DE399805C

DE399805C - Verfahren zur Darstellung von Derivaten des Dihydroisochinolins

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Publication number: DE399805C
Application number: DEG52483D
Authority: DE
Original assignee: Chemische Ind Ges; GESELLSCHAFT fur CHEMISCHE INDUSTRIE; Gesellschaft fuer Chemische Industrie in Basel CIBA
Current assignee: Chemische Ind Ges; GESELLSCHAFT fur CHEMISCHE INDUSTRIE; BASF Schweiz AG
Priority date: 1920-12-03
Filing date: 1920-12-03
Publication date: 1924-08-05

Description

Verfahren zur Darstellung von Derivaten des Dihydroisochinolins. Es wurde gefunden, daß man zu neuen Derivaten des Dihydroisochinolins gelangen kann, wenn man a-Acidylaminozimtsäureester der Formel: C6 H5 - CH : C (NH # B2) # C02R1 (R1 - Alkyl, Aryl oder Aralkyl; R2 = Acidyl) oder deren kernsubstituierte Derivate, z. B. ß-3 ' 4-D!ialkoxyphenylacrylsäureester, mit hydrierenden Mitteln behandelt und die entstandenen Dihydrozimtsäuroderivate durch geeignete Kondensationsmittel in Derivate der Dihydroisochinolin-3-carbonsäure überführt.
Die als Ausgangsstoffe dienenden a-Acidylaminozimtsäureester entstehen bekanntlich glatt durch Erwärmen r Mol. eines aromatischen Aldehyds, z. B. Piperonal oder Veratrumaldehyd, mit i Mol. eines acidylierten Glykokolls, i Mol. Natriumacetat und 3 Mol. Essigsäureanhydrid auf dem Wasserbade und nachheriges Verestern .des entstehenden Azlactons (Ber.4a [190g], S.1184).
Diese Zimtsäureiderivate lassen sich nun leicht und quantitativ durch Hydrierung in Lösung mittels Wasserstoff in Gegenwart katalytisch wirkender Metalle, z. B. Nickel oder Platin, in die entsprechenden /i - Phenyla-nminopropionsäurederivate überführen.
Durch Erhitzen .dieser Verbindungen mit Kondensationsmitteln (POCl" P20" PCh) mit oder ohne Lösungsmittel findet die, Kondensation zu einem Dihydroisochinodin-3-carb:onsäureeste_r in befriedigender Ausbeute statt.
So entsteht z. B. aus ß-3 . 4.-Methylendioxyphenyl-a-benzoylaminopropionsäuremethylester der i-Phenyl-6.7-methylendioxydihydroisochinolin-3-carbonsäuremethylester. Die freien Ester bilden wasserunlösliche farblose Kristalle; die durch Einwtirkung von Säuren, Halogenalkylen oder Schwefelsäurealkylestern entstehenden quaternären Ammoniumsalze sind kräftig gelb gefärbt.
Den neuen Verbindungen kommen therapeutisch wertvolle Eigenschaften zu. So zeigen z. B. die 6, 7-Dioxyderivate gleiche Wirkung wie Hydrastinin, sind jedoch weniger giftig als dieses b,zw. seine synthetisch gewonnenen Derivate. Vor diesen zeichnen sie sich außerdem durch bedeutend leichtere Zugänglichkeit aus, indem die bisher bekannten Synthesen von Hydrastinin und dessen Derivaten meist von dem nicht leicht erhältlichen Honiopiperonylaniin ausgehen.

Beispiel I.

i-Phenyl-6, 7-dimethoxy-3 # 4-dili5-drr@iso-

chinolin-3-carbonsäuremethylester-clil( )r-

methylat.

i Teil Veratralhippursäuremethylester (Ber. 42 [igogj, S. i 185) wird in io Teilen Methylalkoliol aufgeschleinint und nach Zusatz von 0,3 Teilen etwa 33prozentigem Nickelkatalysator finit Wasserstatt unter Druck geschüttelt. Die Wasserstoffaufnahme erfolgt erst, nachdem durch äußere Wärmezufuhr die Innenteinperatur auf 55" gestiegen ist. Nach vollendeter Wasserstoffabsorption wird der W -3, 4-Dimethoxyphenyl-a-benzoylaminopropiorisätireuiethylester abgeschieden. Er bildet feine, fast watteartige Nadeln vom Smp. io4 bis t05°.
i Teil dieses Esters wird mit i Teil Phosphoroxychlorid bis zum Aufhören der Salzsäureentwicklung im Ölbad auf i3o bis s35° erhitzt. Dann wird mit Wasser unter Zusatz von Alkohol zersetzt, von einem braunen amorphen Körper abgesogen und der Plienyldiniethoxydihydroisochinolincarbonsätiremethylester aus dem Filtrat mit Natronlauge ausgefällt. Aus Holzgeist umgelöst, schmilzt er bei 122,5°.
Das Chlorhydrat und Bromhydrat bilden gelbe, in Wasser leicht lösliche Kristalle. Jodmethyl gii)t mit dem freien Ester ein in Wasser sehr schwer lösliches N-Jodmethylat, welches mit:Silberchloriid in das leicht lösliche, amorphe, sehr hygroskopische N-Chormethylat übergeführt wird.
Beispiel II.

i-Pheilyl-6, 7-methylendioxy-3, 4-dihydroi;ochinolin-3-carbonsäurenietliylestei-clilormethylat.

Piperonalhippursäuremethylester wird in

alhfAiolisclier Lösung unter Zusatz von fein

verteiltünl Nickel mit Wasserstatt hydriert.

.cris der eingeengten Lösung scheidet sich

d# r a-Benzoylamino-S-piperonylpropionsäure-

ester in glänzenden Nadeln vom Smp. 126 bis

i27° ab.

Gleiche -Teile dieses Esters und Phosphor-

werden, in der zehnfachen 'Menge

"I'oltiol gelöst. 2 Stunden zum Sieden erhitzt.

Das Reaktionsprodukt wird mit Eis zersetzt

und die abgetrennte wäßrige Lösung finit

Natronlauge alkalisch gemacht. Der aus-

gefallene r-Phenyl-6 # 7-methylendioxy-3 - 4-di-

hydroisochinolin-3-carbonsäuremethylester bil-

det, atis Alkohol umkristallisiert, farblose Nä-

delchen vom Sinp. i4o,S°. als Kon4ensati-

rnisinittel kö-ine i auch PCI; und P_0- dieaen.

Das Chlorhydrat bildet eine gelbe Kristall-

in.as;e, d:e ltiftlrestätt<lig und in Wasser leicht

löslich ist.

N-fo(1- und N-Chlormethylat «-erden aus

dein freien Ester v-ie in Beispiel I erhalten

wid besitzen ähnliche Higenschaften, wie die

dort beschriebenen Halogenalkylate.

Beispiel III.

i, 3'.4'-Nlethyiendioxyphenyl-6.7-methylen-

diOxy-3 # 4-di@ydroisochinolin-3-cari)(insätire-

inethylesterchlurhycirat.

Analog Beispiel I und II wird durch Er-

hitzen von i hlol. Piperonal, i Mol. Pipe-

ronoylglykokoll, i llol. Natriumacetat und

3 Jlol. Essigsäureanhydrid das Piperonal-

piperonyltirsäureazlacton in Form von gelben

Nädelchen vom Eitip. 233 erhalten. Durch

Kochen mit der zehnfachen :Menge Methyl-

alkohol und etwas Soda wird dieses in

den a-Piperonoylamino-l.#-3, 4-methylei:dioxy-

plienylacrylsätiremetliylester vom Sinp. 156

bis 157° umgewandelt. Die Hydrierung wird

ebenso ausgeführt wie im Beispiel II. Der

.r-Piperonoylarriino-@-3.4-methylendioxyplicnvl-

propionsäureinethylester bildet glänzende Na-

deln vom Sinp. 139 bis 14o°.

Der durch Kondensation des letzteren

mit Phosphoroxycblorid erhaltene 1, 3',

"#lethyleridioxyphenyl-6, 7-methylendioxy-3 . A-

diliytIroisochinolin-3-carbonsäur(@metl:yl(-ster

schmilzt bei Zoo bis 1411. Das Chlorhydrat dissoziiert beim Lösen in Wasser zum Teil in Salzsäure und die unlösliche Base. N-Jodmethylat und N-Chlormethylat entstehen analog Beispiel I. Beispiel IV. 1 # 3-Phenyläthyl-6 # 7-methylendioxy-3, 4-dihydroisochinolin-3-carbonsäureinethylesterchlormethylat. Durch mehrstündiges Erhitzen von i Mol. Piperonal, i Mol. Cinnamoylglykokoll, i Mol. Natriumacetat und 3 Mol. Essigsäureanhydrid auf dem Wasserbade gelangt man zum Piperonalcinnamoylursäureazlacton vom Siup. 232 bis 233°. Der durch Kochen mit Holzgeist und etwas Soda erhältliche a-Cinnamoylamino-3-3 . 4-m ethylendioxypheny l acrylsäuremethylcster schmilzt bei 192 °. Die Hydrierui,g liefert den a . ß'-Phenylpropionylaminoß-piperonylpropionsäuremethylester vom Smp. 127°. Durch Kondensation mit Phospboroxychlorid wird der i . ß-Phenyläthyl-6 # 7-methylendiOxy-3 . 4-dihydroisochinolin-3 -carbonsäuremethylester in kurzen derben Prismen vom Smp. iii° erhalten.

Das Chlorhydrat löst sich mit starker blaugrüner Fluoreszenz in Wasser.
Das amorphe N-Chlorinethylat löst sich äußerst leicht in Wasser mit stärkerer gelber Farbe, aber mit weniger starker Fluoreszenz.

Claims

PATENT-ANSPRUCI3: Verfahren zur Darstellung von Derivaten .des Dihydroisochinolins, dadurch gekennzeichnet, daß man a-AcidylaminozimtsäUreester oder deren kernsubstituierte Derivate mit molekularem Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, wie Nickel oder Platin, behandelt und die entstandenen Dihydrozimtsäurederivate durch Kondensationsmittel, wie Phosphoroxychlorid, Phosphorpentochlorid oder Phospliorpentoxyd, in Derivate der Dihydroisochinolin-3-carbonsäure überführt.