PT89466A - Processo para a preparacao de composicoes de higiene oral que contem agentes anti-bacterianos cationicos - Google Patents

Description

u

Descrição referente à patente de invenção de Imperial Chemical Industries, PLC, hritánica, industrial e comercial, ccm sede em Imperial Chemical House, Millbank, Lax3on SW1P, Inglaterra (inventores: Martin Humphries, Josef Nemoek, f^irdoch Allan Eakin e John Bumett Cantwell, residentes na Inglaterra), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES EE HIGIENE ORAL QUE CCNI£m AGENTES ΆΝΠ—BAdSRIANOS CATlCNiaOS"

Descrição A presente invenção refere-se a composições de higiene oral e a métodos de utilização de tais composições para evitarem ou inibirem o crescimento de bactérias nas superfícies dos dentes. A prevenção da deposição de placas aderentes nos dentes dos mamíferos (particularmente humanos) é um objectivo altamente desejado.

As placas nos dentes aparecem guando bactérias carlogéhicas e outros tipos de bactérias se agregam em colónias na superfície dos dantes e formam isn depósito que adere firmemente â superfície. Acredita-se que a deposição de placas na superfície de um dente é un dos primeiros passos no desenvolvimento de cáries dentárias e doenças peridentais. lém sido feitas imitas tentativas para evitar a deposição de placas nas superfícies dos dentes e para efectuar a remoção de placa de tais superfícies.

Tem-se tentado, par exerçlo, o esoovaaento, o fio dental e a utilização de banhos orais e estimuladores lnterdentais. Tais tratamentos não tân sido, contudo, sucesso oorpleto e imitas vezes tem de ser complementados com tratamento periódico feito por dentistas. - 1 -

No Pedido de Patente Europeia N9 0.182.523A recente-mente publicado, explica-se que determinadas oonposições farmacêuticas (cxxoo aqui definidas) são altamente eficazes para evitarem ou reduzirem significar tivamente a) a colonização de superfícies de dentes ou superfícies simuladas de dentes por ndcxorganisraos carlogênicos e outros que se encontram nqr malmente num anfaiente oral, e b) a deposição nas superfícies dos dentes de placas aderentes resultantes de tais microrganismos. A preparação de polímeros para utilização nas cxxrposições farmacêuticas atras referidas está descrita na P-E. 0.182.523A, descrição essa que ê incorporada aqui como referência. A clorohexLdlna ê um anti-septico catiónico que foi anplamente utilizado pelos médicos como un agente antl-bacteriano tópico, durante mais de 20 anos; a sua preparação está descrita na Patente da G.B. 705.838. Tem sido referido (Loe et al, Journal of Perlodontal Research 1970, Vol. 5, pags 79-83) que a cloro-hexirilna se pode utilizar oano um anti -septioo no anbiente oral e que em determinadas circunstancias há aparente-mente uma tendencrla para a clor-hexidina manchar os dentes. Esta coloração parece ser uma propriedade que é oomum aos anti-sêpticos catiónicos. De-monstrou-se (Addy et al, Journal of Perlodontal Research, volune 9, pags. 134-140) que a coloração ê o resultado de una interaoção entre o anti-sêp-tioo catiónico e os componentes da alimentação diária, particularmente os rioos, em taninos, por execplo, café, chá ou vinho tinto.

Verificou-se agora que quando determinadas superfícies, por exeoplo, dentes ou hidrood-apatite, se tratam com uma combinação de (a) um polímero como definido adiante, que suporta determinadas cadeias de oxido de poli-alquileno, e (b) un agente arrti-bacterlano catiónico, as superfícies de dentes tratadas resultantes apresentam, surpreendentemente, propriedades anil-adesivas e arrti-bacterianas melhoradas para determinados microrganismos orais, isto é, a combinação pode efectuar o controle da chamada "bio-camada" da superfície dos dentes.

Na verdade, na presença do referido polímero, podem observar-se efeitos anti-bacterianos equivalentes quando a superfície dos dentes se trata aotn una concentração mais baixa de una solução do agente anti-bacterlano. Além disso, verificou-se, surpreendentemente (i) que a referida tendência para coloração com clor-hexidina é pelo menos reduzida, imitas vezes não há qualquer aumento da "coloração" ,mesrao quando mais clox- - 2 -

-hexidina i adsorvida na superfície dos dantes, na presença do referido polímero; (ii) as propriedades anti—bacterlanas de determinados agentes anH —harfrjay-j ^nr>a catiõnioos, por exenplo, clor-hexidina e alexidina, aumentam em superfícies ainadadas de dentes se a superfície se tratar sequencial-mente com um ou ccm uma combinação de, um polímero acidioo, por exemplo, Polymer 93W (cano definido adiante) e do agente referido; e (iii) quando reconstituintes compósitos, por exenplo, Occlusicn (KEM), Qbalux, Silux e Valux P50, etc, tendem a ser coloridos por anti-septicos catiõnioos, tal coloração ê pelo menos menor na presença do referido polímero.

Considera-se que pelo menos a redução da anterior coloração nos dentes ê particularraente desejável.

De acordo ccm a presente invenção proporciona-se uma onnpreriçãn de higiene oral constituída por (i) una quantidade eficaz de um agente anti-becterlano catiõnico; e (ii) «na quantidade eficaz de pelo menos «n polímero, oomo definido adiante, o qual tem um ou vários grupos óxido de poli-alquileno. drtm exemplos de agentes anti-bacterianos catiõnicos que se podem utilizar na presente invenção podem referir-se inter alia cloreto de banzalaõnio, bis-piridinamlnas, por exenplo, octenidina, ou de preferencia, «na poli-biguanida, por exenplo, alexidina, ou mais preferencialmente una bis-biguanida, por exenplo clor-hexidina.

"Poli-biguanida" significa un composto que tem uma pluralidade de resíduos biguanida em cadeia da fórmula geral I

NH NH li ll

-NH-C-*ffiH>NH- I ou os seus tautómeros. Muitas vezes existem dois, três ou quatro de tais resíduos em cadeia no agente anti-bacterlano utilizado na presente invenção. Contudo, não se exclui a possibilidade que possa ser suficiente proporcionar pelo menos uma porção principal de unidades repetidas de um polímero de peso molecular mais elevado, por exemplo, de peso molecular superior a cerca de 10.000. - 3 -

Considera-se que quando se utiliza uma poli-biguanida na presente invenção ela pode estar presente conjo uma base livre? de preferencia, contudo, está presente ocmo um seu sal, por exesplo, acetato cai cio rldrato? ou mais preferencial mente, particuLarroente quando a poli-biguanida ê uma bis-biguanida a qual teu a estrutura apresentada na Formula geral II, coto o di-gluoonato, isto ê, o di-gluccnato de 1,6-di (4-cloro-fenil-digua-nido)-hexano, que ê conhecido na especialidade ocmo clor-hexiclina.

NH NH

n

Cl

U II

nh-c-nh-ckth (O^ ) gNH-C-NH-ONH

II NH

II

NH Não se exclui a possibilidade de que quando se utiliza na presente invenção uma poli-biguanida, por exemplo, clar-hexidina, na forma de uma base livre, poder ser mana mistura (por exemplo cano um sal) na superfície dos dentes cano um sal com um polímero acídl oo como definido adiante.

Gomo possíveis explicações, sem se desejar ser limitativo, para o aumento do efeito anti-bacteriano da octtposição de higiene oral da presente invsnão, sugere-se: (i) tm aumento na quantidade de clor-hexidina adsorvida na superfície dos dentes; e/ou (ii) alteração do poder de cdsorção da clor-hexidlna na superfície dos dentes de tal modo que fica mais disponível para exercer o seu efeito anti--bacterlano â superfície; e/ou (iii) alteração na orientação, na superfície dos dentes, da clor-hexidlna adsorvida de modo que os seus grupos antl-bacterianos fiquem mais sucessíveis ã aproximação das bactérias e/ou (iv) enparelhamento de iões entre o agente anti-bacteriano catiónioo e os aniões acido, quando presentes, do polímero.

Na conposição de acordo com a presente invenção, múltiplas ligações de hidrogénio entre o polímero e os catiões blguanidos podem contribuir para o referido aumento na quantidade ou alteração no poder de adsorção ou orientação. - 4

Os polímeros que a crnposição de higiene oral de acordo can a presente invenção inclui são de preferencia acídicos, significando isto que há, pelo menos, um grupo acido carbaxílico ligado â cadeia principal do polímero, Contudo, não se exclui a possibil idade de o polímero poder ser anfotérioo, básico ou neutro, embora isto não seja preferencial. O um ou vários grupos óxido de poli-alquileno ligados aos polímeros que fazem parte das oonposições de higiene oral de acordo com a presente invenção são de preferencia, grupos óxido de etileno. Contudo, não se exclui a possibilidade que pelo menos uma sua porção possa ser grupos óxido de poli (inferior)-alquileno alternativos, par exemplo, poliprapileno.

Como exenplos de polímeros que as composições de higiene oral da presente invenção incluem podem referir-se inter alia os polímeros que englobam una ou várias unidades de repetição de estrutura geral A

X

e una ou várias unidades de repetição de estrutura geral B

Y

em que X, que nas unidades de repetição de estrutura A pode ser o mesmo ou diferente, e Y, que nas unidades de repetição de estrutura B pode ser o mesmo ou diferente, representam hidrocarbilo, ou resíduos de hidrocarbilo substituído, proporcionando una cadeia principal para o polímero; Z representa -CHR^-CHR^-ou- (Q^); em que, quando Z representa -CHR^-CKR^-, k\ que na mesma unidade de repetição de estrutura B (quando n ou q ê 2 ou mais) ou em unidades de repetição diferentes de estrutura B pode ser o mesmo ou diferente, representa hidrogénio ou um grupo hidrocarbilo, e B?, que - 5 -

na mesma unidade de repetição de estrutura B (quando n ou q ê 2 ou mais) ou em diferentes unidades de repetição de estrutura B pode ser o mesmo cu diferente, representa hidrogénio cu um grupo hidrocarbilo; exoeptuando que R1 e R2 numa unidade única -CHK^-CHR2-O- não podem ser anfoos hidrocarbilo» R , que na mesma unidade de repetição de estrutura B (quando q I 2 ou mais) ou em diferentes unidades de repetição de estrutura B pode ser o mesmo ou diferente, representa hidrogénio ou um grupo hidrocarbilo ou um grupo adio derivado de um ácido alcanoioo possuindo no máximo dnco ãtcros de carbono; m, quando presente, representa um nânero de 2 a 10; n representa um numero de 1 a 60; p representa um número de 1 a 4; e q representa um número de 1 a 4; cada grupo (CC^H) liga-se através de um intermediário ou intermediários L ao resíduo hidrocarbilo X, e noe casos em que p representa de 2 a 4 pode ligar-se através de L ao mesmo ou a diferentes atemos de carbono de X; L pode ser o mesmo cu diferente nas unidades de repetição de estrutura A e e seleoclcnado de uma ou várias ligações directas e de um ou vários grupos de átomos, proporcicnanâo cada grupo uma cadeia de um ou vários átomos para ligação de um grupo (CO^H) octn X, exoeptuando que mais do que dois grupos (G02H) não se podem ligar directamente ao mesno átomos de carbono em X; cada grupo ((250) liga-se atravéz de um intermediário ou intermediários M ao resíduo hidrocarbilo Y, e nos casos em que q representa de 2 a 4 pode ligar-se atuAês de M ao mesmo ou a diferentes átomos de carbono de Y; M pode ser o mesmo cu diferentes nas unidades de repetição de estrutura B e ê aeleccicnado de uma ou várias ligações directas e de um ou vários grupos de átomos, proporcionando cada grupo uma cadeia de um ou vários ãtanoe para ligação de um grupo (ZO)n ocm Y, exoeptuando que roais do que dois grupos (ZO)^ não se podem ligar directamente ao mesmo átemo de carbono em Y; a proporção do número de grupos -CC^H para o número de grupos (ZO), particularmente, quando Z representa -Q^CH^ varia na gama de 1:20 a 20:1.

De preferencia, R^ e R2, quando estão presentes, representam hidrogénio.

Quando R^ ou Rp representa um grupo hidrocarbilo, é de preferencia um grupo alquilo inferior, mais preferencialmente instilo. - 6 -

representa, de preferencia, um grupo alquilo inferior, mais preferencialmente meti Io.

Quando Z representa m é de preferencia 4; isto permite uma preparação rápida de - (ZO) a partir de tetra-hixirofura-no. £ de considerar que a definição do polímero contido na oamposição (ocmo dada atrás) pretende englobar também um polímero era que pelo menos alguns dos grupos carboodlo nas unidades de repetição de estrutura geral A tenham sido convertidos nos aniões do sal correspondante CO^- (sendo este considerado ocmo grupo -CD^H relativamente à proporção entre os grupos carbcocLlo e -ZO-), sendo os correspondentes catiões, por exerplo,de amónia (NH+.), ou de metais alcalino terrosos ou, de preferencia, de metais alcalinoe (por eacenplo Na , K ). Não se exclui a possibilidade do catião poder ser derivado do agente anti-bacteriano catiónico per se ; na verdade quando o agente antl-bacterlano catiónico está presente ocmo un sal do polímero ácido de tal modo que não haja substanclaJnente nenhuma clor-hexidina livre na boca, há una tendência para a coloração ser mais reduzida.

Na estrutura geral A, cada grupo carbaxilo liga-se ao residuo hidrocarbilo X pear meio de un intermediário ou intermediários (isto é, por uma entidade ou entidades de ligação), sendo esta ou estas denominadas por L, a qual ê seleccionada de una ou várias ligações directas e de un ou vários grupos de átomos, proporcionando cada grupo uma cadela de um ou vários átomos para ligações de un(s) grupo (s) carbaxilo com X. Nos casos em que p representa de 2 a 4, cada grupo carbaxilo pode ligar—se por melo de L ao mesmo ou, nos casos era que L representa mais do que un intermediário, ao mesmo ou a diferentes átomos de carbono era X, eubara mais de 2 grupos não possam, naturalmente, ligar-se directamerrte ao mesmo átomo de carbono de X (e assunindo também que era tais casos X tem pelo menos 2 átomos de carbono, embora se considere que está dentro do arnbito desta invenção X possuir apenas 1 átomo de carbono). Ê de notar que era principio L pode representar até 4 intermediários separados na estrutura A (nos casos em que p representa 4).. L pode ser o mesmo ou diferente nas unidades de repetição de estrutura A.

Nos casos era que L representa ura ou vários grupos de átomos proporcionando cada grupo una cadeia de átomos de ligação, a cadeia inclui normalmente ura ou vários átomos de carbono (que pode, por exençdo, - 7 -

incluir úteros de carbono num anel arilo) e/ou heteno-átemos (particular-raante N e/ou O)· Os exemplos de possíveis ligações proporcionadas por L são: 1 OÍ2 I 1 <*2 | 1 “2 | 1 NE | 1 00 | 1 00 l 1 \ «2 CH 00 NH NII 1 /\ I 1 1 ligação CE (013) CH(QH) directa em que (exoepto da ligação directa) a ligação de topo ê com Xe a(s) ligação (s) são oam carboocLlo. β preferencial na presente invenção, contudo, que L represente uma ou várias ligações directas, de modo que cada grupo carboxilo se ligue directamente a um átomo de cartono na estrutura do polímero.

Na estrutura A, p representa, de preferencia 1 ou 2, mals preferencialmente 1 (de modo que L possa então representar ura, ou quando muito, dois intermediários). 3

Na estrutura B, cada grupo (ZO)nR liga-se ao residuo hidrocarbilo Y por meio de um intermediário ou intermediários (isto ê, por uma entidade ou entidades de ligação), sendo esta ou estas denominadas por Μ, o qual ê seleccicnado de una ou várias ligações directas e de um ou vários grupos de átomos, proporcionando cada grupo «na cadeia de un ou vários átomos para ligaçao de grupo (s) (ZO) R com Y. Nos casos em que q repre- 3 n ^ senta de 2 a 4, cada grupo (ZOJ^R pode ligar-se por intermédio de M ao mes mo ou, nos casos em que M representa mals do que ura intermediário, ao roesoo a diferentes átomos de carbono de Y (e assumindo também que em tais casos Y tem pelo menos 2 átomos de carbono, embora se considere que está dentro do anbito desta invenção Y possui apenas um átomo de carbono). O M pode ser o mesmo ou diferente nas unidades de repetição de estrutura B.

Embora M possa representar uma ou várias ligações directas, ê preferencial na presente invenção que M represente um ou vários grupos de átomos proporcionando cada grupo «na cadeia de átomos de ligação; una tal cadeia nonoalmente inclui um ou vários átomos de carbono (pode, por exemplo, incluir átomos de carbono nun anel arilo, por exemplo, éter henzí- 8

lico) e/ou hetero-átcmos (parti cularmente N e/cu O). Exemplos particularraen te preferenciais de cadeias propcrcicriaõas por M sãos CO e 00

I J

O NH era que a ligação superior é com Y e a ligação inferior ê com (ZOJ^R .

Na estrutura B, q representa de preferencia 1 ou 2, rnais prefenencialmente 1 (de modo que M possa então representar um, ouf quando muito, dois intermediários).

De preferencia a estrutura A representa a unidade de repetição derivada da polimerlzação de adição (iniciada normalmente por ura radical livre) de uru ácido carbaodlioo olefinicamente insaturado polimerizâ-vel. Os exenplos de tais ácidos são ácido maleico (ou fvxoárioo), ácido ita-cónico, os ácidos de formulas 01=0^

I

CO CO e

I NHCH (CK) OO^H í^acriloil-hidraxi-glicina NHCH(ai3)C02H N-metacrlloil-alaninar· ou, de preferência, ácido acrílico ou meta-acrílioo.

De preferência a estrutura B representa a unidade de repetição derivada da polimerlzação de adição (normalmente iniciada por um radical livre) de um éster ou amida olefinicamente insaturados polimerizãveií formados a partir da reaoção de um ácido carboodlioo insaturado (ou um seu derivado susoeptível de esterificação ou de araidação tal como um cloreto áci

O do ou anidrido) e um oorposto hidroxi de formula HD(ZO) R (para formar o

o H éster) ou uma araina de formula (ZO)nR (para formar a amida).

De preferência o ácido a partir do qual a estrutura B deriva ê ácido acrílico ou metacriliao, particularmente o último, o qual dã origem, quando se utiliza um éster ou amida derivada de ácido raetacrilico, - 9 -

respectivamente às seguintes estruturas para B: -C(CH3)-C^— I 00 I O (ZO) R3, -0(0¾)—a^—

I e 00

I NH (Z0)n P3

Os polímeros ácidos que as carposições de higiene oral de acordo oan a presente invenção contêm, têm, de preferência, uma proporção entre resíduos acidicos e resíduos de oxido de poli-algui leno de cerca de 6:1 (quando cada cadeia lateral ê gllcol de poll-etileno de peso molecular próiximo de 350, isto ê, o chamado PEG 350).

Os polímeros para utilização na presente invenção estão descritos mais carpletamente no referido Pedido de Patente Europeu N? 0.132.523A, descrição essa que se incorpora aqui goto referenda.

Nas carposições de higiene coral da presente invenção, o polímero presente está, tipicamente, pelo menos, numa concentração de cerca de 0,05 a 30% em peso da carposição, variando a concentração preferencial cerca de 0,1 a 5% em peso e mais preferendalmente de 0,2 a 2% em peso. A concentração de, pelo menos, um agente anti-bacteria-no nas carposições de higiene oral da presente invenção varia cerca de 0,001 a 10% em peso da carposição, variando a concentração preferencial de cerca de 0,001 a cerca de 1,0% em peso e mais preferencial mente de 0,01 a 0,1% em peso.

De preferência, a massa do polímero ê superior â massa do agente anti-bacteriano na carposição de higiene oral de acordo oan a presente invenção, dentado, não se exclui a possibilidade do agente enti--bacteriano pode ser maior do que o polímero presente. A carposição de higiene oral da presente invenção tipicamente inclui apenas um polímero cano definido anteriarmente embora não se exclua a possibilidade de poderem estar presentes dois cw vários desses polímeros na carposição. O especialista ê capaz de, por experiência sinples,formular composições de acordo oan a presente invenção nas quais a proporção 10

entre o agente anti-bacteriano e o polímero é tal que reaoções tndesejadas são evitadas. A ccrtçosição de higiene oral da presente invenção inclui, tipicamente, um veículo farmaceuticamente aceitável que seja ccrpatí-vel ccm a eficácia anti-bacteriana do agente anti-bacteriano catiónico,por exemplo, clor-hexidina. Para manter a eficácia de clor-hexidina pode ser necessário ajustar a sua concentração num veículo particular; uma concentração adequada pode ser determinada pelos especialistas por tentativas.

Os veículos farmaceuticamente aceitáveis convencionais aAxjmdns que se podem utilizar nas composições de higiene oral da presente invenção incitem água, etanol (em que a água, ou noa mistura ãgua/etanol são muitas vezes o maior ccmpcnente do veículo); humectantes ccmo gliool de propileno, isopropanol, glioerol e sorbitol? agentes de gelificação como derivados de celulose, por exemplo, hidraxi-propil e hidroxi-etil celulose, copolineros de blooo poli-oxi-prcpilero/poli-oxi-e ti leno, (chamados "Polo-xamers"), por exemplo Synperonic PE 39/70 e PD? 83; determinados estabilizadores de gel tais como polivinilpirrolidcina; edulcorantes tais como sacarina de sódio; conservantes tais cano cloreto de oetllpirldineo, e determinados para-hidrnxi-benzoatos ds alquilo inferior; agentes tensio-activos tais cano iso-hexadecil-éter de poli-oxi-etileno (Arlasolve 200) e determinados corantes e arcmatizantes, das listas aprovadas CEE ou FD&C. S de notar que o referido veículo é escolhido de modo a não inibir indevidamente a eficácia da composição de higiene oral de acordo exara a presente invenção; em particular, um material anionioo, por exemplo um derivado anionico da celulose ou ura Synperonic aniõnioo, não é preferencial.

As ocrrposições de higiene oral da presente invenção podem estar na forma de qualquer ccnposição de higiene oral farroaceutica-nente aceitável convencional que contenha (e seja compatível com) uma quantidade eficaz de um polímero e de um agente anti-bacteriano como anterior-mente definidos. Ccmo exsrplos de tais ccrposições podem referir-se lnter alia soluções da lavagem da boca, de enxaguar e de irrigação, dentrifioos, de gel abrasivos e não abrasivos, limpadores de dentaduras, fios de dentes re vestido, aerda de escovas de deites revestida ou Impregnada (natural ou sintética) , revestimentos de estimuladores inter-dentais, ganas de mascar, lo-zengos, refrescantes do hálito, espumas e aspersões. 11 -

A presente Invenção ê agora ilustrada pelos seguintes Exerrplos. O prefixo "CT" a um número de um Exemplo, significa um Teste Cem parativo.

Bn muitos dos Exaqplos seguintes utilizcu-se a bactéria oral Streptococus mutans NCTC 10449 como bactéria padrão. Ela cresceu numa Brain Heart Infusicn (BHI) {ex Oxoid) num Fermentador Bioflo Model C30. Utilizou-se um recipiente de 750 ml aantendo 350 ml de suspensão baterlana. As bactérias cresceram a 37°C ocm una velocidade de diluição de 0,Ih \um fluxo de ar de 0,24 litros/minuto e una velocidade de agitação de 300 rpm. Para cada experiencla retirou-se tina amostra (aproximadamente 20 ml) de suspensão bacteriana, do fermentador. Oentrifugaram-se as bactérias durante 10 minutos a 4000 rpm, suspenderam-se, de novo, rama solução de sal de Rin-ger modificada (0,54 gramas/litro de NaCl; 0,02 gramas/litxo de Kcl; 0,03 gramas/litro de CaCl^; e 0,75 gramas/litro de meroapto-aoetato de sódio), aentrifugou-se e suspendeu-se de novo, e diluiu-se (lOx) em soluções de sal de rlnger modificadas. A ocnoentração bacteriana aproximada nas soluções diluídas de sal era de lO^ml \

Streptococus mltior 0 NCTC 7864 cresceu num caldo de 100 ml de Brain Heat Infusicn nuarn cultura de porção durante 24 horas- Centrifugou-se então a cultura durante 30 minutos a 3500 rpm e lavou-se duas vezes por suspensas do granulo em solução salina e centrifugação. Ajustou-se então a suspensão 7 8 bacteriana a aproximadamente 10 - 10 células por ml.

Nos outros exerrplos utilizou-se saliva.

Superfícies de Absorção

Fizeram-se discos de hidrcocL-apalite por de hidrooci-apatite em pó (fosfato de caldo tri-bãsloo (Ca^íCH^ÍPO^ (ex Aldricb)) e sinterizaçao a 1100°C. Os discos re-utilizarant-se depois de aquecimento num forno a 900°C durante 2 heras, entre as experiências.

Aplicação de polímeros

Trataram-se os discos de hidroxi-apatite durante 2 minutos à tençeratura ambiente σατα uma solução (1% p/v) de um polímero, por exem pio, Polímero 93W, numa mistura 1*1 (em volume) de álcoois rretiladoe indus- - 12 -

triais/ãgua. Lavaram-se, então, os discos por Imersão e agitação, 5 vezes, num contentor de ãgua corrente a cerca de 15°C.

Aplicação de Agente Antl-bacteriano

Adsorveram-se soluções aquosas de clor-hexidlna e IMS, separadaraente durante determinados periodos de terço, em superfícies de discos de hidraxi-apatite que se tinham tratado com polímero apropriado (utilizaram-se discos não tratados nos testes ocrparativos). Lavaram-se, então, os discos por Imersão e agitação, 5 vezes, num contentor de ãgua corrente.

Polímeros 0 polímero aqui referido ccno "Polyner 93W” e ura polímero acídioo, caro descrito e preparado no Bdenplo 5 da referida P-E. 182523. (Os outros polímeros "addicos" descritos adiante prepararam-se por um processo semelhante). O Polímero 93W consiste de acido netacrílico e resíduos de PEG 350 MAt numa proporção molar de 6:1. PEG350Mftt" significa un oxido de poli-etileno de peso molecular aproximado de 350 que foi cccpletado can grupos raetoxi e metacri-loílo, isto e, CH^ (atj) COO(Ο^αΐ-,Ο)nai3 era que n ê cerca de 8. PEG 150Mat, PEG lOOOMat e PEG 2000Mat indicam cocLdos de poli-etileno semelhantes de pesos moleculares 150, 1000 e 2000 respecti-varaente. 0 polímero Mil preparou-se sob as condições descritas no Exemplo 15 da P.E. 182.523 exoepto que se utilizou un PEG terminado cora hidzcod. em vez de um PEG terminado ccm amino.

Azul de Metileno de Loeffler ílcool etílico a 95% (30 ml), azul de metileno (0,3 g) e ãgua (100 ral),

Exemplos 1-2

Estes exemplos demonstrara que o Polímero 93W mantém as suas propriedades anti-adesivas na presença de clor^-hexidina absorvida.

Trataram-se discos de hidroxi-apatite ccm uma solução a 1% p/p de Polímero 93W e depois ccm determinados agentes antl-bacterianos - 13

durante períodos de tenço determinados» Imergiram-se os discos assim tratados xtuam suspensão bacteriana (30 mis) num discso de Petrl durante 2 horas. ítemoveram-se os disoos da suspensão bacteriana e lavaram-se por iraer são e agitação, 5 vezes, num contentor de agua corrente. A aderência das bactérias aos disoos coloriu-se utilizando o Azul de meti leno de Loeffler. Determinou-se a redução da adesão bacteriana por exame microscópico.

Os resultados apresentam-se na Tabela 1

Tabela 1

Exemplo Agente Polímero % de No Antibacteriano Anti-Adesão CT1 0 1%93 W 99 1 C 1%93 W 99 2 A 1%93 W 99 CT1 : 1% 93W utilizou-se sozinho C: 1% de clor—bexidina A: 1% de alexidina

Da Tabela 1 pode verificar-se que a clor-hexidina e alexidina não reduzem as propriedades anti-adesivas do Polímero 93W depositado nos discos de hidraxi-apatite. A "% de Anti-adesão" ("% de AA") define-se pela equa-çao* érea de superfície ' linpa ooberta ccm bact-.>

% de AA írea de superfície linpa^ ooberta acrn bactérias 14 -

e (b) guando o polímero evita a adesão de bactérias ã superfície então:

% de AA ° X-0 X 100 = 100 X

Obtiveram-se resultados semelhantes quando uma amostra de material convendcnalmente utilizado na preparação de un aparelho profético dentário, como descrito adiante, se tratou ocxn polímero 93w e clor--headdina e depois se expôs ao Streptococcus mitlar NCTC 7864.

Exemplos 3-5

Estes Exemplos demonstram que na hidraxi-apatite o efeito anti-bacteriano de clor-hexidina a determinadas concentrações aumenta quando se utiliza na presença de Polímero 93W.

Absorverant-se as soluções de clor^hexidina em disoos de hidroxi-apatite estéril que se tinham Ixatado com Polímero 93W. Retiraram--se células de S.mutans de um fermentador e dilui ram-se 100 vezes em agar BHI a 40°C. Oobrlram-se os disoos SAP com o agar Inoculado.

Incubaram-se os discos revestidos de agar a 37°C durante a noite. Avaliou-se o crescimento bacteriano no agar numa escala de O (nenhum crescimento) a 10 (controle).

Una vez que a superfície de cada disco de hidraxi-apati-te se pôs em oontacto, em cada caso, com o mesmo minero de bactérias, a anti--«iesão não contribui para o resultado observado, isto é, mediu-se sõ o efei to anti-bacteriano. Os resultados na Tabela 2 revelan que a ocnbinação de Polímero 93W e clor-hexidina proporcionou um aumento do efeito anti-bac-teriano relativamente â clat^-hexidina per se para a mesma oonoentração de clor-hexldlna aplicada.

Nos testes cccparativos CT' 2, 3, 4, e 5 os disoos não se trataram com Polímero 93W. O teste oonparativo 2 é um ensaio em branco; no Teste Cooperativo 2A, tratou-se o disco apenas com Polímero 93W. - 15 -

Tabela 2

Exençlo No. Concentração de clor-hexidina aplicada Tratamento com Polímero 93W Crescimento bacteriano CT2 0 Não 10 CT2A 0 Sim 10 CT3 1 Não 6 CX4 0,1 Não 10 CT5 0,01 Não 10 3 1 Sim 0 4 0,1 Sim 2 5 0,01 Sim 4

Kxenplo 6-9

Estes exemplos demonstram a oarbl nação de resultados antl-adesivos e anti-bacteríanos que se pode obter a partir da utilização de uDia oottbinação de un polímero e clor-bexidina e que una tal combinação proporciona una melhoria relativamente aos occçonentes discretos per se.

Trataram-se discos de hidroxi-apatite estéril com una solução a 1% p/v de Polímero 93W e depois oom soluções de oonoentrações determinadas de clor-hexidina. Incubaram-se os discos em salina recolhida de fresco durante 1 hora a 37°C e lavaram-se por imersão e agitação, 5 vezes, num contentor de água corrente. Removeu-se o exoesso de água da superfície de cada disco por ccotacto da sua extremidade ccm pepel de filtro. 0 agar BHI contendo 0,04% p/v de Brcmo Cresol Green (para tomar o crescimento bacteriano nos disoos brancos de hidroxi-apatite visível) pipetou-se a 40°C nos disoos de modo a formar una película fina da ãgar na superficie.

Incubaram-se os disoos a 37°C durante a noite.

Os resultados apresentam-se na Tabela 3.

Nos Testes Ccnçarativos 6-10 omitiu-se o tratamento oom . Polímero 93W. No Teste Cacparativo 11, utilizou-se Polímero 93W, na ausência - 16 -

Tabela 3 EXECplO Ccncervtrckção de Presença de Crescimento |No. 1 clor^-hexidina % Polímero 93W Bacterlano CT6 1 lião Nenhum crescimento 6 1 Sim Nenhum crescimento CT7 0,1 Não Nível de controle 4 7 0,1 Sim Nenhum crescimento CT8 0,01 Nao Nível de controle 5 8 0,01 Sim Varias colónias ; redução maior do que 99% accparada cxxn nível de controle 5 CT9 0,001 Nao Nível de controle 6 9 0,001 Sim Redução malar do que 99% comparada ccm ní vel de controle 6 CT10 0 Não Crescimento denso: Nível de controle 7 cru 0 Sim 90% de redução comparada ccm CT7 Nível de controle 7 - 17 -

Da Tabela 3 pode verificar-se que para determinadas concentrações do clor-iiexidina, por exanplo, 0,01 e 0,001%, a presença de Polímero 93W aumenta o seu efeito bactericida e/ou bacteriostãtioo, O CTll demonstra a redução no crescimento bacteriano que resulta das propriedades de anti-adesão do polímero per se.

Exesplos 10-20

Estes exemplos uostran que o tratamento de discos de hidroxl-apatite com determinados polímeros (a) aumenta a quantidade de clor-hexidina absorvida e (b) melhora a retenção da clar-hexLdina absorvida por intermédio de tratar mentos subsequentes de lavagem.

Preparação de Polímeros B3 e B18

Adicionou-se cloreto de metacrllollo (0,56 moles),durante 2 horas, a uma mistura de tolueno (600 ml), Jeff "360" ou "2070" (0,5 moles) e 2,6-lutidina (0,56 moles) arrefecida num banho de gelo. Formou-se um precipitado branco abundante, Permitiu-se que a mistura de reac-çio repousasse durante 3 horas, e filtrou-se o precipitado branco e lavou--se ccm tolueno. Evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida e manteve-se o resíduo sob vácuo para remover os voláteis. Caracterizaram-se os produtos (produção 80-90%) por infra—vermelhos e espectrosoopia de ressonância magnética de protão..

Os produtos terminados em arnino das duas neaoções(oom grupos terminais butoacL ou metcod. de "360" e "2070" respectivamente) converteram-se, separadamente, nos seus derivados N-metacrilaloílo e oopoline-rizaram-se oam ácido metacxíliao sob as condições descritas no ExessçIo 11 daP.E. 0.182.523A.

Pré-equi libraram-se os discos de hidroxi-apatite em água riuplamente destilada durante 1 hera. Removeram-se os discos da água, secaram-se oam nata-borrão e mantiveram-se â tecçeratura anbiente durante cerca de 30 minutos. Executou-se a deoccposição de Imagem por reflectância de U.V. A Densidade Cptica a 266 nm era, tipicamente, de cerca de 0,9. Qualquer disco que tivesse una D. O. significativamente diferente deste número era rejeitado. - 18 -

Imergiram-se os discos nao rejeitados numa solução a 1% p/p (l:I/IK5:ãgua) de polímero durante 5 minutos. Removeram-se os dis-aos da solução de polímero, lavaram-se por imersão e agitação, 5 vezes,num contentor de água corrente, secaram-se cxm mata-borrão, deixaram-se em repou so durante 30 minutos e fez-se então a deoonposição de imagem.

Imergiu-se cada um dos discos revestidos de polímero nuna eolução aquosa (15 ml) de dor^haxidina (0,02% p/v) durante 1 hora. Iavaram-se ocmo atrás descrito, permitiu-se que repousassem durante 30 minu tos e então fez-se a deooqposição de imagem.

Colocaram-se então num tanque de lavagem (1200 ml) ccm xsn caudal de 250 ml/min., durante 1 hora, secaram-se ccm mata-borrão; permi-tiu-se que repousassem durante 30 minutos e fez-se a deocnçosição de imagem. 19 -

r* Η 1 (Η 13 ’Ο'ΰαΜχίΓ'σιοοοιη - . c Ε'ίιη’ίΟίηο^ΐΛΐη I 'Γ Γ*» 8-0¾¾¾¾ 'Α'ΰΟίΟσΐΝΝωΝΜΛΓ'Λ'ΰ'ΰ'ΰΜ 2 gcocr.r^cocoôcor^cor' β 2 2 (Ν

f-K οί rs m σ ο <η

Η CN Ο <Ν

NOlOinrtNrívOOO CSHOOCUCSOOO OJ .............. σοοοοοοοσοοοοοσοο

ΓΝΓΜΓΜίΝίΝΓΜΓΜΓΜΟΛίΝίΝΓνΙΓΊΓΜΓ'Ι OOOOOOOOOOOOOOOtN oooooooooooooooo

CN cn r-*

SM LO (TL LO SOO Q m cm ο ω r~ Hrlr) (3 Λ '

-8

Ob significados atribuidos aos polímeros listados na Tabela 4 apresentam-se na Tabela 5 Ê>6°

H a

LO 20

Tabela 5

Políraero A Natureza da estrutura (fonte) B Cadela lateral Peso rtolecular Proporções Molares A:B Grupos 1 2 QiR ChR G: G0,H 73 Básica (DMAEM) PEG 350 3:1 B12 Anfotérica PEG 350 1,9:1,1:1 (MAA: DMAEM) 62 Acldlca (MAA) PEG 150 3:1 1:1 86 Acídica (MAA) PEG 350 3,5:1 2,3:1 93W Acídica (MAA) PEG 350 6:1 1,3:1 66 Acídica (MAA) PEG 1000 3:1 7,7:1 B9 Acídica (MAA) PEG 1000 25:1 0,9:1 58 Acídica (MAA) PEG 2000 10:1 4,5:1 B3 Acídica (MAA) Jeff 360 6:1 1,1:1 B10 Acídica (MAA) alil- PEG 350 6:1 1,3:1 B18 Acídica (MAA) Jeff 2070 34:1 1,2:1 B17 Acídica (MAA) PPG 1000 17:1 1:1 Mil Acídica (MAA) PEG 350 5:1 0,9:1 DMAEM: Metacrilato de N,N-^-iretil-2-affnirio-etilo. MAA: ácido ífetacrílico MAx ácido maleioo PEG: Gliool de Poll-etileno PPG: Glicol de poli-propileno;

Jeff 360 : n-C^Hg (00^0^) (O^) OO^OI (O^) ML, ;

Jeff 2070: C^OCH2C^O(CH2CHO)nCH2CH(0^)15^

R - 21 - R=C ou CH^ es em que η S tal que "2070" tera ura P.M. de cerca de 2000 e tão nuraa proporção de cerca de 7;3; Alil-FEG 350: álcool de alilo etoxi-lado; cora exoepção para B10, os derivados metacrilato ou rnetacrllamido das cadeias laterais indicadas estão presentes ocrao estrutura geral B; B10: contém grupos terminais hidraxi. A decomposição de imagem UV referida efectuou-se utilizando um Espectrofotonetro de Ultravioletas Unican SP 1750.

Os resultados da "diferença na Densidade flptlca" apresentados na Tabela 4 foram determinados por essa forma.

Das Tabelas 4 e 5, pode verificar-se que os polímeros addicos aumentaram s igni ficativamente a quantidade de clor-hexidina absorvida. Varias superfides de hidroocL-apatite revestidas ocra um polímero ací dico absorveram mais clor-hexidina de uma solução a 0,02% p/v do que a super ficie de hidrcocL-apatite limpa absorveu de una solução a 2% p/v de clor--bexidina, isto é, observou-se una melhoria superior a 100 vezes. Os polímeros básico (Polímero 73) e anfòtérioo (Polímero B12) não proporcionaram nenhuna melhoria na quantidade de clor-hexidina adsotrvida. Da mesma maneira, o ácido polimetacrílico hão produziu nenhum aumento da clor-hexidina adsocvida o que indica que eram as oaieias PEG (ou PPG), e não os grupos carboxllo as responsáveis pelo efeito observado.

Os resultados das experiências de lavagem mostraram que depois de 1 hora cerca de 23% da clor-hexidina inicial mente adsorvida estar va ainda adsorvida nos discos de hidzoad-apactite não revestidos, enquanto que a quantidade para os discos tratados cora polímero era de apraximadamente 80%. Depois de uma lavagem durante a noite, a quantidade de clor-hexidina adsorvida, se existia, que permanecia nos discos HAP linpoe era inferior ao limite de deteoção; e aproodraadamente 50-60% da quantidade de clor-hexidina originalmente adsorvida nos discos tratados cora polímero, permanecia adsorvida. Assim, os discos tratados com polímero adsorveram mais clor? -bexidina do que os discos não tratados, e era também mais dificll netirã--la da sua superfície.

Exanplos 21-29

Estes exenplos, era ocnblnação ocra os Exenplos 10-20 e 6-9,mostram um aumento nas propriedades anti-bacterianas (a uma determinada concentração de clor-hexidina) sem o aumento esperado na coloração. - 22 -

Procedimento Geral

Prê-equiLibraram-se discos de hidraxiapatite em água destilada duas vezes, durante 1 hora. Imergiram-se os disoos prã-equili-brados numa solução a 1% p/v ou IMS:água (1:1) de polímero durante 5 minutos Removeram-se da solução de polímero e lavaram-se por imersão e agitação, 5 vezes, num contentes: de água cxxrrente. Dnergixam-se então os discos lavados em 15 ml de ima solução aquosa de ckxo-hexidina (acra uma das concentrações apresentadas na Tabela 6) durante 5 minutos. Removeram-se os dis- 006 da solução de clor-hexidina e imergira-se em 15 ml de uma solução de chá durante 1 hora a tenperatura ambiente. Retiraram-se os disoos da solução de chá e lavaram-se σάκο atrás descrito. Os passos de imersão na solu ção de clor-hexidina e da de chá e de lavagem repetiram-se 3 vezes, utilizan do-se de cada vez solução de clor-hexidina e de chá frescas.

Depois destes três ciclos deixarara-se os disoos imersos ruma solução de chá durante a noite; lavaram-se, então, oemo descrito atrás permitiu-se que secassem durante 1 hora à temperatura anbiente e avaliou-se a quantidade de coloração produzida neles. A solução de cha~ preparou-se por adição de 500 ral de ãgua a ferver a 2 sacos de chã. Removeram-se os sacos de chá depois de 5 minutos, e permitiu-se que o chã arrefecesse E tenperatura anbiente. Filtrou-se o chá utilizando papel de filtro padrão, e armazenou-se a 4°C antes de se utilizar.

Os disoos coloridos preparados no Procedimento Geral forem examinados utilizando espectrofotcmetria de refletancia do vísivel/UV cato descrito nos Ereaplos 10-20 e compararam-se oem brancos de chá (isto ê, sem clar-hexidlna adsorvida). A figura 1 mostra os traços de UV típioos que se obtiveram. Na figura 1, apdisco de hidroxi-apatite não tratado; b=branoo de chã; e c,d,e°chá/tratanientos de clar-hexidina a ocnoentrações de clor-hexidina de 0,002%, 0,02% e 0,2% respectivamente.

Avaliaram-se os polímeros apresentados na Tabela 6 (cuja cccpoeição química ê apresentada na Tabela 5) relativamente ao seu efeito na coloração da clor-hexidina na presença de chã. Msorveratn-se os polímeros separadamente de soluções a 1% p/v XMS/ãgua (1:1). Utilizarem-se soluções aquosas de clor-hexidina a 0,2%, 0,02% e 0,002% p/v. Examinaram -se os discos utilizando espectrofotcmetria de refletancia do vísivel/tJV e nediramrse as D.O. (s) a 266, 410 e 510 nm. As D.O. (s) dos brancos de - 23 -

chã mediram-se também a estes cmprlmentos de crida, e subtrairam-se estes valeres dos valores dos discos tratados com clor-hexidina ου σαη cxinhinações de polímero/clor-hexidina. A Tabela 6 apresenta os resultados a 510 nm. São apresentados corno proporções relativas â coloração produzida por um bran oo de chã = 1,0. Obtiveram-se resultados semelhantes a 266 nm e 410 m.

No CT18, omitiu-se o polímero, isto ê, utilizou-se clor-hexidina per se.

Tabela 6

Desenvolvimento Cooperativo de Coloração, occparada com a farmaçãoHatural" da exposição a soluções de chã.

Exemplo No Polímero Proporção de D.O. (cooperada oom ooloração natural de chã) a 510 nm a Concentrações de clor-hexiâlna aplicada de 0,2« 0,02« 0,002« CT18 - 4,57 2,76 1,67 21 73 4,48 3,01 1,0 22 62 4,98 2,65 1,0 23 86 4,48 3,26 1,0 24 93W 4,98 2,79 1,0 25 B9 4,75 3,09 < 1,0 26 B3 4,39 3,34 1,0 27 B10 4,76 3,34 < 1,0 28 B18 4,20 3,12 <1,0 29 B17 5,03 2,95 <1,0

Da Tabela 6 pode verificar-se que às duas concentrações mais elevadas de clor-hexLdina (isto e, 0,2 e 0,02%) a presença ou nature za do polímero não tinha efeito substancial na quantidade de coloração produzida no tratamento de discos HAP. Para as oonoentrações mais baixas - 24 -

(isto e (0r002%) de cLor-hexidina aplicada, a maioria dos Exenplos mostra uma redução significativa na coloração igual ou inferior aos níveis mínimos associados com a exposição de discos HfiP a soluções de chá. Contudo, e de notar, dos resultados dos Exemplos 10-20 e 6-9, que, para aproximadamente a mesma acloração da de controle, os polímeros tinham mais clor-hexidina absorvida e apresentavam um efeito anti-bacteriano aumentado.

Execplos 30-31

Estes exmplos ilustram o aumento na quantidade de clor--hexidina adsorvida nem disco de hidnoodL-apatite tratado com ixna mistura de clor-hexidina e Polimero 93W em comparação ccm o tratamento do disoo HftP com uma solução de clor-hexidina per se .

Misturou-se una solução IMS (2% p/v) de Polímero 93W ocm uma solução apropriada de clor-hexidina em água (0,04% p/v), nuna proporção de solução de 1:1 em volume. Permitiu-se que os discos de hidrcocL-apatite ficassem na mistura durante 1 hora e então, lavaram-se cinco vezes ocm água.

Detexmlncu-se a quantidade de clor-hexidina absorvida nos discos por espec-trofotcmetria de reflectânda UV oomo descrito nos Exenploe 10-20 (mediu-se a Densidade Gptica a 266 nanõmetros).

Nos Destes Comparativos 20 e 21, trataram-se os disoos durante 1 hora ccm solução apropriada de clor-hexidina 0,2 e 0,02% respec-tivamente nuna mistura 1:1 em volume de aloool meti lado industrial e água.

Os resultados apresentam-se na Tabela 7. Da Tabela 7 pode verificar-se que o tratamento de um ΗΆΡ ocm a mistura Polímero 93W/ /clor-hexidina origina a absorção de mais clor-hexidina do que a solução de clor-hexidina per se. - 25 -

Tabela 7

Exenplo No Estado de adição Concentração de clor-hejd dina % p/v Aumento na Densidade Optica a 266 nm da ocnposiçao 30 Mistura 0,2 0,44 31 Mistura 0,02 0,12 CT19 Puro Solução de clnr-hexidina 0,2 0,0 CT20 Puro Solução de fl nrp.4w}H rH 0,02 0,0

Exenplos 32-33

Estes βχεπρίοβ ilustram a maior "morte" <x*n uma mistura de Polímero 9 SW/cior-hexidina em oonparação oom a observada com una solução de dor-hexidina pura.

Lavaram-se os disoos preparados nos Exenplos 30-31, durante a noite em água e submeteram-se a una experiência de revestimento com agar S.imtans. Colocaram-se num disco de Petri e cobriram-se com agar BHI (25 mis). 0 S.mutans (100 yil ), crescido num fermentador (como atras descrito) e diluido 100 vezes rosna solução de sal de RLnger, pipetou-se no agar e espalhou-se uniformemente. As bactérias cxesoeram durante a noite a 37°C , notaram-se e mediram-se "aglomerados” de bactérias e "zonas claras" livres de bactérias. Os resultados apresentam-se na Tabela 8. As zonas claras, isto é, as zonas onde não ocorreu crescimento, apresentam-se oatoo uma percentagem da ãxea do disoo. 26

Tabela 8

Exerplo No Disoo Preparado no Execçlo NO Concentração de clor-hexidina % p/v • % de írea de disoo onde não ocorreu crescimento 32 30 0,2 225 33 31 0,02 64 CT21 CT19 0,2 3 CT22 CT20 0,02 0 27 -

β de notar que quando a "% de ârea de disoo orada o crescimento não ocorreu" ê maior do que 100, isto indica que a inibição se estendeu na camada de Sgar para além do perímetro do disco.

Da Tabela 3, pode verificar-se que a mistura tem uma actividade anti-bacterlana aumentada em ccrçaração oom a clor-hexLdina per se.

Exemplos 34-65

Estes exemplos mostram que a ocrbinação de um copos to anti-adesivo, Polímero 93W, e clor-hexidina reduz a quantidade de coloraçzb, xelativamente 5 clor-hexidina per se, gerada nuam variedade de superfícies encontradas no acidente oral. As superfícies incluem dentes, matm-tais reconstituintes conpõsitos, por exstplo, Occlusicn e Opalux, e una resina de base iretacrllato cxxivencdonalmente utilizada na preparação de aparelhos pro-teticos dentários (referida daqui em diante, por conveniência, ccmo "PR").

Amostras

Removeu-se matéria residual, ccm un bisturi, de dentes" extraídos de fresco, colocaram-se, então, os dentes, durante 20 minutos em soluções de 50% de hipodorito de sódio e lavaram-se superficlalmente com água destilada.

Estes e dentes contendo material reconstituinte subcete-xam-se ã aoção de ultrassons em aloool durante 10 minutos e então secararo--se.

Amostras de PR (25 na x 10 m x 3 um) e discos dos reconstituintes ccopõeitos atrás referidos lavaram-se com âxsol e secaram--se.

Soluções a) Soluções a 1% e 0,5% de Polímero 93W (1 g) nuna mistura de álcool meti lado industrial (50 ml) e água (50 ml). b) Soluções (0,2%, 0,02% e 0,002%) de clor-hexidina em água. c) Misturas apropriadas de Polímero 93W e clor-hexidina obtiveram-se por mistura de volunes iguais de soluções de a) e b) para proporcionar as ocnoen trações apresentadas nas Tabelas seguintes: - 28 -

d) Obteve-se saliva humana retirando amostras (20 mis) de cada um de 6 voluntários, centrifugando-se durante 20 minutos a 2.500 rpm e reoolhendo--as e) Preparou-se solução de chã fervendo uma amostra (8 g ) de ima marca cornear dal de chã em ãgua destilada (80 ml) durante 2 minutos, arrefecendo o produto â temperatura ambiente e filtrando as folhas de chã residuais.

Avaliação

Tratou-se cada superficie durante 10 minutos ccm ima amostra da saliva. Retirou-se o excesso de saliva.

Nos Exeoplos 34-49, sutmeteu-se a superficie a um primei ro tratamento durante 10 minutos, lavou-se superficialmente acro ãgua destilada, submeteu-se ao segundo tratamento durante 10 minutos enxaguou-se e, então, imergiu-se na solução de chã durante 1 hora; repetiu-se o procedimento, deixou-se repousar a amostra na solução de chã durante a noite e repetiu -se o procedimento todo,todos os dias, durante 5 dias.

Nos Exenplos 50-65 o procedimento anterior de 5 dias, repetiu-se ccm exoepção do que o primeiro tratamento durou 5 minutos e omitiu-se o segundo tratamento, trataram-se as amostras oom misturas apropriadas de Polímero 93W e clor-hexidlna.

Couparou-se a coloração das superfícies visualmente,ocrn a mesma superficie tratada apenas ocm ãgua e classificou-se na escala seguin te.

Escala

Os Nenhuma coloração (isto ê, tomando a ãgua de controle como O,embora haja ligeira descoloração); 1: Coloração, ligeira; 2: Coloração Moderada; 3: COloração Forte; e 4: c oloração Muito Forte, 29 -

Nas Tabelas 9, 10 e 17 CC Occlusin QP = Cpalux T - Dente PR * Resina Protêtica A *= 0,5% de Polímero 93W AA = 1% de Polímero 93W B s Agua X *= 0,1% de clor-heyldlna XX * 0,2 " Y = 0,01 YY = 0,02 " Z « 0,001 " ZZ « 0,002 " W - 0,0001 30

Tabela 9

Exeuplo No Superfície Tratamentos Cl ass1 f 1 ciaoSn Primeiro ou único (10 mins) Segundo (10 mins) CT23 oc B 0 CT24 CP B 0 CT25 T B 0 CT26 PR B 0 CT27 oc X 3 CT28 CP X 3 CT29 T X 3 CT30 PR X 3 CT31 oc AA 0 CT32 CP AA 0 CT33 T AA 0 CT34 PR AA 0 34 oc AA XX 3 35 • I 1 « YY 1 36 V I >« zz 0 CT35 « 1 B XX 3 CT36 « 1 1 1 YY 2 CT37 «t 1 1 zz 1 37 CP AA XX 4 38 • · • 1 YY 2 39 « 1 « 1 zz 0 CT38 I« B XX 3 CT39 1 t V t YY 2

Tabela 9 ocnt

Exeqplo NO Superfície Tratamentos Classificação Primeiro ou único (10 mins) Segundo (10 mins) CT40 CP Q ZZ 1 40 T PA XX 4 41 1 1 1 I YY 2 42 1 f 1 · ZZ 0 CT41 11 B XX 3 CT42 1 ( 1 · YY 2 CT43 1 » t 1 ZZ 1 43 PR PA XX 4 44 f 1 9 9 YY 2 45 f I 9 V ZZ 0 CT44 1 f B XX 3 CT45 1 9 9 9 YY 2 CT46 « 1 9 9 ZZ 1 46 CC XX PA 0 47 CP 9 9 1 · 0 48 T 9 9 t 1 o 49 PR 9 9 9 9 0 32

Tabela 10

Exarplo No Superfície Tratamento (mistura durante 5 min) Classificação CT47 oc B 0 CT48 oc X 4 CT49 oc Y 3 CT50 oc z 1 CT51 oc w 1 CT52 oc A 0 50 oc AtY 2 51 oc AtY 0 52 oc AtZ 0 53 oc AW 0 CT53 CP B 0 CT54 CP X 4 CT55 CP Y 3 CT56 CP Z 1 CT57 CP w 1 CT58 CP A 0 54 CP A+X 4 55 CP AtY 3 56 OP AtZ 1 57 CP A+W 1 33

Tabela 11

Exemplo No Superfície Tratamento (mistura durante 5 min) Classificação CT59 T B 0 CT60 T X 4 CT61 T Y 3 CT62 T z 1 CT63 T w 1 CT64 T A 0 58 T AfX 2 59 T AfY 0 60 T AtZ 0 61 T AfW 0 CT65 PR B 0 CT66 PR X 4 CT67 PR Y 2 CT68 PR Z 1 CT69 PR w 1 CT70 PR A 0 62 PR X 2 63 PR Y 0 64 PR z 0 65 PR AfW 0 - 34 -

Da Tabela 9, pode verificar-se que a baixa concentração (por exeuplo 0,002%) de clor—hexidina e coloração de reconstituinte dentário, dentes ou resina protética é reduzida se a sua superfide for primeiro tratada ccm um determinado polímero, Pode verificar-se ainda (Exenplos 46-49) que quando se tratam as superfides oan una solução de clor-hexidina e depois oan Polímero 93W a coloração ê reduzida a níveis de controle. A Tabela 10 mostra os resultados obtidos no tratamento de superfides Occlusin e Opalux oom misturas de clor-hexidlna e Polímero 93W. Ha uma redução significativa na ooloração de Occlusion, a níveis de controle para concentrações de clor-hexidina de 0,01% e Inferiores; uma tendência semelhante ê evidente ccm Opalux. A Tabela 11 mostra os resultados obtidos no tratamento de superfícies de dentes e de una resina protética ccm uma mistura de ciar--hexidina e Polímero 93W. A tendênda na redução da ooloração ê senslhante â observada oom Occlusin e Opalux.

Qiando se submeteu um dente ccm m implante de Ocdusin ã avaliação anterior, o dente e lnplante ficaram ligeiramente coloridos na mesma extensão de modo que o contorno do implante diminuiu. - 35 -

Claims (1)

1. Reivindicações - 1 - Processo para a preparação de isna composição de higiene oral caracterizado por se incorporar i) uma quantidade eficaz de pelo menos um agente anti-bacteriano cationioo e a uma ccnoentxação de oerca de 0,001% a 10% em peso de composição; e ii) uma quantidade eficaz de pelo menos ura polímero que suporta cadeias laterais de óxido de poli-alquileno, a uma concentração de oerca de 0,05% a 30% em peso da ocnposição. - 2 - Processo de acordo ccm a reivindicação 1, caracterizado por o agente anti-bacteriano cationioo ser uma poli-hlsguanida cu i*n seu sal, - 3 - Processo de acordo ccm a reivindicação 2, caracterizado por a poliguanida ser uma bis-guanida, - 4 - Processo de acordo ocm a reivindicação 3, caracterizado por a bis-guanida ser clor^hexidina. — 5 — Processo de acordo ocm a reivindicação 1, caracterizado por pelo rnpnns um polímero empreender vma ou mais unidades de repetição de estrutura geral A

   ( <°%»p ' e ima ou mais unidades de repetição de estrutura geral B - Y

   - 36 -

   em que X, o qual nas unidades de repetição de estrutura A pode ser igual ou diferente, e Y, que nas unidades de repetição de estrutura B pode ser igual ou diferente, são radicais hidrocarbilo ou hidrocarbilo substituidos, proporcionando uma estrutura para o polínero; Z ê -CHR^-CHR3- ou em que, quando Z ê -CHR^ -CHR^- R3, que na mesma unidade de repetição de estrutura B (quando n cu q é 2 cu roais) ou em unidades de repetição de estrutura B diferentes pode ser igual cu diferente, ê um átomo de hidrogénio ou um grupo hidrocarbilo; e K2, que na mesma unidade de repetição de estrutura B (quando n cu q ê 2 ou mais) ou em unidades de repetição diferentes de estrutura B pode ser igual ou diferente, é um átomo de hidrogénio ou un grupo hidrocarbilo; exoepto que e numa unidade sinples -CHR^- -CHH3-O- não podem ser ambos hidro carbilo; R , que na mesma unidade de repetição de estrutura B (quando q ê 2 ou mais) ou em diferentes unidades de repetição de estrutura B pode ser igual ou diferente, ê um átomo de hidrogénio ou um grupo hidrocarbilo ou um grupo adio derivado de um ácido alcanõico tendo até cinoo átomos de carbcno; m, quando presente, é um número de 2 a 10; n, é um número de 1 a 60; p é um número de 1 a 4; e q é um número de 1 a 4; cada grupo GO^H se liga por meio de um intermediário ou intermediários L ao radical hidrocarbilo X, e em casos em que p está ocnpreendido entre 2 e 4 pode ligar-se por L a átomos de carbcno de X iguais ou diferentes; L pode ser igual ou diferente nas unidades de repetição de estrutura A e ser selecdcnado entre um ou mais ligações directas e imou mais grupos de átomos de cada grupo proporcionando usa cadeia de um ou mais átomos para ligar um grupo (OO^H) ocm X, exoepto que mais do que dois grupos (OO^H) não podem estar directamente ligados ao mesmo átomo de carbono em X; cada grupo ((ZO) R3) se liga por meio de um intermediário ou intermediã- n q rios M ao radical hidrocarbilo Y, e nos casos em que q esta oonpreendldo entre 2 e 4 pode ligar-se par M e átomos de carbono de Y iguais ou diferentes; M pode ser igual ou diferente nas unidades de repetição de estrutura B e ser seleodonado de uma ou mais ligações directas e um ou mais grupos de átomos, proporcionando cada grupo uma cadeia de um ou mais átomos para ligar um grupo (ZO)n com Y, exoepto que mais do que dois grupos (ZO)n não podem estar dlrectamente ligados ao mesmo átomo de carbcno em Y; a razão entre o número de grupos -OO^H e o núaero de grupos (ZO), paxtioularmente quando Z - 37 -

   ê está oocisreendida entre 1:20 e 20:1. - 6 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterlzado por quando Z for -CHí^-aiR2-, R1 e R2 são arrios hidrogénio. - 7 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterlzado 3 por R ser metilo. 8 Processo de acordo ccm a reivindicação 5, caracterlzado por, na estrutura A, L ser uma ligação directa, -a^-, -o^-ch *=, -nh-oo-, - oonhch(ch3)- ou -OGNHCH(OB)- - 9 - Processo de acordo ccm a reivindicação 5,caracterlzado par, na estrutura A, p ser 1 ou 2. - 10 - Processo de acordo ccm a reivindicação 5, caracterlzado por, na estrutura B, M ser -COO- ou OCNH-. - 11 - Processo de acordo ccm a reivindicação 5, caracterlzado por, na estrutura B, q ser 1 ou 2. - 12 - Processo de acordo ccm a reivindicação 5,caracterlzado por A ou B representarem a unidade de repetição derivãvel por pollnerização de adição de um ácido cartxsdlioo insaturado olefinicanente polimerizável de un éster ou do seu derivado amida respectivamente. - 13 - Processo de acordo ccm a reivindicação 12, caracterlzado por o ácido carboxílioo insaturado olefinicanente polimerizável ser áddo acrílico ou netacrílico. - 14 Processo de acordo com a reivindicação 1,caracterlzado por cccpreender un veículo farmaoeuticamente aceitável o qual é água, etanol, um humectante, um agente de gelificação, un estabilizador de gel, un eduloo-rante, um conservante, un agente tensio activo ou um arcmatizante ou corante aprovado. - 38 - - 15 - Processo de acordo ocm a reivindicação 1, caracterizado por a axposição obtida se apresentar na forra de um líquido para limpeza bucal, ura líquido para lavagem, solução de irrigação, dentífrico em gel, um produto de limpeza de dentaduras, fio dental revestido, oerdas de escova de dentes inpregnadas ou revestidas, revestimento ou estimulador inter-dental, gana de mascar, pastilha expectorante, tm refrescante do hálito, espuma ou aerossol. A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado no Reino Unido em 18 de Janeiro de 1988, sob o No. 88 01025. Lisboa, 17 de Janeiro de 1969 * AGENTE oriClAL 0A PROfBiEOÀOE INDUSTRIE

   - 39 -

   RESUMO "PROCESSO PARA A PHEPARAÇSO DE COMPOSIÇÕES DE HIGIENE ORAL QUE CCHTÊM AGENTES AWTI-BACTERIANOS CKTICnIOOS" A invenção refere-se a um processo para a preparação de una composição de higiene oral que compreende inoorporar-se i) una quantidade eficaz de pelo menos um agente anti-faacteriano catiõnioo e a una concentração de cerca de 0,001% a 10% em peso da composição; e li) una quantidade eficaz de pelo menos ur. polímero que suporta cadeias laterais de óxido de pcii-alquileno, e una oonosntraçio de cerca de 0,05% a 30% em peso da ecnçosição*