DE3900896A1

DE3900896A1 - Mundpflegemittel

Info

Publication number: DE3900896A1
Application number: DE3900896A
Authority: DE
Inventors: Martyn Humphries; Jozef Nemcek; John Burnett Cantwell; Murdoch Allan Eakin
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1988-01-18
Filing date: 1989-01-13
Publication date: 1989-07-27
Also published as: DK3789D0; PT89466A; ZA8961B; CA1335352C; ATA9089A; GB2213721A; IT8919074A0; SE8900156L; FI890237A; GB8801025D0; FI890237A0; GB8829926D0; HUT52397A; GR1000273B; IE61979B1; IE883861L; PT89466B; CH678598A5; JPH01242519A; BE1002699A5

Description

Die Erfindung betrifft Mundpflegemittel und Verfahren der Anwendung solcher Mundpflegemittel zur Verhinderung oder Hemmung des Wachstums von Bakterien auf Zahnoberflächen.

Die Verhinderung der fest anhaftenden Ablagerung von Zahnbelag (Plaque) auf den Zähnen von Säugern (und insbesondere Menschen) ist ein in hohem Maße erwünschtes Ergebnis. Zahnbelag entsteht, wenn sich kariogene Bakterien und andere Bakterienarten in Kolonien auf der Oberfläche von Zähnen ansammeln und eine Ablagerung bilden, die fest an der Oberfläche anhaftet. Es wird angenommen, daß die Ablagerung von Zahnbelag auf der Oberfläche eines Zahnes einer der ersten Schritte bei der Entwicklung von Zahnkaries und Periodontose ist.

Es sind viele Versuche unternommen worden, um eine Ablagerung von Zahnbelag auf Zahnoberflächen zu verhindern und um eine Entfernung von Zahnbelag von Zahnoberflächen zu bewirken. Es sind beispielsweise das Bürsten und die Anwendung von Zahnseide, Mundduschen und Zahnzwischenraum-Stimulatoren erprobt worden. Solche Behandlungen führen jedoch nicht zum vollen Erfolg und müssen oft durch eine periodische zahnärztliche Behandlung ergänzt werden.

In der neulich veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung 01 82 523 A der Anmelderin wird gelehrt, daß bestimmte Arzneimittel (die darin definiert sind) hinsichtlich einer Verhinderung oder einer deutlichen Verminderung (a) der Besiedlung von Zahnoberflächen oder simulierten Zahnoberflächen durch kariogene und andere Mikroorganismen, die gewöhnlich in einem Mundraum angetroffen werden, und (b) der auf solche Mikroorganismen zurückzuführenden, fest anhaftenden Ablagerung von Zahnbelag auf Zahnoberflächen in hohem Maße wirksam sind.

In der EP 01 82 523 A ist die Herstellung von Polymeren für die Verwendung in den vorstehend erwähnten bestimmten Arzneimitteln beschrieben, und auf die darin enthaltene genaue Beschreibung wird hierin Bezug genommen.

Chlorhexidin ist ein kationisches antiseptisches Mittel, das durch die Ärzte seit mehr als 20 Jahren in ausgedehntem Maße als topisches antibakterielles Mittel angewandt worden ist; seine Herstellung ist in der GB-PS 7 05 838 beschrieben. Es ist berichtet worden (Löe u. a., Journal of Periodontal Research, 1970, Bd. 5, S. 79-83), daß Chorhexidin im Mundraum als antiseptisches Mittel verwendet werden kann und daß Chlorhexidin offenbar unter bestimmten Umständen dazu neigt, Zähne fleckig zu machen bzw. zu verfärben. Zähne fleckig zu machen bzw. zu verfärben scheint eine Eigenschaft zu sein, die kationischen antiseptischen Mitteln gemeinsam ist. Es ist gezeigt worden (Addy u. a., Journal of Periodontal Research, Bd. 9, S. 134- 140), daß ein solches Fleckigmachen bzw. Verfärben von Zähnen das Ergebnis einer Wechselwirkung zwischen dem kationischen antiseptischen Mittel und Lebensmittelbestandteilen, insbesondere den tanninreichen wie z. B. Kaffee, Tee oder Rotwein, ist.

Die Erfinder haben nun festgestellt, daß, wenn bestimmte Oberflächen, z. B. die Oberfläche eines Zahnes oder von Hydroxylapatit, mit einer Kombination von (a) einem nachstehend definierten Polymer, das bestimmte anhängende Polyalkylenoxid-Ketten bzw. bestimmte Polyalkylenoxid-Seitenketten trägt, und (b) einem kationischen antibakteriellen Mittel behandelt werden, die resultierenden behandelten Zahnoberflächen überraschenderweise gegenüber bestimmten Mund-Mikroorganismen sowohl verbesserte Haftungsverhinderungseigenschaften als auch verbesserte antibakterielle Eigenschaften zeigen, d. h., daß die Kombination eine Bekämpfung der sogenannten "biologischen Verschmutzung" von Zahnoberflächen bewirken kann. Tatsächlich können in Gegenwart des erwähnten Polymers gleichwertige antibakterielle Wirkungen beobachtet werden, wenn die Zahnoberfläche mit einer Lösung des antibakteriellen Mittels mit einer niedrigeren Konzentration behandelt wird. Ferner haben die Erfinder nun überraschenderweise festgestellt, (i) daß die vorstehend erwähnte Neigung zum Fleckigmachen bzw. Verfärben von Zähnen bei Chlorhexidin zumindest vermindert ist, wobei das Fleckigmachen bzw. Verfärben oft selbst in dem Fall nicht zunimmt, daß in Gegenwart des vorstehend erwähnten Polymers mehr Chlorhexidin an der Zahnoberfläche adsorbiert wird; (ii) daß die antibakteriellen Eigenschaften bestimmter kationischer antibakterieller Mittel wie z. B. Chlorhexidin und Alexidin auf simulierten Zahnoberflächen verbessert werden, wenn die Oberfläche aufeinanderfolgend mit einem sauren Polymer wie z. B. Polymer 93W (das nachstehend definiert wird) und dem vorstehend erwähnten antibakteriellen Mittel oder mit einer Kombination eines solchen sauren Polymers und des vorstehend erwähnten antibakteriellen Mittels behandelt wird; und (iii) daß, wenn Zahnersatz-Verbundwerkstoffe wie z. B. Occlusion (eingetragenes Warenzeichen), Opalux, Silux und Valux P50 dazu neigen, durch kationische antiseptische Mittel verfärbt bzw. fleckig gemacht zu werden, dieses Fleckigmachen bzw. Verfärben in Gegenwart des vorstehend erwähnten Polymers zumindest verringert bzw. gemildert wird. Es versteht sich, daß eine Verminderung zumindest eines solchen Fleckigmachens bzw. Verfärbens von Vorder- bzw. Schneidezähnen besonders erwünscht ist.

Erfindungsgemäß wird ein Mundpflegemittel bereitgestellt, das

(i) eine wirksame Menge eines kationischen antibakteriellen Mittels und
(ii) eine wirksame Menge mindestens eines nachstehend definierten Polymers, das eine oder mehr als eine anhängende Polyalkylenoxidgruppe hat,

enthält.

Als Beispiele für kationische antibakterielle Mittel, die im Rahmen der Erfindung verwendet werden können, können unter anderen Benzalkoniumchlorid, Bispyridinamine, z. B. Octenidin, oder vorzugsweise ein Polybiguanid, z. B. Alexidin, oder insbesondere ein Bisbiguanid, z. B. Chlorhexidin, erwähnt werden.

Unter "Polybiguanid" verstehen die Erfinder eine Verbindung, die mindestens zwei in ihrer Kette befindliche Biguanidreste der allgemeinen Formel I

oder Tautomere davon hat. Bei dem antibakteriellen Mittel, das im Rahmen der Erfindung verwendet wird, befinden sich in der Kette oft zwei, drei oder vier solche Reste, jedoch schließen die Erfinder die Möglichkeit nicht aus, daß solche Reste in einer derartigen Menge vorliegen können, daß sie mindestens einen größeren Teil der Repetiereinheiten eines Polymers mit höherem Molekulargewicht, das z. B. ein Molekulargewicht bis zu etwa 10 000 hat, bereitstellen.

Es versteht sich, daß, wenn im Rahmen der Erfindung ein Polybiguanid verwendet wird, das Polybiguanid als freie Base vorhanden sein kann; es ist jedoch vorzugsweise als ein Salz davon, z. B. als Acetat oder Hydrochlorid oder insbesondere, besonders wenn das Polybiguanid ein Bisbiguanid mit der in der allgemeinen Formel II gezeigten Struktur ist, als das Digluconat, d. h. als das Digluconat von 1,6-Di-(4-chlorphenyldiguanido)- hexan, das auf dem Fachgebiet als Chlorhexidin bekannt ist, vorhanden.

Die Erfinder schließen die Möglichkeit nicht aus, daß, wenn im Rahmen der Erfindung ein Polybiguanid, z. B. Chlorhexidin, in Form einer freien Base verwendet wird, das Polybiguanid in Form einer Mischung (z. B. als ein Salz) auf der Zahnoberfläche als ein Salz mit einem sauren Polymer, das nachstehend definiert wird, verwendet werden kann.

Die Erfinder schlagen als mögliche Erklärungen für die erhöhte antibakterielle Wirkung des erfindungsgemäßen Mundpflegemittels, wobei sie durch diese Erklärungen nicht gebunden sein wollen, vor:

(i) eine Zunahme der Menge des an der Zahnoberfläche adsorbierten Chlorhexidins und/oder
(ii) eine derartige Änderung der Adsorptionsfestigkeit des Chlorhexidins an der Zahnoberfläche, daß es besser verfügbar ist, um an der Oberfläche seine antibakterielle Wirkung auszuüben, und/oder
(iii) eine derartige Änderung der Orientierung des adsorbierten Chlorhexidins an der Zahnoberfläche, daß seine antibakteriellen Gruppen für sich daran annähernde Bakterien leichter zugänglich sind, und/oder
(iv) eine Ionenpaarbildung zwischen dem kationischen antibakteriellen Mittel und den Säureanionen des Polymers, wenn solche vorhanden sind.

In dem erfindungsgemäßen Mundpflegemittel können mehrfache Wasserstoffbrückenbindungen zwischen dem Polymer und dem Biguanidkationen zu der vorstehend erwähnten Zunahme der Menge des adsorbierten Chlorhexidins oder zu der vorstehend erwähnten Änderung der Adsorptionsfestigkeit oder der Orientierung beitragen.

Polymere, die in dem erfindungsgemäßen Mundpflegemittel enthalten sind, sind vorzugsweise saure Polymere, worunter die Erfinder verstehen, daß an der Hauptkette des Polymers mindestens eine Carbonsäuregruppe hängt, jedoch schließen die Erfinder die Möglichkeit nicht aus, daß das Polymer amphoter, basisch oder neutral sein kann, obwohl dies nicht bevorzugt wird.

Die eine oder mehr als eine anhängende Polyalkylenoxidgruppe, die an den Polymeren hängt, die in den erfindungsgemäßen Mundpflegemitteln enthalten sind, ist vorzugsweise eine oder mehr als eine Ethylenoxidgruppe, jedoch schließen die Erfinder die Möglichkeit nicht aus, daß es sich bei mindestens einem Teil davon alternativ um Poly(nieder)alkylenoxidgruppen, z. B. um Polypropylen, handeln kann.

Als Beispiele, die in dem erfindungsgemäßen Mundpflegemittel enthalten sind, können unter anderen Polymere erwähnt werden, die eine oder mehr als eine Repetiereinheit der allgemeinen Struktur A

und eine oder mehr als eine Repetiereinheit der allgemeinen Struktur B

aufweisen, worin
X, das in den Repetiereinheiten der Struktur A gleich oder verschieden sein kann, und Y, das in den Repetiereinheiten der Struktur B gleich oder verschieden sein kann, Hydrocarbylreste oder substituierte Hydrocarbylreste bedeuten, die eine Hauptkette für das Polymer bereitstellen,
Z -CHR¹-CHR²- oder -(CH₂)_m- ist, wobei, wenn Z -CHR¹-CHR²- ist,
R¹, das in derselben Repetiereinheit der Struktur B (wenn n oder q mindestens 2 ist) oder in verschiedenen Repetiereinheiten der Struktur B gleich oder verschieden sein kann, ein Wasserstoffatom oder eine Hydrocarbylgruppe ist, und
R², das in derselben Repetiereinheit der Struktur B (wenn n oder q mindestens 2 ist) oder in verschiedenen Repetiereinheiten der Struktur B gleich oder verschieden sein kann, ein Wasserstoffatom oder eine Hydrocarbylgruppe ist,
wobei jedoch in einer einzelnen Einheit -CHR¹-CHR²-O- R¹ und R² nicht beide Hydrocarbylgruppen sein können, und,
wenn Z -(CH₂)_m- ist, m eine Zahl von 2 bis 10 ist,
R³, das in derselben Repetiereinheit der Struktur B (wenn q mindestens 2 ist) oder in verschiedenen Repetiereinheiten der Struktur B gleich oder verschieden sein kann, ein Wasserstoffatom oder eine Hydrocarbylgruppe oder eine von einer Alkansäure mit bis zu fünf Kohlenstoffatomen abgeleitete Acylgruppe ist,
n eine Zahl von 1 bis 60 ist,
p eine Zahl von 1 bis 4 ist und
q eine Zahl von 1 bis 4 ist,
jede (CO₂H)-Gruppe über eine oder mehr als eine Zwischengruppe L mit dem Hydrocarbylrest X verbunden ist und in dem Fall, daß p 2 bis 4 ist, durch L mit demselben Kohlenstoffatom oder mit verschiedenen Kohlenstoffatomen von X verbunden sein kann,
L in den Repetiereinheiten der Struktur A gleich oder verschieden sein kann und aus einer oder mehr als einer direkten Bindung und einer oder mehr als einer Gruppe von Atomen, wobei jede Gruppe eine Kette aus einem oder mehr als einem Atom für die Verbindung einer (CO₂H)-Gruppe mit X bereitstellen, ausgewählt ist, wobei jedoch nicht mehr als zwei (CO₂H)-Gruppen direkt mit demselben Kohlenstoffatom in X verbunden sein können,
jede [(ZO)_nR³]_q-Gruppe über ein oder mehr als eine Zwischengruppe M mit dem Hydrocarbylrest Y verbunden ist und in dem Fall, daß q 2 bis 4 ist, durch M mit demselben Kohlenstoffatom oder mit verschiedenen Kohlenstoffatomen von Y verbunden sein kann,
M in den Repetiereinheiten der Struktur B gleich oder verschieden sein kann und aus einer oder mehr als einer direkten Bindung und einer oder mehr als einer Gruppe von Atomen, wobei jede Gruppe eine Kette aus einem oder mehr als einem Atom für die Verbindung einer (ZO)_n-Gruppe mit Y bereitstellt, ausgewählt ist, wobei jedoch nicht mehr als zwei (ZO)_n-Gruppen direkt mit demselben Kohlenstoffatom in Y verbunden sein können, und
das Verhältnis der Zahl der (CO₂H)-Gruppen zur Zahl der (ZO)- Gruppen, besonders wenn Z -CH₂CH₂- ist, 1 : 20 bis 20 : 1 beträgt.

Unter Hydrocarbylresten sind Kohlenwasserstoffreste zu verstehen.

Wenn Z -CHR¹-CHR²- ist, sind R¹ und R² vorzugsweise Wasserstoffatome.

Wenn R¹ oder R² eine Hydrocarbylgruppe, d. h. eine einwertige Kohlenwasserstoffgruppe, ist, ist diese vorzugsweise eine Niederalkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe.

R³ ist vorzugsweise eine Niederalkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe.

Wenn Z -(CH₂)_m- ist, ist m vorzugsweise 4; dies ermöglicht eine leichte Herstellung von -(ZO)_n- aus Tetrahydrofuran.

Es ist zu verstehen, daß die (vorstehend gegebene) Definition des in dem Mundpflegemittel enthaltenen Polymers auch ein Polymer umfassen soll, in dem mindestens einige der Carboxylgruppen in den Repetiereinheiten der allgemeinen Struktur A in die entsprechenden Salzanionen CO₂⁻ umgewandelt worden sind (wobei die Salzanionen CO₂⁻ als Carboxylgruppen -CO₂H angesehen werden, soweit es das Verhältnis der Carboxylgruppen zu den Gruppen -ZO- betrifft); die entsprechenden Kationen sind z. B. Ammoniumkationen (NH₄⁺) oder Erdalkalimetallkationen oder vorzugsweise Alkalimetallkationen (z. B. Na⁺, K⁺). Die Erfinder schließen die Möglichkeit nicht aus, daß das Kation von dem kationischen antibakteriellen Mittel selbst abgeleitet sein kann; tatsächlich gibt es eine Tendenz zu einer weiteren Verminderung des Fleckigmachens bzw. Verfärbens, wenn das kationische antibakterielle Mittel als Salz des sauren Polymers vorhanden ist, so daß im Mund im wesentlichen kein freies Chlorhexidin enthalten ist.

In der allgemeinen Struktur A ist jede Carboxylgruppe mittels einer oder mehr als einer Zwischengruppe (d. h. mittels eines oder mehr als eines Verbindungsgebildes bzw. -körpers), die als L bezeichnet wird und aus einer oder mehr als einer direkten Bindung und einer oder mehr als einer Gruppe von Atomen, wobei jede Gruppe eine Kette aus einem oder mehr als einem Atom für die Verbindung einer (von) Carboxylgruppe(n) mit X bereitstellt, ausgewählt ist, mit dem Hydrocarbylrest X verbunden. In den Fällen, daß p 2 bis 4 ist, kann jede Carboxylgruppe durch L mit demselben Kohlenstoffatom in X oder in den Fällen, daß L mehr als eine Zwischengruppe bedeutet, mit demselben Kohlenstoffatom oder mit verschiedenen Kohlenstoffatomen in X verbunden sein, obwohl natürlich nicht mehr als zwei Carboxylgruppen direkt mit demselben Kohlenstoffatom von X verbunden sein können (und wobei auch angenommen wird, daß X in solchen Fällen mindestens zwei Kohlenstoffatome hat, während sich verstehen sollte, daß auch ein Hydrocarbylrest X, der nur ein Kohlenstoffatom hat, im Rahmen der Erfindung liegt). Es wird besonders erwähnt, daß L in der Struktur A im allgemeinen bis zu vier getrennte Zwischengruppen (in den Fällen, daß p 4 ist) bedeuten kann. L kann in den Reptiereinheiten der Struktur A gleich oder verschieden sein.

In den Fällen, daß L eine oder mehr als eine Gruppe von Atomen bedeutet, wobei jede Gruppe eine verbindende Atomkette bereitstellt, weist die Kette im allgemeinen ein oder mehr als ein Kohlenstoffatom (wobei die Kohlenstoffatome z. B. Kohlenstoffatome in einem Arylring einschließen könnten) und/oder ein oder mehr als ein Heteroatom (insbesondere N und/oder O) auf. Beispiele für mögliche Verbindungen, die durch L bereitgestellt werden, sind:

worin (abgesehen von der direkten Bindung) die obere Bindung an X gebunden ist und die untere(n) Bindung(en) an Carboxyl gebunden ist (sind). Im Rahmen der Erfindung ist L jedoch vorzugsweise eine oder mehr als eine direkte Bindung, so daß jede Carboxylgruppe direkt mit einem Kohlenstoffatom in der Hauptkette des Polymers verbunden ist.

In der Struktur A ist p vorzugsweise 1 oder 2 und insbesondere 1 (so daß L in diesem Fall eine Zwischengruppe oder höchstens zwei Zwischengruppen bedeuten kann).

In der Struktur B ist jede [(ZO)_nR³]-Gruppe mittels einer oder mehr als einer Zwischengruppe (d. h. mittels eines oder mehr als eines Verbindungsgebildes bzw. -körpers), die als M bezeichnet wird und aus einer oder mehr als einer direkten Bindung und einer oder mehr als einer Gruppe von Atomen, wobei jede Gruppe eine Kette aus einem oder mehr als einem Atom für die Verbindung einer (von) [(ZO)_nR³]-Gruppe(n) mit Y bereitstellt, ausgewählt ist, mit dem Hydrocarbylrest Y verbunden. In den Fällen, daß q 2 bis 4 ist, kann jede [(ZO)_nR³]-Gruppe durch M mit demselben Kohlenstoffatom in Y oder in den Fällen, daß M mehr als eine Zwischengruppe bedeutet, mit demselben Kohlenstoffatom oder mit verschiedenen Kohlenstoffatomen in Y verbunden sein, obwohl natürlich nicht mehr als zwei [(ZO)_nR³]- Gruppen direkt mit demselben Kohlenstoffatom von Y verbunden sein können (und wobei auch angenommen wird, daß Y in solchen Fällen mindestens zwei Kohlenstoffatome hat, während sich verstehen sollte, daß auch ein Hydrocarbylrest Y, der nur ein Kohlenstoffatom hat, im Rahmen der Erfindung liegt). M kann in den Repetiereinheiten der Struktur B gleich oder verschieden sein.

M kann zwar eine oder mehr als eine direkte Bindung bedeuten, jedoch ist M im Rahmen der Erfindung vorzugsweise eine oder mehr als eine Gruppe von Atomen, wobei jede Gruppe eine verbindende Atomkette bereitstellt; eine solche Kette weist im allgemeinen ein oder mehr als ein Kohlenstoffatom (wobei die Kohlenstoffatome beispielsweise Kohlenstoffatome in einem Arylring einschließen könnten, z. B. Benzylether) und/oder ein oder mehr als ein Heteroatom (insbesondere N und/oder O) auf. Besonders bevorzugte Beispiele für Ketten, die durch M bereitgestellt werden, sind:

worin die obere Bindung an Y gebunden ist und die untere Bindung an [(ZO)_nR³] gebunden ist.

In der Struktur B ist q vorzugsweise 1 oder 2 und insbesondere 1 (so daß M in diesem Fall eine Zwischengruppe oder höchstens zwei Zwischengruppen bedeuten kann).

Die Struktur A bedeutet vorzugsweise die Repetiereinheit, die durch die (im allgemeinen durch freie Radikale initiierte) Polymerisation (engl. "addition polymerisation") einer polymerisierbaren olefinisch ungesättigten Carbonsäure erhältlich ist. Beispiele für solche Carbonsäuren sind Maleinsäure (oder Fumarsäure), Itaconsäure, die Säuren der Formeln

oder vorzugsweise Acrylsäure oder Methacrylsäure.

Die Struktur B bedeutet vorzugsweise die Repetiereinheit, die durch die (im allgemeinen durch freie Radikale initiierte) Polymerisation (engl. "addition polymerisation") eines polymerisierbaren olefinisch ungesättigten Esters oder Amids erhalten wird, wobei der Ester oder das Amid gebildet wird, indem eine ungesättigte Carbonsäure (oder ein veresterbares oder amidierbares Derivat davon wie z. B. ein Säurechlorid oder -anhydrid) und eine Hydroxyverbindung der Formel HO(ZO)_nR³ (zur Bildung des Esters) oder ein Amin der Formel H₂N(ZO)_nR³ (zur Bildung des Amids) zur Reaktion gebracht werden.

Die Carbonsäure, aus der die Struktur B erhältlich ist, ist vorzugsweise Acrylsäure oder Methacrylsäure, insbesondere Methacrylsäure. Wenn ein Ester- oder Amidderivat der Methacrylsäure verwendet wird, werden für B die folgenden Strukturen erhalten:

Bei sauren Polymeren, die in erfindungsgemäßen Mundpflegemitteln enthalten sind, beträgt das Verhältnis der sauren Reste zu den anhängenden Polyalkylenoxidresten vorzugsweise etwa 6 : 1 (wobei jede Seitenkette Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 350, d. h sogenanntes PEG 350, ist).

Polmere für die Verwendung im Rahmen der Erfindung sind ausführlicher in der vorstehend erwähnten Europäischen Patentanmeldung 01 82 523 A der Anmeldering beschrieben, und auf die darin enthaltene genaue Beschreibung wird hierin Bezug genommen.

In den erfindungsgemäßen Mundpflegemitteln beträgt der auf die Masse des Mundpflegemittels bezogene Gehalt des darin vorhandenen mindestens einen Polymers typischerweise mindestens etwa 0,05 bis 30 Masse-%, vorzugsweise etwa 0,1 bis 5 Masse-% und insbesondere 0,2 bis 2 Masse-%.

In den erfindungsgemäßen Mundpflegemitteln beträgt der auf die Masse des Mundpflegemittels bezogene Gehalt des mindestens einen antibakteriellen Mittels etwa 0,001 bis 10 Masse-%, vorzugsweise etwa 0,001 bis 1,0 Masse-% und insbesondere 0,01 bis 0,1 Masse-%.

In den erfindungsgemäßen Mundpflegemitteln ist die Masse des Polymers vorzugsweise höher als die Masse des antibakteriellen Mittels, jedoch schließen die Erfinder die Möglichkeit nicht aus, daß mehr antibakterielles Mittel als Polymer vorhanden sein kann.

Das erfindungsgemäße Mundpflegemittel enthält typischerweise nur ein Polymer der vorstehend definierten Art, jedoch schließen die Erfinder die Möglichkeit nicht aus, daß in dem Mundpflegemittel zwei oder mehr als zwei solche Polymere vorhanden sein können.

Der Fachmann wird imstande sein, durch einen einfachen Versuch erfindungsgemäße Mundpflegemittel zu formulieren, in denen das Verhältnis des antibakteriellen Mittels zu dem Polymer derart ist, daß eine unerwünschte Reaktion vermieden wird.

Das erfindungsgemäße Mundpflegemittel enthält typischerweise einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, der mit der antibakteriellen Wirksamkeit des kationischen antibakteriellen Mittels wie z. B. Chlorhexidin verträglich bzw. vereinbar ist. Für die Aufrechterhaltung der Wirksamkeit des Chlorhexidins kann es notwendig sein, seine Konzentration in dem im Einzelfall verwendeten Träger einzustellen; eine geeignete Konzentration kann durch den Fachmann mittels eines Versuches ermittelt werden.

Zu den geeigneten gebräuchlichen pharmazeutisch verträglichen Trägern, die in den erfindungsgemäßen Mundpflegemitteln verwendet werden können, gehören Wasser, Ethanol (wobei Wasser oder eine Wasser/Ethanol-Mischung oft ein Hauptbestandteil des Trägers sein wird); Feuchthaltemittel wie z. B. Propylenglykol, Isopropanol, Glycerin und Sorbit; Geliermittel wie z. B. Cellulosederivate, beispielsweise Hydroxypropyl- und Hydroxyethylcellulose, und Polyoxypropylen/Polyoxyethylen-Blockcopolymere (sogenannte "Poloxamere"), beispielsweise Synperonic PE 39/70 und PEF 87; bestimmte Gelstabilisatoren wie z. B. Polyvinylpyrrolidon; Süßungsmittel wie z. B. Saccharin-Natrium; Konservierungsmittel wie z. B. Cetylpyridiniumchlorid und bestimmte Niederalkyl-p-hydroxybenzoate; oberflächenaktive Substanzen wie z. B. Polyoxyethylenisohexadecylether (Arlasolve 200) und bestimmte Farbmittel und Aromatisierungsmittel, die auf den zugelassenen EEC- oder FD stehen. Es versteht sich, daß der vorstehend erwähnte Träger derart gewählt wird, daß er die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Mundpflegemittels nicht übermäßig hemmt; insbesondere wird eine anionische Substanz, z. B. ein anionisches Cellulosederivat oder ein anionisches Synperonic, nicht bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Mundpflegemittel können in Form irgendeiner gebräuchlichen, pharmazeutisch verträglichen Mundpflegeformulierung vorliegen, die eine wirksame Menge eines Polymers und eines antibakteriellen Mittels, wie sie vorstehend definiert worden sind, enthält (und damit verträglich ist). Als Beispiele für solche Formulierungen können unter anderen Mundwässer, Mundspülmittel, Mundduschenlösungen, Zahnpflegegele mit und ohne Schleifwirkung, Gebißpflegemittel, beschichtete Zahnseide, beschichtete oder imprägnierte Zahnbürstenborsten (natürlich oder synthetisch), Überzüge für Zahnzwischenraum- Stimulatoren, Kaugummis, Pastillen, Atemerfrischungsmittel, Schäume und Sprays bzw. Aerosole erwähnt werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Das Präfix "VB" vor einer Beispielnummer kennzeichnet ein Vergleichsbeispiel.

In den meisten der folgenden Beispiele wurden als Standardbakterien die Mundbakterien Streptococcus mutans NCTC 10449 verwendet. Sie wurden in Brain Heart Infusion (BHI; von Oxoid) in einem Fermenter (Bioflo Model C30) kultiviert. Es wurde ein Topf mit einem Fassungsvermögen von 750 ml verwendet, der 350 ml Bakteriensuspension enthielt. Die Bakterien wurden bei 37°C mit einer Verdünnungsrate von 0,1 h^-1, einem Luftstrom von 0,24 l/min und einer Rührgeschwindigkeit von 300 U/min kultiviert. Dem Fermenter wurde für jeden Versuch eine Probe (etwa 20 ml) der Bakteriensuspension entnommen. Die Bakterien wurden 10 min lang mit 4000 U/min zentrifugiert und dann in modifizierter Ringer-Lösung (0,54 g/l NaCl; 0,02 g/l KCl; 0,03 g/l CaCl₂ und 0,75 g/l Natriummercaptoacetat) wieder suspendiert, wieder zentrifugiert und in modifizierten Ringer-Lösungen wieder suspendiert und verdünnt (10mal). Die Bakterienkonzentration in den verdünnten Ringer-Lösungen betrug etwa 10⁸ ml^-1.

Streptococcus mitior

NCTC 7864 wurde 24 h lang in 100 ml Brain-Heart-Infusion-Kulturflüssigkeit in statischer Kultur (batch-Kultur) kultiviert. Die Kultur wurde dann 30 min lang mit 3500 U/min zentrifugiert und zweimal gewaschen, indem das Pellet in physiologischer Kochsalzlösung wieder suspendiert und zentrifugiert wurde. Die Bakteriensuspension wurde dann auf etwa 10⁷ bis 10⁸ je ml eingestellt.

In weiteren Beispielen wurde Vollspeichel verwendet.

Absorptionsoberflächen

Hydroxylapatitscheiben wurden hergestellt, indem Hydroxylapatitpulver {tertiäres Calciumphosphat [Ca₁₀(OH)₂(PO₄)₆]; von Aldrich} zusammengepreßt und bei 1100°C gesintert wurde. Die Scheiben wurden wiederverwendet, nachdem sie zwischen den Versuchen in einem Ofen 2 h lang bei 900°C erhitzt wurden.

Aufbringen von Polymeren

Hydroxylapatitscheiben wurden 2 min lang bei Raumtemperatur mit einer Lösung (1%ig; Masse/Vol.) eines Polymers, z. B. von Polymer 93W, in einer Mischung (1 : 1; Vol./Vol.) aus Brennspiritus/ Wasser behandelt. Die Scheiben wurden dann gewaschen, indem sie 5mal in einen Behälter mit fließendem Wasser bei etwa 15°C eingetaucht und geschüttelt wurden.

Aufbringen des antibakteriellen Mittels

Wäßrige Lösungen von Chlorhexidin und Lösungen von Alexidin in Brennspiritus wurden getrennt für bestimmte Zeiten an die Oberflächen von Hydroxylapatitscheiben, die gegebenenfalls mit Polymer behandelt worden waren (in Vergleichsbeispielen wurden unbehandelte Scheiben verwendet), adsorbiert. Die Scheiben wurden dann gewaschen, indem sie 5mal in einen Behälter mit fließendem Wasser eingetaucht und geschüttelt wurden.

Polymere

Das Polymer, das hierin als "Polymer 93W" bezeichnet wird, ist ein saures Polymer, wie es in Beispiel 5 der vorstehend erwähnten EP 1 82 523 A der Anmelderin beschrieben und hergestellt wird. (Andere "saure" Polymere, die nachstehend beschrieben werden, wurden durch ein ähnliches Verfahren hergestellt.) Polymer 93W enthält Methacrylsäure und PEG350MAt-Reste in dem Molverhältnis 6 : 1.

Unter "PEG350MAt" verstehen die Erfinder ein Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von etwa 350, das mit Methoxy- und Methacryloylgruppen als Endgruppen versehen worden ist, d. h.

CH₂=C(CH₃)COO(CH₂CH₂O)_nCH₃

worin n etwa 8 ist.

PEG150MAt, PEG1000MAt und PEG2000MAt sind ähnliche Polyethylenoxide mit einem Molekulargewicht von 150, 1000 bzw. 2000.

Polymer M11 wurde unter den Bedingungen, die in Beispiel 15 der EP 1 82 523 A beschrieben sind, hergestellt, wobei jedoch anstelle eines PEG mit Aminoendgruppen ein PEG mit Hydroxyendgruppen verwendet wurde.

Löfflers Methylenblau

95%iger Ethylalkohol (30 ml), Methylenblau (0,3 g) und Wasser (100 ml).

Beispiele 1 und 2

Diese Beispiele zeigen, daß Polymer 93W seine Haftungsverhinderungseigenschaften in Gegenwart von absorbiertem Chlorhexidin beibehält.

Hydroxylapatitscheiben wurden mit einer 1%igen (Masse/Masse) Lösung von Polymer 93W und dann für festgelegte Zeiten mit bestimmten antibakteriellen Mitteln behandelt. Die behandelten Scheiben wurden 2 h lang in eine Bakteriensuspension (30 ml), die sich in einer Petrischale befand, eingetaucht. Die Scheiben wurden aus der Bakteriensuspension entfernt und gewaschen, indem sie 5mal in einen Behälter mit fließendem Wasser eingetaucht und geschüttelt wurden. Bakterien, die an den Scheiben anhafteten, wurden unter Anwendung von Löfflers Methylenblau angefärbt. Die Verminderung der Bakterienhaftung wurde durch mikroskopische Untersuchung ermittelt.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1

Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, daß Chlorhexidin und Alexidin die Haftungsverhinderungseigenschaften von Polymer 93W, das auf Hydroxylapatitscheiben abgeschieden ist, nicht verschlechtern.

Die "Haftungsverhinderung (%)" "HV (%)" ist durch die folgende Gleichung definiert:

Es versteht sich, daß (a), wenn das Polymer den mit Bakterien bedeckten Bereich der Oberfläche nicht vermindert, die folgende Gleichung gilt:

und daß (b), wenn das Polymer die Haftung von Bakterien an der Oberfläche verhindert, die folgende Gleichung gilt:

Ähnliche Ergebnise wurden erhalten, wenn eine Probe eines nachstehend beschriebenen Werkstoffs, der üblicherweise bei der Herstellung einer Zahnprotheseneinrichtung verwendet wird, mit Polymer 93W und Chlorhexidin behandelt und dann Streptococcus mitior NCTC 7864 ausgesetzt wurde.

Beispiele 3 bis 5

Diese Beispiele zeigen, daß die antibakterielle Wirkung von Chlorhexidin, das sich auf Hydroxylapatit befindet, bei bestimmten Konzentrationen erhöht ist, wenn das Chlorhexidin in Gegenwart von Polymer 93W verwendet wird.

Lösungen von Chlorhexidin wurden an sterile Hydroxylapatitscheiben absorbiert, die mit Polymer 93W behandelt worden waren. Zellen von S. mutans wurden einem Fermenter entnommen und in BHI-Agar bei 40°C 100fach verdünnt. Der beimpfte Agar wurde auf die behandelten Hydroxylapatitscheiben aufgelegt.

Die mit Agar beschichteten Scheiben wurden über Nacht bei 37°C bebrütet. Das Bakterienwachstum wurde überall in dem Agar anhand eines Bewertungsmaßstabes von 0 (kein Wachstum) bis 10 (Kontrolle) bewertet.

Die Haftungsverhinderung leistete keinen Beitrag zu dem beobachteten Ergebnis, d. h., es wurde nur die antibakterielle Wirkung gemessen, weil die Oberfläche jeder Hydroxylapatitscheibe in jedem Fall mit derselben Zahl von Bakterien in Berührung gebracht wurde. Die Ergebnisse in Tabelle 2 zeigen, daß die Kombination von Polymer 93W und Chlorhexidin im Vergleich zu Chlorhexidin für sich bei Anwendung derselben Chlorhexidinkonzentration eine verbesserte antibakterielle Wirkung lieferte.

In den Vergleichsbeispielen VB2, VB3, VB4 und VB5 wurden die Scheiben nicht mit Polymer 93W behandelt. Bei VB2 wurde eine Blindprobe verwendet; bei VB2A wurde die Scheibe nur mit Polymer 93W behandelt.

Tabelle 2

Beispiele 6 bis 9

Diese Beispiele zeigen die Kombination von haftungsverhindernden und antibakteriellen Wirkungen, die durch die Anwendung einer Kombination eines Polymers und des Chlorhexidins erhalten werden können, und zeigen, daß eine solche Kombination im Vergleich zu den für sich allein stehenden Komponenten eine Verbesserung liefert.

Sterile Hydroxylapatitscheiben wurden mit einer 1%igen (Masse/ Vol.) Lösung von Polymer 93W und dann mit Lösungen von Chlorhexidin in bestimmten Konzentrationen behandelt. Die Scheiben wurden 1 h lang bei 37°C in frisch gesammeltem Vollspeichel bebrütet und gewaschen, indem sie 5mal in einen Behälter mit fließendem Wasser eingetaucht und geschüttelt wurden. Überschüssiges Wasser wurde von der Oberfläche jeder Scheibe durch Berühren ihres Randes mit Filterpapier entfernt.

BHI-Agar, der 0,04% (Masse/Vol.) Bromkresolgrün (zum Sichtbarmachen des Bakterienwachstums auf den weißen Hydroxylapatitscheiben) enthielt, wurde bei 40°C auf die Scheiben pipettiert, so daß auf der Oberfläche ein dünner Agarfilm gebildet wurde.

Die Scheiben wurden über Nacht bei 37°C bebrütet.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.

In den Vergleichsbeispielen VB6 bis VB9 wurde die Behandlung mit Polymer 93W weggelassen. Im Vergleichsbeispiel VB10 wurde weder Polymer 93W noch Chlorhexidin verwendet. Im Vergleichsbeispiel VB11 wurde Polymer 93W in Abwesenheit von Chlorhexidin verwendet.

Tabelle 3

Aus Tabelle 3 ist ersichtlich, daß die Gegenwart von Polymer 93W bei bestimmten Konzentrationen des Chlorhexidins, z. B. bei 0,01 und 0,001%, seine bakterizide und/oder bakteriostatische Wirkung erhöht. VB11 zeigt die Abnahme des Bakterienwachstums, die von den Haftungsverhinderungseigenschaften des Polymers für sich herrührt.

Beispiele 10 bis 20

Diese Beispiele zeigen, daß die Behandlung von Hydroxylapatitscheiben mit bestimmten Polymeren

(a) die Menge des daran absorbierten Chlorhexidins erhöht und
(b) die Zurückhaltung des absorbierten Chlorhexidins nach darauffolgenden Waschbehandlungen verbessert.

Herstellung der Polymere B3 und B18

Methacryloylchlorid (0,58 mol) wurde im Verlauf von 2 h einer in einem Eisbad gekühlten Mischung von Toluol (600 ml), Jeff "360" oder "2070" (0,5 mol) und 2,6-Lutidin (0,56 mol) zugesetzt. Es bildete sich ein reichlicher weißer Niederschlag. Die Reaktionsmischung wurde 3 h lang stehengelassen, und der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und mit Toluol gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde zur Entfernung flüchtiger Bestandteile unter Vakuum gehalten. Die Produkte (Ausbeute: 80 bis 90%) wurden durch Infrarot- und Protonenresonanzspektroskopie charakterisiert.

Die Aminoendgruppen aufweisenden Produkte aus beiden Reaktionen (mit endständigen Butoxygruppen oder Methoxygruppen aus Jeff "360" bzw. "2070") wurden getrennt in ihre N-Methacryloylderivate umgewandelt und unter den Bedingungen, die in Beispiel 11 der EP 01 82 523 A beschrieben sind, mit Methacrylsäure copolymerisiert.

Hydroxylapatitscheiben wurden vorher 1 h lang in zweifach destilliertem Wasser ins Gleichgewicht gebracht. Die Scheiben wurden aus dem Wasser entfernt, trockengetupft und etwa 30 min lang bei Raumtemperatur gehalten. Durch Abtasten der Scheiben wurde ihre UV-Remission ermittelt. Die optische Dichte (O.D.) bei 266 nm betrug typischerweise etwa 0,9. Jede Scheibe, deren O.D. von diesem Wert deutlich bzw. signifikant verschieden war, wurde verworfen.

Die brauchbaren Scheiben wurden 5 min lang in eine 1%ige (Masse/ Masse) Polymerlösung in Brennspiritus : Wasser (1 : 1) eingetaucht. Die Scheiben wurden aus der Polymerlösung entfernt, gewaschen, indem sie 5mal in einen Behälter mit fließendem Wasser eingetaucht und geschüttelt wurden, trockengetupft, 30 min lang stehengelassen und dann abgetastet.

Jede der polymerbeschichteten Scheiben wurde 1 h lang in 15 ml einer wäßrigen Chlorhexidinlösung (0,02%ig; Masse/Vol.) eingetaucht. Sie wurden in der vorstehend beschriebenen Weise gewaschen, 30 min lang stehengelassen und dann abgetastet. Sie wurden dann 1 h lang in einen Waschbehälter (1200 ml) mit Durchfluß (250 ml/min) gebracht, trockengetupft, 30 min lang stehengelassen und abgetastet.

Tabelle 4

Die Bedeutung der in Tabelle 4 angegebenen Polymere ist in Tabelle 5 gezeigt.

Tabelle 5

worin n derart ist, daß Jeff "2070" ein Molekulargewicht von etwa 2000 hat, und R=H oder CH₃ in einem Verhältnis von etwa 7 : 3;
Allyl-PEG 350: ethoxylierter Allylalkohol;
mit Ausnahme von B10 waren die Methacrylat- oder Methacrylamidoderivate der angegebenen Seitenketten in Form der allgemeinen Struktur B vorhanden;
B10: enthält endständige Hydroxylgruppen.

Die vorstehend erwähnte UV-Abtastung wurde unter Anwendung eines Ultraviolett-Spektrophotometers (Unican SP1750) durchgeführt.

Die in Tabelle 4 gezeigten Ergebnisse der "Differenz der optischen Dichte" wurden daraus ermittelt.

Aus Tabellen 4 und 5 ist ersichtlich, daß die sauren Polymere die Menge des absorbierten Chlorhexidins deutlich erhöhten. Viele der mit einem sauren Polymer beschichteten Hydroxylapatitoberflächen absorbierten aus einer 0,02%igen (Masse/Vol.) Lösung mehr Chlorhexidin, als die unbeschichtete Hydroxylapatitoberfläche aus einer 2%igen (Masse/Vol.) Lösung von Chlorhexidin absorbierte, d. h., es wurde eine mehr als 100fache Verbesserung beobachtet. Das basische Polymer (Polymer 73) und das amphotere Polymer (Polymer B12) führten zu keiner Verbesserung der Menge des adsorbierten Chlorhexidins. Gleichermaßen lieferte auch Polymethacrylsäure keine Erhöhung der Menge des adsorbierten Chlorhexidins, wodurch gezeigt wird, daß für die beobachtete Wirkung die PEG-Ketten (oder die PPG-Ketten) und nicht die Carboxylgruppen verantwortlich waren.

Die Ergebnisse der Waschversuche zeigten, daß nach 1 h an unbeschichteten Hydroxylapatitscheiben noch etwa 23% des anfänglich adsorbierten Chlorhexidins adsorbiert waren, während die adsorbierte Chlorhexidinmenge nach 1stündigem Waschen bei polymerbehandelten Scheiben etwa 80% ihres anfänglichen Wertes betrug. Nach einem über Nacht durchgeführten Waschversuch lag die Menge des adsorbierten Chlorhexidins, das auf den unbeschichteten Hydroxylapatitscheiben zurückgeblieben war, unter der Nachweisgrenze (wenn überhaupt etwas davon zurückgeblieben war), während an polymerbehandelten Scheiben etwa 50 bis 60% der ursprünglich adsorbierten Chlorhexidinmenge adsorbiert blieben. Folglich adsorbierten polymerbehandelte Scheiben mehr Chlorhexidin als unbeschichtete Scheiben, und das Chlorhexidin wurde auch weniger leicht von der Oberfläche der polymerbehandelten Scheiben abgewaschen.

Beispiele 21 bis 29

Diese Beispiele zeigen in Verbindung mit den Beispielen 10 bis 20 und 6 bis 9 eine Verbesserung der antibakteriellen Eigenschaften (bei einer bestimmten Chlorhexidinkonzentration) ohne die erwartete Zunahme der Bildung von Flecken bzw. der Verfärbung.

Allgemeines Verfahren

Hydroxylapatitscheiben wurden vorher 1 h lang in zweifach destilliertem Wasser ins Gleichgewicht gebracht. Die vorher ins Gleichgewicht gebrachten Scheiben wurden 5 min lang in eine 1%ige (Masse/Vol.) Lösung des Polymers in Wasser oder in Brennspiritus : Wasser (1 : 1) eingetaucht. Sie wurden aus der Polymerlösung entfernt und gewaschen, indem sie 5mal in einen Behälter mit fließendem Wasser eingetaucht und geschüttelt wurden. Die gewaschenen Scheiben wurden dann 5 min lang in 15 ml einer wäßrigen Chlorhexidinlösung (mit einer Konzentration, die in Tabelle 6 gezeigt ist) eingetaucht. Die Scheiben wurden aus der Chlorhexidinlösung entfernt und 1 h lang bei Raumtemperatur in 15 ml einer Teelösung eingetaucht. Die Scheiben wurden aus der Teelösung herausgenommen und in der vorstehend beschriebenen Weise gewaschen. Die Schritte des Eintauchens in Chlorhexidinlösung und in Teelösung und des Waschens wurden 3mal wiederholt, wobei jedesmal frische Chlorhexidinlösung und frische Teelösung verwendet wurden. Nach diesen drei Zyklen wurden die Scheiben über Nacht in Teelösung eingetaucht; sie wurden dann in der vorstehend beschriebenen Weise gewaschen und 1 h lang bei Raumtemperatur trocknen gelassen, und das Ausmaß der darauf gebildeten Verfärbung wurde ermittelt.

Die Teelösung wurde durch Zugabe von 500 ml kochendem Wasser zu zwei Teebeuteln hergestellt. Die Teebeutel wurden nach 5 min entfernt, und der Tee wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Tee wurde unter Anwendung von normalem Filterpapier filtriert und vor der Verwendung bei 4°C aufbewahrt.

Die fleckig gemachten bzw. verfärbten Scheiben, die bei dem "Allgemeinen Verfahren" hergestellt worden waren, wurden in der in den Beispielen 10 bis 20 beschriebenen Weise unter Anwendung der UV-VIS-Remissionsspektrophotometrie abgetastet und mit Tee-Blindproben (d. h. Scheiben ohne adsorbiertes Chlorhexidin) verglichen. Fig. 1 zeigt typische UV-Schreibspuren bzw. -Kurven, die erhalten wurden. In Fig. 1 bedeuten: a = unbeschichtete Hydroxylapatitscheibe; b = Tee-Blindprobe und c, d, e = Tee/Chlorhexidin-Behandlungen mit einer Chlorhexidinkonzentration von 0,002%, 0,02% bzw. 0,2%.

Die in Tabelle 6 aufgeführten Polymere (deren chemische Zusammensetzung in Tabelle 5 angegeben ist) wurden hinsichtlich ihrer Wirkung auf die Bildung von Verfärbung durch Chlorhexidin in Gegenwart von Tee bewertet. Die Polymere wurden getrennt aus 1%igen (Masse/Vol.) Lösungen in Brennspiritus/Wasser (1 : 1) adsorbiert. Es wurden 0,2%ige, 0,02%ige und 0,002%ige (Masse/ Vol.) wäßrige Lösungen von Chlorhexidin verwendet. Die Scheiben wurden unter Anwendung der UV-VIS-Remissionsspektrophotometrie abgetastet, und die O.D.-Werte bei 266 nm, 410 nm und 510 nm wurden gemessen. Die O.D.-Werte von Tee-Blindproben wurden ebenfalls bei diesen Wellenlängen gemessen, und diese Werte wurden von den Werten der mit Chlorhexidin oder mit Polymer/ Chlorhexidin-Kombinationen behandelten Scheiben subtrahiert. Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse, die bei 510 nm erhalten wurden. Sie sind als Verhältnisse zu der Verfärbung, die durch eine Tee-Blindprobe = 1,0 gebildet wird, ausgedrückt. Ähnliche Ergebnisse wurden bei 266 nm und 410 nm erhalten. In VB18 wurde das Polymer weggelassen, d. h., Chlorhexidin wurde für sich verwendet.

Tabelle 6

Entwicklung von Flecken bzw. von Verfärbung im Vergleich zur "natürlichen" Bildung von Verfärbung durch Einwirkenlassen von Teelösungen auf Hydroxylapatitscheiben

Aus Tabelle 6 ist ersichtlich, daß die Gegenwart oder die Beschaffenheit des Polymers bei den zwei höheren Chlorhexidinkonzentrationen (d. h. bei 0,2% und 0,02%) keine wesentliche Wirkung auf das Ausmaß der bei der Behandlung von Hydroxylapatitscheiben gebildeten Verfärbung hatte. Bei der niedrigsten angewandten Chlorhexidinkonzentration (d. h. bei 0,002%) zeigte die Mehrzahl der Beispiele eine deutliche Verminderung der Verfärbung, so daß die Verfärbung dem minimalen Ausmaß, das erhalten wird, wenn Hydroxylapatitscheiben der Einwirkung der Teelösungen ausgesetzt werden, gleich oder geringer war. Aus den Ergebnissen der Beispiele 10 bis 20 und 6 bis 9 geht jedoch hervor, daß an die Polymere bei etwa derselben Verfärbung wie bei dem Vergleichsbeispiel (Kontrolle) mehr Chlorhexidin absorbiert war und daß sie eine erhöhte antibakterielle Wirkung zeigten.

Beispiele 30 und 31

Diese Beispiele erläutern die Zunahme der Menge des Chlorhexidins, das an eine Hydroxylapatitscheibe adsorbiert wird, die mit einer Mischung von Chlorhexidin und Polymer 93W behandelt wird, im Vergleich zu einer Behandlung der Hydroxylapatitscheibe mit einer Chlorhexidinlösung für sich.

Eine 2%ige (Masse/Vol.) Lösung von Polymer 93W in Brennspiritus wurde mit einer geeigneten (0,04%igen Masse/Vol.) Lösung von Chlorhexidin in Wasser mit einem Lösungs-Volumenverhältnis von 1 : 1 vermischt. Hydroxylapatitscheiben wurden 1 h lang in der Mischung stehengelassen und dann fünfmal mit Wasser gewaschen. Die Menge des an die Scheiben adsorbierten Chlorhexidins wurde in der in den Beispielen 10 bis 20 beschriebenen Weise durch UV-Remissionsspektrophotometrie ermittelt (die optische Dichte wurde bei 266 nm gemessen).

In den Vergleichsbeispielen VB19 und VB20 wurden die Scheiben 1 h lang mit einer 0,2%igen bzw. mit einer 0,02%igen Lösung von Chlorhexidin in einer Mischung von Brennspiritus und Wasser (1 : 1, Vol./Vol.) behandelt.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 gezeigt. Aus Tabelle 7 geht hervor, daß die Behandlung einer Hydroxylapatitscheibe mit der Polymer 93W/Chlorhexidin-Mischung dazu führt, daß mehr Chlorhexidin absorbiert wird als aus der Chlorhexidinlösung für sich.

Tabelle 7

Beispiele 32 und 33

Diese Beispiele erläutern die erhöhte "Abtötungswirkung" einer Polymer 93W/Chlorhexidin-Mischung im Vergleich zu derjenigen, die bei einer reinen Chlorhexidinlösung beobachtet wird.

Die in den Beispielen 30 und 31 hergestellten Scheiben wurden über Nacht in Wasser gewaschen und einem S. mutans-Agar-Auflegeversuch unterzogen. Sie wurden in eine Petrischale gelegt und mit BHI-Agar (25 ml) bedeckt. Bakterien der Art S. mutans (100 µl), die in einem Fermenter (wie vorstehend beschrieben) kultiviert und in Ringer-Lösung 100mal verdünnt worden waren, wurden auf den Agar pipettiert und gleichmäßig ausgebreitet. Die Bakterien wurden über Nacht bei 37°C kultiviert; "Bakterienrasen" und bakterienfreie "klare Zonen" wurden aufgezeichnet und gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 gezeigt. Die klaren Zonen, d. h. Zonen, wo kein Wachstum eingetreten war, sind als prozentualer Anteil der Fläche der Scheibe gezeigt.

Tabelle 8

Es versteht sich, daß ein mehr als 100% betragender "Anteil der Fläche der Scheibe, wo kein Wachstum eintrat" bedeutet, daß sich die Wachstumshemmung über den Umfang der Scheibe hinaus in die Agarschicht hinein ausbreitete.

Aus Tabelle 8 ist ersichtlich, daß die Mischung im Vergleich zu Chlorhexidin für sich eine erhöhte antibakterielle Wirksamkeit hat.

Beispiele 34 bis 65

Diese Beispiele zeigen, daß die Kombination einer Haftungsverhinderungsverbindung (Polymer 93W) und von Chlorhexidin das Ausmaß der Verfärbung, die auf verschiedenen Oberflächen, die in einem Mundraum angetroffen werden, gebildet wird, im Vergleich mit der Verfärbung, die bei der Verwendung von Chlorhexidin für sich gebildet wird, vermindert. Die Oberflächen umfaßten eine Zahnoberfläche und Oberflächen von Zahnersatz-Verbundwerkstoffen, z. B. Occlusin und Opalux, und eines Harzes auf Methacrylatbasis (nachstehend zur Vereinfachung als "PR" bezeichnet), das üblicherweise bei der Herstellung von Zahnprotheseneinrichtungen verwendet wird.

Proben

Von frisch gezogenen Zähnen wurde restliches Zahnfleisch mit einem Skalpell entfernt; die Zähne wurden dann 20 min lang in 50%igen Natriumhypochloritlösungen geschleudert und oberflächlich mit destilliertem Wasser gewaschen. Diese Zähne und Zähne, die Zahnersatzwerkstoff enthielten, wurden 10 min lang einer Schallbehandlung in Alkohol unterzogen und dann getrocknet.

Proben von PR (25 mm × 10 mm × 3 mm) und Scheiben aus den vorstehend erwähnten Zahnersatz-Verbundwerkstoffen wurden in Alkohol gewaschen und getrocknet.

Lösungen

a) 1%ige und 0,5%ige Lösungen von Polymer 93W (1 g) in einer Mischung von Brennspiritus (50 ml) und Wasser (50 ml).

b) Lösungen (0,2%ig, 0,02%ig und 0,002%ig) von Chlorhexidin in Wasser.

c) Geeignete Mischungen von Polymer 93W und Chlorhexidin wurden erhalten, indem gleiche Volumina von Lösungen aus a und b vermischt wurden, um die in den folgenden Tabellen gezeigten Konzentrationen zu erhalten.

d) Menschlicher Speichel wurde erhalten, indem von jedem von 6 Freiwilligen Proben (20 ml) genommen, 20 min lang bei 2500 U/ min zentrifugiert und vereinigt wurden.

e) Teelösung wurde hergestellt, indem eine Probe (8 g) einer handelsüblichen Teesorte 2 min lang in destilliertem Wasser (80 ml) gekocht wurde, das Produkt auf Raumtemperatur abgekühlt wurde und die verbleibenden Teeblätter abfiltriert wurden.

Bewertung

Jede Oberfläche wurde 10 min lang mit einer Probe des Speichels behandelt. Überschüssiger Speichel wurde abgewaschen.

In den Beispielen 34 bis 49 wurde die Oberfläche 10 min lang einer ersten Behandlung unterzogen, oberflächlich mit destilliertem Wasser gewaschen, 10 min lang einer zweiten Behandlung unterzogen, abgespült und dann 1 h lang in die Teelösung eingetaucht; das Verfahren wurde wiederholt; die Probe wurde über Nacht in der Teelösung belassen, und das ganze Verfahren wurde 5 Tage lang täglich wiederholt.

In den Beispielen 50 bis 65 wurde das vorstehend erwähnte, 5 Tage dauernde Verfahren wiederholt, jedoch dauerte die erste Behandlung 5 min, und die zweite Behandlung wurde unterlassen; die Proben wurden mit geeigneten Mischungen von Polymer 93W und Chlorhexidin behandelt.

Die Verfärbung der Oberflächen wurde visuell mit derselben Oberfläche verglichen, die nur mit Wasser behandelt worden war, und anhand des folgenden Bewertungsmaßstabes bewertet.

Bewertungsmaßstab

0: Keine Verfärbung (d. h. Wasser-Kontrollprobe, die mit 0 bewertet wurde, obwohl eine geringfügige Verfärbung eintrat);
1: geringfügige Verfärbung;
2: mäßige Verfärbung;
3: starke Verfärbung und
4: sehr starke Verfärbung.

In den Tabellen 9, 10 und 11 bedeuten

OC = Occlusin
OP = Opalux
T = Zahn
PR = Zahnprothesenharz
A = 0,5%iges Polymer 93W
AA = 1%iges Polymer 93W
B = Wasser
X = 0,1%iges Chlorhexidin
XX = 0,2%iges Chlorhexidin
Y = 0,01%iges Chlorhexidin
YY = 0,02%iges Chlorhexidin
Z = 0,001%iges Chlorhexidin
ZZ = 0,002%iges Chlorhexidin
W = 0,0001%iges Chlorhexidin

Tabelle 9

Tabelle 10

Tabelle 11

Aus Tabelle 9 ist ersichtlich, daß die Verfärbung von Zahnersatzwerkstoffen, Zähnen oder Zahnprothesenharz bei einer niedrigen Chlorhexidinkonzentration (z. B. 0,002%) vermindert wird, wenn ihre Oberfläche zuerst mit einem bestimmten Polymer behandelt wird. Ferner ist ersichtlich (Beispiele 46 bis 49), daß die Verfärbung auf Kontrollwerte herabgesetzt wird, wenn die Oberflächen mit einer Chlorhexidinlösung und dann mit Polymer 93W behandelt werden.

Tabelle 10 zeigt die Ergebnisse, die bei der Behandlung von Occlusin- und Opalux-Oberflächen mit Mischungen von Chlorhexidin und Polymer 93W erhalten werden. Bei Chlorhexidinkonzentrationen von 0,01% und darunter tritt eine deutliche Verminderung der Verfärbung von Occlusin auf Kontrollwerte ein; eine ähnliche Tendenz wird bei Opalux beobachtet.

Tabelle 11 zeigt die Ergebnise, die bei der Behandlung von Zahnoberflächen und der Oberfläche eines Zahnprothesenharzes mit einer Mischung von Chlorhexidin und Polymer 93W erhalten werden. Die Neigung zur Verminderung der Verfärbung ist derjenigen ähnlich, die bei Occlusin und Opalux beobachtet wird.

Als ein Zahn mit einem Occlusin-Implantat der vorstehend beschriebenen Bewertung unterzogen wurde, waren der Zahn und das Implantat geringfügig bis zu demselben Grade verfärbt, so daß die Sichtbarkeit der Begrenzung des Implantats weiter herabgesetzt wurde.

Claims

1. Mundpflegemittel, gekennzeichnet durch

(i) eine wirksame Menge mindestens eines kationischen antibakteriellen Mittels und
(ii) und eine wirksame Menge mindestens eines Polymers, das anhängende Polyalkylenoxid-Seitenketten trägt.

2. Mundpflegemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das kationische antibakterielle Mittel ein Polybiguanid oder ein Salz davon ist.

3. Mundpflegemittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Polybiguanid ein Bisbiguanid ist.

4. Mundpflegemittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Bisbiguanid Chlorhexidin ist.

5. Mundpflegemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das mindestens eine Polymer eine oder mehr als eine Repetiereinheit der allgemeinen Struktur A und eine oder mehr als eine Repetiereinheit der allgemeinen Struktur B aufweist, worin
X, das in den Repetiereinheiten der Struktur A gleich oder verschieden sein kann, und Y, das in den Repetiereinheiten der Struktur B gleich oder verschieden sein kann, Hydrocarbylreste oder substituierte Hydrocarbylreste bedeuten, die eine Hauptkette für das Polymer bereitstellen,
Z -CHR¹-CHR²- oder -(CH₂)_m- ist, wobei, wenn Z -CHR¹-CHR²- ist,
R¹, das in derselben Repetiereinheit der Struktur B (wenn n oder q mindestens 2 ist) oder in verschiedenen Repetiereinheiten der Struktur B gleich oder verschieden sein kann, ein Wasserstoffatom oder eine Hydrocarbylgruppe ist, und
R², das in derselben Repetiereinheit der Struktur B (wenn n oder q mindestens 2 ist) oder in verschiedenen Repetiereinheiten der Struktur B gleich oder verschieden sein kann, ein Wasserstoffatom oder eine Hydrocarbylgruppe ist,
wobei jedoch in einer einzelnen Einheit -CHR¹-CHR²-O- R¹ und R² nicht beide Hydrocarbylgruppen sein können, und,
wenn Z -(CH₂)_m- ist, m eine Zahl von 2 bis 10 ist,
R³, das in derselben Repetiereinheit der Struktur B (wenn q mindestens 2 ist) oder in verschiedenen Repetiereinheiten der Struktur B gleich oder verschieden sein kann, ein Wasserstoffatom oder eine Hydrocarbylgruppe oder eine von einer Alkansäure mit bis zu fünf Kohlenstoffatomen abgeleitete Acylgruppe ist,
n eine Zahl von 1 bis 60 ist,
p eine Zahl von 1 bis 4 ist und
q eine Zahl von 1 bis 4 ist,
jede (CO₂H)-Gruppe über eine oder mehr als eine Zwischengruppe L mit dem Hydrocarbylrest X verbunden ist und in dem Fall, daß p 2 bis 4 ist, durch L mit demselben Kohlenstoffatom oder mit verschiedenen Kohlenstoffatomen von X verbunden sein kann,
L in den Repetiereinheiten der Struktur A gleich oder verschieden sein kann und aus einer oder mehr als einer direkten Bindung und einer oder mehr als einer Gruppe von Atomen, wobei jede Gruppe eine Kette aus einem oder mehr als einem Atom für die Verbindung einer (CO₂H)-Gruppe mit X bereitstellt, ausgewählt ist, wobei jedoch nicht mehr als zwei (CO₂H)-Gruppen direkt mit demselben Kohlenstoffatom in X verbunden sein können,
jede [(ZO)_nR³]_q-Gruppe über eine oder mehr als eine Zwischengruppe M mit dem Hydrocarbylrest Y verbunden ist und in dem Fall, daß q 2 bis 4 ist, durch M mit demselben Kohlenstoffatom oder mit verschiedenen Kohlenstoffatomen von Y verbunden sein kann,
M in den Repetiereinheiten der Struktur B gleich oder verschieden sein kann und aus einer oder mehr als einer direkten Bindung und einer oder mehr als einer Gruppe von Atomen, wobei jede Gruppe eine Kette aus einem oder mehr als einem Atom für die Verbindung einer (ZO)_n-Gruppe mit Y bereitstellt, ausgewählt ist, wobei jedoch nicht mehr als zwei (ZO)_n-Gruppen direkt mit demselben Kohlenstoffatom in Y verbunden sein können, und
das Verhältnis der Zahl der (CO₂H)-Gruppen zur Zahl der (ZO)- Gruppen, besonders wenn Z -CH₂CH₂- ist, 1 : 20 bis 20 : 1 beträgt.

6. Mundpflegemittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn Z -CHR¹-CHR²- ist, R¹ und R² Wasserstoffatome sind.

7. Mundpflegemittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R³ eine Methylgruppe ist.

8. Mundpflegemittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß, in Struktur A, L eine direkte Bindung -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH=, -NH-CO-, -CONHCH(CH₃)- oder -CONHCH(OH)- ist.

9. Mundpflegemittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß, in Struktur A, p 1 oder 2 ist.

10. Mundpflegemittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß, in Struktur B, M -COO- oder -CONH- ist.

11. Mundpflegemittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß, in Struktur B, q 1 oder 2 ist.

12. Mundpflegemittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß A oder B die Repetiereinheit bedeutet, die durch die Polymerisation einer polymerisierbaren olefinisch ungesättigten Carbonsäure oder eines Ester- oder Amidderivats davon erhältlich ist.

13. Mundpflegemittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die polymerisierbare olefinisch ungesättigte Carbonsäure Acrylsäure oder Methacrylsäure ist.

14. Mundpflegemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es einen pharmazeutisch annehmbaren bzw. verträglichen Träger enthält, der Wasser, Ethanol, ein Feuchthaltemittel, ein Geliermittel, ein Gelstabilisator, ein Süßungsmittel, ein Konservierungsmittel, eine oberflächenaktive Substanz oder ein zugelassenes Farbmittel oder Aromatisierungsmittel ist.

15. Mundpflegemittel nach Anspruch 1 in Form eines Mundwassers, eines Mundspülmittels, einer Mundduschenlösung, eines Zahnpflegegels, eines Gebißpflegemittels, einer beschichteten Zahnseide, einer beschichteten oder imprägnierten Zahnbürstenborste, eines Überzuges für einen Zahnzwischenraum-Stimulator, eines Kaugummis, einer Pastille, eines Atemerfrischungsmittels, eines Schaumes oder eines Sprays bzw. Aerosols.