Stelle (5) an der Gegenelektrode (3) untergebracht ist.
  14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die Stelle (5) an der Wand untergebracht ist.
  15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei die Stelle (5) und die Arbeitselektrode (2) auf der gleichen Ebene untergebracht sind.
  16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei die Stelle (5) in einer Ebene zugewandt und im wesentlichen parallel zur Arbeitselektrode (2) untergebracht ist.
  17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das Reagens (4) innerhalb einer polymeren Matrix angefügt an einer Oberfläche in der elektrochemischen Zelle enthalten ist.
  18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das Reagens (4) chemisch oder physikalisch an einer Oberfläche in der elektrochemischen Zelle angebunden ist.
  19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das Reagens (4) auf einer Oberfläche in der elektrochemischen Zelle getrocknet wird, das Reagens (4) eine ausreichend geringe Mobilität in der flüssigen Probe zeigt, so daß das Reagens (4) im wesentlichen nicht migriert, während der Strom gemessen wird.
  20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei das Reagens (4) ferner einen Redoxmediator umfaßt.
  21. Verfahren nach Anspruch 20, wobei der Redoxmediator Ferrocinium, ein Osmiumkomplex mit Bipyridin, Benzophenon oder Ferricyanid ist.
  22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei die Probe Vollblut umfaßt.
  23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22, wobei die Komponente Glucose umfaßt.
  24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 23, wobei das Reagens PQQ-abhängige Glucosedehydrogenase, NAD-abhängige Glucosedehydrogenase, Glucoseoxidase, Lactatdehydrogenase oder Alkoholdehydrogenase umfaßt.
  25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei das Potential zwischen +50 mV und +500 mV und bevorzugt etwa +300 mV ist.
  26. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die flüssige Probe Vollblut ist, die Komponente der flüssigen Probe Glucose ist, das Reagens (4) PQQ-abhängige Glucosedehydrogenase ist und die elektroaktive Spezies Ferrocyanid ist, weiter umfassend: Bereitstellen eines Redoxmediators umfassend Ferricyanid enthaltend innerhalb der elektrochemischen Zelle; und Anordnen der Vollblutprobe in der elektrochemischen Zelle, so daß die Probe in Kontakt mit dem Redoxmediator ist, wobei der Schritt des Umsetzens der Komponente mit dem Reagens, um die elektroaktive Spezies zu erzeugen, ein Umsetzen der Glucose mit der PQQ-abhängigen Glucosedehydrogenase umfaßt, um reduzierte PQQ-abhängige Glucosedehydrogenase zu erzeugen, wobei die reduzierte PQQ-abhängige Glucosedehydrogenase wiederum mit dem Ferricyanid-Redoxmediator reagiert, um Ferrocyanid zu bilden, und wobei die Messung des durch die elektrochemische Reaktion von Ferrocyanid an der Arbeitselektrode (2) erzeugten Stroms anzeigend ist für die Geschwindigkeit der chemischen Reaktion zwischen Glucose und PQQ-abhängiger Glucosedehydrogenase.
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