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Verfahren zur Darstellung von Derivaten cyklischer Aminometallmercaptoverbindungen
Die cyklischen Aminometallmercaptoverbindungen, z. B. die Aminoauro-, die Aminoargentomercaptobenzolcarbonsäure
und andere Metallverbindungen dieser Art, zeichnen sich durch hervorragende therapeutische
Eigenschaften aus. Es hat sich jedoch gezeigt, daß die wäßrigen Lösungen dieser
Verbindungen bzw. ihrer Salze nur begrenzt haltbar und namentlich gegen Wärme recht
empfindlich sind. Werden sie jedoch gemäß Erfindung mit acidylierenden Mitteln,
wie Säureanhydriden, Säurehalogeniden usw., behandelt, so erhält man Verbindungen,
die wesentlich beständiger sind und einen erheblich günstigeren chemotherapeutischen
Index haben als die Ausgangsstoffe.
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Die neuen Verbindungen finden vorzugsweise in Form ihrer Salze, besonders
der Natriumsalze, Verwendung.
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Beispiel i Man schlämmt 28 g 4-Amino-2-argentomercaptobenzol-i-carbonsäure
(vgl. Patentschrift 377 94 in Zoo ccm Wasser auf und gibt eine ioprozentige Sodalösung
tropfenweise bis zu eben eintretender Lösung und schwach alkalischer Reaktion zu.
Dann fügt man 12 ccm Essigsäureanhydrid zu und rührt so lange durch, bis sich die
NH,- Gruppe nicht mehr nachweisen läßt. Die entstandene freie Säure wird gut gewaschen,
in der eben ausreichenden Menge Soda gelöst und das Natriumsalz der 4-Acetylamino-2-argentomercaptobenzol-i-carbonsäure
mit Alkohol ausgefällt. Nach längerem Stehen kommt noch ein großer Teil als mikrokristallinisches
Pulver heraus. Die Verbindung hat eine gelblichweiße Farbe und ist in Wasser leicht
löslich. Die wäßrige Lösung reagiert neutral. Beispiel 2 -In eine ioprozentige Lösung
von 50 g des Natriumsalzes der 4-Amino-2-argentomercaptobenzol-i-carbonsäure
leitet man unter Umrühren Phosgen so lange ein, bis keine Diazoreaktion mehr eintritt,
und hält das Reaktionsgemisch schwach alkalisch. Dann wird abgesaugt, gewaschen,
in Soda gelöst und das Natriumsalz der Diphenylharnstoffverbindung mit Alkohol ausgefällt.
Das gereinigte Salz ist ein leichtgelbes Pulver, das in kaltem Wasser leicht löslich
mit neutraler Reaktion ist. Die wäßrige Lösung ist kochbeständig.
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Beispiel 3 Auf 39 g 4-amino-2-auromercaptobenzol-icarbonsaures Natrium
(vgl.Patentschrift 349 0i2), gelöst in 8oo ccm 2prozentiger Natriumcarbonatlösung,
läßt man Phosgen einwirken, bis das Reaktionsprodukt keine Diazoreaktion mehr gibt.
Man erhält so in quantitativer Ausbeute das Diphenylharnstoffderivat als festen
gelbgrünen Körper, der in Alkalien und Ammoniak
leicht löslich ist.
Diese Lösungen sind durchaus beständig; sie können längere Zeit zum Sieden erhitzt
werden, ohne die geringsten Zersetzungserscheinungen zu zeigen. Die entstandene
Verbindung wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen, in Natronlauge gelöst und mit
Alkohol gefällt. Beispiel 4 77 g 4-Amino-2-auromercaptobenzol-i-carbonsaures Natrium
werden in wäßriger Lösung mit einer ätherischen Lösung von 25 g m-Nitrobenzoylchlorid
geschüttelt, das ausgeschiedene Kondensationsprodukt abgesaugt, mit heißem Wasser,
dann mit Äther gewaschen und in alkalischer Lösung mit Ferrosalz reduziert. Nach
Entfernung des Eisenschlamms erhält man die 4-m-Aminobenzoyl-amino-2-auromercaptobenzol-i-carbonsäure
als grünlichgrauen Niederschlag, der in verdünnten Alkalien löslich ist.
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Löst man diese Aminosäure in überschüssiger Natronlauge und leitet
so lange Phosgen ein, bis sich keine Diazoreaktion mehr zeigt, so scheidet sich
das Natriumsalz des Di-(4-m-aminobenzoyl- amino-2-auromercaptobenzol-i-carbonsäure)
harnstoffs aus. Man löst es in Wasser und fällt mit Alkohol. Das Natriumsalz stellt
nach dem Trocknen ein graues Pulver dar, das in Wasser leicht löslich mit gelber
Farbe ist. In den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln ist es unlöslich. Beispiel
5 Läßt man 6o g m-Nitrobenzoylchlorid in ätherischer Lösung auf die neutrale Lösung
von 459 m-Amino-p-toluylsäure in Natriumcarbonat einwirken, so erhält man die m-(m-Nitrobenzoylamino)-p-toluylsäure
als weiße kristallinische Substanz, die oberhalb ?,87' unter Zersetzung schmilzt,
unlöslich in Wasser und organischen Lösungsmitteln und löslich in Alkalien ist.
Durch Reduktion mit Zinkstaub kann die Verbindung in die entsprechende Aminosäure
übergeführt werden, die in Alkohol, Methylalkohol und Aceton schwer löslich ist.
Durch Einwirkung von Phosgen in alkalischer Lösung unter Zusatz von Natriumacetat
erhält man den sym. Di-(m-aminobenzoyl-amino-ptoluylsäure)-harnstoff, der beimAnsäuerngallertartig
ausfällt und nach dem Trocknen ein amorphes weißes Pulver darstellt. Behandelt man
die Verbindung mit i Mol. Phosphorpentachlorid, so entsteht das entsprechende Säurechlorid
als gelblichweiße, amorphe, leicht zersetzliche Verbindung. Diese reagiert in molekularem
Verhältnis mit dem 4-amino-2-auromercaptobenzol-i-carbonsauren Natrium unter Bildung
des sym. Di-(4-m-benzoylamino-p-toluylamino - 2 - auromercaptobenzol - i - carbonsäure)-hamstoffs,
der in entsprechender Weise in das Natriumsalz übergeführt werden kann. Beispiel
6 io g p-Aminosulfhydrylzimtsäure werden in Zoo ccm Wasser suspendiert und so viel
Natronlauge zugegeben, bis eben Lösung eingetreten ist. Sodann werden unter Rühren
12 g Kaliumauribromid, gelöst in i2o ccm Wasser, zugefügt und das sich als amorphes
rotbraunes Produkt abscheidende Goldsalz gut mit Wasser und Alkohol gewaschen. Nun
werden 5 g der Goldverbindung in ioo ccm 2prozentiger Natronlauge gelöst und so
lange Phosgen eingeleitet, bis sich die freie Aminogruppe nicht mehr nachweisen
läßt. Man saugt ab, wäscht gründlich mit Wasser aus und löst das Harnstoffderivat
in der eben ausreichenden Menge Natronlauge. Das Natriumsalz des Diphenyl-(a-auromercapto-p-acrylsäure)-harnstoffs
wird durch Alkohol als ein in Wasser lösliches rotbraunes Pulver ausgeschieden.
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Bei Anwendung anderer cyklischer Aminometalhnercaptoverbindungen oder
deren Salzen verläuft das Verfahren in analoger Weise.
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Zur Darstellung der neuen Derivate kann man auch so verfahren, daß
man die cyklischen Aminomercaptoverbindungen mit Acylierungsmitteln behandelt und
dann in die Sulfhydrylgruppe das gewünschte Metall einführt. Ein solches Verfahren
ist in den nachfolgenden Beispielen veranschaulicht.
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Beispiel 7 12 g 4-amino-2-thio-i benzolsulfosaures Natrium
werden in i2o g Wasser gelöst und unter zeitweisem Abstumpfen der gebildeten Salzsäure
mit Natronlauge so lange mit Phosgen behandelt, bis sich keine primäre Aminogruppe
mehr nachweisen läßt. Nun wird die genau neutralisierte Flüssigkeit mit 4 g aktiviertem
Aluminium behandelt und nach beendeter Reaktion vom Aluminiumschlamm abgesaugt.
Die Lösung, die das Natriumsalz des sym. Di-(2-mercaptobenzol-i-sulfosäure)-harnstoffs
enthält, wird nun mit Salzsäure kongosauer gemacht und go g einer ioprozentigen
Kaliumauribromidlösung zugegeben. Die sich abscheidende freie Säure wird abgesaugt,
mit Wasser gewaschen, in verdünnter Natronlauge gelöst und als Natriumsalz mit Alkohol
gefällt. Es ist ein schwachgelb gefärbtes, in Wasser leicht lösliches Pulver mit
einem Goldgehalt von 4.2 Prozent (Theorie 45 Prozent). Beispiel 8 io g p-Aminosulfhydrylzimtsäure
werden in Zoo ccm Wasser und der eben ausreichenden Menge Natronlauge gelöst und
so lange mit i2o Phosgen behandelt, bis keine primäre Aminoi gruppe mehr nachweisbar
ist; sodann wird der
als rotbraunes Pulver abgeschiedene Diphenyl-(u-mercapto-p-acrylsäure)-harnstoff
abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Man löst ihn in zoo ccm Wasser und der genau
berechneten Menge Natronlauge und läßt xoo ccm einer xoprozentigen Kaliumauribromidlösung
einfließen. Hierbei scheidet sich die Auromercaptoverbindung in rotbraunen Flocken
ab. Sie wird abgesaugt und gut mit Wasser und Alkohol gewaschen. Sodann wird sie
in der eben ausreichenden Menge Natronlauge gelöst und das Natriumsalz des Diphenyl-(a-auromercapto-pacrylsäure)-harnstoffs
(vgl. Beispiel 6) durch Alkohol ausgeschieden. .