AT393621B - Masse zur oralhygiene - Google Patents

Description

AT 393 621B

Diese Erfindung betrifft Massen zur Oralhygiene und Verfahren zum Verwenden solcher Massen, um dem Bakterienwachstum auf Zahnoberflächen vorzubeugen oder es zu hemmen.

Das Varmeiden von anhaftender Ablagerung von Zahnbelag an Zähnen (insbesondere menschlichen) ist ein vorrangig gewünschtes Ergebnis. Zahnbelag entsteht, wenn sich Karies erzeugende oder andere Arten von Bakterien 5 in Kolonien an der Zahnoberfläche ansammeln und eine Ablagerung bilden, welche fest an der Oberfläche haftet

Man nimmt an, daß die Ablagerung von Zahnbelag an da* Zahnoberfläche einer der ersten Schritte in der Entstehung von Zahnkaries und Parodontose ist

Es wurden viele Versuche zur Vermeidung der Ablagerung von Zahnbelag an Zahnoberflächen und zur Entfernung des Zahnbelags von diesen Oberflächen unternommen. Es wurde beispielsweise Bürsten, Zahnseide und 10 die Verwendung (Haler Spülapparate und interdentaler Stimulatoren versucht Derartige Behandlungen sind jedoch nicht zur Gänze erfolgreich und müssen oft durch periodische Behandlung durch Zahnärzte ergänzt werden.

In der jüngst veröffentlichten EP-A2-182.523 wird gezeigt, daß bestimmte pharmazeutische Präparate hoch wirksam bezüglich der Vermeidung oder wesentlicher Reduktion von (a) Koloniebildung auf Zahnoberflächen oder simulierten Zahnoberflächen durch Karies erzeugende oder andere, im allgemeinen in oraler Umgebung zu findende 15 Mikroorganismen und (b) fester Ablagerung von Zahnbelag auf Zahnoberflächen durch solche Mikroorganismen, sind.

Die Herstellung von Polymeren zur Verwendung in den zuvor genannten bestimmten pharmazeutischen Massen ist in der EP-A 182.523 beschrieben, auf deren Offenbarung hier hingewiesen wird.

Chlorhexidin ist ein kationisches Antiseptikum, welches ausgedehnte Anwendung durch Mediziner als ein lokal 20 wirkendes, antibakterielles Mittel über mehr als 20 Jahre lang fand; seine Herstellung ist in der GB-A 705.838 beschrieben. Es wurde berichtet (Löe und Mitarbeiter, Journal of Periodontal Research, 1970, Band 5, Seiten 79-83), daß Chlorhexidin als Antiseptikum im oralen Bereich verwendet werden kann und daß unter gewissen Umständen Chlorhexidin offensichtlich eine Tendenz zeigt, die Zähne zu verfärben. Diese Verfärbung scheint eine allgemeine Eigenschaft von kationischen Antiseptika zu sein. Es wurde gezeigt (Addy und Mitarbeiter, Journal of Periodontal 25 Research, Band 9, Seiten 134-140), daß diese Verfärbung das Ergebnis einer Wechselwirkung zwischen dem kationischen Antiseptikum und Nahrungsmitteln, welche an Gerbsäure reich sind, beispielsweise Kaffee, Tee oder Rotwein ist.

Es wurde nun gefunden, daß bei Behandlung bestimmter Oberflächen,beispielsweise von Zähnen oder Hydroxyapatit mit einer Kombination aus (a) einem nachstehend definierten Polymer mit seitenständigen 30 Polyalkylenoxidketten und (b) einem kationischen antibakteriellen Mittel, die erhaltenen behandelten Zahnoberflächen überraschenderweise sowohl gesteigerte antiadhesive als auch antibakterielle Eigenschaften gegenüber gewissen oralen Mikroorganismen aufweisen,d.h.,die Kombination bewirkt eine Eindämmung der sogenannten „Bio-Fäule“ an Zahnoberflächen.

Tatsächlich können bei Anwesenheit des genannten Polymers äquivalente antibakterielle Effekte beobachtet 35 weiden, wo die Zahnöberfläche mit einer niedrigen Konzentration einer Lösung eines antibäkteriellen Mittels behandelt wurde. Darübohinans wurde jetzt überraschenderweise gefunden, daß (i) die zuvor genannte Verfärbungstendenz mit Chlorhexidin wenigstens reduziert wird, oftmals tritt keine Zunahme in der Verfärbung auf, nichteinmal beimehr Absorption von Chlorhexidin durch dieZahnoberfläche bei Anwesenheit des zuvor genannten Polymers; (ii) die antibakteriellen Eigenschaften gewisser kationischer antibakterieller Mittel, beispielsweise 40 Chlorhexidin und Alexidin, auf simulierten Zahnoberflächen zunehmend sind, wenn die Oberfläche regelmäßig mit einem sauren Polymer, beispielsweise Polymer 93W (hierin später definiert) odereiner Kombination aus diesem Polymer und dem oben genannten Mittel; und (iii) bei Zahnersatzmassen, beispielsweise auf Basis einer Mischung von Urethandimethacrylat, Triäthylenglykoldimethacrylat und Borsilicat, (Occlusin, Opalux), oder auf Basis von Bis(glykolmethacrylatbis-phenol A), Triäthylenglykoldimethacrylat und einem anorganischen Füllstoff (Silux und 45 ValuxP50)usw.,weicheeine Tendenz zur VerfärbungdurchkationischeAntiseptikaaufweisen,diese Verfärbungen bei Anwesenheit des zuvor genannten Polymers wenigstens vermindert werden. Es ist hervorzuheben, daß die Verminderung wenigstens einer daartigen Verfärbung der Vorderzähne insbesondere wünschenswert ist Die Erfindung betrifft eine Masse zur Oralhygiene, die gekennzeichnet ist durch (i) wenigstens ein kationisches antibakterielles Mittel; und (ii) wenigstens ein Polymer mit Polyalkylenoxid-Seitenketten und Karbonsäuregruppen.

Als Beispiele kationischer antibakterieller Mittel, welche in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, seien unter anderen Benzalkoniumchlorid, Bispyridinamine, beispielsweise Oktenidin, oder vorzugsweise ein Polybiguanid, beispielsweise Alexidin, oder insbesondere ein Bis-biguanid, beispielsweise Chlorhexidin genannt. -2- 5

AT 393 621B

Unter „Polybiguanid“ versteht man eine Verbindung von kettenförmigen Biguanidresten der allgemeinen Formel I

NH NH « 11 (D, •NH-C-NK-C-NH- oder deren Tautomerere. Oftmals sind zwei, drei oder vier derartige kettenförmige Reste in dem in der vorliegenden 10 Erfindung verwendeten antibakteriellen Mittel vorhanden. Jedoch ist die Möglichkeit nicht ausgeschlossen, daß eine genügende Menge vorhanden ist, um wenigstens einen Hauptteil derwiederkehrendenEinheiten eines Polymers mit höherem Molekulargewicht, beispielsweise einem Molekulargewicht bis etwa 10.000, vorzusehen. Man wird verstehen, daß dort, wo ein Polybiguanid in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, es als freie Base vorliegt, vorzugsweise jedoch als ein Salz davon; beispielsweise Acetat oder Hydrochlorid, oder vorzugsweise, insbesondere 15 wo das Polybiguanid ein Bis-biguanid mit einer in der allgemeinen Formel Π gezeigten Struktur ist, als Di-gluconat, d. h. das Di-gluconat von 1,6-Di (4-chlorophenyl-diguanido)hexan, welches aus dem Stand der Technik als Chlorhexidin bekannt ist. 20

NH NH

II II 25 30 35 40 45 50

CI

NH-C-NH-C-NH(CHa)eNH-C-NH-C-NH' II II ' NH NH C1 OD,

Es wird die Möglichkeit nicht ausgeschlossen, daß bei Verwendung eines Polybiguanids, beispielsweise Chlorhexidin, in der Form einer freien Base, in der vorliegenden Erfindung dieses als Beimengung (beispielsweise als ein Salz) an der Zahnoberfläche als ein Salz zu einem nachfolgend definierten sauren Polymer vorliegen kann. Als mögliche Erklärungen, ohne sich festlegen zu wollen, des ansteigenden antibakteriellen Effekts der erfindungsgemäßen Masse zur Malen Hygiene wird angenommen: (i) eine Zunahme der von der Zahnoberfläche adsorbierten Menge an Chlorhexidin; und/oder (ii) eine Änderung der Adsorptionsstärke von Chlorhexidin an der Zahnoberfläche derart, daß es zur Ausübung seines antibakteriellen Effektes an der Oberfläche verfügbarer ist; und/oder (iii) eine Änderung in der Ausrichtung des adsorbierten Chlorhexidins an der Zahnoberfläche derart, daß deren antibakterielle Gruppen für Bakterien rascher verfügbar sind; und/oder (iv) Ionenpaarung zwischen dem kationischen antibakteriellen Mittel und den Säureanionen, wo vorhanden, des Polymers. In der erfindungsgemäßen Masse können Mehrfach-Wasserstoffbindungen zwischen dem Polymer und den Biguanidkationen zur oben genannten Mengenzunahme oder Änderung des Adsorptionsgrades oder der Orientierung beitragen. Von der erfindungsgemäßen Masse zur Oralhygiene umfaßte Polymere sind vorzugsweise saure, welche wenigstens eine Karbonsäuregruppe an das Polymer gebunden haben. Es wird jedoch die Möglichkeit nicht ausgeschlossen, daß das Polymer amphoter, basisch oder neutral ist, obwohl das nicht bevorzugt ist Die eine oder mehreren, von der erfindungsgemäßen Masse umfaßte, an das Polymer gebundenen seitenständigen Polyalkylenoxidgruppen sind vorzugsweiseÄthylenoxidgruppen. Es wird jedoch dieMöglichkeitnichtausgeschlossen, daß wenigstens ein Teil davon unterschiedliche Poly(nieder)alkylenoxidgruppen, beispielsweise Polypropylenoxid, sein kann. Als Beispiele von Polymeren, die von der erfindungsgemäßen Masse zur Oralhygiene umfaßt sind, seien unter andern Polymere mit einer oder mehreren wiederkehrenden Einheiten der allgemeinen Struktur A

X

-3- 55

AT 393 621B

und einer oder mehreren wiederkehrenden Einheiten der allgemeinen Struktur B

((ZO)nR5)q genannt, worin X und Y Hydrocarbyl oder substituierte Hydrocarbylreste sind, die ein Skelett für das Polymer bilden, wobei X in den wiederkehrenden Einheiten der Struktur A gleich oder unterschiedlich sein kann und Y in den wiederkehrenden Einheiten der Struktur B gleich oder unterschiedlich sein kann; Z -CHrI-CHR^- oder -(CH2)m- ist;, worin, wenn Z -CHR^-CHR^- ist, R* Wasserstoff oder eine Hydrocarby Igruppe ist, wobei R * in der gleichen wiederkehrenden Einheit der S truktur B (wenn n oder q ist 2 oder mehr) oder in unterschiedlichen wiederkehrenden Einheiten der Struktur B gleich oder unterschiedlich sein kann; und R , welches in der gleichen wiederkehrenden Einheit der Struktur B (wenn n oder q ist 2 oder mehr) oder in unterschiedlichen wiederkehrenden Einheiten der Struktur B gleich oder unterschiedlich sein kann. Wasserstoff oder eine Hydrocarbylgruppe ist, mit der Ausnahme, daß R* und R^ in einer einzelnen Einheit -CHR-CHR^-O- nicht gleichzeitig Hydrocarbyl sein können; R^ Wasserstoff oder eine Hydrocarbylgruppe oder eine aus einer Alkansäure gewonnene Acylgruppe mit bis zu fünf Kohlenstoffatomen ist, wobei R^ in der gleichen wiedeikehrenden Einheit der Struktur B (wenn q ist 2 oder mehr) oder in unterschiedlichen wiederkehrenden Einheiten der Struktur B gleich oder unterschiedlich sein kann; m, falls vorhanden, eine Zahl zwischen 2 und 10 ist; n eine Zahl zwischen 1 und 60 ist; p eine Zahl zwischen 1 und 4 ist; und q eine Zahl zwischen 1 und 4 ist, jede (COjH) Gruppe über ein Zwischenglied oder Zwischenglieder Landen Hydrocarbylrest X gebunden ist, und wenn p = 2 bis 4, kann sie über L an die gleichen oder unterschiedliche Kohlenstoffatome von X gebunden sein; L in den wiederkehrenden Einheiten der Struktur A gleich oder unterschiedlich sein kann und ausgewählt ist aus einer oder mehreren Direktbindungen und einer oder mehreren Atomgruppen, wobei jede Gruppe aus einem oder mehreren Atomen besteht, mit der Ausnahme, daß nicht mehr als zwei (CC^H) Gruppen direkt an das selbe Kohlenstoffatom in X gebunden sein können; jede ((ZO)nR^)a Gruppe über ein Zwischenglied oder Zwischenglieder M an den Hydrocarbylrest Y gebunden ist, und wenn q = 2bis 4, kann die Gruppe über M an das gleiche oder unterschiedliche Kohlenstoffatome von Y gebunden sein; M in den wiederkehrenden Einheiten der Struktur B gleich oder unterschiedlich sein kann und ausgewählt ist aus einem oder mehreren Direktbindungen und einer oder mehreren Atomgruppen, wobei jede Gruppe aus einem oder mehreren Atomen besteht, mit der Ausnahme, daß nicht mehr als zwei (ZO)n Gruppen direkt an das selbe Kohlenstoffatom in Y gebunden sein können; das Verhältnis der Anzahl der -CC^H Gruppen zur Anzahl der (ZO) Gruppen, insbesondere wenn Z=-CH2CH2, liegt im Bereich zwischen 1:20 und 20:1. 0 19 19

Vorzugsweise sind R und R , wo vorhanden, jeweils Wasserstoff. Wenn R oder R eine Hydrocarbylgruppe ist, ist sie vorzugsweise eine Niederalkylgruppe, insbesondere Methyl. R^ ist vorzugsweise eine Niederalkylgruppe, insbesondere Methyl.

Wenn Z -(CHj)^ ist, ist m vorzugsweise 4; dies garantiert eine einfache Gewinnung von -(ZO)n aus Tetrahydrofuran.

Es ist verständlich, daß die Definition des in der Masse (wie oben dargestellt) enthaltenen Polymers auch ein Polymer umfassen sollte, in welchem wenigstens einige der Carboxylgruppen in den wiederkehrenden Einheiten der Struktur A in die entsprechenden Salzanionen CO2- übergeführt wurden (diese werden als -CX^H Gruppen betrachtet, soweit das Verhältnis von Carboxyl- zu -ZO-Gruppen betroffen ist), die entsprechenden Kationen sind beispielsweise jene von Ammonium (NH+4), Erdalkalimetallen oder vorzugsweise Alkalimetallen (z. B. Na+, K+). Es wird die Möglichkeit nicht ausgeschlossen, daß das Kation aus dem kationischen antibakteriellen Mittel allein erhalten wird; Wenn das kationische antibakterielle Mittel als Salz des Säurepolymers vorliegt, sodaß im Mund im wesentlichen kein freies Chlorhexidin vorliegt, ist die Tendenz zur Verfärbung weiter reduziert. -4-

AT 393 621B

In der allgemeinen Struktur A ist jede Carboxylgruppe an den Hydrocarbylrest X mittels eines Zwischengliedes oder Zwischenglieder gebunden, welches oder welche mit L bezeichnet sind und welches ausgewählt ist aus einer oder mehreren Direktbindungen und einer oder mehreren Gruppen von Atomen, welche eine (eine) Carboxylgrnppe{n) mit X verbindende Kette aus einem oder mehreren Atomen ist. Wenn p « 2 bis 4, kann jede Carboxylgruppe mittels L an das gleiche Kohlenstoffatom oder, wenn L mehr als ein Zwischenglied darstellt, an das gleiche oder unterschiedliche Kohlenstoffatome in X gebunden werden, obwohl mehr als 2 Carboxylgruppen natürlich nicht direkt an das selbe Kohlenstoffatom von X gebunden werden können (und es wird ebenfalls angenommen, daß in solchen Fällen X wenigstens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wobei es einsichtig ist, daß auch ein X mit nur einem Kohlenstoffatom im Rahmen der Erfindung liegt). Es wird daraufhingewiesen, daß L prinzipiell bis zu 4 getrennte Zwischenglieder in der Struktur A darstellen kann (in Fällen mit p = 4). L kann in den wiederkehrenden Einheiten der Struktur A gleich oder unterschiedlich sein.

Wenn L eine oder mehrere Atomgruppen darstellt, wobei jede Gruppe eine Bindungskette bildet, umfaßt die Kette normalerweise ein oder mehrere Kohlenstoffatome (welche, beispielsweise Kohlenstoffatome in einem Arylring umfassen können) und/oder Heteroatome (insbesondere N und/oder O).

Beispiele mittels L hergestellter möglicher Verbindungen sind: 1 1 1 1 1 1 CHa ch2 CHa NH CO CO oder | 1 1 1 1 1 CH a CH CO NH NH 1 /\ 1 1 1 (Direktbindung) CH (CH,) CH (0H) t 1 in welchen (abgesehen von der Direktbindung) die oberste Bindung an X und die unterste(n) Bindung(en) an Carboxyl ist (sind).

In da- vorliegenden Erfindung ist jedoch bevorzugt, daß L eine oder mehrere Direktbindungen darstellt, so daß jede Carboxylgruppe direkt an ein Kohlenstoffatom im Polymerskelett gebunden ist. In der Struktur A ist p vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 (so daß L dann ein oder meist zwei Zwischenglieder darstellt). In der Struktur B ist jede (ZO)n Gruppe an den Hydrocarbylrest Y mittels einer oder mehrerer Bindungseinheiten gebunden, welche mit M bezeichnet ist (sind) und ausgewählt ist (sind) aus einer oder mehreren Direktbindungen und einer oder mehreren Gruppen von Atomen, wobei jede Gruppe aus einem oder mehreren Atomen besteht. In Fällen mit q=2 bis4kann jede (ZO)nR·* Gruppe mittelsMan das gleiche,wennMmehr als einZwischenglieddarstelltan das gleiche oder unterschiedliche Kohlenstoffatome in Y gebunden sein, obwohl natürlich nicht mehr als zwei (ZO)n Gruppen direkt an dasselbe Kohlenstoffatom von Y gebunden sein können (und es wird ebenfalls angenommen, daß in solchen Fällen Y wenigstens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wobei klar ist, daß auch ein Y mit nur einem Kohlenstoffatom im Rahmen der Erfindung liegt). M kann in der wiederkehrenden Einheit der Struktur B gleich oder unterschiedlich sein. Während M eine oder mehrere Diiektbindungen darstellen kann, wird in der vorliegenden Erfindung bevorzugt, daß M eine oder mehrere Gruppen von Atomen darstellt, wobei jede Gruppe eine Bindungskette ist; eine daartige Kette umfaßt normalerweise ein oder mehrere Kohlenstofiatome (welche beispielsweise Kohlenstoffatome in einem Arylring, z. B. Benzyläther, umfassen können) und/oder Heteroatome (insbesonders N und/oder O).

Insbesondere bevorzugte Beispiele von durch M gebildete Ketten sind: CO CO 1 0 und 1 NH »

1 I wobei die obere Bindung an Y und die untere Bindung an (ZO)n erfolgt -5-

AT 393 621 B

In der Struktur B ist q vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 (so daß M dann eine, meistens jedoch zwei Zwischengruppen darstellt). Vorzugsweise weist die Struktur A wiedeikehrende Einheiten auf, welche durch Polymerisation (für gewöhnlich radikalisch eingeleitet) einer olefinisch ungesättigten Karbonsäure ableitbar ist. Beispiele derartiger Säuren sind Malern (oder Fumar)säure, Itakonsäuie, die Säuren der Formeln c(ch3)=ch2 ch=ch2

CO und CO

I I

NHCH(CH3)C02H NHCH(OH)C02H N-methacryloylalanin N-acryloylhydroxyclycin und vorzugsweise Acryl- oder Methacrylsäure.

Die Struktur B stellt vorzugsweise die von der Polymerisation (für gewöhnlich radikalisch eingeleitet) eines additionspolymerisierbaren olefinisch ungesättigten Esters oder Amids abgeleitete wiederkehrende Einheit dar, gebildet aus der Reaktion einer ungesättigten Karbonsäure (oder einem veresterbaren oder amidisierbaren Derivats davon, wie ein Säurechlorid oder Anhydrid) mit einer Hydroxyverbindung der Formel HO (ZO)n (zur Bildung des Esters) oder einem Amin der Formel H2N (ZO)n R^ (zur Bildung des Amids).

Vorzugsweise ist die Säure, aus der die Struktur B erhältlich ist, Acryl- oder Methacrylsäure, insbesondere letztere, welches bei Verwendung eines Ester- oder eines Amidderivats von Methacrylsäure, insbesondere für B zu den folgenden Strukturen führt: -C (CHj )---CH,— I CO I 0 (ZO)n R>, -C(CH,) CHa—

I

CO und NH (ZO)n R3

Vorzugsweise saure Polymere, welche von der erfindungsgemäßen Masse zur oralen Hygiene umfaßt sind haben ein Verhältnis von Säureresten zu seitenständigen Polyalkylenoxidresten von etwa 6 : 1 (wobei jede Seitenkette Polyäthylenglycol mit einem Molekulargewicht von etwa 350 ist, beispielsweise das sogenannte PEG 350).

Polymere zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind vollständiger in der EU-A182 523 beschrieben, auf deren Offenbarung hingewiesen wird.

In Massen zur Oralhygiene nach der vorliegenden Erfindung hat das wenigstens eine darin vorliegende Polymer wenigstens eineKonzentration zwischen etwa0.05 und 30 Gew.%der Masse, der bevorzugte Konzentrationsbereich liegt zwischen etwa 0.1 und 5 Gew.% und insbesondere zwischen 0.2 und 2 Gew.%.

Die Konzentration des wenigstens einen antibakteriellen Mittels in der erfindungsgemäßen Masse zur Oralhygiene liegt etwa zwischen 0.001 und 10 Gew.% der Masse. Der bevorzugte Konzentrationsbereich liegt zwischen 0.001 und 1.0 Gew.% und insbesondere zwischen 0.01 und 0.1 Gew.%.

Bevorzugterweise ist der Anteil des Polymers höher als der Anteil des antibakteriellen Mittels in der erfindungsgemäßen Masse zur Oralhygiene. Es wird jedoch die Möglichkeit nicht ausgeschlossen, daß mehr antibakterierielles Mittel alsPolymervorliegenkann.DieMassezur Oralhygiene dervorliegenden Erfindung umfaßt typischerweise nur ein Polymer, wie oben definiert, obwohl die Möglichkeit nicht ausgeschlossen wird, daß zwei oder mehr derartige Polymere in der Masse vorliegen können.

Der Fachmann ist durch einfache Versuche imstande, erfindungsgemäße Massen zu formulieren, in welchen das Verhältnis antibakterielles Mittel zu Polymer so ist, daß ungewünschte Reaktion vermieden wird.

Die Masse zur Oralhygiene nach der vorliegenden Erfindung umfaßt typischerweise ein pharmazeutisch zulässiges Trägermittel, welches mit der antibakteriellen Wirksamheit des kationischen antibakteriellen Mittels, z. B. Chlorhexidin, verträglich ist Um die Wirksamkeit von Chlorhexidin aufrecht zu erhalten, kann es notwendig sein, dessen Konzenhation in einem gesonderten Trägermittel einzustellen, eine geeignete Konzentration kann vom Fachmann durch Versuch bestimmt werden.

Geeignete herkömmliche pharmazeutisch zulässige Trägermittel, die in den Massen zur Oralhygiene der -6-

AT 393 621B vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen Wasser, Äthanol (worin Wasser oder eine Wasser/ ÄthanolmischungoftmalseinHauptbestandteildesTrägermittelsist);solcheBefeuchtungsmittelwiePropylenglykol, Isopropanol, Glycerin und Soibitol; solche Geliermittel wie Cellulosederivate, beispielsweise Hydroxypropyl· und Hydroxyäthylcellulose, Polyoxypropylen/Polyoxyäthylenblockcopolymere (sogenannte „Poloxamers“), beispielsweise Synperonic PE 39/70 und PEF 87; bestimmte Gel-Stabilisatoren wie Polyvinylpynolidon; Süßstoffe wie Natriumsaccharin; Konservierungsmittel wie Cetylpyridinchlorid und gewisse Niederalkyl-Parahydroxy-benzoate; Tenside wie Polyoxyäthylenisohexadecyläther (Arlasolve 200) und gewisse Färb- und Geschmacksstoffe der genehmigten EEC- oderFD& C-Listen. Es wird angeommen, daß das zuvor genannte Trägermittel derart ausgewählt ist, daß es die Wirksamkeit da* erfindungsgemäßen Masse zur Oralhygiene nicht übermäßig behindert; insbesondere nichtbevorzugt isteinanionischerStoff,beispielsweiseein anionisches CellulosederivatoderanionischesSynperonic. Die Masse zur Oralhygiene der vorliegenden Erfindung kann in Form jeder herkömmlichen pharmazeutisch zulässigen Formulierung zur Oralhygiene sein, die enthält (und verträglich ist mit) einer wirksamen Menge eines Polymers und eines antibakteriellen Mittels, wie oben definiert. Als Beispiele solcher Formulierungen können unter anderen Mundwäschen, Spülungen, Irrigationslösungen, scheuernde und nichtscheuemde Gel-Zahnputzmittel, Gebißreiniger, beschichtete Zahnseide, beschichtete oder imprägnierte Borsten von Zahnbürsten (natürlich oder synthetisch), interdentale Reizschichten, Kaugummi, Pastillen, Atemerfrischungsmittel, Schäume und Sprays dienen.

Die vorliegende Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele erläutert. Das Präfix „CT“ bei einer Beispielnummer bezeichnet einen Vergleichstest.

In den meisten der folgenden Beispiele wurde das Oralbakterium Streptococcus mutans NCTC 10449 als Standardbakterium verwendet. Es wuchs in einer Brain Heat Infusion (BHI) (ex Oxoid) in einem Bioflo Modell C 30 Fermentor. Ein 350 ml bakterielle Suspension enthaltendes 750 ml-Gefäß wurde verwendet. Die Bakterien wurden bei 37 °C mit einem Verdünnungsgrad von 0.1 h"*, einem Luftstrom von 0.24 Liter/Minute und einer Rührgeschwindigkeit von 300 U/min wachsen gelassen.

Eine Probe (annähernd 20 ml) bakterieller Suspension wurde für jedes Experiment aus dem Suspensor genommen. Die Bakterien wurden 10 Minuten lang bei 4000 U/min zentrifugiert, sie wurden in modifizierter Ringer’s-Salzlösung (0.54 g/lNaCl; 0.02 g/lKCl; 0.03g/lCaCl2;und0.75g/lNatriummercaptoacetat)resuspendiert, rezentrifugiert, in modifizierten Ringer’s-Salzlösungen resuspendiert und verdünnt (lOx). Die annähernde Bakterienkonzentration in den verdünnten Salzlösungen betrug 10** ml"1.

Streptococcus mitior NCTC 7864 wuchs in 100 ml Brain Heat Infusionsbrei als angesetzte Kultur 24 Stunden lang. Die Kultur wurde dann 30 min. lang bei 3500 U/min zentrifugiert und zweimal gewaschen durch Resuspendieren des Pellets in Salzlösung und Zentrifugieren. Die Bäkteriensuspension wurde dann auf annähernd 10^-10° Zellen pro ml eingestellt.

In weiteren Beispielen wurde der gesamte Speichel verwendet.

Adsorptionsoberflächen

Hydroxyapatit(HAP)scheiben wurden durch Verdichten von Hydroxyapatitpulver (Tricalciumphosphat (CajQ (ΟΗ)2 (P04)6 (ex Aldrich)) und Sintern bei 1100 °C hergestellt. Die Scheiben wurden nach Erhitzen in einem Ofen bei 900 °C während 2 Stunden zwischen den Versuchen wiederverwendet.

Verwendung der Polymere

Hydroxyapatitscheiben wurden 2 min lang bei Raumtemperatur mit einer Lösung (l%ig, Gew./Vol.) eines Polymers, z. B. Polymer 93W, in einer 1:1 Volumsmischung von Brennspiritus/Wasser behandelt Die Scheiben wurden dann durch fünfmaliges Eintauchen und Schütteln in einen Behälter mit fließendem Wasser mit etwa 15 °C gewaschen.

Verwendung des antibakteriellen Mittels Wäßrige Lösungen von Chlorhexidin und IMS Lösungen von Alexidin wurden an den Oberflächen von Hydroxyapatitscheiben über gewisse Zeitspannen getrennt adsorbiert, wobei die Scheiben mit Polymer behandelt wurden (unbehandelte Scheiben wurden in Vergleichsversuchen verwendet). Die Scheiben wurden anschließend durch fünfmaliges Eintauchen in einen Behälter mit fließendem Wasser und Schütteln gewaschen.

Polymere

Das hier mit „Polymer 93W“ bezeichnte Polymer ist ein saures Polymer wie in Beispiel 5 der oben genannten EP-A182 523 beschrieben und hergestellt. (Anderedarin beschriebene„saure“Polymere wurden durch ein ähnliches -7-

Verfahren hergestellt). Polymer 93W umfaßt Methacryfsäure und PEG350MAt-Reste im Molverhältnis 6:1. Unter „PEG350MAt“ versteht man ein Polyäthylenoxid mit einem Molekulargewicht von etwa 350, mit aufgesetzten Methoxy- und Methacryloylgruppen, z. B. CH2=C(CHg)C00(CH2CH20)nCH3, worin n ungefähr 8 ist. PEG 150Mat, PEG1000 Mat und PEG 2000 Mat bezeichnen gleichartige Polyäthylenoxide mit einem Molekulargewicht von 150,1000 bzw. 2000.

Polymer Ml 1 wurde unter den in Beispiel 15 derEP-A 182523 beschriebenen Bedingungen hergestellt, mit der Ausnahme daß ein PEG mit endständigen Hydroxygruppen anstelle eines PEG mit endständigen Aminogruppen verwendet wurde.

Loeffler*s Methylenblau 95%iger Äthylalkohol (30 ml), Methylenblau (0.3 g) und Wasser (100 ml). BEISPIELE 1-2

Diese Beispiele zeigen, daß das Polymer 93W seine Anti-Hafteigenschaften in Gegenwart von adsorbiertem Chlorhexidin beibehält.

Hydroxyapatitscheiben wurden miteiner l%igenGew./Vol. Lösung vonPolymer93W und dann mit bestimmten antibakteriellen Mitteln über festgelegte Zeitspannen behandelt Die so behandelten Scheiben wurden in einer Petrischale 2 Stunden lang in eine Bakteriensuspension (30 ml) eingetaucht Die Scheiben wurden aus dar Bakteriensuspension entfernt und durch fünfmaliges Eintauchen in einen Behälter mit fließendem Wasser und Schütteln gewaschen. An den Scheiben haftende Bakterien wurden mit Loeffler’s Methylenblau gefärbt. Die Reduktion der Bakterienhaftung wurde durch mikroskopische Untersuchungen festgestellt.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1 CTI: 1 % 93 W wurde allein verwendet C: 1 % Chlorhexidin A: 1 % Alexidin

Beispiel Nr. antibakterielles Mittel Polymer % Antihaftfähigkeit CTI O 1 %93W 99 1 C 1 %93W 99 2 A 1 %93 W 99

Aus Tabelle 1 kann ersehen werden, daß Chlorhexidin und Alexidin die Anti-Hafteigenschaften von auf Hydroxyapatit angelagertem Polymer 93W nicht verringern. „%Anti-Haftung“ („% AA“) ist durch folgende Gleichung bestimmt: Γ- ------- --| \\ ich]

Von BakL bedeckter Bereich I der reinen Fläche

kter Bereich überz. Fl. J

Von BakL bedeckter Bereich [der mit Polymer überz [Von Bakterien bedeckter Be-1 reich der reinen Fläche

Man stellt fest, daß (a) wo das Polymer den Bereich der mit Bakterien überzogenen Oberfläche nicht verringert

X-X % AA=-x 100 = 0

X und (b) wo das Polymer die Haftung der Bakterien an der Oberfläche verhindert -8-

AT 393 621B X-0 % AA=-x 100 =100

X Ähnliche Ergebnisse wurden erhalten, wenn eine Probe eines, herkömmlicherweise für die Herstellung einer Zahnprothese (wie nachstehende beschrieben) verwendeten Materials mitPolymer 93W und Chlorhexidin behandelt und anschließend Streptococcus mitior NCTC 7864 ausgesetzt wurde. BEISPIELE 3-5

Diese Beispiele zeigen, daß die antibakterielle Wirkung von Chlorhexidin auf Hydroxyapatit in gewissen Konzentrationen gesteigert ist, wenn es unter AnwesenheitvonPolymer 93W verwendet wird. Chlorhexidinlösungen wurden an sterilen Hydroxyapatitscheiben, welche mit Polymer 93W behandelt worden waren, absorbiert. S. mutans-Zellen wurden einem Fermentor entnommen und in BHI-Agar bei 40 °C lOOfach verdünnt Das beimpfte Agar wurde auf HAP Scheiben aufgetragen.

Mit Agar überzogene Scheiben wurden bei 37 °C über Nacht inkubiert. Das Bakterienwachstum im Agar wurde anhand einer Skala von 0 (kein Wachstum) und 10 (Kontrolle) beurteilt.

Ab dem Zeitpunkt, ab welchem die Oberfläche einer jeden Hydroxyapatitscheibe mit der gleichen Anzahl von Bakterien in jedem Fall kontaktiert wurde, war die Anti-Haftfähigkeit nicht am beobachteten Ergebnis beteiligt, d. h., es wurde nur die antibakterielle Wirkung allein gemessen. Die Ergebnisse in Tabelle 2 zeigen, daß die Kombination von Polymer 93W und Chlorhexidin eine erhöhte antibakterielle Wirkung zeigt, verglichen mit Chlorhexidin allein, bei gleicher verwendeter Chloriiexidinkonzentration. In denVergleichsversuchen CT 2,3,4 und 5 wurden die Scheiben nicht mit Polymer 93W behandelt. Vergleichsversuch 2 ist ein Blindversuch; im Vergleichsversuch 2A wurde die Scheibe nur mit Polymer 93W behandelt

Tabelle 2

Beispiel Nr. Verwendete Chlorhexidin konzentration Behandlung mit Polymer 93W Bakterien wachstum CT2 0 Nein 10 CT2A 0 Ja 10 CT3 1 Nein 8 CT4 0.1 Nein 10 CT5 0.01 Nein 10 3 1 Ja 0 4 0.1 Ja 2 5 0.01 Ja 4 BEISPIELE 6-9

Diese Beispiele zeigen die Kombination von anti-haftenden und antibakteriellen Ergebnissen, welche durch die Verwendung einer Kombination eines Polymers und Chlorhexidin erhalten werden können und daß eine derartige Kombination eine Verbesserung gegenüber den einzelnen Komponenten an sich bringt.

Sterile Hydroxyapatitscheiben wurden mit ein» l%igen Gew./Vol. Lösung von Polymer 93W und anschließend mit Lösungen bestimmter Chlorhexidinkonzentrationen behandelt Die Scheiben wurden in frisch gesammelter, vollständiger Speichelflüssigkeit eine Stunde lang bei 37 °C inkubiert und durch fünfmaliges Eintauchen und Schütteln in einen Behälter mit fließendem Wasser gewaschen. Überschüssiges Wasser wurde von der Oberfläche jeder Scheibe durch Antupfen ihres Randes mit Filterpapier entfernt 0.04 % Gew./Vol. Bromkresolgrün enthaltendes BHI Agar (um das Bakterienwachstum auf den weißen Hydroxyapatitscheiben sichtbarzu machen), wurdebei40 °C mittels Pipette auf die Scheiben aufgebracht, sodaß sich ein dünn» Agarfilm an der Oberfläche bildete.

Die Scheiben wurden über Nacht bei 37 °C inhibiert Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt

In den Vergleichsversuchen 6-10 wurde die Behandlung mit Polymer 93W weggelassen. Im Vergleichs- -9-

AT 393 621B versuch 11 wurde Polymer 93 W unter Abwesenheit von Chlorhexidin verwendet

Aus Tabelle3 kann ersehen werden, daß bei gewissen Chlorhexidinkonzentrationen, z. B, 0.01 und 0.001 %, die Anwesenheit von Polymer 93W dessen bakterielle und/oder bakteriostatische Wirkung vergrößert. CT 11 zeigt die Verringerung des Bakterienwachstums, welches aus den Anti-Hafteigenschaften des Polymers an sich resultiert. BF.TSPTF.TF. 10-20

Diese Beispiele zeigen, daß die Behandlung von Hydroxyapatitscheiben mit bestimmten Polymeren (a) die Menge des darauf adsorbierten Chlorhexidins erhöht und (b) die Zurückbehaltung des adsorbierten Chlorhexidins durch nachfolgendes Waschen verbessert.

Herstellung der Polymere B3 und B18

Methacryloylchlorid (0.58 mol) wurde 2 Stunden lang einer Mischung aus Toluol (600 ml), Jeff „360“ oder „2079“ (0.5 mol) und 2,6-Lutidin (0.56 mol), gekühlt in einem Eisbad, beigemengL Es bildete sich reichlich weißer Niederschlag. Die Reaktionsmischung wurde 3 h lang stehen gelassen und der weiße Niederschlag wurde abgefiltert und mit Toluol gewaschen. Das Filtrat wurde bei verringertem Druck eingedampft und der Rest wurde unter Vakuum gehalten, um die leicht flüchtigen Bestandteile zu beseitigen. Die Produkte (Ausbeute 80-90 %) wurden durch Infrarot- und Protonmagnetresonanzspektroskopie gekennzeichnet. Die Produkte mit endständigen Aminogruppen aus beiden Reaktionen (mit endständigen Butoxy- oder Methoxygruppen von „360“ bzw. „2070“) wurden getrennt in deren N-Methacrylaloylderivate übergeführt und mit Methaciylsäure unter den in Beispiel 11 der EP-A182 523 beschriebenen Bedingungen copolymerisiert.

Hydroxyapatitscheiben wurden in 2fach destilliertem Wasser 1 h lang vorbehandelt. Die Scheiben wurden aus dem Wasser entfeint, getrocknet und etwa 30 min lang bei Raumtemperatur gehalten. Die Abtastung des UV-Reflexionsgrades wurde durchgeführt. Die optische Dichte (O. D.) bei 266 nm lag typischerweise bei etwa 0.9.

Jede Scheibe, welche eine 0. D. mit einem merklichen Unterschied von dieser Zahl aufwies, wurde ausgeschieden.

Die verwendbaren Scheiben wurden in l%iger Gew./Vol. (1 :1/IMS : Wasser) Polymerlösung 5 min lang eingetaucht. Die Scheiben wurden aus der Polymerlösung entfernt; sie wurden durch fünfmaliges Eintauchen und Schütteln in einen Behälter mit fließendem Wasser gewaschen; getrocknet; 30 min lang stehen gelassen und dann abgetastet.

Jede der mit Polymer überzogenen Scheiben wurde in wäßrige (15 ml) Chlorhexidinlösung (0.02%ig, Gew./Vol.) 1 h lang eingetaucht. Sie wurden wie oben beschrieben gewaschen, 30 min stehen gelassen und dann abgetastet. Sie wurden dann in einem Durchfluß (250 ml/min)-Waschtank (1200 ml) 1 Stunde lang angeordnet; getrocknet; 30 min stehen gelassen und abgetastet. (Es folgt Tabelle 4) -10-

AT 393 621B J3

B Β'ψιο^ηνί'β^ιηνί'ΟΛ B B B B ε υ Ό x: ο Λ•5 g IS SS « !l js "o U ^ 'β'ΒΟίΟΟνΝΝΌΝΜΛΡ' ·β ·« ·β CO B Booosr-oooooooor^oot^Ä B B Bes c o JZ&| .§ c

Tabelle 4 \n 5 v8 •rt CS ls * §i«! 8 o’S so < ffi I CΞ ° 3¾ ‘3 J'S E Ü 5 fl jjs! s* J5 S S J3 O >υ ·* ö εf

’S g ε, ε .55 |« J3 PQ Z Γ-ιΜΝΐΛΟ(ΝΝ^ΝΟ\ΟνίηΝΗ\0«) ΟΟη^ΜηΝηΝη^ΝΝΟΟΟηddddddddddddödddd

M • WM o N O &0 01 £ B • H Ό .s M c o bO NMNNNNNNMNNNNNN , oooooooooooooooMddddddddddddödddd

< . _S o o o cs © 00 r- ~ a c c s Mü)«ooo\'S0iownnwACs^^M

CS CO >n vo r~

0 N c §> CO *s J31'Sä B S

9 -8 <Ü CQs c£ 4> *e Ä υ CO Ö &0 S N 8 m cs o cn 0 ε >*§s 2 CO ω1 Ö 1 l.§|aff «S a *i^S IfS S s ω ·: Ό Ό ω s xd *0 8

ε c s* ä'ä w o u -i;fi’SZ Ό cn -11 AT 393 621B Tabelle 5

Polymer A Skelettart (Ursprung) B Seitenkette Mol-Gew. Molverhältnisse A:B CHR1CHR20: co2h Gruppen 73 basisch (DMAEM) PEG 350 3:1 B12 amphoter (MAA:DMAEM) PEG 350 1.9:1.1:1 62 sauer (MAA) PEG 150 3:1 1:1 86 sauer (MAA) PEG 350 3.5:1 2.3:1 93W sauer (MAA) PEG 350 6:1 1.3:1 66 sauer (MAA) PEG 1000 3:1 7.7:1 B9 sauer (MAA) PEG 1000 25:1 0.9:1 58 sauer (MAA) PEG 2000 10:1 4.5:1 B3 sauer (MAA) Jeff 360 6:1 1.1:1 B10 sauer (MAA) Allyl-PEG 350 6:1 1.3:1 B18 sauer (MAA) Jeff 2070 34:1 1.2:1 B17 sauer (MAA) PPG 1000 17:1 1:1 Mil sauer (MAA) PEG 350 5:1 0.9:1 DMAEM: N N-Dimethyl-2-aminoäthylmethacrylat. MAA: Methacrylsäure MA: Maleinsäure

PEG: PolyäthylenglykoL PPG: Polypropylenglykol;

Jeff 360: n-C4H9(OCH2CH2)4OCH2CH(CH3)OCi^CH(CH3)NH2;

Jeff2070: OT3OCH2CH2(XC^CHO)nCI^CH(CH3)N%

R worin n so ist, daß „2070“ ein Molekulargewicht von etwa2000 aufweist und R=H oder CH3, in einem Verhältnis von etwa 7:3;

Allyl-FEG 350: Äthoxylierter Allylalkohol;

Ausgenommen für B10 lagen die Methacrylate oder Methacrylamidderivate der angegebnen Seitenketten in der allgemeinen Struktur B vor, B10: enthält endständige Hydroxygruppen.

Die zuvor genannte UV-Abtastung wurde mittels eines Unican SP1750 Ultraviolett-Spektralphotometers durchgeführt.

Die in Tabelle 4 dargestellten „Unterschiede in der optischen Dichte“ wurden daraus bestimmt.

Aus den Tabellen 4 und 5 kann ersehen werden, daß die sauren Polymere die Menge an adsorbiertem Chlorhexidin merklich erhöhen. Viele der mit einem sauren Polymer überzogenen Hydroxyapatitdberflächen adsorbierten mehr Chlorhexidin aus einer 0.2%igen GewTVol. Lösung als die reinen Hydroxyapatitoberflächen aus einer 2%igen GewTVol. Chlorhexidinlösung, d. h., eine mehr als lOOfache Verbesserung wurde beobachtet. Die basischen (Polymer 73) und amphoteren (Polymer B 12) Polymere ergaben keine Verbesserung der Menge an adsorbiertem Chlorhexidin. In gleich» Weise lieferte Polymethacrylsäure keine Zunahme an adsorbiertem Chlorhexidin, was anzeigt, daß es die PEG (oder PPG)-Ketten und nicht die Carboxygruppen waren, welche für den beobachteten Effekt verantwortlich waren. Die Ergebnisse aus den Waschversuchen zeigten, daß nach 1 h noch etwa 23 % des ursprünglich adsorbierten Chlorhexidins auf den reinen Hydroxyapatitscheiben adsorbiert war, wobei die -12-

AT 393 621B

Menge der polymerbehandelten Scheiben annähernd 80 % betrug. Nach Waschen über Nacht lag die Menge des auf den reinen HAP Scheiben gegebenenfalls verbleibenden, adsorbierten Chlorhexidins, unter der Nachweisgrenze; und annähernd 50-60 % der ursprünglich von den polymerbehandelten Scheiben adsorbierten Chlorhexidinmenge verblieben adsorbiert. Somit adsorbieren polymerbehandelte Scheiben mehr Chlorhexidin als reine Scheiben, und es war ebenfalls schwieriger, deren Oberflächen auszuwaschen. BETSPIELE 21-29:

Diese Beispiele zeigen in Verbindung mit den Beispielen 10-20 und 6-9 eine Zunahme der antibakteriellen Eigenschaften (bei einer gewissen Chlorhexidinkonzentration) ohne die erwartete Zunahme der Verfärbung.

Allgemeines Verfahren

Hydroxyapatitscheiben wurden in zweifach destilliertem Wasser 1 h lang vorbehandelt. Die vorbehandelten Scheiben wurden in l%iger Gew./Vol., wäßriger oder IMS: Wasser (1:1) Polymerlösung 5 min lang eingetaucht. Sie wurden aus der Polymerlösung entfernt und durch fünfmaliges Eintauchen und Schütteln in einen Behälter mit fließendem Wasser gewaschen. Die gewaschenen Scheiben wurden dann in 15 ml einer wäßrigen Chlorhexidinlösung (von einer Konzentration wie in Tabelle 6 gezeigt) fünf Minuten lang eingetaucht. Die Scheiben wurden aus der Chlorhexidinlösung entfernt und in 15 ml einer Teelösung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur eingetaucht. Die Scheiben wurden aus der Teelösung genommen und wie oben beschrieben gewaschen. Die Schritte des Eintauchens in Chlorhexidin- und Teelösung sowie des Waschens wurden drei mal wiederholt, wobei jedesmal frische Chlorhexidin- und Teelösung verwendet wurde. Nach diesen drei Zyklen wurden die Scheiben über Nacht in Teelösung eingetaucht; sie wurden sodann wie oben beschrieben gewaschen, 1 h lang trocknen gelassen bei Raumtemperatur und die Menge der darauf entstandenen Verfärbung wurde geschätzt.

Die Teelösung wurde hergestellt durch Beigabe von 500 ml kochendem Wasser zu 2 Teebeuteln. Die Teebeutel wurden nach 5 min. entfernt und der Tee wurde auf Raumtemperatur auskühlen gelassen. Der Tee wurde unter Verwendung eines herkömmlichen Filterpapiers gefiltert und vor der Verwendung bei 4 °C aufbewahrt

Die durch das allgemeine Verfahren hergestellten, gefärbten Scheiben wurden unter Verwendung einer UV/ sichtbaren Reflexions-Spektralphotometrie wie in den Beispielen 10-20 abgetastet und mit Teeblindproben, d. h., kein Chlorhexidin wurde adsorbiert, verglichen. Fig. 1 zeigt typische erhaltene UV-Linien.

InFig. 1 ist (a) = reine Hydroxyapatitscheibe; (b) = Teeblindprobe; und (c), (d), (e) = Tee/Chlorhexidinbe-handlungen bei Chlorhexidinkonzentrationen von 0.002 %, 0.02 % bzw. 0.2 %.

Die in Tabelle 6 aufgelisteten Polymere (ihre chemische Zusammensetzung ist in Tabelle5 angegeben) wurden betreffend ihr»' Wirkung auf die verfärbten Chlorhexidgebilde unter Anwesenheit von Tee ausgewertet. Die Polymere wurden einzeln aus 1 %igen Lösungen von IMS/Wasser (1:1, Gew./Vol.) adsorbiert Wäßrige Lösungen von Chlorhexidin (0.2 %, 0.02 % und 0.002 %, Gew./Vol.) wurden verwendet Die Scheiben wurden unter Verwendung von UV/ sichtbarer Reflexionsspektralphotometrie abgetastet und die optischen Dichtenbei266,410 und510nm wurden gemessen. Die optischen Dichten von Teeblindproben wurden ebenfalls bei diesen Wellenlängen gemessen und j»e Werte wurden subtrahiert von jenenderScheiben.welchemitChlorhexidin oder Kombinationen aus Polymer/Chlorhexidin behandelt wurden. Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse bei 510 nm. Sie sind ausgedrückt als Relativangabe bezogen auf die durch eine Tee-Blindprobe =1.0 hergestellte Verfärbung. Ähnliche Resultate wurden bei266und410nmerhalten. In CT 18 wurde das Polymer weggelassen, d. h., Chlorhexidin an sich wurde verwendet.

Tabelle 6

Verfärbungsentwicklung verglichen mit „natürlicher**, durch Teelösungen hervorgerufene Verfärbung.

Beispiel Nr. Polymer O. D. Verhältnis (verglichen mit natürlicher Färbung durch Tee) bei 510 nm bei verwendeten Chlorhexidinkonzentrationen von 0.2% 0.02 % 0.002% CT18 4.57 2.76 1.67 21 73 4.48 3.01 1.0 22 62 4.98 2.65 1.0 23 86 4.48 3.26 1.0 24 93W 4.98 2.79 1.0 -13- AT 393 621B Tabelle 6 (Fortsetzung!

Beispiel Nr. Polymer O. D. Verhältnis (verglichen mit natürlicher Färbung durch Tee) bei 510 nm bei verwendeten Chlorhexidinkonzentrationen von 0.2% 0.02% 0.002% 25 B9 4.75 3.09 <1.0 26 B3 4.39 3.34 1.0 27 B10 4.76 3.34 <1.0 28 B18 4.20 3.12 <1.0 29 B17 5.03 2.95 <1.0

Aus Tabelle 6 kann ersehen werden, daß bei den zwei höheren Chlorhexidinkonzentrationen (d. h. 0.2 und 0.02 %) die Anwesenheit oder Art des Polymers keine wesentliche Wirkung auf die Menge der durch Behandlung der HAP-Scheiben erzeugten Verfärbung hat. Bei der niedrigsten Konzentration (0.002 %) des aufgebrachten Chlorhexidins, zeigt die Mehrzahl der Beispiele eine wesentliche Verringerung an Verfärbung, die gleich oder geringer ist als die Minimalwerte der den Tee-Lösungen ausgesetzten HAP-Scheiben. Man kann jedoch aus den Ergebnissen der Beispiele 10-20 und 6-9 erkennen, daß bei etwa gleicher Verfärbung als bei Kontrolle, die Polymere darauf mehr Chlorhexidin adsorbiert hatten und eine erhöhte antibakterielle Wirkung zeigten. BEISPIELE 30-31:

Diese Beispiele zeigen die Zunahme der von einer Hydroxyapatitscheibe adsorbierten Menge an Chlorhexidin, welche mit einer Mischung aus Chlorhexidin und Polymer 93W behandelt wurde, verglichen mit der Behandlung einer HAP-Scheibe mit einer Chlorhexidinlösung an sich.

Eine IMS-Lösung (2 %, Gew./Vol.) von Polymer 93W wurde mit einer entsprechenden Lösung (0.04 %, Gew./Vol.) von Chlorhexidin in Wasser, bei einem Volumslösungsverhältnis von 1:1, gemischt. Hydroxyapatitscheiben wurden in der Mischung 1 h lang stehen gelassen und dann fünf mal mit Wasser gewaschen. Die Menge des von den Scheiben adsorbierten Chlorhexidins wurde durch UV-Reflexion-Spektralphotometrie bestimmt, wie in den Beispielen 10-20 beschrieben (die optische Dichte wurde bei 266 nm gemessen). In den Vergleichsversuchen 20 und 21 wurden die Scheiben 1 h lang mit 0.2 bzw. 0.02%igen Lösungen von Chlorhexidin in einer Mischung aus industriellem Brennspiritus und Wasser (VolumsVerhältnis 1:1) behandelt.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 gezeigt Aus Tabelle 7 kann ersehen werden, daß die Behandlung eines HAP mitder Polymer 93 W/Chlorhexidinmischung darin resultiert, daß mehr Chlorhexidin als aus einer Chlorhexidinlösung an sich adsorbiert wird.

Tabelle 7

Beispiel Nr. Zustand der Masse Chlorhexidin- Konzentration in% Gew./Vol. Zunahme der optischen Dichte bei 266 nm 30 Mischung 0.2 0.44 31 Mischung 0.02 0.12 CT19 reine Chlorhexidinlösung 0.2 0.0 CT20 reine Chlorhexidinlösung 0.02 0.0 -14-

AT 393 621B BEISPIELE 32-33:

Diese Beispiele zeigen den erhöhten Wirksamkeitsgrad einerFolymCT93W/Chlorhexidinlösungvergiiciieainit den Beobachtungen bei reiner Chlorhexidinlösung.

Die in den Beispielen 30 und 31 hergestellten Scheiben wurden über Nacht in Wasser gewaschen und einem Überlagerungsversuch mit S. mutans-Aear unterzogen. Sie wurden in einer Petrischale angeordnet und mit BHI-Agar (25 ml) bedeckt S. mutans (100 μΐ), gewachsen in einem Fermentor (wie oben beschrieben) und in Ringer’s Salzlösung lOOfach verdünnt wurde auf das Agar mit einer Pipette aufgetragen und gleichmäßig verteilt. Die Bakterien wuchsen über Nacht bei 37 °C; Bakterienrasen („lawns“) undbakterienffeie Zonen („clear zones“) wurden festgestellt und gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt Die bakterienfreien Zonen, d. h. die Zonen, in welchen kein Bakterienwachstum auftritt sind als Prozentsatz des Scheibenbereiches gezeigt

Tabelle 8

Beispiel Nr. Scheibe hergestellt in Beispiel Nr. Chlorhexidinkonzentration % Gew./Vol. % Bereich der Scheibe, in welchem kein Wachstum auftrat 32 30 02 225 33 31 0.02 64 CT21 CT19 0.2 3 CT22 CT20 0.02 0

Es ist verständlich, daß dort wo der „%Bereich der Scheibe, in welchem kein Wachstum auftritt“ größer als 100 ist angezeigt ist, daß sich die Wachstumshemmung in der Agarschicht über den Scheibenrand erstreckt Aus Tabelle 8 kann ersehen werden, daß die Mischung eine erhöhte antibakterielle Aktivität im Vergleich mit Chlorhexidin an sich aufweist. BEISPIELE 34-65:

Diese Beispiele zeigen, daß die Kombination aus einer nichthaftenden Masse, Polymer 93W und Chlorhexidin den Grad der an einer Vielzahl von in oraler Umgebung gefundenen Oberflächen erzeugten Verfärbung verringert, verglichen mit Chlorhexidin allein. Die Oberflächen umfassenZähne, Zahnersatzmassen, z. B. Occlusin und Opalux, und ein Harz auf Methacrylatbasis, normalerweise bei der Herstellung von Zahnprothesen verwendet (nachfolgend mit ,JPR“ bezeichnet).

PROBEN

Zurückbleibendes Fleisch wurde mit einem Skalpell von frisch extrahierten Zähnen entfernt. Die Zähne wurden dann 30 min lang in 50%igen Natriumhypochloritlösungen geputzt und oberflächlich mit destilliertem Wasser gewaschen.

Diese und Zähne mit Zahnersatzmasse wurden in Alkohol 10 min lang beschallt und anschließend getrocknet. PR-Proben (25 mm x 10 mm x 3 mm) und Scheiben aus den zuvor genannten Zahnersatzmassen wurden in Alkohol gewaschen und getrocknet.

LÖSUNGEN (a) 1 %ige und 0.5%ige Lösungen von Polymer 93W (1 gm) in einer Mischung aus industriellem Brennspiritus (50 ml) und Wasser (50 ml). (b) Lösungen (0.2 %, 0.02 % und 0.002 %) von Chlorhexidin in Wasser. (c) Geeignete Mischungen aus Polymer 93W und Chlorhexidin wurden erhalten durch Mischen gleicher Volumina von Lösungen aus (a) und (b), um die in den folgenden Tabellen gezeigten Konzentratioiien zu bieten. (d) Menschlicher Speichel wurde erhalten durch Probenahmen (20 ml) von 6 Freiwilligen, Zentrifugieren bei 2500 U/min 20 min lang und Sammeln derselben. (e) Eine Teelösung wurde hergestellt durch Aufkochen einer Probe (8 g) einer herkömmlichen Teesorte in destilliertem Wasser (80 ml) 2 min lang, Abkühlen des Produktes auf Raumtemperatur und Ausfiltem der verbliebenen Teeblätter. -15-

AT 393 621B

AUSWERTUNG

Jede Oberfläche wurde 10 min. lang mit einer Speichelprobe behandelt Überschüssiger Speichel wurde weggewaschen.

In den Beispielen 34-49 wurde die Oberfläche 10 min. lang einer ersten Behandlung unterzogen, oberflächlich mit destilliertem Wassergewaschen, 10min. lang einerzweiten Behandlung unterzogen, abgespiütund dann 1 hlang in die Teelösung eingetaucht; das Verfahren wurde wiederholt die Probe über Nacht in der Teelösung gelassen und das gesamte Verfahren fünf Tage lang jeden Tag wiederholt.

In den Beispielen 50-65 wurde das obige, fünf Tage dauernde Verfahren wiederholt mit der Ausnahme, daß die erste Behandlung 5 min. dauerte und die zweite Behandlung weggelassen wurde, die Beispiele wurden mit entsprechenden Mischungen aus Polymer 93W und Chlorhexidin behandelt

Die Verfärbung der Oberflächen wurde visuell verglichen mit den gleichen Oberflächen, welche nur mit Wasser behandelt wurden und nach folgender Skala bewertet

SKALA 0: Keine Verfärbung (d. h. zur Kontrolle verwendetes Wasser wird als 0 genommen, obwohl eine leichte Verfärbung auftrat); 1: Leichte Verfärbung; 2: Mittlere Verfärbung; 3: Schwere Verfärbung; und 4: Sehr schwere Verfärbung.

In Tabellen 9,10 und 17 oc = Occlusin X = 0.1%iges Chlorhexidin OP = Opalux XX = 0.2%iges T = Zahn Y = 0.01%iges " PR = Prothesenharz YY = 0.02%iges ” A = 0.5%iges Polymer 93W z = 0.01%iges AA = l%iges Polymer 93W zz = 0.002%iges B = Wasser w = 0.0001%iges "

Tabelle 3

Beispiel Nr. Chlorhexidin konzentration (%) Anwesenheit von Polymer 93W Bakterienwachstum CT6 1 Nein kein Wachstum 6 1 Ja tt n CT7 0.1 Nein Kontrollpegel4. 7 0.1 Ja Kein Wachstum CT8 0.01 Nein Kontrollpegel 5. 8 0.01 Ja ein paar Kolonien; größer als 99%ige Reduktion verglichen mit Kontrollpegel 5 CT9 0.001 Nein Kontrollpegel 6. 9 0.001 Ja 99%ige Reduktion verglichen mit Kontrollpegel 6 CT10 0 Nein Dickenwachstum, Kontrollpegel 7 cm 0 Ja 90%ige Reduktion verglichen mit CT7 Kontrollpegel 7 -16- AT 393 621B Tabelle 9 5 Beispiel Nr. Oberfläche Behandlungen Wertung Erste oder Zweite Einzelbe- (10 min) 10 handlung (10 min) CT OC B 0 15 CT24 OP B 0 CT25 T B 0 CT26 PR B 0 CT27 OC X 3 CT28 OP X 3 20 CT29 T X 3 CT30 PR X 3 CT31 OC AA 0 CT32 OP AA 0 CT33 T AA 0 25 CT34 PR AA 0 34 OC AA XX 3 35 tf tt YY 1 36 n tr zz 0 30 CT35 tt B XX 3 CT36 ir tt YY 2 CT37 m tt zz 1 37 OP AA XX 4 35 38 tt tt YY 2 39 » w zz 0 CT38 w B XX 3 CI39 n " YY 2 40 CT40 OP B zz 1 40 T AA XX 4 41 n tt YY 2 42 ir tt zz 0 CT41 ff B XX 3 45 CT42 tr tt YY 2 CT43 η «? zz 1 43 PR AA XX 4 44 tt tt YY 2 50 45 n tt zz 0 CT44 n B XX 3 CT45 tt tt YY 2 CT46 tt tt zz 1 55 46 OC XX AA 0 47 OP tt tt 0 48 T tt tt 0 49 PR tt tt 0 -17- AT 393 621 B Tahelle 10

Beispiel Oberfläche Behandlung Wertung 5 Nr. (Mischung 5 min lang) CT47 OC B 0 CT48 OC X 4 CT49 OC Y 3 10 CT50 OC z 1 CT51 OC w 1 CT52 OC A 0 50 OC A+Y 2 51 OC A+Y 0 15 52 OC A+Z 0 53 OC A+W 0 CT53 OP B 0 CT54 OP X 4 20 CT55 OP Y 3 CT56 OP Z 1 CT57 OP W 1 CT58 OP A 0 54 OP A+X 4 25 55 OP A+Y 3 56 OP A+Z 1 57 OP A+W 1 30 Tabelle 11 Beispiel Oberfläche Behandlung Wertung Nr. (Mischung 5 min lang) 35 CT59 T B 0 CT60 T X 4 CT61 T Y 3 40 CT62 T Z 1 CT63 T W 1 CT64 T A 0 58 T A+X 2 59 T A+Y 0 45 60 T A+Z 0 61 T A+W 0 CT65 PR B 0 50 CT66 PR X 4 CT67 PR Y 2 CT68 PR Z 1 CT69 PR w 1 CT70 PR A 0 55 62 PR X 2 63 PR Y 0 64 PR z 0 65 PR A+W 0 -18-

Claims (15)

1. AT 393 621B Aus der Tabelle 9 kann ersehen werden, daß bei niedriger Konzentration (z. B. 0.002 %) von Chlorhexidin die Verfärbung einer Zahnersatzmasse, von Zähnen und Prothesenharzen verringert ist, wenn deren Oberfläche zuerst mit einem bestimmten Polymer behandelt wird. Weiters kann gesehen werden (Beispiele 46-49), daß dort, wo die Oberflächen mit einer Chlorhexidinlösung und anschließend mit Polymer 93W behandelt wurden, die Verfärbung auf die Kontrollbereiche herabgesetzt wird. Tabelle 10 zeigt die erhaltenen Ergebnisse, bei Behandlung von Occlusin- und Opaluxoberflächen mit Mischungen aus Chlorhexidin und Polymer 93W. Es tritt eine bedeutende Verringerung in der Verfärbung von Occlusin ein, auf Kontrollpegel bei Chlorhexidinkonzentationen von 0.01 % und darunter; eine ähnliche Tendenz ist mit Opalux zu beobachten. Tabelle 11 zeigt die Ergebnisse, welche bei Behandlung von Zahnoberflächen und Prothesenharz mit einer Mischung aus Chlorhexidin und Polymer 93W erhalten wurden. Die Tendenz in der Verringerung der Verfärbung ist ähnlich jener bei Occlusin und Opalux beobachteten. Wenn ein Zahn mit einem Occlusinimplantat der obigen Auswertung unterworfen war, waren der Zahn und das Implantat in gleichem Ausmaß verfärbt, sodaß die Kontur des Implantats vergrößert war. PATENTANSPRÜCHE 1. Masse zur Oralhygiene, gekennzeichnet dardr (i) wenigstens ein kationisches antibakterielles Mittel, und (ii) wenigstens ein Polymer mit Polyalkylenoxid-Seitenketten und Karbonsäuregruppen.
2. 2. Masse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das kationische antibakterielle Mittel ein Polybiguanid oder Salze hievon sind.
3. 3. Masse nach Anspruch 2, dadurch geknnzekhaet, daß das Polybiguanid ein Bis-biguanid ist.
4. 4. Masse nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Bis-biguanid Chlorhexidin ist.
5. 5. Masse nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens ein Polymer eine oder mehrere wiederkehrende Einheiten der allgemeinen Struktur A X

   und eine oder mehrere wiederkehlende Einheiten dar Struktur B

   ((ZO)nR»)q umfaßt, worin X, welches in den wiederkehrenden Einheiten der Struktur A gleich oder unterschiedlich sein kann, und Y, -19- AT 393 621B welches in den wiederkehlenden Einheiten der Struktur B gleich oder unterschiedlich sein kann, Hydrocarbyl- oder substituierte Hydrocaibylreste sind, die ein Skelett für das Polymer bilden; Z -CHR^-CHR^- oder -(CH2)m- ist, worin, wenn Z -CHR^-CHR^- ist, Ri, welches in der gleichen wiederkehrenden Einheit der Struktur B (wenn n oder q ist 2 oder mehr) oder in unterschiedlichen wiederkehrenden Einheiten der Struktur B gleich oder unterschiedlich sein kann, Wasserstoff oder eine Hydrocarbylgruppe ist; und ό R , welches in der gleichen wiederkehrenden Einheit der Struktur B (wenn n oder q ist 2 oder mehr) oder in unterschiedlichen wiederkehrenden Einheiten der Struktur B gleich oder unterschiedlich sein kann,Wasserstoff oder eme Hydrocarbylgruppe ist, ausgenommen, daß R und R in einer einzelnen Einheit -CHR -CHR -O- nicht gleichzeitig Hydrocarbyl sein können; R^, welches in der gleichen wiederkehrendenEinheit der Struktur B (wenn q=2 oder mehr) oder in unterschiedlichen wiederkehrenden Einheiten der Struktur B gleich oder unterschiedlich sein kann, Wasserstoff oder eine Hydrocarbylgruppe oder eine von einer Alkansäure abgeleitete Acylgruppe mit bis zu fünf Kohlenstoffatomen ist; m, falls vorhanden, eine Zahl zwischen 2 und 10 ist; n eine Zahl zwischen 1 und 60 ist; p eine Zahl zwischen 1 und 4 ist; und q eine Zahl zwischen 1 und 4 ist; jede (C02H) Gruppe über ein Zwischenglied oder Zwischenglieder L an den Hydrocarbylrest X gebunden ist, und wenn p = 2 bis 4, kann sie über L an die gleichen oder unterschiedliche Kohlenstoffatome von X gebunden sein; L in den wiederkehrenden Einheiten der Struktur A gleich oder unterschiedlich sein kann und ausgewählt ist aus einer oder mehreren Direktbindungen und einer oder mehreren Atomgruppen, wobei jede Gruppe aus einem oder mehreren Atomen besteht, ausgenommen, daß nicht mehr als zwei (C02H) Gruppen direkt an das selbe Kohlenstoffatom von X gebunden sein können; jede ((ZO)nR^)g Gruppe über ein Zwischenglied oder Zwischenglieder M an den Hydrocarbylrest Y gebunden ist; und wennq=2bis4, kann dieGruppeüberMan das gleicheoder unterschiedliche Kohlenstoffatome von Ygebunden sein; M in den wiederkehrenden Einheiten der Struktur B gleich oder unterschiedlich sein kann und ausgewählt ist aus einem oder mehreren Direktbindungen und einer oder mehreren Atomgruppen, wobei jede Gruppe aus einem oder mehreren Atomen besteht, ausgenommen, daß nicht mehr als zwei (ZO)n Gruppen direkt an dasselbe Kohlenstoffatom von Y gebunden sein können; das Verhältnis der Anzahl der C02H Gruppen zur Anzahl der (ZO) Gruppen, insbesondere wenn Z = -CH2CH2-, liegt im Bereich zwischen 1:20 und 20:1.
6. 6. Masse nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Z gleich -CHR^-CHR^- ist und R* und Wasserstoff sind.
7. 7. Masse nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Methyl ist.
8. 8. Masse nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß in der Struktur A L eine direkte Bindung ist; -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH =, -NH-CO-, -CONHCH(CH3)- oder -CONHCH(OH)-
9. 9. Masse nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß in der Struktur A p = 1 oder 2.
10. 10. Masse nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß in der Struktur B M gleich -COO- oder CONH- ist.
11. 11. Masse nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß in der Struktur B q = 1 oder 2.
12. 12. Masse nach Anspruch 5,dadurch gekennzeichnet, daß A oder B die wiederkehrende Einheit sind, welche durch Polymerisation einer ungesättigten Karbonsäure oder eines Ester- oder Amidderivates davon ableitbar ist.
13. 13. Masse nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die polymerisierbare Karbonsäure Acrylsäure oder Methacrylsäure ist. -20- AT 393 621B
14. 14. Masse nach Anbruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein pharmazeutisch zulässiges Trägermittel wie Wasser, Äthanol, ein Befeuchtungsmittel, Geliermittel, Gel-Stäbilisator, Süßstoff, Konservierungsmittel, Tensid oder einen zulässigen Färb- oder Geschmacksstoff enthält.
15. 15. Verwendung einer Masse nach Anspruch 1 als Mundwäsche, Spülung, Irrigationslösung, Gel-Zahnputzmittel, Gebißreiniger, Zahnseidenbeschichtung, Borstenbeschichtung oder Imprägnierung von Zahnbürsten, interdentaler Stimulator oder Schicht, Kaugummi, Pastille, Atemerfrischungsmittel, Schaum oder Spray. Hiezu 1 Blatt Zeichnung -21-