DE487104C - Verfahren zur Darstellung von Derivaten cyklischer Aminometallmercaptoverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von Derivaten cyklischer Aminometallmercaptoverbindungen Die cyklischen Aminometallmercaptoverbindungen, z. B. die Aminoauro-, die Aminoargentomercaptobenzolcarbonsäure und andere Metallverbindungen dieser Art, zeichnen sich durch hervorragende therapeutische Eigenschaften aus. Es hat sich jedoch gezeigt, daß die wäßrigen Lösungen dieser Verbindungen bzw. ihrer Salze nur begrenzt haltbar und namentlich gegen Wärme recht empfindlich sind. Werden sie jedoch gemäß Erfindung mit acidylierenden Mitteln, wie Säureanhydriden, Säurehalogeniden usw., behandelt, so erhält man Verbindungen, die wesentlich beständiger sind und einen erheblich günstigeren chemotherapeutischen Index haben als die Ausgangsstoffe.
• Die neuen Verbindungen finden vorzugsweise in Form ihrer Salze, besonders der Natriumsalze, Verwendung.
• Beispiel i Man schlämmt 28 g 4-Amino-2-argentomercaptobenzol-i-carbonsäure (vgl. Patentschrift 377 94 in Zoo ccm Wasser auf und gibt eine ioprozentige Sodalösung tropfenweise bis zu eben eintretender Lösung und schwach alkalischer Reaktion zu. Dann fügt man 12 ccm Essigsäureanhydrid zu und rührt so lange durch, bis sich die NH,- Gruppe nicht mehr nachweisen läßt. Die entstandene freie Säure wird gut gewaschen, in der eben ausreichenden Menge Soda gelöst und das Natriumsalz der 4-Acetylamino-2-argentomercaptobenzol-i-carbonsäure mit Alkohol ausgefällt. Nach längerem Stehen kommt noch ein großer Teil als mikrokristallinisches Pulver heraus. Die Verbindung hat eine gelblichweiße Farbe und ist in Wasser leicht löslich. Die wäßrige Lösung reagiert neutral. Beispiel 2 -In eine ioprozentige Lösung von 50 g des Natriumsalzes der 4-Amino-2-argentomercaptobenzol-i-carbonsäure leitet man unter Umrühren Phosgen so lange ein, bis keine Diazoreaktion mehr eintritt, und hält das Reaktionsgemisch schwach alkalisch. Dann wird abgesaugt, gewaschen, in Soda gelöst und das Natriumsalz der Diphenylharnstoffverbindung mit Alkohol ausgefällt. Das gereinigte Salz ist ein leichtgelbes Pulver, das in kaltem Wasser leicht löslich mit neutraler Reaktion ist. Die wäßrige Lösung ist kochbeständig.
• Beispiel 3 Auf 39 g 4-amino-2-auromercaptobenzol-icarbonsaures Natrium (vgl.Patentschrift 349 0i2), gelöst in 8oo ccm 2prozentiger Natriumcarbonatlösung, läßt man Phosgen einwirken, bis das Reaktionsprodukt keine Diazoreaktion mehr gibt. Man erhält so in quantitativer Ausbeute das Diphenylharnstoffderivat als festen gelbgrünen Körper, der in Alkalien und Ammoniak leicht löslich ist. Diese Lösungen sind durchaus beständig; sie können längere Zeit zum Sieden erhitzt werden, ohne die geringsten Zersetzungserscheinungen zu zeigen. Die entstandene Verbindung wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen, in Natronlauge gelöst und mit Alkohol gefällt. Beispiel 4 77 g 4-Amino-2-auromercaptobenzol-i-carbonsaures Natrium werden in wäßriger Lösung mit einer ätherischen Lösung von 25 g m-Nitrobenzoylchlorid geschüttelt, das ausgeschiedene Kondensationsprodukt abgesaugt, mit heißem Wasser, dann mit Äther gewaschen und in alkalischer Lösung mit Ferrosalz reduziert. Nach Entfernung des Eisenschlamms erhält man die 4-m-Aminobenzoyl-amino-2-auromercaptobenzol-i-carbonsäure als grünlichgrauen Niederschlag, der in verdünnten Alkalien löslich ist.
• Löst man diese Aminosäure in überschüssiger Natronlauge und leitet so lange Phosgen ein, bis sich keine Diazoreaktion mehr zeigt, so scheidet sich das Natriumsalz des Di-(4-m-aminobenzoyl- amino-2-auromercaptobenzol-i-carbonsäure) harnstoffs aus. Man löst es in Wasser und fällt mit Alkohol. Das Natriumsalz stellt nach dem Trocknen ein graues Pulver dar, das in Wasser leicht löslich mit gelber Farbe ist. In den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln ist es unlöslich. Beispiel 5 Läßt man 6o g m-Nitrobenzoylchlorid in ätherischer Lösung auf die neutrale Lösung von 459 m-Amino-p-toluylsäure in Natriumcarbonat einwirken, so erhält man die m-(m-Nitrobenzoylamino)-p-toluylsäure als weiße kristallinische Substanz, die oberhalb ?,87' unter Zersetzung schmilzt, unlöslich in Wasser und organischen Lösungsmitteln und löslich in Alkalien ist. Durch Reduktion mit Zinkstaub kann die Verbindung in die entsprechende Aminosäure übergeführt werden, die in Alkohol, Methylalkohol und Aceton schwer löslich ist. Durch Einwirkung von Phosgen in alkalischer Lösung unter Zusatz von Natriumacetat erhält man den sym. Di-(m-aminobenzoyl-amino-ptoluylsäure)-harnstoff, der beimAnsäuerngallertartig ausfällt und nach dem Trocknen ein amorphes weißes Pulver darstellt. Behandelt man die Verbindung mit i Mol. Phosphorpentachlorid, so entsteht das entsprechende Säurechlorid als gelblichweiße, amorphe, leicht zersetzliche Verbindung. Diese reagiert in molekularem Verhältnis mit dem 4-amino-2-auromercaptobenzol-i-carbonsauren Natrium unter Bildung des sym. Di-(4-m-benzoylamino-p-toluylamino - 2 - auromercaptobenzol - i - carbonsäure)-hamstoffs, der in entsprechender Weise in das Natriumsalz übergeführt werden kann. Beispiel 6 io g p-Aminosulfhydrylzimtsäure werden in Zoo ccm Wasser suspendiert und so viel Natronlauge zugegeben, bis eben Lösung eingetreten ist. Sodann werden unter Rühren 12 g Kaliumauribromid, gelöst in i2o ccm Wasser, zugefügt und das sich als amorphes rotbraunes Produkt abscheidende Goldsalz gut mit Wasser und Alkohol gewaschen. Nun werden 5 g der Goldverbindung in ioo ccm 2prozentiger Natronlauge gelöst und so lange Phosgen eingeleitet, bis sich die freie Aminogruppe nicht mehr nachweisen läßt. Man saugt ab, wäscht gründlich mit Wasser aus und löst das Harnstoffderivat in der eben ausreichenden Menge Natronlauge. Das Natriumsalz des Diphenyl-(a-auromercapto-p-acrylsäure)-harnstoffs wird durch Alkohol als ein in Wasser lösliches rotbraunes Pulver ausgeschieden.
• Bei Anwendung anderer cyklischer Aminometalhnercaptoverbindungen oder deren Salzen verläuft das Verfahren in analoger Weise.
• Zur Darstellung der neuen Derivate kann man auch so verfahren, daß man die cyklischen Aminomercaptoverbindungen mit Acylierungsmitteln behandelt und dann in die Sulfhydrylgruppe das gewünschte Metall einführt. Ein solches Verfahren ist in den nachfolgenden Beispielen veranschaulicht.
• Beispiel 7 12 g 4-amino-2-thio-i benzolsulfosaures Natrium werden in i2o g Wasser gelöst und unter zeitweisem Abstumpfen der gebildeten Salzsäure mit Natronlauge so lange mit Phosgen behandelt, bis sich keine primäre Aminogruppe mehr nachweisen läßt. Nun wird die genau neutralisierte Flüssigkeit mit 4 g aktiviertem Aluminium behandelt und nach beendeter Reaktion vom Aluminiumschlamm abgesaugt. Die Lösung, die das Natriumsalz des sym. Di-(2-mercaptobenzol-i-sulfosäure)-harnstoffs enthält, wird nun mit Salzsäure kongosauer gemacht und go g einer ioprozentigen Kaliumauribromidlösung zugegeben. Die sich abscheidende freie Säure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in verdünnter Natronlauge gelöst und als Natriumsalz mit Alkohol gefällt. Es ist ein schwachgelb gefärbtes, in Wasser leicht lösliches Pulver mit einem Goldgehalt von 4.2 Prozent (Theorie 45 Prozent). Beispiel 8 io g p-Aminosulfhydrylzimtsäure werden in Zoo ccm Wasser und der eben ausreichenden Menge Natronlauge gelöst und so lange mit i2o Phosgen behandelt, bis keine primäre Aminoi gruppe mehr nachweisbar ist; sodann wird der als rotbraunes Pulver abgeschiedene Diphenyl-(u-mercapto-p-acrylsäure)-harnstoff abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Man löst ihn in zoo ccm Wasser und der genau berechneten Menge Natronlauge und läßt xoo ccm einer xoprozentigen Kaliumauribromidlösung einfließen. Hierbei scheidet sich die Auromercaptoverbindung in rotbraunen Flocken ab. Sie wird abgesaugt und gut mit Wasser und Alkohol gewaschen. Sodann wird sie in der eben ausreichenden Menge Natronlauge gelöst und das Natriumsalz des Diphenyl-(a-auromercapto-pacrylsäure)-harnstoffs (vgl. Beispiel 6) durch Alkohol ausgeschieden. .

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE: z. Verfahren zur Darstellung von Derivaten cyklischer Aminometallmercaptoverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die Ausgangsstoffe bzw. deren Salze Acylierungsmittel einwirken läßt. z. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch r, dadurch gekennzeichnet, daß man cyklische Aminomercaptoverbindungen mit Acylierungsmitteln behandelt und dann in die Sulfhydrylgruppe das gewünschte Metall einführt.