DE60010147T2 - Verfahren zur Herstellung von organischen Aziden - Google Patents

Description

• Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Addition einer Azidfunktion zu einer organischen Verbindung. In solch einem Verfahren reagiert ein Epoxid-Derivat der organischen Verbindung und ein Alkalimetall-Azidsalz in einem Lösungsmittel, um ein Azid-Derivat der organische Verbindung zu bilden.
• Während einer mehrstufigen Synthese von Verbindungen mit Aminogruppen wird häufig eine Azidfunktion in ein organisches Molekül, insbesondere in ein Kohlehydrat, eingeführt. Die Einführung der Azidfunktion kann entweder durch eine Azid-Substitution einer geeigneten Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Tosylat, ein Mesylat oder ein Chlorid, erreicht werden oder durch Addition des Azid-Anions zu einem Epoxid. Zum Beispiel können Azidhydrine, potentielle Vorläufer des 1,2-Aminoalkohols aus Epoxiden durch Reaktion mit einem Alkalimetall-Azid unter basischen oder sauren Bedingungen hergestellt werden.
• In den meisten im Stand der Technik bekannten Verfahren für die Azid-Addition an ein Epoxid wird das Verfahren in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr 100–110°C in Kombination mit einem Puffersystem wie beispielsweise Ammoniumchlorid, Ammoniumsulfat oder tri-Isopropylbenzensulfonsäure/2,6-Lutidin (Van Boeckel et al., J. Carbohydr. Chem. 1985, 4, 293–321). US-A-5550243 beschreibt die Öffnung eines Epopxid-Zwischenprodukts mit Natriumazid, um das Azid-Derivat in Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Dimethylazetamid, 2-Methoxyethanol, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dibutylether und tert.-Butylmethylether zu ergeben.
• Probleme, mit denen bei einem solchen Verfahren gerechnet werden müssen, können durch die basischen oder sauren Bedingungen auftreten, die zu Isomerisierung, Epimerisierung und Umlagerung führen können. Ein weiterer schwerwiegender Nachteil bei der Verwendung eines Ammoniumsalzes besteht darin, dass Ammoniumazid gebildet wird, das als explosive Verbindung angesehen wird und dass bei der Verwendung von Ammoniumchlorid auch ein Chlorid anstelle eines Azids zu dem Epoxid addiert werden kann. Die Verwendung von Puffern, die aus einer Mischung einer organischen Base und einem Azid für die pH-Kontrolle bestehen, können zur Bildung von Hydrogenazid führen. Dies ist ein hoch giftiges und explosives Gas. Im Allgemeinen können Reaktionen mit Alkalimetall-Aziden nicht in einem Reaktor aus rostfreiem Stahl durchgeführt werden, da die Möglichkeit besteht, dass Schwermetall-Azide, wie Chrom- oder Nickelazide durch den Kontakt mit den Reaktorwänden gebildet werden können. Solche Schwermetallazide sind in trockener Form explosiv. Darüber hinaus besitzt das Azid-Ion die gleichen korrosiven Eigenschaften wie zum Beispiel das Chlor- oder Brom-Ion. Auf der anderen Seite treten in einem Glasreaktor ebenfalls starke Korrosionen der Glasbeschichtung bei 100 bis 110°C auf. Dies tritt insbesondere unter basischen Bedingungen auf, wenn zum Beispiel unter, Verwendung von Natriumazid in Wasser und Dimethylformamid der pH auf Werte bis über 12 auf Grund der Bildung von Natriumlauge steigen kann.
• Es wurde nun festgestellt, dass einer oder mehrere der obengenannten Nachteile bekannter Verfahren zur Addition einer Azidfunktion an eine organische Verbindung vermieden werden kann, wenn eine zu den Epoxid-Derivat annähernd äquimolare Menge eines (1–6C)Alkyl-(2–4C)Carbonsäureesters mit einem Siedepunkt oberhalb der Reaktionstemperatur vor und/oder während der Reaktion der Reaktionsmischung zugegeben wird.
• Die Bezeichnung (1–6C)Alkyl bezieht sieh auf eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen und (2–4C)Carbonsäure bezieht sich auf eine unverzweigte oder verzweigte Carbonsäure mit 2–4 Kohlenstoffatomen.
• Das Vorhandensein eines solchen Esters in der Reaktionsmischung garantiert während der Bildung des organischen Azids die Aufrechterhaltung des pH innerhalb eines vernünftigen Bereichs. Der Ester wird durch die Wasserstoff-Ionen verseift, die während der Reaktion entstehen und auf diese Weise den pH unter 10 halten. Unter Anwendung dieses Verfahrens kann die Azid-Additionsreaktion sicher in einem mit Glas beschichteten Reaktor ohne Bildung des Hydrogenazids und ohne Korrosion der Glasschicht der Reaktorwand durchgeführt werden.
• Es können Ester verwendet werden, die einen Siedepunkt oberhalb der Reaktionstemperatur besitzen. Der Siedepunkt sollte oberhalb dieser Temperatur sein, da der Ester sonst aus der Reaktionsmischung auskocht, Beispiele geeigneter Ester sind (1–6C)Alkylformate, (1–5C)Alkylacetate, (1–4C)Alkylpropionate, (1–3C)Alkylbutyrate, wobei Butylacetat ein bevorzugter Ester ist.
• Die Reaktionsmischung wird auf eine Reaktionstemperatur erhitzt, bei der das Epoxid-Derivat und das Azid reagieren können, um ein Azid-Derivat der organischen Verbindung zu bilden. Gewöhnlich liegt die Reaktionstemperatur zwischen 60 und 120°C. Vorzugsweise wird die Reaktionstemperatur so lange aufrecht erhalten, bis die Reaktion vollständig ist.
• Das molare Verhältnis zwischen der zugegebenen Ester-Menge und der zugegebenen Menge Epoxid sollte während der Reaktion äquimolar zu dem Epoxid-Detivat sein. Normalerweise bedeutet nahezu äquimolar ein Verhältnis innerhalb des Bereichs von 0,9 bis 1,1. Ein Verhältnis von 1,0 wird bevorzugt. Eine Verhältnis von weniger als 0,9 kann unter Umständen bewirken, dass der pH einen Wert von über 12 erreicht, was negative Auswirkungen für die Glasbeschichtung des Reaktors hat und ein Verhältnis von mehr als 1,1 kann zur Bildung von Alkanazid führen, mit dem Alkalimetall-Azid das flüchtige, toxische und explosive Hydrogenazid bildet.
• Der Ester kann der Reaktionsmischung vor dem Reaktionsstart oder während der Reaktion oder sowohl vor als auch während der Reaktion zugegeben werden, obwohl es aus praktischen Gründen vorgezogen wird, den Ester vor dem Reaktionsstart zuzugeben.
• Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann für die Herstellung von Azid-Derivaten angewendet werden, die einer Hydroxylfunktion einer jeden organischen Verbindung benachbart ist, die in der Lage ist eine Epoxidfunktion zu tragen. Beispiele organischer Verbindungen, die für das Verfahren eine Epoxidfunktion tragen sind Styrenoxid, 2,3-Epoxybutan, Indenoxid, jedoch sind bevorzugte organische Verbindungen Kohlehydrat-Derivate mit einer Epoxidfunktion. Die Verwendung von Epoxy-Derivaten von 1,6:2,3-Dianhydro-4-O-phenylmethyl-β-D-mannopyranose oder 1,6:2,3-Dianhydro-4-O-[2,3-bis-O-phenylmethyl-4,b-O-phenylmethyliden-β-D-glucopyranosyl]-β-D-mannopyranose oder 1,6:2,3-Dianhydro-4-O-[2,3-bis-O-phenylmethyl-4,6-O-(1-methylethyliden)-β-D-glucopyranosyl]-β-D-mannopyranose in dem Verfahren ist bevorzugter. Die weitere bevorzugte Anwendung des Verfahrens ist diejenige für die Bildung von 2-Azid-desoxypyranose, das ein Vorläufer eines Glukosamin-Anteils in einem Glykosaminoglycan mit antithrombotischen Eigenschaften ist.
• Alkalimetall-Azide, die verwendet werden können, sind Lithiumazide, Kaliumazide und Natriumazide, wobei Natriumazid bevorzugt wird.
• In dem Verfahren können viele verschiedenen Lösungsmittelarten wie zum Beispiel Ethanol, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylen verwendet werden. Bevorzugt wird die Verwendung von einem polaren aprotischen Lösungsmittel, das ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel ist, das eine hohe dielektrische Konstante (ε>15) aufweist und fähig ist Wasserstoff für die Bildung von Wasserstoffbrücken abzugeben. Bevorzugte Lösungsmittel sind Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidinon oder Dimethylacetamid. N-Methylpyrrolidon wird am meisten bevorzugt, wenn Kohlehydrate mit einem Azid versehen werden. Vorzugsweise wird Wasser zu dem Lösungsmittel gegeben, um eine höhere Konzentration des wasserlöslichen Alkalimetall-Azidsalz in der Reaktionsmischung zu ermöglichen. Eine beträchtliche Menge Wasser, bis zu einem gleichen Volumen des organischen Lösungsmittels, kann in der Reaktionsmischung vorhanden sein.
• Die Additionsreaktion kann gewöhnlich bei Reaktionstemperaturen von 60 = 120° und bevorzugt bei 110°C stattfinden.
• Die Vollständigkeit der Additionsreaktion kann durch Messung der Lösungskomponenten mit dem Fachmann bekannten Verfahren gemessen werden. Die Reaktion kann von einer Stunde bis zu mehreren Tagen dauern, abhängig von der Reaktionsfähigkeit des organischen Epoxids und den verschiedenen Verbindung in der Mischung. Wenn kein substantieller Anstieg der Menge an organischem Azid, das sich während der Reaktion bildet, beobachtet wird, oder die Menge von Produkten unerwünschter Nebenreaktionen ansteigt, ist die Reaktion vollständig.
• Das folgende Beispiel wird zur Veranschaulichung der Erfindung beschrieben.
• Legenden zu den Figuren
• 1 Reaktionsschema für die Synthese von 1,6-Anhydro-2-azido-4-O-phenylmethyl-2-desoxy-β-D-glucopyranose.
• 2 Reaktionsschemata für die Addition von Azidfunktionen zu den folgenden Epoxiden: 1,6:2,3-Dianhydro-4-O-[2,3-bis-O-phenylmethyl-4,6-O-phenylmethyliden-β-D-glucopyranosyl]-{3-D-mannopyranose, 1,6:2,3-Dianhydro-4-O-[2,3-bis-O-phenylmethyl-4,6-O-(1-methylethyliden)-β-D-glucopyranosyl]-β-D-mannopyranose, Cyclohexenoxid, Glycidylisopropylether, Styrenoxid und Indenoxid.
• Beispiel
• Protokoll der Azidaddition an 1,6:2,3-Dianhydro-4-O-phenylmethyl-β-D-mannopyranose
• 10,88 kg 1,6:2,3-Dianhydro-4-O-phenylmethyl-β-D-mannopyranose (1 in 1) wurde in 54,4 1 1-Methyl-2-pyrrolidon in einem mit Glas beschichteten Reaktor gelöst. 6113 ml n-Butylacetat, 9028 g Natriumazid und 38 1 Wasser wurden zugegeben.
• Die Mischung wurde auf 100°C bis 119°C erwärmt und 20 Stunden bei 100°C bis 110°C gerührt.
• Die Mischung wurde auf 25°C abgekühlt und Ethylacetat wurde zugegeben.
• Das Produkt wurde aus der Reaktionsmischung mittels Extraktion mit Ethylacetat isoliert.
• Der Ethylacetatextrakt wird bei 60°C unter Vakuum eingedampft, während Wasser eingeführt wurde und das Produkt wird aus Wasser bei 30°C kristallisiert.
• Nach dem Filtrieren, Tuschen und Trocknen betrug die Ausbeute 11,935 kg 1,6-Anhydro-2-azid-4-O-phenylmethyl-2-desoxy-β-D-glucopyranose (2 in 1).
  TLC: Toluol/Ethylacetat (70/30) R_F: 0,35; Schmelzpunkt: 98,4°C.
  Weitere Identifizierung: ¹H NMR in CDCl₃ und chemische Verschiebungen im Verhältnis zu TMS eingestellt bei 0 Teilen pro Million:

  
• Diese Reaktion wurde mit den folgenden Epoxiden gemäss dem oben beschriebenen Verfahren durchgeführt :
  1,6:2,3-Dianhydro-4-O-[2,3-bis-O-phenylmethyl-4,6-O-phenylmethyliden-β-D-glucopyranosyl]-β-D-mannopyranose (3 in 2), was 1,6-Anhydro-2-azid-4-O-[2,3-bis-O-phenylmethyl-4,6-O-methylethyliden-β-D-glucopyranosyl]-2-desoxy-(3-D-glucopyranose (4 in 2) ergab. TLC: Toluol/Ethylacetat 70/30 auf Silicamaterial, R_F: 0,42.
• 1,6:2,3-Dianhydro-4-O-[2,3-bis-O-phenylmethyl-4,6-O-1-methylethyliden-β-D-glucopyranosyl]-β-D-mannopyranose (5 in 2), was 1,6-Anhydro-2-azido-4-O-[2,3-bis-O-phenylmethyl-4,6-O-(1-methylethyliden)-β-D-glycopyranosyl]-2-desoxy-β-D-glucopyranose (6 in 2) ergab. TLC: Dichlormethan/Aceton 90/10 auf Silicamaterial, R_F: 0,50.
• Cyclohexenoxid (7 in 2), was 2-Azidocyclohexanol, (8 in 2) ergab. TLC: Dichlormethan/Methanol 60/40, R_F: 0,93.
• Glycidylisopropylether (9 in 2), was gemäss NMR eine 9:1-Mischung von 3-Azido-2-hydroxypropylisopropylether (10 in 2) und 2-Azido-3-hydroxypropylisopropylether (11 in 2) ergab. TLC: Methanol, R_F: 0,75.
• Styrenoxid (12 in 2), was gemäss NMR eine 1:1-Mischung von 2-Azido-1-phenylethanol (13 in 2) und 2-Azido-2-phenalethanol (34 in 2) ergab. TLC: Dichlormethan/Methanol 60/40, R_F: 0,90.
• Indenoxid (15 in 2), was gemäss 2-Azidoindan-1-ol (16 in 2) und/oder 1-Azidoindan-2-ol (17 in 2) ergab. TLC: Toluol/Ethylacetat 1/1, R_F: 0,74.

Claims (7)

1. Verfahren zur Addition einer Azidfunktion zu einer organischen Verbindung, in welchem Verfahren ein Epoxid-Derivat der organischen Verbindung und ein Alkalimetall-Azidsalz in einem Lösungsmittel reagieren, um ein Azid-Derivat der organischen Verbindung zu bilden, dadurch gekennzeichnet, dass eine dem Epoxid-Derivat beinahe äquimolare Menge eines (1-6C)Alkyl-(2-4C)Carbonsäureesters mit einem Siedepunkt über der Reaktionstemperatur vor und/oder während der Reaktion zum Reaktionsgemisch hinzugegeben wird.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Epoxid-Derivat der organischen Verbindung ausgewählt ist aus Styroloxid, 2,3-Epoxybutan, Indenoxid und einem Epoxy-Derivat eines Kohlenwasserstoffes.
3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Epoxid-Derivat der organischen Verbindung ein Epoxy-derivat eines Kohlenwasserstoffes ist.
4. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Epoxid-Derivat eines Kohlenwasserstoffes 1,6:2,3-Dianhydro-4-O-phenylmethyl-β-D-mannopyranose oder 1,6:2,3-Dianhydro-4-O-[2,3-bis-O-phenylmethyl-4,6-O-phenylmethyliden-β-D-glucopyranosyl]-β-D-mannopyranose oder 1,6:2,3-Dianhydro-4-O-[2,3-bis-O-phenylmethyl-4,6-O-(1-methylethyliden)-β-D-glucopyranosyl]-β-D-mannopyranose ist.
5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur zwischen 60 und 120 °C liegt.
6. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Ester Butylacetat ist.
7. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Wasser in einer Menge, die höchstens gleich dem Volumen des Lösungsmittels ist, zum Reaktionsgemisch hinzugegeben wird.