NO174914B - Munnhygienepreparat - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse vedrører munnhygienepreparater. Slike

preparater er definert i krav 1 og brukes for å forhindre eller hemme bakterievekst på tannoverflåtene.

Å forhindre det fastsittende belegg, dentalt plaque, på pattedyrtenner (spesielt hos mennesker) er et høyt ønsket resultat. Dentalt plaque blir resultatet når karsinogene og andre typer bakterier samler seg i kolonier på overflaten av tennene, og danner et belegg som hefter seg meget godt til overflaten. Det antas at dannelsen av plaque på tannoverflaten er et av de første trinnene i utviklingen av dental caries og periodontal sykdom.

Mange forsøk er blitt gjort for å forhindre dannelse av plaque på tannoverflaten, og for å fjerne plaque fra slike overflater.

F.eks. har man forsøkt børsting, bruk av tanntråd og munnskyl-levann og stimulatorer mellom tennene. Slike behandlinger er imidlertid ikke fullstendig vellykkede og må ofte suppleres med periodisk behandling av tannleger. I vår nylig publiserte europeiske patentsøknad, publ. nr. 182.52 3 lærer vi at visse farmasøytiske preparater (som definert deri) er høyst effektive til å forhindre eller betydelig redusere (a) koloniseringen av tannoverflåtene eller simulerte tannoverflater av karsinogene og andre mikroorganismer som vanligvis finnes i munnens miljø, og (b) det fastsittende belegget av dentalplaque på tannoverflaten som er resultatet av slike mikroorganismer.

Fremstillingen av polymerer for anvendelse i de forannevnte bestemte farmasøytiske preparatene er beskrevet i EP 182.523 og medtatt heri som referanse.

Klorheksidin er et kationisk antiseptikum som er blitt omfattende anvendt i den medisinske profesjonen som et lokalt antibakterielt middel i mer enn 20 år; fremstillingen derav er beskrevet i britisk patentskrift 705.838. Det er rapportert (Loe et al,

Journal of Periodontal Research, 1970, Vol 5, pp79-83) at klorheksidin kan anvendes som antiseptikum i munnens miljø, og at det under visse omstendigheter åpenbart er en tendens til at klorheksidin kan misfarge tennene. Slik misfarging synes å være et trekk som er felles for kationiske antiseptika. Det er blitt vist

(Addy et al, Journal of Periodontal Research, vol. 9, pp 134-140)

at slik misfarging er resultatet av en gjensidig påvirkning mellom det kationiske antiseptikum og bestanddeler i maten, spesielt mat som er rik på tanniner, f.eks. kaffe, te eller rød vin.

Vi har nå funnet at når bestemte overflater, f.eks. tannoverflater eller hydroksyapatitt, blir behandlet med en kombinasjon av både (a) en polymer, som definert i det følgende, som bærer bestemte polyalkylenoksydkjeder, og (b) et kationisk antibakterielt middel, vil de resulterende behandlede tannoverflåtene overraskende utvise både øket antibelegg- og antibakterielle egenskaper mot visse orale mikroorganismer, f.eks. kan kombinasjonen føre til kontroll av såkalt "bio-tilsmussing" av tannoverflåtene.

I nærvær av den nevnte polymer kan tilsvarende anti-bakterielle effekter i virkeligheten observeres der hvor tannoverflaten er behandlet med en lavere konsentrasjon av en løsning av det antibakterielle midlet. Dessuten har vi nå overraskende funnet (i) at den forannevnte tendensen til misfarging ved klorheksidin i alle fall blir redusert, det er ofte ingen økning i misfargingen selv om det adsorberes mer klorheksidin på tannoverflaten i nærvær av forannevnte polymer; (ii) de antibakterielle egenskapene av visse kationiske antibakterielle midler, f.eks. klorheksidin og aleksidin, blir øket på simulerte tannoverflater dersom overflaten behandles etter hverandre med, eller med en kombinasjon av, en sur polymer, f.eks. Polymer 93W (som definert i det følgende) og det forannevnte midlet; og (iii) hvor komposittfyllinger, f.eks. Occlusion®, Opalux, Silux og Valux P50 etc. gjerne blir misfarget av kationiske antiseptika, blir slik misfarging i alle fall redusert i nærvær av den forannevnte polymeren. Man vil forstå at i alle fall reduksjon av slik misfarging av fortennene er spesielt ønskelig.

Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et munnhygienepreparat som erkarakterisert vedat det omfatter

(i) 0,001-10 vekt% av minst ett kationisk antibakterielt middel; og (ii) 0,05-30 vekt% av minst én polymer, som definert i krav 1, som har en eller flere polyalkylenoksydgrupper. Som eksempler på kationiske antibakterielle midler som kan anvendes i den foreliggende oppfinnelse, kan nevnes blant annet benzal-koniumklorid, bispyridinaminer, f.eks. oktenidin, eller fortrinnsvis et polybiguanid, f.eks. aleksidin, eller aller helst et bis-biguanid, f.eks. klorheksidin. Med "polybiguanid" mener vi en forbindelse som har flere biguanid-rester i kjeden med den generelle formel I

eller tautomerer av denne. Ofte er det to, tre eller fire slike rester i kjeden i det antibakteriellet midlet som anvendes i den foreliggende oppfinnelse. Vi utelukker imidlertid ikJce muligheten for at det kan være tilstrekkelig å tilveiebringe i det minste en større andel av de repeterende enhetene i en polymer med høyere molekylvekt, f.eks. med molekylvekt opp til omlag 10.000.

Man vil forstå at hvor det anvendes et polybiguanid i den foreliggende oppfinnelse, kan det være tilstede som fri base; fortrinnsvis er det imidlertid tilstede som et salt av denne, f.eks. acetat eller hydroklorid, eller fortrinnsvis, spesielt når polybiguanidet er et bis-biguanid som har den strukturen som er vist i den generelle formelen II, som diglukonatet, d.v.s. diglukonatet av 1,6-di(4-klorfenyl-digluanido)heksan, som er kjent i teknikken som klorheksidin.

Vi utelukker ikke den mulighet at hvor det anvendes et polybiguanid, f.eks. klorheksidin, i form av en fri base i den foreliggende oppfinnelse, kan det være i blanding (f.eks. som et salt) på tannoverflaten, som et salt med en sur polymer som definert i det følgende.

Som mulige forklaringer, uten å ønske å være bundet derav, på den økede antibakterielle virkningen av munnhygienepreparatet ifølge den foreliggende oppfinnelsen, antyder vi: (i) en økning i mengden av klorheksidin adsorbert på tann-overf laten; og eller (ii) forandring i adsorbsjonsstyrken for klorheksidin på tannoverflaten, slik at det er mer tilgjengelig for å utøve sin antibakterielle virkning på overflaten; og/

eller

(iii) forandring i orienteringen på tannoverflaten av adsorbert klorheksidin, slik at de antibakterielle gruppene i denne er mer tilgjengelige for bakterier som kommer i nærheten

av disse; og eller

(iv) ion-pardannelse mellom det kationiske antibakterielle midlet og de sure ionene, hvor de er tilstede, på polymeren.

I preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse kan flere hydrogenbindinger mellom polymeren og biguanid-kationene bidra til den forannevnte økningen i mengde eller forandring i styrke av adsorbsjonen eller orienteringen.

Polymerer som munnhygienepreparatet ifølge den foreliggende oppfinnelsen omfattes av, er fortrinnsvis sure, hvorved vi mener at det er minst én karboksylsyregruppe bundet til polymer-ryggraden. Vi utelukker imidlertid ikke den mulighet at polymeren kan være amfotær, basisk eller nøytral, skjønt dette ikke blir foretrukket.

Den ene eller flere tilknyttede polyalkylenoksydgrupper som er bundet til polymerene som munnhygienepreparatene ifølge opp finnelsen omfattes av, er fortrinnsvis etylenoksydgrupper. Vi utelukker imidlertid ikke den mulighet at i alle fall en del av disse kan være alternative poly(lavere)-alkylenoksydgrupper, f.eks. polypropylen.

Polymerer som munnhygienepreparatene ifølge oppfinnelsen omfattes av, omfatter en eller flere repeterende enheter med generell struktur A

og en eller flere repeterende enheter med generell stuktur B

hvori X, som i de repeterende enhetene med strukturen A kan være like eller forskjellige, og Y, som i de repeterende enheter med strukturen B kan være like eller forskjellige, er hydrokarbyl, eller substituerte hydrokarbylrester, som utgjør en ryggrad for polymeren;

Z er -CHR^CHR<2>-eller (CH2)m-; hvori

R<1>, som i den samme repeterende enheten med strukturen B (når n eller q er 2 eller mer) eller i forskjellige repeterende enheter med strukturen B kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller en hydrokarbylgruppe; og

R<2>, som i den samme repeterende enheten med strukturen B (når n eller q er 2 eller mer) eller i forskjellige repeterende enheter med strukturen B kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller en hydrokarbylgruppe;

unntatt at R<1>og R<2>i en enkelt enhet -CHR<1->CHR<2->0- ikke begge kan være hydrokarbyl;

R<3>, som i den samme repeterende enheten med strukturen B (når q er 2 eller mer) eller i forskjellige repeterende enheter med strukturen B kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller en hydrokarbylgruppe eller en acylgruppe avledet fra en alkansyre som har opptil 5 karbonatomer;

m, når den er tilstede, er et tall på fra 3 til 10;

n er et tall på fra 1 til 60;

p er et tall på fra 1 til 4; og

q er et tall på fra 1 til 4;

hver (C02H)-gruppe er forbundet via ett eller flere mellomledd L til hydrokarbylresten X, og i tilfeller hvor p er 2 til 4 kan være forbundet via L til det samme eller forskjellige karbonatomer i X;

L kan være like eller forskjellige i de repeterende enhetene i strukturen A og velges fra en eller flere direkte sammenbindinger og en eller flere grupper av atomer, hvor hver gruppe tilveiebringer en kjede av et eller flere atomer for å binde sammen en (C02H)-gruppe med X, unntatt at flere enn to (C02H)-grupper ikke kan være direkte bundet til det samme karbonatomet i X;

hver ((ZO)nR3) q-gruppe er forbundet via et eller flere mellom

ledd M til hydrokarbylresten Y, og i tilfeller hvor q er 2 til 4 kan være forbundet via M til det samme eller forskjellige karbonatomer i Y;

M kan være like eller forskjellige i de repeterende enhetene

med strukturen B og velges fra en eller flere direkte sammenbindinger og en eller flere grupper av atomer hvor hver gruppe tilveiebringer en kjede av et eller flere atomer for å binde sammen en (ZO)nR<3->gruppe med Y, unntatt at mer enn to (ZO) nR3-grupper ikke kan være direkte bundet til det samme karbonatomet i Y;

forholdet mellom antallet -C02H-grupper og antallet (ZO)nR<3->grupper, spesielt hvor Z er -CH2CH2-, er innenfor området 1:20 til 20:1.

Fortrinnsvis er både R<1>og R<2>, når de er tilstede, begge hydrogen.

Hvor R<1>eller R2 er en hydrokarbylgruppe, er den fortrinnsvis en lavere alkylgruppe, mer foretrukket metyl.

R<3>er fortrinnsvis en lavere alkylgruppe, mer foretrukket metyl.

Hvor Z er -(CH2)m-, er m fortrinnsvis 4; dette tillater en grei fremstilling av -(Z0)nfra tetrahydrofuran.

Det skal forstås at definisjonen av polymeren som inneholdes i preparatet (som gitt ovenfor) også har til hensikt å omfatte en polymer hvor i alle fall noen av karboksylgruppene i de repeterende enhetene med den generelle strukturen A er blitt omdannet til de korresponderende saltanionene C02- (idet disse betraktes som C02H grupper når det gjelder forholdet mellom karboksyl og -Z0- grupper), og de korresponderende kationene er f.eks. ammonium (NH4+), eller jordalkalimetaller eller fortrinnsvis alkalimetaller (f.eks. NA+, K+). Vi utelukker ikke den mulighet at kationet kan være avledet fra det kationiske antibakterielle midlet per se; i virkeligheten er det en tendens til at misfargingen blir ytterligere redusert når det kationiske antibakterielle midlet er tilstede som et salt av den sure polymeren, slik at det i det vesentlige ikke er fritt klorheksidin i munnen.

I den generelle strukturen A er alle karboksylgruppene bundet til hydrokarbylresten X ved hjelp av et eller flere mellomledd (d.v.s. med en sammenbindende enhet eller enheter), som betegnes med L, og som velges fra en eller flere direkte sammenbindinger (d.v.s. en eller flere direkte bindinger) og en eller flere grupper av atomer som hver tilveiebringer en kjede av et eller flere atomer for å binde sammen karboksylgrupper med X. I tilfeller hvor p er 2-4, kan hver karboksylgruppe være bundet via L til den samme eller, i tilfeller hvor L representerer mer enn ett mellomledd, til det samme eller forskjellige karbonatomer i X, skjønt mer enn to karboksylgrupper naturligvis ikke kan være direkte bundet til det samme karbonatomet i X (og også forutsatt at X i slike tilfeller har minst to karbonatomer, mens det skal forstås at det er innenfor rammen av oppfinnelsen av X skal ha bare ett karbonatom). Det skal bemerkes at L i prinsippet kan representere opptil 4 forskjellige mellomledd i strukturen A (i tilfeller hvor p er 4). L kan være den samme eller forskjellig i de repeterende enhetene med strukturen A.

I tilfeller hvor L representerer en eller flere grupper av atomer som hver tilveiebringer en sammenbindende kjede av atomer, vil kjeden normalt omfatte et eller flere karbonatomer (som f.eks. kan omfatte karbonatomer i en arylring) og eller heteroatomer (spesielt N og eller 0). Eksempler på mulige sammenbindinger som L kan tilveiebringe er:

hvor (bortsett fra den direkte sammenbindingen) det øvre leddet er til X og det nedre leddet er til karboksyl. Det foretrekkes imidlertid i den foreliggende oppfinnelsen at L er en eller flere direkte sammenbindinger, slik at hver karboksylgruppe er bundet direkte til et karbonatom i polymer-ryggraden.

I strukturen A er p fortrinnsvis én eller to, mer foretrukket én (slik at L da kan representere et eller høyst to mellomledd).

I strukturen B er alle (ZO)nR<3->gruppene bundet til hydrokarbyl-resten Y ved hjelp av et eller flere mellomledd (d.v.s. med en sammenbindende enhet eller enheter), idet dette eller disse betegnes med M som velges fra et eller flere direkte bindeledd (d.v.s. en eller flere direkte bindinger) og en eller flere grupper av atomer, som alle tilveiebringer en kjede av et eller flere atomer for å binde sammen (ZO)nR<3->grupper med Y. I tilfeller hvor g er 2 til 4 kan alle (ZO)nR<3->gruppene bindes sammen av M til det samme eller, i tilfeller hvor M representerer flere enn et mellomledd, til det samme eller forskjellige karbonatomer i Y, skjønt flere enn (ZO)nR<3->grupper naturligvis ikke kan være direkte bundet til det samme karbonatomet i Y (og også forutsatt at i slike tilfeller har Y minst 2 karbonatomer, samtidig som det skal forstås at det er innenfor rammen av oppfinnelsen at Y skal ha bare ett karbonatom. M kan være den samme eller forskjellig i de repeterende enhetene i strukturen B.

Mens M kan representere en eller flere direkte bindinger, foretrekkes det i foreliggende oppfinnelse at M er en eller flere grupper av atomer som alle tilveiebringer en sammenbindende kjede av atomer; en slik kjede vil vanligvis omfatte et eller flere karbonatomer (som f.eks. kunne omfatte karbonatomer i en arylring, f.eks. benzyleter) og/eller heteroatomer (spesielt N og/eller 0). Spesielt foretrukne eksempler på kjeder representert ved M er:

hvor det øvre bindeleddet er til Y og det nedre bindeleddet er til (Z0)nR<3>.

I strukturen B er q fortrinnsvis én eller to, mer foretrukket én (slik at M da kan representere ett, eller høyst to mellomledd).

Strukturen A representerer fortrinnsvis den repeterende enheten som kan avledes ved addisjonspolymerisering (vanligvis initiert ved frie radikaler) av en polymeriserbar olefinisk umettet karboksylsyre. Eksempler på slike syrer er maleinsyre (eller fumarsyre), itakonsyre, syrene med formlene

Fortrinnsvis representerer strukturen B den repeterende enheten avledet fra polymeriseringen (vanligvis initiert ved frie radikaler) av en addisjons-polymeriserbar olefinisk umettet ester eller amid, dannet ved omsetning av en umettet karboksylsyre (eller et esterifiserbart eller amidifiserbart derivat derav så som et syreklorid eller anhydrid) og en hydroksyforbindelse med formelen HO(ZO)nR3 (for å danne esteren) eller et amin med formelen H2N(ZO)nR3 (for å danne amid) .

Den syren som strukturen B kan avledes fra, er fortrinnsvis akrylsyre eller metakrylsyre, spesielt den sistnevnte, hvilket, hvor det anvendes et ester- eller amidderivat av metakrylsyre, gir opphav til de følgende henholdsvise strukturene for B:

Sure polymerer, som munnhygienepreparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse er omfattet av, har fortrinnsvis et forhold mellom syrerester og tilknyttede polyalkylenoksydrester på omlag 6:1 (hvor hver sidekjede er polyetylenglykol med molekylvekt omlag 350, d.v.s. såkalt PEG 350).

Polymerer for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse er mer fullstendig beskrevet i vår forannevnte europeiske patent-spesifikasjon nr. 182.523 som herved inkorporeres ved referanse.

I munnhygienepreparater ifølge den foreliggende oppfinnelse er den minst ene polymeren som er tilstede deri, typisk i alle fall ved en konsentrasjon på omlag 0,05 til 30 vekt% av blandingen, idet det foretrukne konsentrasjonsområde er fra omlag 0,1 til 5 vekt%, og fortrinnsvis 0,2 til 2 vekt%.

Konsentrasjonen av det minst ene antibakterielle midlet i munnhygienepreparatene ifølge oppfinnelsen er fra 0,001 til 10 vekt% av blandingen, idet det foretrukne konsentrasjonsområdet er fra 0,001 til 1,0 vekt%, og aller helst 0,01 til 0,1 vekt%.

Fortrinnsvis er polymerens masse større enn massen av det anti-bakterielle midlet i munnhygienepreparater ifølge den foreliggende oppfinnelse. Vi utelukker imidlertid ikke muligheten for at det kan være større mengder antibakterielle midler enn polymer tilstede.

Munnhygienepreparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter typisk bare en polymer som definert tidligere heri, skjønt vi ikke utelukker muligheten for at to eller flere slike polymerer kan være tilstede i preparatet.

Fagmannen vil være i stand til ved hjelp av enkle eksperimenter å formulere preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse, hvori forholdet mellom antibakterielle midler og polymer er slik at man unngår uønsket reaksjon.

Munnhygienepreparatet ifølge oppfinnelsen omfatter typisk en farmasøytisk akseptabel bærer som er forlikelig med den antibakterielle effektiviteten av det kationiske anti-bakterielle midlet, f.eks. klorheksidin. For å opprettholde effektiviteten av klorheksidin kan det være nødvendig å justere konsentrasjonen av dette i en spesiell bærer, og en passende konsentrasjon kan

bestemmes av fagmannen ved eksperimenter.

Passende konvensjonelle farmasøytisk akseptable bærere som kan anvendes i munnhygienepreparatene ifølge oppfinnelsen, omfatter vann, etanol (hvori vann eller en vann/ etanolblanding ofte vil være en betydelig komponent av bæreren); slike fuktighetsmidler som propylenglykol, isopropanol, glyserol og sorbitol; slike geldannende midler som cellulose-derivater, f.eks. hydroksypropyl-og hydroksyetyl-cellulose, polyoksypropylen/polyoksyetylen-blokk-kopolymerer, (såkalte "Poloksamerer"), for eksempel Synperonic PE 39/70 og PEF 87; visse gelstabilisatorer så som polyvinyl-pyrrolidon; søtningsmidler så som natriumsakkarin; konserverings-midler så som cetylpyridinium-klorid, og visse lavere-alkyl-parahydroksy-benzoater; overflate-aktive midler så som polyoksy-etylen isoheksadecyleter (Arlasolve 2 00) og visse farger og smak-stoffer, på de godkjente EEC- eller FD&C-listene. Man vil forstå at den forannevnte bæreren velges slik at den ikke i urimelig grad hemmer effektiviteten av munnhygienepreparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse; spesielt foretrekker man ikke et anionisk materiale, f.eks. et anionisk cellulosederivat eller en anionisk Synperionic.

Munnhygienepreparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan være i form av en hvilken som helst konvensjonell farmasøytisk akseptabel munnhygieneformulering som inneholder (og er forlikelig med) en effektiv mengde av en polymer og et antibakterielt middel som tidligere definert heri. Som eksempler på slike formuleringer kan nevnes bl.a. munnvaskemidler, skyllemidler, skylleløsninger, abrasive og ikke-abrasive gel-tannpussemidler, rensemidler for tennene, belagt tanntråd, belagt eller impregnert bust for tann-børster (naturlig eller syntetisk), interdentale stimulerende belegg, tyggegummier, halspastiller, midler mot dårlig ånde, skum og spray.

Oppfinnelsen skal nå illustreres ved følgende eksempler. Prefiksen "CT" til et eksempelnr. betyr en komparativ test.

I de fleste av de følgende eksemplene ble den orale bakterien Streptococcus mutans NCTC 10449 brukt som standard bakterie. Den ble dyrket i Brain Heart Infusion (BHI) (ex Oxoid) i en Bioflo Model C30 Fermenter. Det ble brukt en 750 ml beholder som inneholdt 350 ml bakteriesuspensjon. Bakteriene ble dyrket ved 37°C med en fortynningshastighet på 0,1 pr. time, en luftstrøm på 0,24 liter/min. og en omrøringshastighet på 300 rpm. En prøve (omlag 20 ml) av bakteriesuspensjonen ble tatt ut av fermentoren for hvert eksperiment. Bakteriene ble sentrifugert i 10 min. ved 4.000 rpm, de ble resuspendert i modifisert Ringer's saltløsning (0,54 g/l NaCl; 0,02 g/l KCL; 0,03 g/l ClCa2; og 0,75 g/l natrium-merkapto-acetat), sentrifugert om igjen, resuspendert og fortynnet (10 ganger) i modifiserte Ringer's saltløsninger. Den omtrentlige bakteriekonsentrasjonen i de fortynnede saltløsningene var 10<8>pr. ml.

Streptococcus mitior

NCTC 7864 ble dyrket i 100 ml Brain Heart Infusion broth i sats-kultur i 24 timer. Kulturen ble deretter sentrifugert i 3 0 min. ved 3.500 rpm og vasket to ganger ved å resuspendere pelleten i saltløsning og sentrifugering. Bakteriesuspensjonen ble deretter justert til omlag 10<7>til 10<8>celler pr. ml.

Hel saliva ble anvendt i ytterligere eksempler.

Adsorbsj onsoverflater

Skiver av hydroksyapatitt ble laget ved å komprimere hydroksy-apatittpulver (tribasisk kalsiumfosfat (Ca10(OH)2(P04)6(ex. Aldrich) og sintring ved 1.100°C. Skivene ble brukt om igjen etter oppvarming i en ovn ved 900°C i 2 timer mellom eksperimentene.

Anvendelse av polymerer

Skiver av hydroksyapatitt ble behandlet i 2 min. i romtemperatur med en løsning (1 vekt/vol.%) av en polymer, f.eks. Polymer 93W, i en 1:1 (etter volum) blanding av industriell metylert sprit/vann. Skivene ble deretter vasket ved å dyppe og riste dem 5 ganger i en beholder med rennende vann ved omlag 15°C.

Anvendelse av antibakterielt middel

Vandige løsninger av klorheksidin og IMS løsninger av aleksidin ble adsorbert hver for seg i bestemte tidsperioder på overflatene av hydroksyapatittskiver som var blitt behandlet med polymer, hvor det var passende (ubehandlede skiver ble brukt i sammenlignende tester). Skivene ble deretter vasket ved å dyppe og riste dem 5 ganger i en beholder med rennende vann.

Pol<y>merer

Den polymeren som det heri refereres til som "Polymer 93W" er en sur polymer som beskrevet og fremstilt i eksempel 5 i vårt forannevnte EP 182.523. (Andre "sure" polymerer beskrevet heretter ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte. Polymer 93W omfatter metakrylsyre og PEG350Mat rester i målforholdet 6:1.

Ved "PEG350Mat" mener vi et polyetylenoksyd med molekylvekt omlag 350 som er blitt endesubstituert med metoksy- og metakryloyl-grupper, d.v.s.

CH2=C (CH3) COO (CH2CH20) nCH3

hvor n er omlag 8.

PEG 150 Mat, PEG1000 Mat og PEG 2000 Mat indikerer lignende polyetylenoksyder med molekylvekter på henholdsvis 150, 1000 og 2000.

Polymeren Mil ble fremstilt under de betingelsene som er beskrevet i eksempel 15 i EP 182.523, untatt at et hydroksyendesubstituert PEG ble anvendt istedenfor et aminoendesubstituert PEG.

Loeffler' s metylenblått

95% etylalkohol (30 ml), metylenblått (0,3 g) og vann (100 ml).

Eksempel 1- 2

Disse eksemplene viser at Polymer 93W beholder sine anti-klebende egenskaper i nærvær av adsorbert klorheksidin.

Skiver av hydroksyapatitt ble behandlet med en 1 vekt% løsning av Polymer 93W og deretter med visse antibakterielle midler for bestemte tidsperioder. De således behandlede skivene ble neddykket i en bakteriesuspensjon (30 ml) i en petriskål i 2 timer. Skivene ble fjernet fra bakteriesuspensjon og ble vasket ved dypping og risting 5 ganger i en beholder med rennende vann. Bakterier som festet seg til skivene ble farget ved bruk av Loeffler's metylenblått. Reduksjonen i bakterievedheftingen ble bestemt ved mikro-skopisk undersøkelse.

Resultatene er vist i tabell1.

Fra tabell 1 kan man se at klorheksidin og aleksidin ikke reduserer de antiklebende egenskapene av Polymer 93W som er påført på skiver av hydroksyapatitt.

"%Antiadhesjon" ("%AA") er definert ved ligningen:

Man vil forstå at (a) hvor polymeren ikke reduserer arealet av overflaten som er dekket med bakterier, er: og (b) hvor polymeren forhindrer at bakteriene kleber seg til overflaten, er:

Tilsvarende resultater ble oppnådd da en prøve av et materiale som vanligvis ble brukt til fremstilling av tannproteser, som beskrevet i det følgende, ble behandlet med Polymer 93W og klorheksidin, deretter ble eksponert for Streptococcus mitior NCTC 7864.

Eksempel 3- 5

Disse eksemplene viser at den antibakterielle virkningen av klorheksidin på hydroksyapatitt økes ved visse konsentrasjoner når det anvendes i nærvær av Polymer 93W.

Løsninger av klorheksidin ble adsorbert på sterile skiver av hydroksyapatitt som var blitt behandlet av Polymer 93W. Celler av S. mutans ble tatt fra en fermentor og fortynnet 100 ganger i BHI-agar ved 4 0°C. Den inokulerte agaren ble lagt i sjikt på HAP-skiver.

Agarbelagte skiver ble inkubert ved 27°C over natten. Bakterieveksten gjennom hele agaren ble bestemt på en skala fra 0 (ingen vekst) til 10 (kontroll).

Siden overflaten av alle hydroksyapatittskivene ble brakt i kontakt med det samme antallet bakterier i hvert tilfelle, kunne antiadhesjonen ikke bidra til det observerte resultatet, d.v.s. at bare den antibakterielle virkningen ble målt. Resultatene i tabell 2 åpenbarer at kombinasjonen av Polymer 93W og klorheksidin gav en øket antibakteriell virkning sammenlignet med klorheksidin per se ved den samme anvendte konsentrasjonen av klorheksidin.

I de komparative testene CT 2, 3, 4 og 5 ble skivene ikke behandlet med Polymer 93W. Komparativ test 2 er en blindprøve; i komparativ test 2A ble skiven utelukkende behandlet med Polymer 93W.

Eksempel 6- 9

Disse eksemplene viser den kombinasjonen av antiadhesive og anti-bakterielle resultater som kan oppnås ved bruk av en kombinasjon av en polymer og klorheksidin, og at en slik kombinasjon gir en forbedring i forhold til enkeltkomponentene per se.

Sterile skiver av hydroksyapatitt ble behandlet med en 1 vekt/ vol.% løsning av Polymer 93W, og deretter med løsninger av bestemte konsentrasjoner av klorheksidin. Skivene ble inkubert i friskt oppsamlet hel saliva i 1 time ved 37°C, og vasket ved å dyppe og riste dem 5 ganger i en beholder med rennende vann. Overskudd av vann ble fjernet fra overflaten av alle skivene ved å berøre kanten av disse med filterpapir.

BHI agar inneholdende 0,04 vekt/vol.% bromkresolgrønt (for å synliggjøre bakterieveksten på de hvite hydroksyapatittskivene) ble pipettert ved 40°C på skivene, slik at det dannet seg en tynn film av agar på overflaten.

Skivene ble inkubert ved 37°C over natten. Resultatene er vist i tabell 3. I de komparative testene 6-10 ble behandlingen med Polymer 93W utelatt. I den komparative testen 11 ble Polymer 93W anvendt, uten klorheksidin.

Av tabell 3 kan man se at for visse konsentrasjoner av klorheksidin, f.eks. 0,01 og 0,001%, vil tilstedeværelse av Polymer 93W øke den bakteriside og/eller bakterieostatiske virkningen av denne. CT11 viser reduksjonen i bakterievekst som fremkommer ved antiadhesjons-egenskapene av polymeren per se.

Eksempel 10- 2 0

Disse eksemplene viser at behandling av hydroksyapatittskivene med visse polymerer

a) øker mengden av klorheksidin adsorbert på disse, og

b) forbedrer retensjonen av den adsorberte klorheksidin ved

påfølgende vaskebehandling.

Fremstilling av polymerene B3 og B18

Metakryloylklorid (0,58 mol) ble tilsatt over 2 timer til en blanding av toluen (600ml), Jeff "360" eller "2070" (0,5 mol) og 2,6-lutidin (0,56 mol) avkjølt i et isbad. Det dannet seg et rikt, hvitt bunnfall. Reaksjonsblandingen fikk stå i 3 timer, og det hvite bunnfallet ble filtrert fra og vasket med toluen. Filtratet ble inndampet under redusert trykk, og resten ble holdt under vakuum for å fjerne flyktige bestandeler. Produktene (80-90% ut-bytte) blekarakterisert vedinfrarød og protonmagnetisk resonansspektroskopi.

De aminoendede produktene fra begge reaksjonene (med terminale butoksy- eller metoksygrupper fra henholdsvis "360" og "2070") ble omdannet separat til N-metakrylaloyl-derivatene derav og kopolymerisert med metakrylsyre under de betingelsene som er beskrevet i eksempel 11 i EP-patentsøknad, publ. nr. 182.523.

Skiver av hydroksyapatitt ble for-ekvilibrert i dobbelt destillert vann i 1 time. Skivene ble fjernet fra vannet, blottet tørre og holdt ved romtemperatur i omlag 3 0 min. Det ble utført en UV-reflektans-scanning av dem. Den optiske tettheten ved 2 66 nm var typisk omlag 0,9. Alle skiver som hadde en O.D. som var signifikant forskjellig fra dette tallet, ble forkastet.

De akseptable skivene ble neddykket i 1 vekt% løsning av polymer (1:1/IMS: vann) i 5 min. Skivene ble fjernet fra polymerløsningen; ble vasket ved neddypping og risting 5 ganger i en beholder med rennende vann; ble klappet tørre; fikk stå i 30 min. og ble deretter scannet.

Alle de polymerlagte skivene ble neddykket i vandig (15 ml) klorheksidinløsning (0,02 vekt/vol.%) i 1 time. De ble vasket som beskrevet ovenfor, fikk stå i 30 minutter og ble deretter scannet. Deretter ble de plassert i en gjennomstrømnings (250 ml/min.) vasketank (1200 ml) i 1 time; klappet tørre, fikk stå i 30 min., og ble deretter scannet.

DMAEM:N N-dimetyl-2-aminoetylmetakrylat.

MAA: Metakrylsyre

MA: Maleinsyre;

PEG: Polyetylen-glykol.

PPG: Polypropylen-glykol;

hvori n er slik at "2070" har en MV på omlag 2000 og R = H eller CH3i et forhold på omlag 7:3; Allyl-PEG 350: Etoksylert allylalkohol; unntatt forB10var metakrylat- eller metakryl-amido-derivatene av de viste sidekjedene tilstede som generell struktur B;

B10: inneholder terminale hydroksygrupper.

Den forannevnte UV-scanningen ble utført ved bruk av et Unikam SP1750 Ultrafiolet Spektrofotometer.

Resultatene av "forskjellen i optisk tetthet" vist i tabell 4, ble bestemt derifra.

Fra tabellene 4 og 5 kan man se at de sure polymerene gav en signi fikant økning i mengden av klorheksidin adsorbert. Mange av hydroksyapatittoverflåtene belagt med en sur polymer adsorberte mere klorheksidin fra en 0,02 vekt/vol.% løsning enn den rene hydroksyapatittoverflaten fra en 2 vekt/vol.% løsning av klorheksidin, d.v.s. at det ble observert en forbedring større enn 100 ganger. De basiske (Polymer 73) og amfotære (Polymer B12) polymerene gav ingen forbedring i mengden av klorheksidin adsorbert. På lignende måte gav polymetakrylsyre ingen økning i adsorbert klorheksidin, hvilket viste at det var PEG-(eller PPG)-kjedene, og ikke karboksylgruppene som var ansvarlige for den observerte virkningen.

Resultatene av vaskeeksperimentene viste at etter 1 time var omlag 23% av den opprinnelig adsorberte klorheksidin fremdeles adsorbert på bare hydroksyapatittskiver, mens mengden for polymerbehandlede skiver var omlag 80%. Etter vasking over natten var mengden av adsorbert klorheksidin, om noen, som var tilbake på de rene HAP-skivene, under oppdagingsgrensen; og omlag 50-60% av mengden av klorheksidin som opprinnelig var adsorbert på polymerbehandlede skiver, var fortsatt adsorbert. Polymerbehandlede skiver adsorberte således mer klorheksidin enn bare skiver, og det ble også mindre lett vasket vekk fra overflaten derav.

Eksempel 21- 29

Disse eksemplene i kombinasjon med eksemplene 10-2 0 og 6-9, viser en økning i antibakterielle egenskaper (ved en bestemt klorheksidinkonsentrasjon) uten den ventede økningen i fargingen.

Generell fremgangsmåte

Skiver av hydroksyapatitt ble pre-ekvilibrert i dobbelt destillert vann i 1 time. De pre-ekvilibrerte skivene ble neddykket i 1 vekt/ vol.% vandig eller IMS:vann (1:1) løsning av polymer i 5 min. De ble fjernet fra polymerløsningen og vasket ved neddypping og risting 5 ganger i en beholder med rennende vann. De vaskede skivene ble deretter neddykket i 15 ml av en vandig klorheksidin-løsning (med en konsentrasjon vist i tabell 6) i 5 min. Skivene ble fjernet fra klorheksidinløsnihgen og neddykket i 15 ml av en teløsning i 1 time ved romtemperatur. Skivene ble tatt ut av teløsningen og vasket som beskrevet ovenfor. Trinnene bestående av neddykking i klorheksidin og teløsning og vasking ble gjentatt 3 ganger, med bruk av frisk klorheksidin og teløsning hver gang. Etter disse 3 omgangene ble skivene neddykket i teløsning over natten; deretter ble de vasket som beskrevet ovenfor, fikk tørke i 1 time ved romtemperatur, og mengden av fargingen som var frembrakt på dem ble bestemt.

Teløsningen ble fremstilt ved å tilsette 500 ml kokende vann til 2 teposer. Teposene ble fjernet etter 5 min. og teen fikk avkjøle seg til romtemperatur. Teen ble filtrert med standard filterpapir, og lagret ved 4°C før bruk.

De fargede skivene fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåten ble scannet ved bruk av UV/synlig reflektansspektrofotometri som beskrevet i eksemplene 10-20, og sammenlignet med blindprøver av te (d.v.s. ingen klorheksidin adsorbert). Figur 1 viser typiske UV-kurver som ble oppnådd. I figur 1, a = bar skive av hydroksyapatitt; b = blindprøve av te; og c, d, e = te/klorheksidin-behandlinger ved henholdsvis 0,002%, 0,02% og 0,2% konsentrasjoner av klorheksidin.

De polymerene som er listet opp i tabell 6 (for hvilke den kjemiske sammensetningen er gitt i tabell 5) ble evaluert for sin virkning på fargedannelsen av klorheksidin i nærvær av te. Polymerene ble adsorbert separat fra 1 vekt/vol.% IMS/vann (1:1) løsninger. 0,2, 0,02 og 0,002 vekt% vandige løsninger av klorheksidin ble anvendt. Skivene ble scannet ved bruk av UV/synlig reflektansspektrofotometri, og O.D. ble målt ved 266, 410 og 510 nm. O.D. for te-blindprøvene ble også målt ved disse bølgelengdene, og disse verdiene ble subtrahert fra skivene som var behandlet med klorheksidin eller kombinasjonene av polymer/ klorheksidin. Tabell 6 gir resultatene ved 510 nm. De er uttrykt som forhold relativt til den fargingen som ble frembrakt ved en te-blindprøve = 1,0. Lignende resultater ble oppnådd ved 2 66 nm og 410 nm. I CT 18 ble polymeren utelatt, d.v.s. at det ble anvendt klorheksidin per se.

Av tabell 6 kan man se at ved de to høyere klorheksidinkonsentrasj onene (d.v.s. 0,2 og0,02%) hadde nærværet eller karakteren av polymeren ingen vesentlig virkning på den mengden av farge som ble frembrakt ved behandling av HAP-skiver. Ved den laveste konsentras jonen (d.v.s. 0,002%) av anvendt klorheksidin viser de fleste eksemplene en signifikant reduksjon i farging som var lik eller mindre enn de minimale nivåene som ble frembrakt ved å utsette HAP-skivene for te-oppløsningene. Man vil imidlertid forstå av resultatene i eksemplene 10-2 0 og 6-9 at ved omlag den samme fargingen som kontrollen ble mer klorheksidin adsorbert på polymerene, som utviste en øket antibakteriell virkning.

Eksempel 30- 31

Disse eksemplene viser økningen i mengden av klorheksidin adsorbert på en skive av hydroksyapatitt, behandlet med en blanding av klorheksidin og Polymer 93W, sammenlignet med behandling av HAP-skiven med en klorheksidinløsning per se.

En IMS-løsning (2 vekt/vol.%) av Polymer 9 3W ble blandet med en passende (0,04 vekt/vol.%) løsning av klorheksidin i vann, ved et løsningsforhold på 1:1 etter volum. Skivene av hydroksyapatitt fikk stå i blandingen i 1 time, og ble deretter vasket 5 ganger med vann. Mengden av klorheksidin adsorbert på skivene ble bestemt ved UV reflektansspektrofotometri som beskrevet i eksemplene 10-2 0 (den optiske tettheten ble målt ved 2 66 nm). I de komparative testene 2 0 og 21 ble skivene behandlet i 1 time med henholdsvis 0,2 og 0,02% løsninger av klorheksidin i 1:1 blanding etter volum av industrielle metylert sprit og vann.

Resultatene er vist i tabell 7. Av tabell 7 kan man se at behandlingen av en HAP med Polymeren 93W/klorheksidinblanding resulterer i at mer klorheksidin blir adsorbert enn fra klor-heksidinløsning per se.

Eksempel 32- 33

Disse eksemplene viser den økede "drepingen" av en Polymer93W/klorheksidinblanding, sammenlignet med den som observeres med ren klorheksidinløsning.

Skivene som ble fremstilt i eksemplene 3 0-31 ble vasket over natte

n i vann, og underkastet et eksperiment med et dekkende sjikt av S. mutans agar. De ble plassert i en petriskål og dekket med BHI agar (25 ml) . S. mutans (100 /il) , dyrket i en fermentor (som beskr evet ovenfor) og fortynnet x 100 i Ringers saltløsning, ble pipettert på agaren og spredt jevnt utover. Bakteriene ble dyrket over natten ved 37°C; "plener" av bakterier og "klare soner" fri for bakterier ble notert og målt. Resultatene er vist i tabell 8.

De klare sonene, d.v.s. soner hvor det ikke forekommer vekst, er vist som 1% av arealet av skiven. Man vil forstå at der hvor "% areal av skive hvor det ikke var vekst" er mer enn 100, viser dette at hemmingen spredte seg til agarsjiktet utenfor omkretsen av skiven.

Fra tabell 8 kan man se at blandingen har øket antibakteriell aktivitet sammenlignet med klorheksidin per se.

Eksempel 34- 65

Disse eksemplene viser at kombinasjonen av en anti-adhesivforbinde Ise, Polymer 93W, og klorheksidin, reduserer mengden av fargingen, sammenlignet med klorheksidin per se, frembrakt på flere forskjellige overflater som finnes i det orale miljøet. Disse overflatene omfatter tennene, kompositt-fyllmaterialer, f.eks. Occlusin og Opalux, og en metakrylatbasert harpiks som vanligvis anvendes ved fremstilling av tannproteser (heretter for letthets skyld referert til som "PR").

Prøver

Rester av kjøtt ble fjernet med en skalpell fra nettopp uttrukne tenner, og tennene ble deretter tromlet i 20 min. i 50% riatriumhyp oklorittløsning og vasket utvendig med destillert vann. Disse og tenner som inneholdt fyllinger ble ultralydbehandlet i alkohol i 10 min., og deretter tørket.

Prøver av DR (25 mm x 10 mm x 3 mm) og skiver av forannevnte kompo sittfyllinger ble vasket i alkohol og tørket.

Løsninger

a) 1% og 0,5% løsninger av Polymer 93W (lg) i en blanding av ind ustriell metylert sprit (50 ml) og vann (50 ml).

b) Løsninger (0,2%, 0,02% og 0,002%) av klorheksidin i vann.

c) Passende blandinger av Polymer 93W og klorheksidin ble oppnåd d ved å blande like volumer av løsninger fra a) og b) for å g

i de konsentrasjonene som er vist i følgende tabeller.

d) Human saliva ble oppnådd ved å ta prøver (2 0 ml) fra hver av 6 frivillige, sentrifugere i 20 min. ved 2.500 rpm og slå prø

vene sammen.

e) Teoppløsninger ble fremstilt ved å koke en prøve (8 g) av en kommersiell type te i destillert vann (80 ml) i 2 min.,

avkjøle produktet til romtemperatur og filtrere vekk de gjenværende tebladene.

Evaluering

Alle overflatene ble behandlet i 10 min. med en prøve av saliva. Overskudd av saliva ble vasket vekk.

I eksemplene 34-49 ble overflaten underkastet en første behandling i 10 min., overflaten ble vasket med destillert vann, underkastet den andre behandlingen i 10 min., skyllet og deretter neddykket i teoppløsningen i 1 time; fremgangsmåten ble repetert, prøven ble etterlatt i teoppløsningen over natten og hele fremgangsmåten gjentatt hver dag i 5 døgn.

I eksemplene 50-65 ble 5 døgns-prosedyren ovenfor gjentatt, unntatt at den første behandlingen foregikk i 5 min. og den andre behandlingen ble utelatt, prøvene ble behandlet med passende blandinger av Polymer 93W og klorheksidin.

Fargingen av overflatene ble sammenlignet visuelt med den samme overflaten behandlet bare med vann og bedømt etter følgende skala.

Skala

0: Ingen farging (d.v.s. vann-kontroll tatt som 0, selv om det var svak misfarging);

1: Svak misfarging;

2: Moderat misfarging;

3: Sterk misfarging;

4: Meget kraftig misfarging.

I tabellene 9, 10 og 17

OC = Occlusin

OP = Opalux

T = Tann

PR = Proteseharpiks

A =0,5% Polymer 93W

AA = 1% Polymer 93W

B = Vann

X =0,1% klorheksidin

XX = 0,2% klorheksidin

Y = 0,01% klorheksidin

YY = 0,02% klorheksidin

Z = 0,001% klorheksidin

ZZ = 0,002% klorheksidin

W = 0,0001% klorheksidin

Av tabell 9 kan man se at en lav konsentrasjon (f.eks. 0,002%) av klorheksidinfarging av tannfyllinger, tenner eller proteseharpiks blir redusert, dersom overflaten derav først blir behandlet med en bestemt polymer. Man kan dessuten se (eksemplene 46-49) at der hvor overflaten er behandlet med en klorheksidinløsning og deretter med Polymer 93W, blir misfargingen redusert til kontrollnivået.

Tabell 10 åpenbarer de resultatene som ble oppnådd ved å behandle Occlusin- og Opalux-overflater med blandinger av klorheksidin og Polymer 93W. Det er en signifikant reduksjon i misfargingen av Occlusin, til kontrollnivået ved klorheksidinkonsentrasjoner på 0,01% og mindre; en lignende tendens er åpenbar med Opalux.

Tabell 11 viser resultatene som ble oppnådd ved behandling av tannoverflater og en proteseharpiks med en blanding av klorheksidin og Polymer 93W. Tendensen i reduksjonen i misfarging er tilsvarende den som ble observert med Occlusin og Opalux.

Hvor en tann med et Occlusin implantat ble underkastet evalueringen overfor, ble tannen og implantatet lett misfarget i samme grad, slik at konturene av implantatet ble ytterligere redusert.

Claims (12)

1. Munnhygienepreparat, karakterisert vedat det omfatter (i) 0,001-10 vekt% av minst ett kationisk antibakterielt middel; og (ii) 0,05-30 vekt% av minst én polymer som bærer tilknyttede polyalkylenoksyd-sidekjeder, idet polymeren omfatter en eller flere repeterende enheter med generell struktur A og en eller flere repeterende enheter med generell struktur B

hvori X, som i de repeterende enhetene i strukturen A kan være like eller forskjellige, og Y, som i de repeterende enhetene med strukturen B kan være like eller forskjellige, er hydrokarbyl, eller substituerte hydrokarbylrester, som tilveiebringer en ryggrad for polymeren; Z er-CHR^CHR<2->eller -(CH2)m-; hvori R<1>, som i den samme repeterende enheten med strukturen B når n eller q er 2 eller mer eller i forskjellige repeterende enheter med strukturen B kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller en hydrokarbylgruppe; og R<2>, som i den samme repeterende enheten med strukturen B når n eller q er 2 eller mer eller i forskjellige repeterende enheter med strukturen B kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller en hydrokarbylgruppe; unntatt atR<1>og R2 i en enkelt enhet-CHR<x->CHR<2->0- ikke begge kan være hydrokarbyl; R<3>, som i den samme repeterende enheten med strukturen B når q er 2 eller mer eller i forskjellige repeterende enheter med strukturen B kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller en hydrokarbylgruppe eller en acylgruppe avledet fra en alkansyre som har opptil 5 karbonatomer; m, når den er tilstede, er et tall på fra 3 til10; n er et tall på fra 1 til 60; og p er et tall på fra 1 til 4; og q er et tall på fra 1 til 4; alle C02H-grupper er sammenknyttet via ett eller flere mellomledd L til hydrokarbylresten X, og i tilfeller hvor p er 2 til 4 kan være sammenknyttet med L til det samme eller forskjellige karbonatomer i X; L kan være like eller forskjellige i de repeterende enhetene med strukturen A og velges fra en eller flere direkte bindinger og en eller flere grupper av atomer, idet alle gruppene utgjør en kjede på et eller flere atomer for å binde sammen en C02H-gruppe med X unntatt at flere enn to C02H-grupper ikke kan være direkte sammenbundet med det samme karbonatomet i X; alle (Z0)nR3) q-gruppene er sammenknyttet via et eller flere mellomledd M med hydrokarbyl-resten Y, og i tilfeller hvor q er 2 til 4 kan være sammenknyttet med M til det samme eller forskjellige karbonatomer i Y; M kan være like eller forskjellige i de repeterende enhetene med strukturen B, og velges fra en eller flere direkte bindinger og en eller flere grupper av atomer, idet alle gruppene utgjør en kjede på et eller flere atomer for å binde sammen en (ZO)nR<3->gruppe med Y, unntatt at mer enn to (ZO)nR<3->grupper ikke kan være direkte sammenbundet med det samme karbonatomet i Y; forholdet mellom antallet av C02H-grupper og antallet av (ZO)nR<3->grupper, spesielt, hvor Z er -CH2CH2-, er innenfor området 1:20 til 20:1.

2. Munnhygienepreparat ifølge krav 1,karakterisert vedat det kationiske antibakterielle midlet er et polybiguanid eller et salt derav.

3. Munnhygienepreparat ifølge krav 2 ,karakterisert vedat polybiguanidet er et bis-biguanid.

4. Munnhygienepreparat ifølge krav 3,karakterisert vedat bis-biguanidet er klorheksidin.

5. Munnhygienepreparat ifølge krav 1,karakterisert vedat, hvor Z er -CHR^-CHR<2->er både R<1>og R2 hydrogen.

6. Munnhygienepreparat ifølge krav 1,karakterisert vedat R3 er metyl.

7. Munnhygienepreparat ifølge krav 1,karakterisert vedat, i strukturen A, L er en direkte binding, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH =, -NH-CO-, -CONHCH(CH3) - eller - CONHCH(OH)-.

8. Munnhygienepreparat ifølge krav 1,karakterisert vedat, i strukturen A, p er 1 eller 2.

9. Munnhygienepreparat ifølge krav 1,karakterisert vedat, i strukturen B, M er C00 eller CONH.

10. Munnhygienepreparat ifølge krav 1,karakterisert vedat, i strukturen B, g er 1 eller 2.

11. Munnhygienepreparat ifølge krav 1,karakterisert vedat,A eller B representerer den repeterende enheten som kan avledes ved addisjbnspolymerisering av en polymeriserbar olefinisk umettet karboksylsyre eller henholdsvis en ester- eller et amid-derivat derav.

12. Munnhygienepreparat ifølge krav 11,karakterisert vedat den polymeriserbare olefinisk umettede karboksylsyren er akrylsyre eller metakrylsyre.