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Verfahren zur Herstellung von Acetylglykocholylthujylamin Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines die therapeutische Wirkung der Glykocholsäure
und des Thüjylamins vereinigenden Arzneimittels durch Vereinigung der beiden genannten
Grundstoffe zu einer chemischen Verbindung. Dies wird gemäß der Erfindung dadurch
erreicht, daß das Chlorid der Acetylglykocholsäure mit Thujylamin in Reaktion gebracht
wird. Diese Reaktion würde an sich glatt verlaufen, jedoch ist die praktische Durchführung
derselben zufolge der Herstellungsschwierigkeiten des Glykocholsäurechlorides umständlich.
Die Glykocholsäure mit ihren drei freien Hydroxylgruppen ist nämlich eine empfindliche
Verbindung, denn bei der Herstellung des Chlorides werden diese freien Hydroxylgruppen
ebenfalls leicht mitchloriert.
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Behufs Vermeidung dieser Schwierigkeiten werden die Hydroxyle der
Glykocholsäure an Acetylgruppen gebunden, die Imidgruppe wird dabei ebenfalls acetyliert.
Die erhaltene Acetylglykocholsäure kann dann ohne Schwierigkeit z. B. mittels Thyonylchlorid
in Acetylglykocholsäurechlorid
umgewandelt werden. In dieser Formel sind der Einfachheit halber alle drei Hydroxylgruppen
als acetyliert veranschaulicht, die Möglichkeit einer so weitgehenden Acetilierung
kann iedoch nicht als erwiesen angesehen werden. Das Acetylglykocholsäurechlorid
liefert mit Thujylamin unter gleichzeitiger Bildung von salzsauremThujylamin das
Acetylglykocholylthujylamin
Beispiel a. Herstellung von Glykocholsäureacetat io g Glykocholsäure
werden mit 40 cm' Essigsäureanhydrid und io g wasserfreiem Natriumacetat i Stunde
am Wasserbade erwärmt; die ganze Masse geht bereits zu Beginn der Erwärmung in Lösung.
Nun wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, die Mutterlauge am nächsten Tage
mehrmals abgegossen und durch Frischwasser ersetzt, worauf das Produkt pulverisiert,
abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Man erhält gg eines weißen
Pulvers. Schmelzpunkt 145 °.
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Das gleiche Produkt erhält man aus Glykocholsäure durch Einwirkung
von Essigsäureanhydrid und Pyridin, ferner mittels Acetylchlorid und Pyridin.
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b. Herstellung des Acetylglykocholsäurechlorids 5 g Glykocholsäureacetat
werden in Chloroform gelöst, mit 5 cm' Thyonylchlorid versetzt und das Gemisch bei
Zimmertemperatur 11, Stunde stehengelassen. Das Thyonylchlorid und das Lösungsmittel
wird dann im Vakuum abgetrieben, das zurückbleibende 01
in 5 ein' Chloroform
aufgenommen und das Säurechlorid mit Petroläther gefällt. Das Produkt bildet, im
Vakuum getrocknet, ein hellgelbes Pulver; Schmelzpunkt r64°.
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c. Herstellung des Acetylglykocholylthujylamins g Acetylglykocholsäurechlorid
werden in 10 cm3 absolutem Chloroform gelöst und mit einer Lösung von
0,5 g Thujylamin in io cm3 Chloroform versetzt. Das Gemisch wird 6
Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Aus dem Reaktionsgemisch wird nun das
gebildete salzsaure Thujylamin mit Wasser ausgewaschen, die Chloroformlösung mit
Chlorcalcium getrocknet und im Vakuum unter wiederholtem Zusatz von Alkohol mehrmals
eingedampft. Der Rückstand stellt das gewünschte Produkt dar. Es bildet eine hellbraune
Substanz; Schmelzpunkt gi bis 9z°. Das Produkt ist in Chloroform und Benzol löslich;
in Äthylalkohol, Methylalkohol, Äther, Aceton und Schwefelkohlenstoff schwer löslich,
in Petroläther und Olivenöl unlöslich.
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Das acetylierte Produkt der Glykocholsäure isteingeschmackloser Körper,
der in beliebigen Mengen therapeutisch verwendet werden kann, dort wo Verabfolgung
von Galle oder Gallensäure angezeigt ist, letztere können bekanntlich wegen ihres
bitteren und ekelerregenden Geschmackes keineswegs einfach und in grösseren Mengen
genommen werden. Das Acetylglykocholylthujylamin weist folgende von den einzelnen
Komponenten abweichende Eigenschaften auf: Es ist in Fetten und Lipoiden nicht löslich,
was eine verzögerte Resorption zur Folge hat. Hierdurch kann sich bei Körper@@ärme
eine zähe Schicht auf der Oberfläche der Schleimhaut bilden (das Produkt schmilzt
bei Körpertemperatur zu einer zähen Masse), es wird dadurch die Schleimhaut des
Magens und des Zwölffingerdarmes mit einer Schutzschicht gegen die kontinuierlichen
Reize (mechanische, thermische, chemische Reize der Nahrungsstoffe) überzogen.
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Bei Einwirkung von Mineralsäuren zersetzt sich das Produkt ganz allmählich
und bindet einen Teil der überschüssigen Salzsäure bei gewissen Krankheiten (Hyperacidität,
Magen-Duodenal-Geschwür), durch die langsame aber fortandauernde Abspaltung des
Thujylamins kommt dessen antispastische und sekretionshemmende Wirkung voll zur
Geltung. Gleichzeitig entfaltet die sich ebenfalls allmählich abspaltende Acetylglykocholsäure
ihre therapeutische Wirkung wie die Galle selbst, die zufolge der in der. Literatur
eingehend beschriebenen Duodenalregurgitation eine bedeutende Rolle bei der Spontanheilung
des Magengeschwürs und anderer Krankheiten spielt.
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Die Herstellung von Kondensationsprodukten durch Einwirkung von organischen
Säurechloriden auf primäre organische Basen ist an und für sich bekannt. Es war
aber nicht vorauszusehen, daß man die Glykocholsäure auf diese einfache Art acetylieren
und in Säurechlorid umwandeln kann, denn aus den Literaturangaben ist klar ersichtlich,
und es ist auch ausdrücklich betont, daß die Glykocholsäure bzw. Cholsäure in ihren
Hydroxylen nicht ohne weiteres acylierbar ist (s. z. B. Wieland B o e r s c h :
»Zeitschr. f. physiolog. Chem.« iio, 15o [192o], die die Triacetylcholsäure mit
Eisessig und Salzsäure darstellen).
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Die Tatsache, daß auf dem so intensiv durchgearbeiteten Gebiet der
Gallensäuren das Acetylglykocholsäurechlorid bisher nicht dargestellt wurde, deutet
zweifellos darauf hin, daß die Überführung der Glykocholsäure in ihr acetyliertes
Säurechlorid nicht als eine schablonenmäßige Operation anzusehen ist.