FR2625901A1

FR2625901A1 - Composition d'hygiene buccale et procede pour son utilisation

Info

Publication number: FR2625901A1
Application number: FR8900562A
Authority: FR
Inventors: Martyn Humphries; Jozef Nemcek; Murdoch Allan Eakin; John Burnett Cantwell
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1988-01-18
Filing date: 1989-01-18
Publication date: 1989-07-21
Anticipated expiration: 2009-01-18
Also published as: FI890237A; AU617144B2; GB8801025D0; ATA9089A; BE1002699A5; FI93691C; AT393621B; PT89466A; GB2213721B; DK3789D0; GB8829926D0; FI890237A0; CA1335352C; HUT52397A; PT89466B; LU87430A1; ES2009690A6; DE3900896A1; NO890180D0; DK3789A

Abstract

La présente invention concerne une composition d'hygiène buccale. Cette composition renferme des quantités efficaces d'un agent antibactérien cationique et d'un polymère qui porte des chaînes polyalkylène latérale et, de préférence, des groupes acide carboxylique. Application : procédé d'utilisation de cette composition pour réduire l'encrassement biologique des dents et leur coloration pouvant provenir de l'interaction de l'agent bactérien cationique avec des constituants alimentaires.

Description

La présente invention a pour objet des

compositions d'hygiène buccale et des procédés d'utili-

sation de ces compositions pour empêcher ou inhiber la

croissance de bactéries sur les surfaces dentaires.

La prévention du dépôt adhérent de plaque dentaire sur les dents des mammifères (en particulier de l'homme) est un objectif fortement souhaité. Une plaque dentaire apparait lorsque les bactéries cariogènes et d'autres types de bactéries s'agglutinent en colonies sur la surface des dents et forment un dépôt qui adhère de manière tenace à la surface. On considère que le dépôt de plaque sur la surface d'une dent constitue une des premières étapes dans le développement de caries dentaires

et d'une maladie périodontique.

De nombreuses tentatives ont été effectuées pour empêcher le dépôt de plaque sur les surfaces dentaires et pour éliminer la plaque de ces surfaces. Par exemple, le brossage, le passage d'un fil dentaire et l'utilisation d'irrigateurs buccaux et de stimulateurs interdentaires ont été expérimentés. Cependant, ces traitements ne sont pas totalement satisfaisants et doivent souvent être complétés

par un traitement périodique effectué par des profes-

sionnels de l'art dentaire.

Dans le brevet européen récemment publié de la Demanderesse, N 0 182 523A, il est révélé que certaines compositions pharmaceutiques (telles qu'elles y sont définies) sont extrêmement efficaces pour empêcher ou réduire notablement (a) la colonisation des surfaces dentaires ou de surfaces dentaires artificielles par des micro-organismes cariogènes et d'autres micro-organismes présents'couramment dans un milieu buccal, et (b) le dépôt adhérant sur des surfaces dentaires d'une plaque dentaire

résultant de la présence de ces micro-organismes.

La préparation de polymères destinés a être utilisés dans certaines de ces compositions pharmaceutiques précitées est décrite dans le document EP 0 182 523A, dont

la description est incorporée au présent mémoire à titre de

référence. La chlorhexidine est un antiseptique cationique qui a été largement utilisée en médecine comme agent

antibactérien topique depuis plus de 20 ans; sa prépa-

ration est décrite dans le document du Royaume-Uni N' 705 838. Il a été mentionné (Loe et collaborateurs, Journal of Periodontal Research, 1970, Vol 5, pages 79-83) que la chlorhexidine peut être utilisée comme antiseptique dans le milieu buccal et que, dans certains cas, la chlorhexidine présente apparemment une tendance à colorer les dents. Cette coloration se révèle être une propriété qui est commune aux antiseptiques cationiques. Il a été montré (Addy et collaborateur, Journal of Periodontal Research, volume 9, pages 134-140) que cette coloration est le résultat d'une interaction entre l'antiseptique cationique et des constituants alimentaires, en particulier ceux riches en tanins, par exemple le café, le thé ou le

vin rouge.

Il a été trouvé à présent que lorsque certaines surfaces, par exemple une dent, ou l'hydroxyapatite, sont traitées avec une association (a) d'un polymère, tel qu'il est défini ci-après, qui porte certaines chaînes d'oxyde de polyalkylène latérales et (b) d'un agent antibactérien cationique, les surfaces dentaires traitées résultantes

présentent de manière inattendue des propriétés anti-

adhésives et antibactériennes accrues vis-à-vis de certains microorganismes buccaux, c'est-à-dire que l'association

peut permettre de lutter contre le phénomène appelé-

"encrassement biologique" des surfaces dentaires. En effet, en présence dudit polymère, des effets antibactériens équivalents peuvent être observés lorsque la surface dentaire est traitée avec une concentration inférieure d'une solution de l'agent antibactérien. En outre, il a été trouvé à présent de manière inattendue que (i) la tendance précitée à la coloration par la chlorhexidine est au moins réduite, qu'il n'existe souvent aucun accroissement de coloration même lorsqu'une quantité supplémentaire de chlorhexidine est adsorbée sur la surface dentaire en présence du polymère précité; (ii) les propriétés antibactériennes de certains agents antibactériens cationiques, par exemple la chlorhexidine et l'alexidine, sont accrues sur des surfaces dentaires artificielles si la surface est traitée successivement avec, ou bien avec une association de, un polymère acide, par exemple le Polymère 93W (tel qu'il est défini ci-après) et l'agent précité; et (iii) lorsque des restaurations composites, par exemple l'occlusion (RTM), l'Opalux, le Silux et le Valux P50, etc., tendent à être colorées par des antiseptiques cationiques, cette coloration est au moins réduite en présence du polymère précité. Il faut noter qu'il est particulièrement souhaitable de parvenir au moins à une

réduction de cette coloration des dents antérieures..

Conformément à la présente invention, il est proposé une composition d'hygiène buccale comprenant: (i) une quantité efficace d'un agent antibactérien cationique; et (ii) une quantité efficace d'au moins un polymère, tel qu'il est défini ci-après, qui porte un ou plusieurs groupes d'oxyde de polyalkylene latéraux. Comme exemples d'agents antibactériens cationiques qui peuvent être utilisés dans la présente invention, on peut mentionner, entre autres, le chlorure de

benzalkonium, des bispyridinamines, par exemple l'octé-

nidine, ou, mieux encore, un poly-biguanide, par exemple l'alexidine, ou de préférence un bis-biguanide, par exemple

la chlorhexidine.

Le terme "polybiguanide" désigne un composé qui renferme plusieurs résidus biguanide intracaténaires de formule générale I

NH NH

Il II

-NH-C-NH-C-NH- I

ou leurs formes tautomères. Il existe souvent un, trois ou quatre de ces résidus intracaténaires dans l'agent

antibactérien utilisé dans la présente invention. Cepen-

dant, on n'exclut pas la possibilité qu'il puisse en exister un nombre suffisant pour fournir au moins une partie importante des motifs répétés d'un polymère de poids

moléculaire supérieur, par exemple ayant un poids molécu-

laire allant jusqu'à environ 10 000.

Il faut noter que, lorsqu'un polybiguanide est utilisé dans la présente invention, il peut être présent sous forme de base libre; cependant, il est présent avantageusement sous forme d'un de ses sels, par exemple l'acétate ou le chlorhydrate, ou bien, de préférence, en particulier lorsque le polybiguanide est un bis-biguanide qui possède la structure représentée par la formule générale II, sous forme du digluconate, à savoir le digluconate de 1,6-di(4-chlorophényl-diguanido)hexane, qui

est connu dans la pratique sous le nom de chlorhexidine.

NH NH

Cl/ NH-C-NH-C-NH(CH2) 6NH-C-NH-C-NH C II Il Il

NH NH

On n'exclut pas la possibilité que, lorsqu'un polybiguanide, par exemple la chlorhexidine, sous forme d'une base libre, est utilisée dans la présente invention, il peut être présent en mélange (par exemple sous forme d'un sel) sur la surface dentaire, sous forme d'un sel avec

un polymère acide tel qu'il est défini ci-après.

Comme explications possibles, sans souhaiter y être assujettis, de l'effet antibactérien accru de la composition d'hygiène buccale de la présente invention, il est suggéré:

(i) un accroissement de la quantité de chlor-

hexidine adsorbée sur la surface dentaire; et/ou (ii) une modification de la force d'adsorption de la chlorhexidine au niveau de la surface dentaire, de sorte que celle-ci est plus disponible pour exercer son effet antibactérien au niveau de la surface; et/ou (iii) une modification de l'orientation de la chlorhexidine adsorbée au niveau de la surface

dentaire, de sorte que ses groupes anti-

bactériens sont plus accessibles à une entrée en contact avec des bactéries; et/ou (iv) une formation de paires d'ions entre l'agent antibactérien cationique et les anions acides,

lorsqu'ils sont présents, du polymère.

Dans la composition conforme à la présente invention, des liaisons hydrogène multiples entre le polymère et les cations biguanide peuvent contribuer à l'accroissement précité du degré ou de la modification de

force d'adsorption ou de l'orientation.

Les polymères présents dans la composition d'hygiène buccale conforme à la présente invention sont de préférence acides, ce qui signifie qu'il existe au moins un groupe acide carboxylique rattaché au squelette du polymère. Cependant, on n'exclut pas la possibilité que le polymère soit amphotère, basique ou neutre, bien que cela

ne soit pas apprécié.

Le ou les groupes oxyde de polyalkylène latéraux rattachés aux polymères présents dans les compositions d'hygiène buccale conformes à la présente

invention sont de préférence des groupes oxyde d'éthylène.

Cependant, on n'exclut pas la possibilité qu'au moins une partie de ces groupes puisse être constituée d'autres groupes oxyde de poly(alkylène inférieur), par exemple polypropylène. A titre d'exemples de polymères présents dans la composition d'hygiène buccale conforme à la présente invention, on peut mentionner, entre autres, des polymères qui comprennent un ou plusieurs motifs répétés de structure générale A X L r(Cea 2Hl) P et un ou plusieurs motifs répétés de structure générale B Y M ((ZO) nR3)q dans lesquelles les groupes X qui, dans les motifs répétés de structure A peuvent être identiques ou différents, et les groupes Y qui, dans les motifs répétés de structure B peuvent être identiques ou différents, sont des résidus hydrocarbyle ou hydrocarbyle substitué, donnant un squelette pour le polymère; Z représente un groupe -CHR1-CHR2 ou -(CH2)m-; dans lequel, lorsque Z représente un groupe -CHR1-CHR2-, les groupes R1 qui, dans le même motif répété de structure B (lorsque n ou q est égal ou supérieur à 2) ou dans des motifs répétés différents de structure B peuvent être identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou des groupes hydrocarbyle, et les groupes R2 qui, dans le même motif répété de structure B (lorsque n ou q est égal ou supérieur a 2) ou dans des motifs répétés différents de structure B peuvent être identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou des groupes hydrocarbyle, sous réserve que R1 et R2 dans un

seul motif -CHR1-CHR2-0- ne puissent repré-

senter l'un et l'autre un groupe hydrocarbyle; les groupes R3 qui, dans le même motif répété de structure B (lorsque q est égal ou supérieur à 2) ou dans des motifs répétés différents de structure B, peuvent être. identiques ou différents,

représentent l'hydrogène, des groupes hydro-

carbyle ou des groupes acyle dérivés d'un acide alcanoïque ayant jusqu'à 5 atomes de carbone; m, lorsqu'il est présent, est un nombre de 2 à 10 nest un nombre de 1 à 60; p est un nombre de 1 à 4; et q est un nombre de 1 à 4; chaque groupe (C02H) est relié par un ou plusieurs groupes intermédiaires L au résidu hydrocarbyle X et, dans les cas o p a une valeur de 2 à 4, peut être relié par le groupe L au même atome de carbone ou à des atomes de carbone différents de X; les groupes L peuvent être identiques ou différents dans les motifs répétés de structure A et sont choisis entre une ou plusieurs liaisons directes et un ou plusieurs groupes d'atomes, chaque groupe constituant une chaîne de un ou plusieurs atomes pour la jonction d'un groupe (C02H) à X, sous réserve que-pas plus de deux groupes (CO2H) ne puissent être reliés directement au même atome de carbone dans X; chaque groupe ((ZO)nR3)q est relié par un ou plusieurs groupes intermédiaires M au résidu hydrocarbyle Y et, dans les cas o q a une valeur de 2 à 4, peut être relié par M au même atome de carbone ou à des atomes de carbone différents de Y; les groupes M peuvent être identiques ou différents dans les motifs répétés de structure B et sont choisis entre une ou plusieurs liaisons directes et un ou plusieurs groupes d'atomes, chaque groupe constituant une chaîne d'un ou plusieurs atomes pour la jonction d'un groupe (ZO)n à Y, sous réserve que pas plus de deux groupes (ZO)n ne puissent être reliés directement au même atome de carbone dans Y; le rapport du nombre de groupes -CO2H au nombre de groupées (ZO), en particulier lorsque Z représente un

groupe -CH2CH2-, va de 1:20 à 20:1.

De préférence, R1 et R2 lorsqu'ils sont

présents, représentent l'hydrogène.

Lorsque R1 ou R2 représentent un groupe hydrocarbyle, il s'agit de préférence d'un groupe alkyle

inférieur, notamment un groupe méthyle.

R3 représente de préférence un groupe alkyle

inférieur, notamment un groupe méthyle.

Lorsque Z représente un groupe -(CH2)m-, m est de préférence égal à 4; cela permet une préparation aisée

du groupe -(ZO)n- à partir du tétrahydrofuranne.

Il doit être entendu que la définition du polymère présent dans la composition (de la manière indiquée ci-dessus) est destinée également à comprendre un polymère dans lequel au moins certains des groupes carboxyle dans les motifs répétés de structure générale A

ont été transformés en les anions correspondants CO2-

(ceux-ci étant considérés comme étant des groupes -CO2H dans la mesure o cela concerne le rapport des groupes carboxyle aux groupes -ZO-), les cations correspondants étant par exemple les cations ammonium (NH4+), ou des cations de métaux alcalino-terreux ou, de préférence, de métaux alcalins (par exemple Na-+, K). On n'exclut pas la possibilité que le cation puisse être dérivé de l'agent antibactérien cationique proprement dit' effectivement, lorsque l'agent antibactérien cationique est présent sous forme de sel du polymère acide, de sorte qu'il n'existe pratiquement aucune quantité de chlorhexidine libre dans la bouche, il. existe une tendance à une plus forte réduction

de la coloration.

En général, dans la structure A, chaque groupe carboxyle est relié au résidu hydrocarbyle X au moyen d'un ou de plusieurs groupes intermédiaires (c'est-à-dire par une ou plusieurs entités de jonction), ce ou ces groupes intermédiaires étant désignés par L, qui est choisi entre une ou plusieurs jonctions directes (c'est-à-dire une ou plusieurs liaisons directes) et un ou plusieurs groupes d'atomes, chaque groupe constituant une chaîne d'un ou plusieurs atomes pour la jonction d'un ou plusieurs groupes carboxyle à X. Dans les cas o p a une valeur.de 2 à 4, chaque groupe carboxyle peut être relié par L au même atome de carbone ou, dans les cas o L représente plus d'un intermédiaire, au même atome de carbone ou à des atomes de carbone différents dans X, bien que plus de deux groupes carboxyle ne puissent bien entendu être liés directement au même atome de carbone de X (et en admettant également que, dans ces cas, X renferme au moins 2 atomes de carbone, bien qu'il doive être noté que la présence d'un seul atome de

carbone dans X entre dans le cadre de la présente inven-

tion). Il faut noter qu'en principe L peut représenter jusqu'à 4 intermédiaires distincts dans la structure A (dans les cas o p est égal à 4). Les groupes L peuvent être identiques ou différents dans les motifs répétés de structure A. Dans les cas o L représente un ou plusieurs groupes d'atomes, chaque groupe constituant une chaîne d'atomes de jonction, la chaine comprend habituellement un ou plusieurs atomes de carbone (qui peuvent,. par exemple, comprendre des atomes de carbone dans un noyau aryle) et/ou hétéroatomes (en particulier N et/ou O). Des exemples de liaisons possibles représentées par L sont:

I I I I I I

CH2 CH2 CH2 NH CO CO

I I l I I I

CH2 CH CO NH NH

I I I

CH(CH,) CH(OH)

(Jonction I ou liaison directe) dans lesquelles (hormis la jonction directe) la jonction supérieure est destinée à X et la ou les jonctions inférieures sont destinées au groupe carboxyle. Cependant, il est préféré dans la présente invention que L représente une ou plusieurs jonctions directes, de sorte que chaque groupe carboxyle soit relié directement à un atome de

carbone dans le squelette du polymère.

Dans la structure A, p a de préférence la valeur 1 ou 2, notamment la valeur 1 (de sorte que L puisse

alors représenter un, ou au plus deux, intermédiaires).

Dans la structure B, chaque groupe (ZO)n R3 est relié au résidu hydrocarbyle Y au moyen d'un ou plusieurs intermédiaires (c'est-à-dire par une ou plusieurs entités il de jonction), ce ou ces intermédiaires étant représentés par M, qui est choisi entre une ou plusieurs jonctions directes (c'est-à-dire une ou plusieurs liaisons directes) et un ou plusieurs groupes d'atomes, chaque groupe constituant une chaîne d'un ou plusieurs atomes pour la jonction d'un ou plusieurs groupes (Zà) R3 à Y. Dans les cas o q a une valeur de 2 à 4, chaque groupe (ZO)n R3 peut être relié par M au même atome de carbone ou, dans les cas o M représente plus d'un intermédiaire, au même atome de carbone ou.à des atomes de carbone différents dans Y, bien que plus de deux groupes (ZO)n R3 puissent bien entendu être directement liés au même atome de carbone de Y (et en admettant également que, dans ces cas, Y comprenne au moins deux atomes de' carbone, bien qu'il doive être noté que la présence d'un seul atome de carbone dans Y entre dans le cadre de la présente invention). Les groupes M peuvent être identiques ou différents dans les motifs répétés de structure B. Bien que M puisse représenter une ou plusieurs jonctions directes, il est préféré dans 'la présente invention que M représente un ou plusieurs groupes d'atomes, chaque groupe constituant une chaîne d'atomes de jonction; une telle chaîne comprend habituellement un ou plusieurs atomes de carbone (qui peuvent, 'par exemple, comprendre des atomes de carbone dans un noyau aryle, par

exemple éther benzylique) et/ou hétéro-atomes (en parti-

culier N et/ou O). Des exemples particulièrement appréciés de chaines représentées par M sont:

I I

CO CO

!! 0 etNH

{ I

dans lesquelles la jonction supérieure est destinée à Y et la jonction inférieure est destinée à

(Z0) R3.

(Z)n Dans la structure B, q a de préférence la valeur 1 ou 2, notamment la valeur 1 (de sorte que M peut

alors représenter un, ou au plus deux, intermédiaires).

De préférence, la structure A représente le motif répété pouvant être obtenu par polymérisation par addition (habituellement à initiation radicalaire) d'un

acide carboxylique à insaturation oléfinique polymérisable.

Des exemples de ces acides sont l'acide maléique (ou l'acide fumarique), l'acide itaconique, les acides de formules

C(CH3)=CH2 CH=CH2

CO et CO l I

NHCH(CH3)CO2H NHCH(OH)CO2H

N-méthacryloylalanine N-acryloylhydroxyglycine

ou, de préférence, l'acide acrylique ou l'acide méthacry-

lique. De préférence, la structure B représente le motif répété obtenu par polymérisation (habituellement par initiation radicalaire) d'un ester ou amide à insaturation oléfinique polymérisable par addition formé par réaction d'un acide carboxylique insaturé (ou d'un de ses dérivés estérifiables ou amidifiables; tel qu'un chlorure ou anhydride d'acide) et d'un composé hydroxylé de formule HO (ZO)n R3 (pour former l'ester) ou d'une amine de formule

H2N (ZO)n R3 (pour former l'amide).

De préférence, l'acide à partir duquel peut être obtenue la structure B est l'acide acrylique ou

l'acide méthacrylique, en particulier ce dernier, engen-

drant, lorsqu'un ester ou amide d'acide méthacrylique est utilisé, les structures respectives suivantes pour B:

-C(CH3)---CH2-- -C(CH3)---CH2--

I I

CO et CO

I I

0 (ZO)n R3, NH (ZO)n R3 De préférence, les polymères acides que renferment les compositions d'hygiène buccale conformes à la présente invention possèdent un rapport des résidus acides aux résidus oxyde de polyalkylène latéraux d'environ 6:1 (chaque chaîne latérale étant un polyethyleneglycol ayant un poids moléculaire d'environ 350, à savoir le

polyéthylèneglycol appelé PEG 350).

Les polymères destinés à être utilisés dans la présente invention sont décrits plus en détail dans le

brevet européen de la Demanderesse N 0 182 523A, dont la-

description est incorporée à titre de référence au présent

mémoire. Dans les compositions d'hygiène buccale de la présente invention, l'un au moins des polymères qui y sont présents est classiquement au moins à une concentration

d'environ 0,05 à 30 % en poids de la composition, l'inter-

valle apprécié de la concentration allant d'environ 0,1 à % en poids et, de préférence, de 0,2 à 2 % en poids. La concentration de l'un au moins des agents antibactériens présents dans les compositions d'hygiène buccale conformes à la présence invention va d'environ 0,001 à 10 % en poids de la composition, l'intervalle apprécié de concentration allant d'environ de 0,001 à 1,0 % en poids

et, de préférence, de 0,01 à 0,1 % en poids.

De préférence, la masse du polymère est supérieure à la masse de l'agent antibactérien dans une composition d'hygiène buccale conforme à la présente invention. Cependant, on n'exclut pas la possibilité qu'il puisse y avoir une quantité d'agent bactérien supérieure

a la quantité de polymère présente.

La composition d'hygiène buccale de la présente invention comprend classiquement seulement un polymère, tel qu'il a été défini précédemment, bien qu'on n'exclut pas la possibilité que deux ou plus de deux de ces polymères

puissent être présents dans la composition.

L'homme de l'art, par une expérience simple, est apte à formuler des compositions conformes à la présente invention dans lesquelles le rapport de l'agent antibactérien au polymère est tel qu'une réaction non

désirée soit évitée.

La composition d'hygiène buccale de la présente

invention comprend classiquement un véhicule pharmaceu-

tiquement acceptable qui est compatible avec l'efficacité antibactérienne de l'agent antibactérien cationique, par exemple la chlorhexidine. Pour maintenir l'efficacité de la chlorhexidine, il peut être nécessaire d'ajuster sa

concentration dans un véhicule particulier, une concen-

tration convenable pouvant être déterminée par expérimen-

tation par l'homme de l'art.

Des véhicules classique pharmaceutiquement acceptables convenables qui peuvent être utilisés dans les compositions d'hygiène buccale de la présente invention

comprennent l'eau, l'éthanol (l'eau ou un mélange eau/-

éthanol constituant souvent un constituant dominant du véhicule); des humectants tels que le propyleneglycol, l'isopropanol, le glycérol et le sorbitol; des agents géliifiants tels que des dérivés de cellulose, par exemple

l'hydroxypropyl- et l'hydroxyéthylcellulose, des copoly-

mères séquencés polyoxypropylène/polyoxyéthylène (appelés "Poloxamers"), par exemple le Synperonic PE 39/70 et le PEF 87; certains stabilisants des gels tels que la polyvinylpyrrolidone; des agents édulcorants tels que la saccharine sodique; des conservateurs tels que le chlorure de cétylpyridinium et certains parahydroxybenzoates alkyliques inférieurs; des surfactants tels que l'éther isohexadécylique de polyoxyéthylène (Arlasolve 200) et certains colorants et aromatisants figurant sur les listes autorisées EEC ou FD&C. Il faut noter que le véhicule précité est choisi de manière qu'il n'inhibe pas excessi- vement l'efficacité de la composition d'hygiène buccale conforme à la présente invention; en particulier, une matière anionique, par exemple un dérivé anionique de

cellulose ou un Synperonic anionique, n'est pas apprécié.

Les compositions d'hygiène buccale de la présente invention peuvent être sous forme de n'importe

quelle formulation classique, pharmaceutiquement accep-

table, d'hygiène buccale qui contient (et est compatible avec) une quantité efficace d'un polymère et d'un agent antibactérien, suivant la définition précitee. Comme exemples de ces formulations, on peut mentionner, entre autres, des bains de bouche, des liquides de rinçage, des solutions d'irrigation, des gels-dentifrices abrasifs et non abrasifs, des produits de nettoyage des prothèses

dentaires, des fils dentaires enrobés, les soies (natu-

relles ou synthétiques) de brosses à dents imprégnées, les

revêtements des stimulateurs interdentaires, les chewing-

gums, les pastilles, les produits rafraîchissant l'haleine,

les mousses et les liquides de pulvérisation.

La présente invention est illustrée à présent par les exemples suivants. Le préfixe "EC" associé au

numéro d'un exemple signifie "Essai Comparatif".

Dans la plupart des exemples suivants; la bactérie buccale Streptococcus mutans NCTC 10449 a été utilisée comme bactérie de référence. Elle a été cultivée dans de l'infusion de cerveau-coeur (ICCI (provenant de Oxoid) dans. un fermenteur Bioflo modèle C30. On a utilisé

un pot de 750 ml contenant 350 ml de suspension bac-

térienne. Les bactéries ont été cultivées à 37'C avec une vitesse de dilution de 0,1b-1, un débit d'air de 0,24 1/min et une vitesse d'agitation dé 300 tr/min. Un échantillon (approximativement 20 ml) de suspension bactérienne a été enlevé du fermenteur pour chaque expérience. Les bactéries ont été centrifugées pendant 10 minutes à 4000 tr/min, elles ont été remises en suspension dans une solution modifiée de sels de Ringer (0,54 g/litre de NaCl; 0,02 gramme/litre de KCl; 0,03 gramme/litre de CaCl2; et

0,75 gramme/litre de mercaptoacétate de sodium), recentri-

fugées, remises en suspension et diluées (au 10ème) dans de la solution modifiée de sels de Ringer. La concentration bactérienne approximative dans les solutions diluées de

sels était égale à 108.m1-1.

Streptococcus mitior La souche NCTC 7864 a été cultivée dans 100 ml de bouillon à l'infusion de cerveau-coeur, par culture discontinue pendant 24 heures. Puis la culture a été centrifugée pendant 30 minutes à 3500 tr/min et lavée à deux reprises par remise en suspension du culot dans du sérum physiologique et centrifugation. Puis la suspension bactérienne a été ajustée à approximativement 107-108

cellules par ml.

De la salive totale a été utilisée dans les

autres exemples.

Surfaces d'absorption Des disques d'hydroxyapatite ont été produits par compression de poudre d'hydroxyapatite (phosphate tribasique de calcium, Ca10 (OH)2 (P04)6, (de Aldrich)) et par frittage à1100 C. Les disques ont été réutilisés après chauffage dans un four à 900'C pendant 2 heures entre les

expériences.

Application des polymères Les disques d'hydroxyapatite ont été traités pendant 2 minutes & température ambiante avec une solution (à 1 % en poids/volume) d'un polymère, par exemple le Polymère 93W, dans un mélange dans le rapport à 1:1 (en volume) d'alcool dénaturé industriel et d'eau. Puis les disques ont eté lavés par immersion et agitation par secousses à 5 reprises dans un récipient d'eau courante à

environ 15'C.

Application de l'agent antibactérien Des solutions aqueuses de chlorhexidine et des solutions d'alexidine dans l'alcool dénaturé industriel ont été adsorbées séparément pendant des temps déterminés sur les surfaces de disques d'hydroxyapatite qui avaentété traités avec le polymère de la manière appropriée (des disques non traités ont étéutilisés dans des essais comparatifs,). Puis les disques ont été lavés par immersion et agitation par secousses à 5 reprises dans un récipient

d'eau courante.

Polymères Le polymère désigné dans la présente invention sous le nom de "Polymère 93W" est un polymère acide, tel qu'il est décrit et préparé dans l'exemple 5 du brevet européen de la Demanderesse publié sous le N 182523 (d'autres polymères "acides" décrits ci-après ont été préparés par un procédé similaire). Le Polymère 93W comprend de l'acide méthacrylique et des résidus PEG350MAt

en un rapport molaire de 6:1.

Le terme "PEG350MAt" désigne un oxyde de polyethylène ayant un poids moléculaire d'environ 350 qui a été coiffé avec des groupes méthoxy et méthacryloyle, à savoir CH2=C(CH3)COO(CH2CH20)nCH3, n étant égal à

environ 8.

Les termes "PEG150MAt", "PEGl000MAt" et

"PEG2000Mat" désignent des oxydes de polyéthylene simi-

laires ayant respectivement des poids moléculaires de 150,

1000 et 2000.

Le polymère Mll a été préparé dans les conditions décrites dans l'exemple 15 du brevet européen 2625901i N' 182 523, sauf qu'un PEG à terminaison hydroxy a été

utilisé à la place d'un PEG à terminaison amino.

Bleu de méthylène de Loeffler Alcool éthylique à 95 % (30 ml), bleu de méthylène (0,3 g) et eau (100 ml).

Exemples 1-2

Ces exemples démontrent que le Polymère 93W conserve ses propriétés antiadhésives en présence de

chlorhexidine absorbée.

Des disques d'hydroxyapatite ont été traités avec une solution à 1 % en poids/poids de Polymère 93W, puis avec certains agents antibactériens pendant des temps déterminés. Les disques ainsi traités ont été immergés dans une suspension bactérienne (30 ml) dans une boîte de Pétri pendant 2 heures. Les disques ont été enlevés de la suspension bactérienne et ont été lavés par immersion et agitation par secousses à 5 reprises dans un récipient d'eau courante. Les bactéries adhérant aux disques ont été colorées en utilisant du bleu de méthylène de Loeffler. La réduction de l'adhésion bactérienne a été déterminee par

examen au microscope.

Les résultats sont présentés sur le tableau 1.

TABLEAU 1

Numéro de Agent Polymère % d'anti-

l'exemple antibacterien adhésion CTI 0 1 % de 93W 99 1 C 1 % de 93W 99 2 A 1 % de 93W 99 CT1: 1 % de 93W Utilisé seul C: 1 % de chlo.rhexidine A: 1 % d'alexidine

2625901,

Le tableau 1 permet de constater que la chlorhexidine et 1'alexidine ne diminuent pas les propriétés anti-adhésives du Polymère 93W déposé sur des diques d'hydroxyapatite. Le "pourcentage d'anti-adhésion" ("% AA") est défini par l'équation:

Secteur de surface -Secteur de surface.

|recouvert par des revêtue de polymère) bactéries recouvert par des / % bactéries %AA = bactries Secteur de surface nue recouvert par des bactéries Il faut noter que (a), lorsque le polymère ne réduit pas le secteur de la surface qui est revêtue par des bactéries alors: % AA = X-X x 100 = 0 X et (b) lorsque le polymère empêche l'adhésion de bactéries à la surface, alors: % AA X-0 x 100 = 100

% AA =-

X Des résultats similaires ont été obtenus lorsqu'un échantillon de matière utilisé classiquement dans la préparation d'un dispositif de prothèse dentaire, de la manière décrite ci-après, a été traité avec le polymère 93W et la chlorhexidine; puis a été mis en contact avec

Streptoccus mitior NCTC 7864.

EXEMPLES 3-5

Ces exemples démontrent que l'effet anti-

bactérien sur l'hydroxyapatite de la chlorhexidine à certaines concentrations est accru lorsqu'elle est utilisée

en présence de Polymère 93W.

Des solutions de chlorhexidine ont été absorbées sur des disques stériles d'hydroxyapatite qui avaient été traités avec du Polymère 93W. Des cellules de S. mutans ont été prélevées dans un fermenteur et diluées au centième dans de la gélose ICC à 40'C. Des disques d'hydroxyapatite ont été recouverts avec la gélose ensemencée. Les disques revêtus de gélose ont été mie à incuber 37'C pendant une nuit. La croissance bactérienne dans la totalité de la gélose a été évaluée sur une échelle de O

(croissance nulle) à 10 (témoin).

Puisque la surface de chaque disque d'hydroxy-

apatite était mise en contact avec le même nombre de bactéries dans chaque cas, l'anti-adhésion ne contribuait pas au résultat observé, c'est- à-dire que seul l'effet antibactérien était mesuré. Les résultats sur le tableau 2

révèlent que l'association de Polymère 93W et de chlor-

hexidine a donné un effet antibactérien accru, compara-

tivement à la chlorhexidine proprement dite, à la même

concentration de chlorhexidine appliquée.

Dans les Essais Comparatifs EC 2, 3, 4 et 5,

les disques n'ont pas été traités avec le Polymère 93W.

L'Essai Comparatif 2 est un témoin; dans l'Essai Compa-

ratif 2A, le disque a été traité avec le Polymère 93W seul.

TABLEAU 2

N' de Concentration de Traitement Croissan-

l'exemple chlorhexidine appliquée avec le ce bacte-

Polymère rienne 93W

CT2 0 NON 10

CT2A 0 OUI 10

CT3 1 NON 8

CT4 0,1 NON 10

CT5 0,01 NON 19

3 1- OUI O

4 0,1 OUI 2

0,01 OUI 4

EXEMPLE 6-9

Ces exemples démontrent l'association de résultats anti-adhésifs et antibactériens qui peut être obtenue par l'utilisation d'une association d'un polymère et de chiorhexidine et qu'une telle association constitue un perfectionnement par rapport aux différents constituants

proprement dits.

Des disques stériles d'hydroxyapatite ont été traités avec une solution a 1% en poids/volume de Polymère 93W, puis avec des solutions de chloizhexidine à certaines concentrations. Les disques ont été mis à incuberdans de la salive totale fraîchement recueillie pendant 1 heure à 37'C et lavés par immersion et agitation par secousses à 5 reprises dans un récipient d'eau courante. L'eau en excès a été éliminée de la surface de chaque disque en touchant son

bord avec du papier filtre.

De la gélose ICC contenant 0,04 % en poids/ volume de vert de bromocrésol (pour rendre la croissance

bactérienne visible sur les disques blancs d'hydroxy-

apatitei a été placée à la pipette, à 40'C, sur les disques

de maniere à former sur la surface un film mince de gélose.

Les disques ont été mis à incuoer à37'C pendant une nuit.

Les résultats sont présentés sur le Tableau 3.

Dans les Essais Comparatifs 6-10, le traitement avec le Polymère 93W a été omis. Dans l'Essai Comparatif

11, le Polymère 93W a été utilisé en l'absence de chlor-

hexidine.

TABLEAU 3

N de Concentration de Présence de Croissance

l'exemple chlorhexidine (%) Polymère 93W bactérien-

* ne EC6 1 NON aucune croissance 6 1 OUI aucune croissance EC7 0,1 NON Témoin N4 7 0,1 OUI Aucune croissance EC8 0,01 NON Témoin N 5

8 0,01 OUI quelques colo-

nies; réduc-

tion supérieure

à 9 9 % com-

parativement au témoin N" 5 EC9 0,001 NON Témoin N 6 9 0,001 OUI Réduction de

99 %, compara-

tivement au témoin N 6 EC10 Q NON Croissance épaisse: témoin N 7 ECll 0 OUI Réduction de

%, compara-

tivement au -témoin N 7

de EC7.

Le Tableau 3 permet de constater que, pour certaines concentrations de chlorhexidine, par exemple 0,01 et 0,001 %, la présence de Polymère 93W accroit son effet bactéricide et/ou bactériostatique. EC11 présente une réduction de croissance bactérienne qui provient des

propriétés anti-adhésives du polymère proprement dit.

EXEMPLES 10-20

Ces exemples révèlent que le traitement de disques d'hydroxyapatite avec certains polymères (a) augmente la quantité de chlorhexidine absorbée sur ces disques, et (b) améliore la rétention de la chlorhexidine absorbée pendant toute la durée des traitements

ultérieurs de lavage.

Préparation des Polymères B3 et B18 Du chlorure de méthacryloyle (0,58 mole) a été ajouté en 2 heures à un mélange de toluène (600 ml), de Jeff "360" ou "2070" (0,5 mole) et de 2,6-lutidine (0,56 mole) refroidi dans un bain de glace. Un précipité blanc abondant s'est formé. Le mélange réactionnel a été laissé au repos pendant 3 heures et le précipité blanc a été séparé par filtration et lavé au toluène. Le filtrat a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été maintenu sous vide pour éliminer les substances volatiles. Les produits (rendement 80-90 %) ont été caractérisés par spectroscopie infrarouge et de résonance magnétique des protons. Les produits à terminaison amino provenant des deux réactions (avec des groupes butoxy ou méthoxy terminaux provenant respectivement de "360" et de "2070")

ont été transformés séparément en leurs dérivés de N-

méthacryloyle et copolymérisés avec de l'acide méth-

acrylique dans les conditions décrites dans l'exemple 11 du

brevet européen N 0 182 523A.

Des disques d'hydroxyapatite ont été pré-

équilibrés dans de l'eau bi-distillée pendant 1 heure. Les disques ont été sortis de l'eau, séchés par tamponnement et maintenus à température ambiante pendant environ 30 minutes. Un balayage par réflectance UV de ces disques a été effectué. La densité optique & 266 nm était habituel- lement égale à environ 0,9. Tout disque qui possédait une

D.O. notablement différente de cette valeur était rejeté.

Les disques acceptables ont été immergés dans une solution à 1 % en poids/poids (alcool dénaturé industriel:eau dans le rapport 1:1) de polymère pendant 5 minutes. Les disques ont été enlevés de la solution de polymère, ils ont été lavés par immersion et agitation par secousses à 5 reprises dans un récipient d'eau courante; ils ont été séchés par tamponnement, maintenus au repos

pendant 30 minutes, puis ont été soumis à un balayage.

Chacun des disques revêtus de polymère a été immergé dans une solution aqueuse (15 ml) de chlorhexidine (0,02 % en poids/volume) pendant 1 heure. Ils ont été lavés de manière décrite ci-dessus, laissés au repos pendant 30 minutes, puis ont été soumis à un balayage. Puis ils ont été placés dans une cuve de lavage (1200 ml) à circulation (250 ml/min) pendant 1 heure, ils ont été séchés par tamponnement, laissés au repos pendant 30

minutes et soumis à un balayage.

TABLEAU 4

N de Polymère Concentration Différence de de chlorhexidine retenue après l'exem- de chlorbexi- densité optique lavage pendant

ple dine appliauée à 266 nm par rap-

% port au témoin 1 heure.17 heures

_g_ d'hydroxy-

CT12 73 0,02 0,01 nd nd CT13 B12 0,02 0,02 nd nd

62 0,02 0,12 80 49

11 86 0,02 0,15 93 58

12 93W 0,02 0,20 79 47

13 66 0,02 0,12 82 39

14 B9 0#02 0,22 82 50

58 0,02 0,14 86 68

16 B3 0,02 0,22 82 45

17 BO10 0,02 0,19 77 54

18 B18 0,02 0,30 85 57

19 B17 0,02 0,25 77 66

M11 0,02 0,23 b b CT14 APM. 0,02 0,02 nd nd CT15 Aucun 0,02 0,01 nd nd CT16 Aucun 0,2 0,06 nd nd CT17 Aucun 2 0,18 23 nd AP: acide polymréthacrylique n.d.:non détecté, c'est-à-dire au-dessous de la limite de détection b: non déterminé Les désignations attribuées aux polvmères énumérés sur le Tableau 4 sont

présentées sur le Tableau 5.

o rut CN M)t C>

TABLEAU 5

Poly- Nature du Chaîne laté- Rapports moléculaires mère squelette rale B Groupes A (source) poids mole- A:B CHR1CHR20: culaire CO2H 73 Basique

(MDMAE) PEG 350 3:1

B12 Amphotère PEG 350 1,9:1,1:1

(AMA:MDMAE)

62 Acide (AMA) PEG 150 3:1 1:1 86 A,de (AMA) PEG 350 3,5:1 2,3:1 93W Acide (AMA) PEG 350 6:1 1,3:1 66 Acide (AMA) PEG 1000 3:1 7,7:1 B9 Acide (AMA) PEG 1000 25:1 0,9:1 58 Acide (AMA) PEG 2000 10:1 4,5:1 B3 Acide (AMA) Jeff 360 6:1 1,1:1

B10 Acide (AMA) Allyl-

PEG 350 6:1 1,3:1

À20 B18 Acide (AMA) Jeff 2070 34:1 1,2:1 B17 Acide (AMA) PPG 1000 17:1 1:1 Mll Acide (AMA) PEG 350 5:1 0,9:1

MDMAE: méthacrylate de N,N-diméthyl-2-aminoéthyle.

AMA: acide méthacrylique.

AM: acide maléique.

PEG: polyéthylèneglycol.

PPG: polypropylèneglycol.

Jeff 360: n-C4H9(OCH2CH2)4OCH2CH(CH3)OCH2CH(CH3)NH2; Jeff 2070: CH3OCH2CH20(CH2CHO)nCH2CH(CH3)NH2

1

R formules dans lesquelles n a une valeur telle que le composé "2070" possède un poids moléculaire d'environ 2000 et R représente H ou un groupe CH3, en un rapport d'environ 7:3; allyl-PEG 350: alcool allylique éthoxylé; sauf en ce qui concerne B10, les dérivés de méthacrylate ou méthacrylamido des chaînes latérales indiquées étaient présents sous forme de la structure générale B;

B10o: contient des groupes hydroxy terminaux.

Le balayage UV précité a été effectué en

utilisant un spectrophotomètre à ultraviolet Unican SP1750.

Les résultats de "différence de densité optique" présentés sur le Tableau 4 ont été déterminés par

ce moyen.

Les Tableaux 4 et 5 permettent de constater que les polymères acides augmentaient notablement la quantité de chlorhexidine adsorbée. La plupart des surfaces d'hydroxyapatite revêtues avec un polymère acide adsorbait une quantité de chlorhexidine, à partir d'une solution à 0,02 % en poids/volume, supérieure à celle de la surface d'hydroxyapatite nue à partir d'une solution à 2 % en poids/volume de chlorhexidine, c'est-àdire qu'une amélioration supérieure à 100 fois a été observée. Les polymères basique (Polymère 73) et amphotère (Polymère B12) n'ont offert aucune amélioration en ce qui concerne la quantité de chlorhexidine adsorbée. De manière similaire, l'acide polyméthacrylique n'a entrainé aucun accroissement de la quantité de chlorhexidine adsorbée, indiquant que l'effet observé était dû aux chaînes de PEG (ou PPG) et non

aux groupes carboxyle.

Les résultats des expériences de lavage ont montré qu'après 1 heure environ 23 % de la chlorhexidine initialement adsorbée était encore adsorbée sur des disques nus d'hydroxyapatite, tandis que la quantité, pour des disques traités avec un polymère, était approximativement égale à 80 %. Après un lavage pendant une nuit, la quantité de chlorhexidine adsorbée, s'il en existait une, restant sur les disques nus de HAP, était inférieure à la limite de détection; et approximativement 50 à 60 % de la quantité de chlorhexidine initialement adsorbée sur les disques traités avec un polymère restaient adsorbés. Ainsi, les disques traités avec un polymère ont adsorbé une quantité de chlorhexidine supérieure a celle des disques nus et cette chlorhexidine a été également moins aisément éliminée

de la surface de ces disques par lavage.

EXEMPLES 21-29

Ces exemples, en association avec les exemples à 20 et 6 à 9, révèlent un accroissement des propriétés

antibactériennes (à une certaine concentration de chlor-

hexidine) sans l'accroissement escompté de coloration.

Mode opératoire qgénéral

Des disques d'hydroxyapatite ont été pré-

équilibrés dans de l'eau bidistillée pendant 1 heure. Les disques prééquilibrés ont été immergés dans une solution aqueuse à 1 % en poids/volume ou une solution dans un io20 mélange alcool dénaturé industriel:eau (1:1) de polymère pendant 5 minutes. Ils ont été enlevés de la solution de polymère et lavés par immersion et agitation par secousses à 5 reprises dans un récipient d'eau courante. Puis les disques lavés ont été immergés dans 15 ml d'une solution aqueuse de chlorhexidine (à une concentration indiquée sur le Tableau 6) pendant 5 minutes. Les disques ont été enlevés de la solution de chlorhexidine et immergés dans ml d'une solution de thé pendant 1 heure à température ambiante. Les disques ont été enlevés de la solution de thé et lavés de la manière décrite ci-dessus. Les étapes d'immersion dans la chlorhexidine et la solution de thé et de lavage ont été répétés à 3 reprises, en utilisant à chaque fois des solutions fraiches de chlorhexidine et de thé. Après ces 3 cycles, les disques ont été immergés pendant une nuit dans une solution de thé; puis on les a lavés de la manière décrite ci-dessus, on les a laissés sécher pendant 1 heure à température ambiante et on a

évalué le degré de coloration produit sur ces disques.

La solution de thé a été préparée en ajoutant 500 ml d'eau bouillante à 2 sachets de thé. On a enlevé les sachets de thé au bout de 5 minutes et on a laissé le thé refroidir à température ambiante. Le thé a été filtré en utilisant du papier filtre classique et a été entreposé à

4'C avant utilisation.

Les disques colorés préparés dans le Mode Opératoire Général ont été balayés par spectrophotométrie par réflectance UV/lumière visible, de la manière décrite dans les Exemples 10 à 20, et ont été comparés à des

témoins traités avec du thé (c'est-à-dire sans chlor-

hexidine adsorbée). La figure 1 présente les tracés UV classiques qui ont été obtenus. Sur la figure 1, a = disque nu d'hydroxyapatite; b = témoin traité avec du thé; et c, d, e = traitements avec du thé et de la chlorhexidine, respectivement à des concentrations de chlorhexidine de

0,002 %, 0,02 % et 0,2 %.

Les polymères énumérés sur le Tableau 6 (dont la composition chimique est présentée sur le Tableau 5) ont été évalués en ce qui concerne leur effet sur l'apparition

d'une coloration due à la chlorhexidine en présence de thé.

Les polymères ont été adsorbes séparément à partir de solutions a 1 % en poids/volume dans un mélange alcool dénaturé industriel/eau (1:1). Des solutions aqueuses à 0,2 %, 0,02 % et 0,002 % en poids/volume de chlorhexidine ont été utilisées. Les disques ont été balayés en utilisant la spectrophotométrie par réflectance UV/lumière visible et

les D.O. à 266, 410 et 510 nm ont été mesurées. Les D.O.

des témoins traités avec du thé ont été également mesurées à ces longueurs d'ondes et ces valeurs ont été soustraites des valeurs obtenues avec les disques traités avec de la

chlorhexidine ou des associations polymère/chlorhexidine.

Le Tableau 6 présente les résultats obtenus à 510 nm. Ils sont exprimés sous forme de rapports par rapport à la coloration produite par un témoin traité avec du thé, correspondant à la valeur 1,0. Des résultats similaires ont été obtenus à 266 nm et 410 nm. Dans EC 18, le polymère a été omis, c'est-à-dire que de la chlorhexidine proprement

dite a été utilisée.

TABLEAU 6

Apparition d'une coloration, comparativement à un accrois-

sement "naturel" de coloration par exposition à des

solutions de thé.

N de Rapport des D.0. (comparativement à l'exemple Polymère la couleur naturelle obtenue avec

du thé) à 510 nm à des concentra-

tions de chlorhexidine appliquées égales à

0,2 % 0,02 % 0,002 %

EC18 - 4,57 2,76 1,67

21 73 4,48 3,01 1,0

22 62 4,98 2,65 1,0

23 86 4,48 3,26 1,0

24 93W 4,98 2,79 1,0

B9 4,75 3,09 <1,0

26 B3 4,39 3,34 1,0

27 B10 4,76 3,34 <1,0

28 B18 4,20 3,12 <1,0

29 B17 5,03 2,95 <1,0

Le Tableau 6 permet de constater qu'aux deux concentrations supérieures en chlorhexidine (à savoir 0,2 et 0,02 %), la présence ou la nature du polymère ne possédait aucun effet notable sur le degré de coloration

produit par traitement de disques de HAP. A la concen-

tration la plus basse (à savoir 0,002 %) de chlorhexidine

appliquée, la plupart des exemples présentait une dimi-

nution importante de coloration, égale ou inférieure aux valeurs minimales associées à la mise au contact de disques de HAP avec les solutions de thé. Cependant, on peut noter d'après les résultats des exemples 10 à 20 et 6 à 9 que, pour une coloration pratiquement identique à celle du témoin, les polymères présentaient une quantité supérieure

de chlorhexidine adsorbée et un effet antibactérien accru.

EXEMPLES 30-31

Ces exemples illustrent l'accroissement de la

quantité de chlorhexidine adsorbée sur un disque d'hydroxy-

apatite traité avec un mélange de chlorhexidine et de Polymère 93W, comparativement au traitement du disque de

HAP avec une solution de chlorhexidine seule.

Une solution dans l'alcool dénaturé industriel de Polymère 93W (2 % en poids/volume) a été mélangée à une solution aqueuse de chlorhexidine appropriée (0,04 % en poids/volume), les solutions étant présentes dans le rapport 1:1 en volume. Des disques d'hydroxyapatite ont été laissés au repos dans le mélange pendant 1 heure, puis ont été lavés à 5 reprises avec de l'eau. La quantité de chlorhexidine adsorbée sur les disques a été déterminée par spectrophotométrie de réflectance UV, de la manière décrite dans les exemples 10 à 20 (la densité optique a été mesurée

à 266 nanometres).

Dans les Essais Comparatifs 20 et 21, les

disques ont été traités pendant 1 heure avec, respecti-

vement, des solutions à 0,2 et 0,02 % de chlorhexidine dans un mélange, dans le rapport 1:1 en volume, d'alcool

dénaturé industriel et d'eau.

Les résultats sont présentés sur le Tableau 7.

Le Tableau 7 permet de constater que le traitement d'un disque de HAP avec le mélange Polymère 93W/chlorhexidine a pour résultat l'adsorption d'une plus grande quantité de chlorhexidine qu'à partir de la solution de chlorhexidine

proprement dite.

TABLEAU 7

N de Etat d'addition Concentra- Accroissement l'exemple de la composition tion de de densité chlorhexi- optique à dine, % en 266 nm poids/volume Mélange 0,2 0,44 31 Mélange 0,02 0,12 CTl9 Solution de 0,2 0, 0 chlorhexidine pure CT20 Solution de 0,02 0,0 chlorhexidine pure

EXEMPLES 32-33

Ces exemples illustrent la "mortalité" accrue provoquée par un mélange Polymère 93W/chlorhexidine, comparativement à celle observée avec une solution de

chlorhexidine pure.

Les disques préparés dans les exemples 30 et 31 ont été lavés pendant une nuit dans de l'eau et ont été soumis -à une expérience de recouvrement avec de la gélose renfermant S.mutans. Ils ont été placés dans une boite de Pétri et recouverts avec une gélose ICC (25 ml). Du S.mutans (100 ml), cultivé dans un fermenteur (de la manière décrite ci-dessus) et dilué au centième dans une solution de sels de Ringer, a été placé à la pipette sur la gélose et a été étendu uniformément. Les bactéries ont été cultivées pendant une nuit à 37C; des "étendues" de bactéries et des "zones claires" dépourvues de bactéries ont été notées et mesurées. Les résultats sont présentés sur le Tableau 8. Les zones claires, c'est-à- dire les zones o la croissance n'a pas eu lieu, sont présentées en

pourcentage de la surface du disque.

TABLEAU 8

N' de Disque Concentration Pourcentage de l'exemple préparé de chlorhexisurface du dans l'exem- dine, % en disque o la ple N poids/volume croissance ne

s'est pas pro-

duite

32 30 0,2 225

33 31 0,02 64

CT21 CT19 0,2 3

CT22 CT20 0,02 0

Il faut noter que, lorsque le "pourcentage de surface du disque o la croissance ne s'est pas produite" est supérieur à 100, cela signifie que l'inhibition s'est étendue dans la couche de gélose au-delà du périmètre du disque. Le Tableau 8 permet de constater que le mélange

possède une activité antibactérienne accrue, comparati-

vement à la chlorhexidine proprement dite.

EXEMPLES 34-65

Ces exemples montrent que l'association d'un composé anti-adhésif, le Polymère 93W, et de chlorhexidine diminue le degré de coloration, comparativement à la chlorhexidine proprement dite, engendrée sur différentes surfaces présentes dans le milieu buccal. Les surfaces comprenaient les dents, des matières composites de restauration, par exemple l'Occlusine et l'Opalux, et une résine à base de méthacrylate utilisée classiquement dans la préparation des dispositifs de prothèses dentaires (désignés ci-après pour des raisons de commodité sous le

nom de "PR").

ECHANTILLONS

La chair résiduelle a été éliminée au moyen d'un scalpel de dents fraîchement extraites, puis les dents ont été agitées pendant 20 minutes dans des solutions

d'hypochlorite de sodium à 50 % et ont été lavées superfi-

ciellement avec de l'eau distillée. Ces dents et des dents contenant une matière de restauration ont été traitées aux ultrasons dans de l'alcool pendant 10 minutes, puis ont été

séchées.

Des échantillons de PR (25 mm; x 10 mm x 3 mm) et des disques des matières composites de restauration

précitées ont été lavés dans de l'alcool et séchés.

SOLUTIONS

a Solutions à 1 % et à 0,5 % de Polymère 93W (1 g) dans un mélange d'alcool dénaturé industriel (50 ml)

et d'eau (50 ml).

b Solutions (0,2 %, 0,02 % et 0,002 %) de

chlorhexidine dans l'eau.

c Des mélanges appropriés de Polymère 93W et de chlorhexidine ont été obtenus en mélangeant des volumes égaux de solutions a et b pour parvenir aux concentrations

indiquées sur les tableaux suivants.

d De la salive humaine a été obtenue en prélevant des échantillons (20 ml) sur chaque individu d'un groupe de 6 volontaires, en effectuant une centrifugation pendant

minutes à 25 000 tr/min et en les rassemblant.

e Une solution de thé a été préparée en faisant bouillir un échantillon (8 g) d'une marque de thé du commerce dans de l'eau distillée (80 ml) pendant 2 minutes, en refroidissant le produit à température ambiante et en

éliminant par filtration les feuilles de thé résiduelles.

Evaluation Chaque surface a été traitée pendant 10 minutes avec un échantillon de la salive. La salive en excès a été

éliminée par lavage.

Dans les exemples 34 à 49, la surface a été soumise à un premier traitement pendant 10 minutes, lavée superficiellement avec de l'eau distillée, soumise à un deuxième traitement pendant i0 minutes, rincée, puis immergée dans la solution de thé pendant 1 heure; le mode opératoire a été répété, l'échantillon a été laissé dans la solution de thé pendant une nuit et le mode opératoire

total a été répété chaque jour pendant 5 jours.

Dans les exemples 50 à 65, le mode opératoire

de 5 jours précité a été répété, sauf que le premier.

traitement a été effectué pendant 5 minutes et que le deuxième traitement a été omis, les échantillons ont été traités avec des mélange appropriés de Polymère 93W et de

chlorhexidine.

La coloration des surfaces a été comparée visuellement à la même surface traitée seulement avec de

l'eau et a été notée sur l'échelle suivante.

Echelle

O: Aucune coloration (c'est-à-dire que le témoin renfer-

mant de l'eau est considéré comme correspondant à la valeur 0, malgré la présence d'une légère décoloration; 1: Légère coloration; 2: Coloration modérée; 3: Forte coloration; et

4: Très forte coloration.

Sur les tableaux 9, 10 et 17 OC = Occlusine OP = Opalux D = dent PR = résine prothétique A = 0,5 % de Polymère 93W AA = 1 % de Polymère 93W B = eau X = 0,1 % de chlorhexidine XX = 0,2 % de chlorhexidirne

Y = 0,01 " "

YY = 0,02 " "

Z = 0,001 " "

ZZ = 0,002 " "

W = 0,0001 " "

TABLEAU 9

:'exem- Surfacel Traitementsuton ple Premier ou Deuxième seul (10 min) (1. 0 min) I I t | CT23 Oc B J 0

CT24 | OP | B | 0 |

CT25 D B 0

CT26 PR B 0

CT27 OC X 3

CT28 OP X 3

CT29 D, X 3CT30 PR X 3

CT31 OC AA 0

CT32 OP AA

CT33 |D AA 0

CT34 PR AA 0

I 1 1-- i 1 1

34 OC AA XX 3

35.. I.. YY 1

36... ZZ 0

CT35 ' B XX 3

CT36... YY 2

CT37.... Z7Z 1

37 OP AA -X 4

38 ' ' YY 2

39 et '' ZZ 0 CT38 tu B XX 3

CT39 ' ' YY 2

TABLEAU 9 (suite) No de exemin-SurfacelTraitements Evaluationi ple _ | Premier ouDeuxième seul Deuxième seul i (10 rmin)(l m

CT40 OP B ZZ 1

I I I I1

T AA XX 4

41 ' '' YY 2

g. j zz j

I I I 0 2

|L '41' *' B XX 3

CT42 l.. l YY 2

CT43 '' ' ' ZZ 1

I I' I II

I 43 | PR AA xx 4 j44 1''. YY 2 - t ZZ 0 CT44 l B XX 3

CT45 ".. YY 2

CT46 | '' ZZ 1

I II

46 J OC XX AA 0

47 I OP... 0

g' ' ' ' O

48 T ' O 0

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faible concentration (par exemple 0,002 %) de chlor-

hexidine, la coloration de la matière de restauration dentaire, des dents ou de la résine prothétique est réduite si leur surface est tout d'abord traitée avec un certain polymère. On peut constater en outre (exemples 46 à 49) que, lorsque les surfaces sont traitées avec une solution de chlorhexidine, puis avec le Polymère 93W, la coloration

est réduite aux niveaux témoins.

Le Tableau 10 révèle les résultats obtenus par traitement de surfaces d'Occlusine et d'Opalux avec des mélanges de chlorhexidine et de Polymère 93W. Il existe une réduction notable de la coloration de l'Occlusine, aux niveaux témoins, à des concentrations de chlorhexidine égales et inférieures à 0,01 %; une tendance similaire

s'observe avec l'Opalux.

Le Tableau 11 révèle les résultats obtenus par

traitement des surfaces dentaires et d'une résine prothé-

tique avec un mélange de chlorhexidine et de Polymère 93W.

La tendance à la réduction de coloration est similaire à

celle observée avec l'Occlusine et l'Opalux.

Lorsqu'une dent avec un implant d'Occlusine a été soumis à l'évaluation ci-dessus, la dent et l'implant ont été légèrement colorés, au même degré, de sorte que le

contour de l'implant a été effacé davantage.

Claims

REVENDICATIONS

1. Composition d'hygiène buccale, caractérisée en ce qu'elle comprend (i) une quantité efficace d'au moins un agent antibactérien cationique; et (ii) une quantité efficace d'au moins un polymère qui porte des chaînes oxyde de polyalkylene latérales.

2. Composition d'hygiène buccale suivant la

revendication 1, caractérisée en ce que l'agent anti-

bactérien cationique est un polybiguanide ou un de ses sels.

3. Composition d'hygiène buccale suivant la revendication 2, caractérisée en ce que le polybiguanide

est un bis-biguanide.

4. Composition d'hygiène buccale suivant la revendication 3, caractérisée en ce que le bis-biguanide

est la chlorhexidine.

5. Composition d'hygiène buccale suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'au moins un polymère comprend un ou plusieurs motifs répétés de structure générale A x L et un ou plusieurs motifs répétés de structure générale B y M <TTnRq dans lesquelles les groupes X qui, dans les motifs répétés de structure A, peuvent être identiques ou différents, et les groupes Y qui, dans les motifs répétés de structure B, peuvent être identiques ou différents, représentent des

résidus hydrocarbyle ou hydrocarbyle substi-

tué, fournissant un squelette au polymère; Z représente un groupe -CHR1CHR2 ou -CH2)m-; lorsque Z représente un groupe -CHR1-CHR2-, les groupes R1 qui, dans le même motif répété de structure B (lorsque n ou q est égal ou supérieur & 2) ou dans des motifs répétés différents de structure B, peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle; et les groupes R2 qui, dans le même motif répété de structure B (lorsque n ou q est égal ou supérieur à 2) ou dans des motifs répétés différents de structure B, peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle; sous réserve que les groupes R1 et R2, dans un seul motif -CHRl-CHR2-O-, ne puissent représenter l'un et l'autre un groupe hydrocarbyle; les groupes R3 qui, dans le même motif répété de structure B (lorsque q est égal ou supérieur à 2) ou dans des motifs répétés différents de structure B, peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un groupe hydrocarbyle ou un groupe acyle dérivé d'un acide alcanoique ayant jusqu'à cinq atomes de carbone; m, lorsqu'il est présent, est un nombre de 2 à 10; n est un nombre de 1 à 60; p est un nombre de 1 à 4; et q est un nombre de 1 à 4; chaque groupe (C02H) est relié par un ou plusieurs groupes L intermédiaires au résidu hydrocarbyle X et, dans les cas o p a une valeur de 2 à 4, peut être relié par L au même atome de carbone ou à des atomes de carbone différents de X; les groupes L peuvent être identiques ou différents dans les motifs répétés de structure A et sont choisis entre une ou plusieurs jonctions directes et un ou plusieurs groupes d'atomes, chaque groupe constituant une chaine de un ou plusieurs atomes pour la jonction d'un groupe (C02H) à X, sous réserve que pas plus de deux groupes (C02H) ne puissent être directement reliés au même atome de carbone dans X; chaque groupe ((ZO)nR3)q est relié par un ou plusieurs groupes intermédiaires M au résidu hydrocarbyle Y et, dans les cas o q a une valeur de 2 à,4, peut être relié par M au même atome de carbone ou à des atomes de carbone différents de Y; les groupes M peuvent être identiques ou différents dans les motifs répétés de structure B et sont choisis chacun entre une ou plusieurs jonctions directes et un ou plusieurs groupes d'atomes, chaque groupe constituant une chaîne d'un ou plusieurs atomes pour la jonction d'un groupe (ZO)n à Y, sous réserve que pas plus de deux

groupes (ZO)n ne puissent être reliés direc-

tement au même atome de carbone dans Y; le rapport du nombre de groupes CO2H au nombre de groupes (ZO), en particulier lorsque Z représente un groupe -CH2CH2-, est compris dans l'intervalle

de 1:20 à 20:1.

6. Composition d'hygiène buccale suivant la revendication 5, caractérisée en ce que, lorsque Z représente un groupe -CHRI-CHR2-, les groupes R1 et R2

représentent l'un et l'autre l'hydrogène.

7. Composition d'hygiène buccale suivant la revendication 5, caractérisée en ce que R3 représente un groupe méthyle.

8. Composition d'hygiène buccale suivant la revendication 5, caractérisée en ce que, dans la structure A, L représente une jonction directe ou un groupe

-CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH=, -NH-CO-,

- CONHCH(CH3)- ou -CONHCH(OH)-

9. Composition d'hygiène buccale suivant la revendication 5, caractérisée en ce que, dans la structure

A, p est égal à 1 ou 2.

10. Composition d'hygiène buccale suivant la revendication 5, caractérisée en ce que, dans la structure

B, M représente un groupe -COO- ou CONH-.

11. Composition d'hygiène buccale suivant la revendication 5, caractérisée en ce que, dans la structure

B, q est égal à 1 ou 2.

12. Composition d'hygiène buccale suivant la revendication 5, caractérisée en ce que A ou B représente le motif répété pouvant être obtenu par polymérisation par addition d'un acide carboxylique à insaturation oléfinique polymérisable ou, respectivement, d'un de ses dérivés du

type ester ou amide.

13. Composition d'hygiène buccale suivant la

revendication 12, caractérisée en ce que l'acide carboxy-

lique à insaturation oléfinique polymérisable est l'acide

acrylique ou l'acide méthacrylique.

14. Composition d'hygiène buccale suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend un véhicule pharmaceutiquement acceptable qui est choisi entre l'eau, l'éthanol, un humectant, un agent gélifiant, un

agent de stabilisation du gel, un édulcorant, un conser-

vateur, un surfactant ou un colorant ou un agent aroma-

tisant autorisé.

15. Composition d'hygiène buccale suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'un collutoire, d'un bain de bouche, d'une solution d'irrigation, d'un gel-dentifrice, d'un produit de nettoyage des prothèses dentaires, d'une soie dentaire revêtue, de poils revêtus ou imprégnés pour brosses à dents, d'un stimulateur inter- dentaire ou d'un revêtement,

d'un chewing-gum, de pastilles, d'un produit de rafraichis-

sement de l'haleine, d'une mousse ou d'un liquide de pulvérisation.