CN114502131A - 包含亚锡离子源、中性氨基酸和多磷酸盐的口腔护理组合物 - Google Patents
包含亚锡离子源、中性氨基酸和多磷酸盐的口腔护理组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了包含亚锡离子源、中性氨基酸和多磷酸盐的口腔护理组合物,用于改善功效以帮助抑制生物膜形成或帮助破坏生物膜。
Description
技术领域
本发明涉及包含亚锡离子源、中性氨基酸和多磷酸盐的口腔护理组合物,其中磷酸根离子的浓度为至少约10mMol。此类口腔护理组合物可用于改善亚锡离子向所处理表面的递送及其生物膜渗透,同时维持令人愉悦的感官体验而不具有相关联的收敛性和金属味,这确保产品合规性和使用习惯以提供口腔健康有益效果。
背景技术
牙斑(也称为牙科生物膜)是在牙齿表面上不断形成的粘性、无色的细菌沉积物。牙斑通常由细菌和细胞外聚合物物质(所谓的“EPS”)构成。EPS是来自微生物的生物聚合物,其中嵌入有生物膜微生物。J.Bacteriol.2007,189(22):7945。唾液、食物和流体组合产生这些沉积物,所述沉积物在牙齿和牙龈相遇的位置处聚集。牙斑积聚是口腔健康不良的主要因素,这可导致龋齿和牙周(牙龈)疾病,包括齿龈炎。洁牙剂组合物有助于预防和控制牙斑的一种方式是通过利用抗菌剂;然而,缺点和制剂挑战在于抗菌剂与制剂成分的非预期反应性。这可包括氧化-氢氧化物质的氧化降解、水解、吸附或沉淀,它们中的任一种可影响抗菌剂的生物利用率。一直需要提供此类制剂,所述制剂有助于预防牙齿上的牙斑形成和/或最小化抗微生物剂的使用。
包含亚锡盐诸如氟化亚锡的亚锡离子源已被用于口腔护理组合物中,以提供抗微生物有益效果,例如预防或消除牙齿上的生物膜。然而,常规的含亚锡的口腔护理组合物存在缺点。在有效氟化亚锡制剂的使用期间常常遇到的第一缺点是不可接受的制剂收敛性。另一个缺点是配制稳定的亚锡离子,因为锡(II)离子既倾向于氧化成锡(IV),又趋于作为氢氧化亚锡从水性溶液中沉淀出来。此类含亚锡的口腔护理组合物还可表现出对于消费者而言不期望的金属味。因此,期望改善含亚锡的口腔护理组合物以提供抗微生物有益效果和生物膜渗透,同时维持消费者的令人愉悦的感官体验,而不具有与常规的含亚锡的口腔护理组合物相关联的典型缺点。
发明内容
本发明试图至少部分地基于以下令人惊讶的发现来解决这种需要:口腔护理组合物中的中性氨基酸(诸如例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、或它们的组合)、亚锡离子源和多磷酸盐的组合提供改善,以抑制生物膜形成或帮助破坏生物膜。具体地,口腔护理组合物包含用于齿龈伤口愈合的中性氨基酸和作为抗菌剂的亚锡离子源,以对抗口腔中细菌活性的不良影响。
本发明的一个优点是“更好的深生物膜渗透和/或细菌杀灭”。为此,进一步令人惊讶地发现,当与中性氨基酸和多磷酸盐组合使用时,可增加亚锡离子进入生物膜中的渗透深度和/或渗透速率。简而言之,口腔护理组合物中的中性氨基酸、亚锡离子源和多磷酸盐的组合可使得实现牙龈健康有益效果的改善。此外,亚锡的增强的渗透可以治疗、控制和中和难以到达的厌氧细菌和内毒素,诸如脂糖(LPS)。
本发明的一个优点是提供具有改善的抗菌剂进入生物膜中的渗透深度的口腔护理组合物。本发明的另一个优点是提供具有改善的一种或多种抗菌剂进入生物膜中的渗透速率的口腔护理组合物。此外,令人惊讶地发现,在本发明中使用中性氨基酸有利于实现抗菌剂进入生物膜中的改善的渗透深度和/或渗透速率。
本发明的另一个优点是提供用于促进牙龈健康的高性价比且有效的口腔护理组合物。另一个优点是口腔护理组合物是洁牙剂,并且优选地提供令人愉快的味道和口感体验。另一个优点是口腔护理组合物在一系列制造、处理和储存条件下具有物理和化学稳定性。另一个优点是口腔护理组合物即使在40℃下储存三个月后也具有稳定的最终产品质量(例如,一致的视觉外观和无掉色、齿龈伤口愈合性能等)。为此,令人惊讶地发现,使用中性氨基酸有助于实现这种稳定的最终产品质量,比碱性氨基酸(例如赖氨酸)更好。另一个优点是本发明的口腔护理组合物使抗菌剂的使用最小化。另一个优点是本发明的口腔组合物使中性氨基酸的量最小化以减少和/或消除如上所述的不稳定性和/或掉色问题。
在一个方面,本发明涉及一种包含亚锡离子源、中性氨基酸和多磷酸盐的组合物。优选地,所述组合物为口腔护理组合物。更优选地,所述组合物包含:a)按组合物的重量计约0.01%至约5%、优选地约0.05%至约4%的亚锡离子源;以及b)按组合物的重量计约0.01%至约10%、优选地约0.05%至约5%的中性氨基酸。优选地,中性氨基酸选自丙氨酸、氨基丁酸、天冬酰胺、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、它们的盐、以及它们的组合;更优选地,中性氨基酸选自甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、它们的盐、以及它们的组合。
在本发明的另一方面,提供了一种用于促进受试者的牙龈健康的方法,该方法包括向受试者的口腔施用本发明的口腔护理组合物。
在本发明的另一方面,提供了中性氨基酸用于制备促进受试者的牙龈健康的口腔护理组合物的用途。
当结合所附权利要求书阅读以下具体实施方式时,本发明的这些和其它特征对于本领域的技术人员而言将变得显而易见。
附图说明
图1是附接有羟基磷灰石(“HA”)盘的口腔夹板的透视图。
图2是其中具有凹槽的HA盘的透视图。
图3是其中具有生物膜的凹槽的示意性剖视图。
具体实施方式
定义
如本文所用,当用于权利要求中时,包括“一个”和“一种”的冠词应被理解为是指一种或多种受权利要求书保护或所描述的物质。
术语“减轻”和“缓解”可互换使用,并且是指最小化、预防、延迟和/或处理牙龈疾病的至少一种症状以实现对使用者的积极改变(即,有益效果)。
如本文所用,术语“生物膜”是指彼此粘附的基质封闭的细菌群和/或口腔中的表面或界面。
如本文所用,术语“包括”是指可添加除具体提及的那些之外的步骤和成分。该术语涵盖术语“由…组成”和“基本上由…组成”。本发明的组合物可包含、由并基本上由本文所述的本发明的基本成分和限制条件、以及本文所述的任何附加的或任选的成分、组分、步骤或限制条件组成。
如本文所用,除非另外指明,术语“洁牙剂”是指用于清洁口腔表面的糊剂、凝胶、粉末、片剂、或液体制剂。
如本文所用,术语“牙龈护理”是指口腔护理组合物的固有或促进的有益效果,主要用于缓解与牙龈疾病的早期阶段(即齿龈炎)相关联的一种或多种症状。此类症状可包括例如牙龈出血;和发红、肿胀或牙龈浮肿。
如本文所用,术语“牙龈健康”是指口腔护理组合物提供“牙龈护理”有益效果的固有或促进有益效果,其包括至少改善齿龈伤口愈合,以及提供附加的改善细菌活性的减少以减轻细菌的有害影响,因为它与牙龈疾病包括齿龈炎、牙周炎或两者有关。
如本文所用,术语“口腔护理组合物”(“oral care composition”或“oral carecompositions”)是指如下的产品:该产品在通常的使用过程中在口腔中保留足够长的时间以接触牙齿表面和/或口腔组织中的一些或全部以用于口腔活性的目的。在一个方面,组合物在用于口腔中时提供牙龈护理有益效果。本发明的口腔护理组合物可为各种形式,包括牙膏、洁牙剂、牙胶、牙粉、片剂、漱口液、漱口水、龈下凝胶、泡沫、坠子、口香糖、唇膏、海绵、牙线、抛光糊剂、凡士林凝胶、义齿粘合剂或义齿产品。在一个方面,口腔组合物为糊剂或凝胶的形式。在另一方面,口腔组合物为洁牙剂的形式。还可将口腔组合物掺入到条带或膜上,以用于直接施用或粘附到口腔表面,或掺入到牙线中。
本文所用,术语“氨基酸”、“中性氨基酸”是指包括游离形式和盐形式的氨基酸。
如本文所用,术语“部分水溶性”是指化合物在25℃下具有1g/1000ml以上的溶解度。
如本文所用,术语“有效量”是指化合物或组合物的量足以引起积极的有益效果,口腔健康有益效果,和/或足够低的量以避免严重的副作用,即在技术人员的合理判断范围内提供合理的效险比。在一个方面,“有效量”是指按组合物的重量计至少0.01%、或者至少0.1%的材料。
如本文所使用,单词“优选的”、“优选”和它们的变体是指在特定环境下能够提供特定有益效果的本发明的实施方案。然而,其它的实施方案在相同或其它的环境下也可为优选的。此外,一个或多个优选实施方案的表述并不表示其它实施方案是不可用的,并且不旨在从本发明的范围中排除其它的实施方案。
如本文所用,术语“促进”是指促进和/或增强与在口腔中使用本发明的口腔护理组合物相关联的牙龈健康有益效果。
如本文所用,术语“基本上不含”是指无故意量的该材料加入到组合物中,或材料的量占组合物的小于0.05%、0.01%或0.001%。如本文所用,术语“实质上不含”是指所指示的材料不是被有意加入到组合物,或者优选地不以分析可检测的水平存在。这是指包括其中指示的材料仅作为有意加入的其它材料中的一种中的杂质而存在的组合物。如本文所用,术语“不含”是指组合物中无合理可检测量的该材料存在。
如本文所用,术语“协同牙龈健康有益效果”是指任何两种牙龈健康有益效果的分析可测量的增加,其包括至少改善齿龈伤口愈合和改善口腔中细菌活性的降低,这不仅仅是添加剂。
如本文所用,术语“牙齿”是指自然牙齿以及人造牙齿或假牙。
如本文所用,术语“总水含量”是指游离水和不结合口腔护理组合物中其它成分的水。
除非另外说明,否则所有百分比、份数和比率均基于本发明的组合物的总重量。除非另外指明,否则所有此类涉及所列成分的重量均基于活性物质水平计,并且因此不包括可包含于可商购获得的材料中的溶剂或副产物。
除非另外指明,否则本文涉及的所有测量均在25℃(即室温)下进行。
口腔护理组合物
已令人惊讶地发现,口腔护理组合物中的亚锡离子(即,抗菌剂)、中性氨基酸(例如,谷氨酰胺、天冬酰胺或甘氨酸、或它们的盐)和多磷酸盐的组合尤其可用于促进对使用者的牙龈健康有益效果。具体地,令人惊讶的发现是,当与中性氨基酸组合时,亚锡离子渗透到生物膜中得到显著改善。不受理论的束缚,中性氨基酸含有羧基和胺基团。据信,亚锡离子可与氨基酸上的这些化学部分强烈结合,以积极地影响亚锡离子渗透到生物膜中。
还令人惊讶地发现,当用中性氨基酸配制时,亚锡离子进入生物膜中的渗透深度和/或渗透速率可增加或显著增加。简而言之,在口腔护理组合物中存在中性氨基酸与亚锡离子源的组合有助于组合物介导生物膜中细菌对牙龈的有害作用的功效。
在一个方面,本发明涉及一种口腔护理组合物,该口腔护理组合物包含:a)按组合物的重量计约0.01%至约5%、优选地约0.05%至约4%、更优选地约0.1%至约2%的亚锡离子源;b)按组合物的重量计约0.01%至约10%、优选地约0.05%至约5%、更优选地约0.1%至约2%的中性氨基酸,以及c)多磷酸盐,其中磷酸根离子的浓度大于约10mMol。
亚锡离子源
本发明涉及上述口腔护理组合物,该口腔护理组合物包含亚锡离子源,该亚锡离子源以按组合物的重量计约0.01%至约5%、优选地约0.05%至约4%、或更优选地约0.1%至约2%的量存在以提供抗菌效果。本文所用的亚锡离子源可包括任何安全且有效的亚锡盐。亚锡离子源的合适的示例选自氯化亚锡、氟化亚锡、乙酸亚锡、葡萄糖酸亚锡、草酸亚锡、硫酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡、碘化亚锡、氯氟化亚锡、六氟锆酸亚锡、柠檬酸亚锡、马来酸亚锡、甘氨酸亚锡、碳酸亚锡、磷酸亚锡、焦磷酸亚锡、偏磷酸亚锡、以及它们的组合。优选地,亚锡离子源选自氟化亚锡、氯化亚锡、以及它们的组合。在一个优选的方面,亚锡离子源包括氯化亚锡。在另一个优选的方面,亚锡离子源包括氟化亚锡。
中性氨基酸
本发明的口腔护理组合物包含中性氨基酸。
如本文所用,术语“中性氨基酸”不仅包括天然存在的中性氨基酸,诸如丙氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸,还包括等电点在pH 5.0至7.0范围内的生物学上可接受的氨基酸。生物学优选的可接受的中性氨基酸在分子或其功能衍生物中具有单个氨基基团和羧基基团,诸如具有改变的侧链的功能衍生物,尽管具有相似或基本上相似的物理化学特性。在另一个实施方案中,中性氨基酸将至少是部分水溶性的,并且在25℃下1g/1000ml的水性溶液中提供小于7的pH。
因此,适用于本发明的中性氨基酸包括但不限于丙氨酸、氨基丁酸、天冬酰胺、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、它们的盐、或它们的混合物。优选地,用于本发明的组合物中的中性氨基酸可包括天冬酰胺、谷氨酰胺、甘氨酸、它们的盐、或它们的混合物。中性氨基酸在25℃下的水性溶液中可具有如下等电点:5.0、或5.1、或5.2、或5.3、或5.4、或5.5、或5.6、或5.7、或5.8、或5.9、或6.0、或6.1、或6.2、或6.3、或6.4、或6.5、或6.6、或6.7、或6.8、或6.9、或7.0。优选地,中性氨基酸选自天冬酰胺、谷氨酰胺或甘氨酸,更优选地为其游离形式。如果中性氨基酸为其盐形式,则合适的盐包括本领域已知的药学上可接受的盐,该盐在所提供的量和浓度下被认为是生理上可接受的。优选地,中性氨基酸以按组合物的重量计约0.01%至约10%、优选地约0.05%至约5%、优选地约0.1%至约3%、优选地约0.5%至约3%、优选地约1%至约3%的量存在。在一个方面,中性氨基酸是谷氨酰胺(或其盐)。在另一方面,中性氨基酸是天冬酰胺(或其盐)。在另一方面,中性氨基酸是甘氨酸(或其盐)。
已经发现,通过调节组合物中的中性氨基酸浓度可解决上述稳定性和掉色问题。令人惊讶地,由于在本发明的优选口腔护理组合物中将中性氨基酸与亚锡离子组合的效果、潜在的协同效应,降低的中性氨基酸水平(例如2%对比8%)不会对其齿龈伤口愈合的活性和/或功效产生负面影响。不受理论的束缚,据信亚锡离子可与酸性氨基酸上的这些化学部分强烈结合,以积极地影响渗透,以在较低浓度下保持足够的功效。
已令人惊讶地发现,与使用碱性氨基酸(例如赖氨酸)相比,将中性氨基酸与亚锡一起使用为最终口腔护理产品提供了稳定的质量(例如,一致的视觉外观和无掉色)。不受理论的束缚,中性氨基酸在分子中通常具有比碱性氨基酸更少的氨基基团,因此将降低氨基基团与糖(例如山梨醇)的反应活性,据信这是导致口腔护理组合物(例如洁牙剂)随时间推移非期望褐变的原因。
此外,氨基酸的引入将提供齿龈愈合有益效果,并且因此能够使其它抗出血剂例如酸性氨基酸、ε氨基己酸和对氨基甲基苯甲酸的使用最小化。在一些优选的方面,本发明的口腔护理组合物基本上不含、优选地实质上不含、并且更优选地不含氨甲环酸、ε氨基己酸和对氨基甲基苯甲酸。
在一个方面,中性氨基酸是未络合的。在一个方面,中性氨基酸未与锌络合。
多磷酸盐
本发明的口腔护理组合物还包含多磷酸盐。多磷酸盐可包含一个或多个多磷酸盐分子。多磷酸盐是一类通过正磷酸盐脱水和缩合生成不同链长的直链和环状多磷酸盐而获得的物质。因此,多磷酸盐分子通常以多磷酸盐分子的平均数(n)来标识,如下所述。尽管可存在一些环状衍生物,但通常认为多磷酸盐由主要以线性构型排列的两个或更多个磷酸盐分子组成。因此,多磷酸盐可以是线性的或环状的(例如植酸)。
优选的多磷酸盐是那些具有平均两个或更多个磷酸基团的多磷酸盐,以使得有效浓度的表面吸附产生足够的未结合的磷酸根官能团,这增强了阴离子表面电荷以及表面的亲水特性。本发明中优选的是具有下式的直链多磷酸盐:XO(XPO3)nX,其中X为钠、钾、铵或任何其他碱金属阳离子,并且n平均为约2至约21。碱土金属阳离子(诸如钙)不是优选的,因为它们趋于由包含氟离子和碱土金属阳离子的水溶液形成不溶性氟化物盐。因此,本文公开的口腔护理组合物可以不含或基本上不含焦磷酸钙。
合适的多磷酸盐分子的一些示例包括例如焦磷酸盐(n=2)、三聚磷酸盐(n=3)、四聚磷酸盐(n=4)、sodaphos多磷酸盐(n=6)、hexaphos多磷酸盐(n=13)、benephos多磷酸盐(n=14)或六偏磷酸盐(n=21,其还被称为Glass H)。多磷酸盐可包括由FMCCorporation、ICL Performance Products和/或Astaris制造的那些多磷酸盐化合物。其他合适的多磷酸盐是环状多磷酸盐,诸如植酸。
优选地,掺入本发明的口腔护理组合物中的多磷酸盐的类型和多磷酸盐的水平被选择为使得磷酸根离子的浓度大于10mMol,优选地为约10mMol至约200mMol,优选地为约10mMol至约150mMol。
口腔护理组合物可包含按口腔护理组合物的重量计约0.01%至约25%、约0.1%至约20%、约0.5%至约15%、约1%至约15%、或小于约10%的多磷酸盐。
在一个方面,口腔护理组合物包含按口腔护理组合物的重量计小于12.75%的多磷酸盐。
在一个方面,口腔护理组合物包含按口腔护理组合物的重量计大于13.25%的多磷酸盐。
在一个方面,多磷酸盐选自焦磷酸盐、三聚磷酸盐、六偏磷酸盐、以及它们的混合物。优选地,多磷酸盐选自焦磷酸盐、三聚磷酸盐、以及它们的混合物。
锌离子源
任选但优选地,口腔护理组合物还可包含按组合物的重量计约0.1%至约5%、优选地约0.2%至约2%的锌离子源。优选地,锌离子源选自柠檬酸锌、氯化锌、硫酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌、磷酸锌、氧化锌、碳酸锌、以及它们的组合。更优选地,锌离子源选自柠檬酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌、以及它们的组合。
另选地,口腔护理组合物可包含锌离子源,该锌离子源足以提供按组合物的重量计约0.1%至约1.5%、优选地约0.15%至约1%、或更优选地约0.2%至约0.55%的锌离子。可使用不溶性或微溶性锌化合物如氧化锌或碳酸锌作为锌源。然而优选的锌源是可溶性锌源,例如氯化锌或硫酸锌。更优选的锌源是其中锌已经与盐或其他络合物形式的合适的螯合剂结合的那些,诸如柠檬酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌和甘氨酸锌。尤其优选的锌离子源是柠檬酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌、以及它们的组合。
本发明的口腔护理组合物还可任选地包含其他抗菌剂,所述抗菌剂优选地以按组合物的重量计约0.035%或更多、约0.05%至约2%、约0.1%至约1%的量存在。这些其它抗菌剂的示例可包括非阳离子抗菌剂,诸如例如卤代二苯基醚、酚类化合物(包括苯酚及其同系物)、一烷基和多烷基卤代酚以及芳族卤代酚、间苯二酚及其衍生物、木糖醇、双酚化合物和卤代N-水杨酰苯胺、苯甲酸酯和卤代N-碳酰二苯胺。其它有用的抗菌剂是酶,包括内切糖苷酶、木瓜蛋白酶、葡聚糖酶、突变酶、以及它们的组合。在另一方面,其他抗菌剂可包括三氯生(5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)苯酚)。
增稠剂
本发明的口腔护理组合物可任选地包含增稠剂。优选地,口腔护理组合物包含按组合物的重量计约0.01%至约10%、优选地约0.5%至约8%、优选地约1%至约5%、优选地约1%至约3%的增稠剂。
优选地,增稠剂包含增稠聚合物、增稠二氧化硅、或它们的组合。还更优选地,当增稠剂包含增稠聚合物时,该增稠聚合物选自带电羧甲基纤维素、非离子纤维素衍生物、直链硫酸化多糖、天然树胶、至少包含多羧化乙烯主链的聚合物、以及它们的组合。
在一个方面,增稠二氧化硅通过用酸去稳定化以产生非常细的颗粒而由硅酸钠溶液获得。一个可商购获得的示例为得自Huber Engineered Materials的品牌二氧化硅(例如103、124、113、115、163、165、167)。
优选地直链硫酸化多糖为角叉菜胶(也称为卡拉胶)。角叉菜胶的示例包括κ-角叉菜胶、ι-角叉菜胶、λ-角叉菜胶、以及它们的组合。
在一个方面,CMC通过用碱和单氯乙酸或其钠盐处理而由纤维素制备。不同种类的商业特征为粘度。一个可商购获得的示例是AqualonTM品牌CMC,得自Ashland SpecialIngredients(例如AqualonTM7H3SF;AqualonTM9M3SF AqualonTMTM9A;AqualonTMTM12A)。
优选地,天然树胶选自刺梧桐树胶、阿拉伯树胶(也称为金合欢树胶)、黄蓍胶、黄原胶、以及它们的组合。更优选地天然树胶为黄原胶。黄原胶为由细菌野油菜黄单胞菌(Xanthomonas camestris)分泌的多糖。一般来讲,黄原胶由戊糖重复单元构成,戊糖重复单元分别包含摩尔比为2:2:1的葡萄糖、甘露糖和葡糖醛酸。化学式(单体的)为C35H49O29。在一个方面,黄原胶得自CP Kelco Inc(Okmulgee,US)。
优选地,非离子纤维素或其衍生物具有在约50,000道尔顿至约1,300,000道尔顿范围内的平均分子量,以及优选地约300至约4,800的平均聚合度。更优选地,非离子纤维素或其衍生物为羟乙基纤维素(“HEC”)。
优选地,至少包含多羧化乙烯主链的聚合物选自:马来酸酐与甲基乙烯基醚的共聚物,该共聚物具有约30,000道尔顿至约1,000,000道尔顿的分子量;丙烯酸的均聚物;以及马来酸和丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物。
马来酸酐与甲基乙烯基醚的共聚物为以下中的至少一种:Gantrez AN139(M.W.500,000道尔顿),Gantrez AN119(M.W.250,000道尔顿),或S-97医药级(M.W.70,000道尔顿);和丙烯酸的均聚物以及马来酸和丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物为以下中的至少一种:Acusol 445、Acusol 445N、Accusol 531、Acusol 463、Acusol 448、Acusol 460、Acusol 465、Acusol 490、Sokalan CP5、Sokalan CP7、Sokalan CP45或Sokalan CP12S;以及(v)它们的组合。
在一个方面,GANTREZTM系列聚合物是马来酸酐与甲基乙烯基醚的共聚物,其具有30,000道尔顿至1,000,000道尔顿的分子量(M.W.)。这些共聚物可以例如GANTREZTMAN139(M.W.500,000道尔顿)、AN119(M.W.250,000道尔顿)和S-97医药级(M.W.70,000道尔顿)从Ashland Chemicals(Kentucky,USA)购得。
在另一方面,ACUSOLTM和SOKALAN系列聚合物包括丙烯酸的均聚物以及马来酸和丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物。示例为具有约2,000至约1,000,000分子量(M.W.)的0:1000至1000:0的马来酸与丙烯酸的共聚物。这些共聚物可以ACUSOLTM445和445N、ACUSOLTM531、ACUSOLTM463、ACUSOLTM448、ACUSOLTM460、ACUSOLTM465、ACUSOLTM497、ACUSOLTM490从DowChemicals(Michigan,USA)商购获得,以及以CP 5、CP 7、CP 45和CP 12 S从BASF(New Jersey,USA)商购获得。
在另一方面,交联聚丙烯酸(PAA)聚合物是丙烯酸的合成高分子量聚合物的通用术语。这些可以是与烯丙基醚季戊四醇、蔗糖的烯丙基醚或丙烯的烯丙基醚交联的丙烯酸均聚物。而且,在中性pH的水溶液中,PAA为阴离子聚合物,即PAA的许多侧链将失去它们的质子并获得负电荷。型聚合物诸如和是与聚烯基醚或二乙烯基二醇交联的丙烯酸聚合物。卡波姆商业代码例如940TM指示聚合物的分子量和具体组分。
抗龋齿剂
任选但优选地,口腔护理组合物可包含有效量的抗龋齿剂。在一个方面,抗龋齿剂是氟化物离子源。氟离子的合适示例可选自包括氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠(“MFP”)、氟化铟、氟化胺、氟化锌、以及它们的混合物的来源。优选地,氟离子源选自氟化钠、氟化亚锡、MFP、或它们的组合。氟离子源可以按组合物的重量计约0.0025%至约10%、或约0.05%至约4%、或约0.1%至约2%、或优选地约0.2%至约1.5%的量存在以提供抗龋齿效果。在某些方面,氟离子源可以足以在组合物中提供如下水平的氟离子浓度的量存在:约25ppm至约25,000ppm,通常至少约500ppm至约1600ppm,例如1100ppm或1450ppm。适当的氟水平将取决于具体应用。用于普通使用者的牙膏通常将具有约1000ppm至约1500ppm,儿童牙膏具有稍少些。
在一些方面,氟化物离子源(例如抗龋齿剂)和亚锡离子源是相同的材料,例如氟化亚锡。
pH
本发明的口腔护理组合物的pH可为约4.5至约11,优选地为约5至约10。在一些优选的方面,口腔护理组合物的pH可为约5至约7.2。另选地,口腔护理组合物可具有约5至约9或约5.5至约8.5的pH。在一些方面,pH 为5.0至7.0,或者pH 5.5至小于pH 7.0,例如pH6.9、或pH 6.8、或pH 6.7、或pH 6.6、或pH 6.5、或pH 6.4、或pH 6.3、或pH 6.2、或pH 6.2、或pH 6.1、或pH 6.0、或pH 5.9、或pH 5.8、或pH 5.7、或pH 5.6、或pH 5.5。
通常使用1:3的糊剂:水的比率来测量pH,由此将1克口腔护理组合物(例如,牙膏)混合到3克去离子水中,并且然后利用在环境条件下校准的业内接受的pH探针来评估pH。通过具有自动温度补偿(ATC)探针的pH计来测量pH。为了清楚起见,虽然分析方法描述了当刚制备时测试口腔护理组合物,但是为了要求保护本发明,可在产品合理的生命周期期间的任何时间(包括但不限于从商店购买产品并带到使用者家中的时间)获取pH。
每次使用后,应用水洗涤电极,以不含样品溶液。通过用薄纸诸如Kimwipes或等同物擦拭来去除任何多余的水。当电极不在使用中时,保持电极头浸入pH 7缓冲溶液或电极储存溶液中。设备细节如下:
pH计:能够读至0.01或0.001pH单位的测量仪。
电极:Orion Ross Sure-Flow组合:玻璃坯体-VWR#34104-834/Orion#8172BN或VWR#10010-772/Orion#8172BNWP。
环氧树脂主体-VWR#34104-830/Orion#8165BN或VWR#10010-770/Orion#8165BNWP。
半微量环氧树脂主体-VWR#34104-837/Orion#8175BN或VWR#10010-774/Orion#3175BNWP。
Orion PerpHect组合:VWR#34104-843/Orion#8203BN半微量玻璃坯体。
ATC探针:Fisher Scientific,Cat.#13-620-16。
pH调节剂
本文的口腔护理组合物可任选地包含有效量的pH调节剂,例如其中pH调节剂为pH缓冲剂。如本文所用,pH调节剂是指可用于将口腔护理组合物的pH调节至以上确认的pH范围的试剂。pH调节剂包括盐酸、碱金属氢氧化物、氢氧化铵、有机铵化合物、碳酸盐、倍半碳酸盐、硼酸盐、硅酸盐、磷酸盐、咪唑、或它们的混合物。
具体的pH调节剂包括磷酸一钠(磷酸二氢钠)、磷酸三钠(磷酸三钠十二水合物或“TSP”)、苯甲酸钠、苯甲酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碱金属碳酸盐、碳酸钠、咪唑、葡萄糖酸钠、乳酸、乳酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸、或它们的混合物。
在一个方面,口腔护理组合物包含按组合物的重量计约0.01%至约3%、优选地约0.1%至约1%的TSP,以及按组合物的重量计约0.001%至约2%、优选地约0.01%至约0.3%的磷酸一钠。不受理论的束缚,TSP和磷酸一钠可具有钙离子螯合活性,并且因此提供一些单氟磷酸盐稳定性(在含有单氟磷酸盐的那些制剂中)。
水
水通常因其多种有益效果而用作口腔护理组合物中的载体材料。例如,水可用作加工助剂,对口腔温和并且有助于牙膏快速发泡。水可作为一种成分以其自身合适的方式加入,或可作为载体存在于其它普通的原材料诸如例如山梨醇和月桂基硫酸钠中。
在一些方面,本文的口腔护理组合物可包含按组合物的重量计约3%至约70%、优选地约5%至约30%、优选地约5%至约30%的总水含量。如本文所用,术语“总水含量”是指口腔护理组合物中存在的水的总量,无论是单独地加入还是作为其它原材料的溶剂或载体加入,但是排除某些无机盐中存在的结晶水。优选地,水为USP水。
另选地,在其他方面,本文的口腔护理组合物可包含按组合物的重量计0%至约5%的总水含量。例如,口腔护理组合物可基本上不含水,优选地不含水。
表面活性剂
任选但优选地,口腔护理组合物包含表面活性剂。表面活性剂可选自阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂、两性离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、或它们的组合,优选地表面活性剂为阴离子表面活性剂,更优选地阴离子表面活性剂为月桂基硫酸钠(SLS)。两性离子表面活性剂的示例为椰油酰胺丙基甜菜碱。口腔护理组合物可含有一种、两种、或更多种表面活性剂。在一个方面,表面活性剂选自月桂基硫酸钠、椰油酰胺丙基甜菜碱、以及它们的混合物。组合物可包含按总组合物的重量计约0.1%至约20%、优选地约1%至约10%水平的表面活性剂。
湿润剂
本文的口腔护理组合物可包含湿润剂,该湿润剂以按组合物的重量计0%至约70%或约15%至约55%的量存在。湿润剂防止口腔护理组合物因暴露于空气而变硬,并且某些湿润剂还可赋予口腔护理组合物期望的甜味风味。湿润剂的合适的示例可包括甘油、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、木糖醇、三甲基甘氨酸、以及它们的混合物。其它示例可包括其它可食用的多元醇。在一些方面,湿润剂选自山梨醇、甘油、以及它们的组合。优选地,湿润剂为山梨醇。在一个方面,组合物包含按组合物的重量计约1%至约60%、或者约30%至约55%的湿润剂。
磨料
口腔护理组合物包含有效量的磨料。磨料的示例包括含钙磨料、含钠磨料、二氧化硅、或它们的组合。如果包含含钙磨料,则含钙磨料优选地选自碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、正磷酸钙、偏磷酸钙、聚磷酸钙、氧磷灰石钙、以及它们的组合。如果包含含钠磨料,则含钠磨料优选地选自碳酸钠、碳酸氢钠、以及它们的组合。如果是二氧化硅,则优选地,二氧化硅为沉淀二氧化硅(例如通过用酸去稳定获得非常细小颗粒的硅酸钠溶液),诸如得自Huber Engineered Materials的系列(例如103、124、113、115、163、165、167)的那些。公认的是,这些二氧化硅中的一些(例如,合成的无定形二氧化硅)可执行研磨和增稠功能两者,但出于本发明的目的以术语“磨料”包括在本文中。优选地,口腔护理组合物包含按组合物的重量计约1%至约35%、更优选地约5%至约25%的磨料。
风味剂
本文的口腔护理组合物可包含按组合物的重量计约0.01%至约5%、优选地约0.1%至约2%的风味剂。可用于口腔护理组合物中的合适风味剂的示例包括美国专利8,691,190(Haught,J.C.)第7栏第61行至第8栏第21行中描述的那些。在一些方面,风味剂可包括水杨酸甲酯、薄荷醇、丁子香酚、桉树脑、或它们的混合物。在一些方面,口腔护理组合物可包含不含或基本上不含水杨酸甲酯、薄荷醇、丁子香酚和/或桉树脑的风味剂。
甜味剂
本文的口腔护理组合物可包含甜味剂。甜味剂通常以按组合物的重量计约0.005%至约5%的水平存在于口腔护理组合物中。甜味剂的合适示例包括糖精、右旋糖、蔗糖、乳糖、木糖醇、麦芽糖、果糖、天冬甜素、环氨酸钠、D-色氨酸、二氢查耳酮、乙酰舒泛、三氯蔗糖、纽甜、以及它们的混合物。甜味剂的其他合适示例描述于美国专利8,691,190(Haught,J.C.)第9栏第18行至第10栏第18行中。
着色剂
本文的口腔护理组合物可包含着色剂,该着色剂以按组合物的重量计约0.001%至约5%、优选地约0.1%至约1%的量存在。着色剂可为水性溶液的形式,优选地1%着色剂的水溶液。着色剂的合适的示例可包括颜料、剥离剂、填料粉末、滑石、云母、碳酸镁、碳酸钙、氯氧化铋、氧化锌、以及其它能够改变口腔护理组合物的视觉的材料。其它合适的示例可包括二氧化钛(TiO2)。二氧化钛是白色粉末,其为组合物增加不透明性,并且通常以按组合物的重量计约0.25%至约5%的水平存在于口腔护理组合物中。
其它成分
本发明的口腔护理组合物可包含本领域技术人员已知的常见和常规的辅助组分。任选成分包括例如但不限于抗牙斑剂、抗过敏剂、美白和氧化剂、抗炎剂、抗牙结石剂、螯合剂、牙齿亲和剂、止痛剂和麻醉剂。应当理解,所选择的口腔护理组合物组分必须是化学上和物理上彼此相容的。
使用方法
在一个方面,本发明涉及一种用于清洁或抛光受试者的牙齿的方法。本文的清洁或抛光方法包括使受试者的牙齿与根据本发明的口腔护理组合物接触。
在另一方面,本发明涉及一种在口腔中(例如在牙齿上)抑制生物膜形成或破坏生物膜的方法,该方法包括向口腔(例如牙齿)施用根据本发明的口腔护理组合物,其中优选地,该施用一天进行至少一次,更优选地一天进行至少两次。
在另一方面,本发明还涉及一种促进受试者的牙龈健康的方法,该方法包括向受试者的口腔施用根据本发明的口腔护理组合物,其中优选地,该施用一天进行至少一次,更优选地一天进行至少两次。
在另一方面,本发明还涉及一种促进牙龈健康的方法,其中促进牙龈健康包括:
(i)改善所述口腔中的齿龈伤口愈合;以及
(ii)改善口腔中细菌活性的降低。
如上所述的方法可通过用口腔护理组合物(例如,洁牙剂)刷洗(例如刷牙)或用口腔护理组合物(例如,洁牙剂浆液或漱口水)冲洗。口腔护理组合物可纯净施用或经由递送装置诸如例如牙刷施用。其它方法包括将局部用的口腔凝胶、口喷剂、牙膏、洁牙剂、牙胶、牙粉、片剂、龈下凝胶、泡沫、摩丝、口香糖、唇膏、海绵、牙线、凡士林凝胶、或义齿产品或与受试者的牙齿和口腔粘膜接触的其它形式。根据所述实施方案,口腔护理组合物可像牙膏那样频繁使用,或者可较不频繁地使用,例如每周一次,或者由专业人员以抛光糊剂或其它加强处理剂的形式使用。
测试方法:测量生物膜架构、生物膜中的抗菌剂渗透和内毒素中和的测定
对于本发明的发明的口腔护理组合物,将以下测定用于原位牙斑生物膜,以确定:
1-经由测量共定位百分比确定亚锡离子对细菌的渗透效率。
2-经由测量与LPS的脂质A结合的荧光染料,经由亚锡离子的LPS结合效率确定生物膜中的抗菌剂的改善的内毒素中和。
测定的细节描述如下。
(a)用于生物膜生长的基质
羟基磷灰石(“HA”)盘用于生物膜的原位生长。HA盘被设计成每个盘中具有三个平行的凹槽(即对于两侧凹槽为200μm宽;200μm深;而对于中间凹槽为500μm宽和500μm深)。将盘附接到受试者的嘴部时,请保持这些凹槽竖直,以模仿牙齿之间的邻间间隙,这是牙斑通常易于积聚的难以清洁的区域。该模型允许从凹槽中收集未受干扰的牙斑。HA盘由中国上海的Shanghai Bei'erkang biomedicine limited company制造。
(b)佩戴夹板
人体受试者佩戴夹板。每个受试者在夹板上至多佩戴12个HA盘,以确保48小时后至少9个HA盘可用。此类夹板和HA盘的非限制性示例示于图1中。参照图1,装置(1)保持多个HA盘(2a至2d)。在具体示例中,并且参照图2,HA盘(201)具有三个平行的凹槽(203)(两侧的凹槽(203a和203c)为300μm宽和300μm深;而中间凹槽(203b)(在两侧凹槽之间)为500μm宽和500μm深)。中间凹槽被设计成比两侧的凹槽更宽且更深,使得HA盘可更容易地分成两个相同的半盘,以用于头对头比较目的。图3是其中具有生物膜(2005)的凹槽(2003)的示意性剖视图。HA盘的另外细节描述于US2017/0056531(例如段落落[0019]至[0020])。
尽管图3中未示出,但是盘可被定位成使得回调器处于牙齿之间的齿间空间中(因为该位置易于形成牙斑(假定清洁困难等))。受试者仅在膳食期间取出夹板(夹板在潮湿条件下储存在不透明的容器中)并执行口腔卫生程序。紧接着,夹板再次磨损。要求受试者在饮用时使用吸管。
(c)从HA桌释放原位生物膜
所有HA盘在48小时时通过镊子从夹板移除。使用镊子以保持HA芯片的边缘并将HA盘转移到容纳PBS(磷酸盐缓冲盐水)溶液的2mL离心管中。在每次盘转移之前将镊子彻底清洗(水;75%酒精;以及然后去离子水)。
(d)牙膏上清液的制备
将15克去离子水加入到5克牙膏中(使用实施例1至5中的任一个)。彻底搅拌后,将混合物以12,000RPM离心20分钟。在使用前一天制备上清液并储存在4℃下。
(e)共聚焦激光扫描显微镜检查
从夹板移除HA盘后。使用HA盘以用于通过不同的本发明组合物和比较组合物进行离体处理。用本主题上清液处理并且用微生物荧光探针和亚锡荧光探针标记(诸如描述于US2018/0072944A1;Shi等人中)后,通过共聚焦激光扫描显微镜检查(“CLSM”)(如下所述)测量凹槽中的生物膜。
(f)盘制备
HA盘在PBS溶液中冲洗,并且将每个HA盘通过镊子分成两半。此后,将每个半盘静态置于500μL至1000μL的PBS溶液中1分钟。通过PBS溶液或牙膏上清液处理每个盘2分钟。通过用镊子保持每个盘来清洗每个盘,在1mL的PBS溶液中来回摇动十轮,并且然后重复该洗涤循环。然后将每个盘静态浸入500μL至1000μL PBS溶液中5分钟。
在用PBS和/或口腔护理组合物(例如,牙膏)上清液处理并用特异性荧光探针标记后,通过共聚焦激光扫描显微术(CLSM)测量凹槽中的生物膜。
(g)荧光探针染色和显微镜检查
“离子荧光探针”是指特异性结合到一种离子并在一定波长发出荧光的荧光探针。近年来,由于其在生物化学和环境研究中的潜在应用,人们非常重视开发新的高选择性离子荧光探针。已经提出了多种信号机制并用于离子的光学检测,包括光诱导电子/能量转移(PET),分子内电荷转移(ICT),荧光共振能量转移(FRET)等。这些荧光探针中的一些还可以应用于荧光生物成像,其几乎不会造成细胞损伤,并且对活细胞的高速空间分析具有高度敏感性。具体地,在存在和不存在分析物的情况下提供在不同波长下同时记录两种发射强度的FRET成像提供了用于在分子水平上可视化复杂生物过程的简便方法。该技术似乎适用于生物膜和人体中离子的生理功能或发病机理的研究。
经由测量共定位百分比确定亚锡离子对细菌的亚锡渗透效率。适用于标记生物膜的亚锡荧光探针的非限制性示例可包括以下化合物中的任何一种:(a)(3',6'-二氨基-3-氧代螺[异吲哚啉-1,9'-呫吨]-2-基)氨基甲酸叔丁酯;(b)(3',6'-双(二甲基氨基)-3-氧代螺[异吲哚啉-1,9'-呫吨]-2-基)氨基甲酸叔丁酯;(c)(3',6'-双(二乙氨基)-3-氧代螺[异吲哚啉-1,9'-呫吨]-2-基)氨基甲酸叔丁酯;(d)(3',6'-双(乙基氨基)-2',7'-二甲基-3-氧代螺[异吲哚啉-1,9'-呫吨]-2-基)氨基甲酸叔丁酯;(e)(3',6'-二氨基-2',7'-二甲基-3-氧代螺[异吲哚啉-1,9'-呫吨]-2-基)氨基甲酸叔丁酯;(f)(3-氧代-3',6'-二(吡咯烷-1-基)螺[异吲哚啉-1,9'-呫吨]-2-基)氨基甲酸叔丁酯;(g)(3-氧代-3',6'-双(苯基氨基)螺[异吲哚啉-1,9'-呫吨]-2-基)氨基甲酸叔丁酯;(h)(3-氧代-3',6'-二(哌啶-1-基)螺[异吲哚啉-1,9'-呫吨]-2-基)氨基甲酸叔丁酯;(i)(3',6'-二吗啉基-3-氧代螺[异吲哚啉-1,9'-呫吨]-2-基)氨基甲酸叔丁酯;(j)(2',7'-二丁基-3',6'-双(二乙氨基)-3-氧代螺[异二氢吲哚-1,9'-呫吨]-2-基)氨基甲酸叔丁酯;(k)(2',7'-二甲基-3-氧代-3',6'-二(哌啶-1-基)螺[异吲哚啉-1,9'-呫吨]-2-基)氨基甲酸叔丁酯;(l)(3-氧代-1',2',3',4',10',11',12',13'-八氢螺[异吲哚啉-1,7'-吡喃[2,3-f:6,5-f']二喹啉]-2-基)氨基甲酸叔丁酯;(m)(3-氧代-1',2',3',4',8',9',10',11'-八氢螺[异吲哚啉-1,6'-吡喃[3,2-g:5,6-g']二喹啉]-2-基)氨基甲酸叔丁酯;(n)N-(3',6'-双(二乙氨基)-3-氧代螺[异二氢吲哚-1,9'-呫吨]-2-基)丙酰胺;(p)N-(3',6'-双(二乙氨基)-3-氧代螺[异二氢吲哚-1,9'-呫吨]-2-基)丁酰胺;和(q)N-(3',6'-双(二乙氨基)-3-氧代螺[异二氢吲哚-1,9'-呫吨]-2-基)戊酰胺。优选地,亚锡探针选自:N-(3',6'-双(二乙氨基)-3-氧代螺[异二氢吲哚-1,9'-呫吨]-2-基)丙酰胺;N-(3',6'-双(二乙氨基)-3-氧代螺[异二氢吲哚-1,9'-呫吨]-2-基)丁酰胺;和N-(3',6'-双(二乙氨基)-3-氧代螺[异二氢吲哚-1,9'-呫吨]-2-基)戊酰胺。
通常,这些亚锡荧光探针包含罗丹明B衍生物部分作为荧光团,通过酰胺部分与氨基甲酸酯基团连接。进一步的细节在WO 2015/139577 A1(2015年9月24日)或其美国等同公布中有所描述。优选地,亚锡荧光探针是叔丁氧基-甲酰胺、N-[3',6'-双(二乙基氨基)-3-氧代螺[1H-异吲哚-1,9'-[9H]氧杂蒽]-H)-基]。
“微生物荧光探针”是指结合生物膜的微生物并在特定波长处发出荧光的荧光探针。一类这样的探针包括荧光标记的寡核苷酸,优选rRNA定向的寡核苷酸。非限制性示例包括SYTOTM品牌染料。一个具体示例是9绿色荧光核酸染料,其中激发为485(DNA)和486(RNA),并且在498(DNA)和501(RNA)处检测到光发射。
在处理和浸没之后,每个半盘用Sn探针与Syto-9探针(包含5μM Syto-9和5μM Sn探针)在黑暗中染色30分钟。对于SYTO-9/Sn染料染色的样品,使用以下参数:λex=488nm/543nm,λem=500/580nm,20X物镜,并且从表面细菌的底部扫描60μm,其中步长=3μm。
使用BODIPY-TR-尸胺(BC)评估LPS中和效应,其是结合到脂质A从而抑制其荧光的荧光染料。BC被对该脂质具有亲和力的试剂置换。当LPS被其它离子例如亚锡结合时,BC从LPS中释放,并且其荧光与存在的游离(未结合)BC的量成比例。因此,荧光水平指示中和(结合)LPS相对于游离(未结合)LPS的量,以及抗菌剂在降低生物膜毒性方面的功效。结合LPS的量越大,其毒性越低。
在处理和浸没之后,每个半盘用BODIPY-TR-尸胺(BC)探针与Syto-9探针(包含5μMSyto-9探针和5μM BC探针)在黑暗中染色30分钟。染色后,将每个盘静态浸入500μL至1000μL PBS溶液中2分钟。通过用镊子保持每个盘,在1mL PBS溶液中来回摇动五轮来再次洗涤盘,并重复。对于SYTO-9/BC染料染色的样品,使用以下参数:λex=488nm/588nm,λem=500/616nm,20X物镜,并且从表面细菌的底部扫描60μm,其中步长=3μm。
(h)共聚焦激光扫描显微镜
使用LeicaTMTCS SP8 AOBS光谱共聚焦显微镜。共聚焦系统由LeicaTMDM6000B直立式显微镜和LeicaTMDMIRE2倒置式显微镜组成。直立式支架用于涉及滑动安装样品的应用;而具有37℃温育室和CO2富集附件的竖式支架提供活细胞应用。显微镜共用一个可更换的激光扫描头,并且除了它们自己的电动机驱动平台外,还有一个电流计驱动的高精度Z平台,这有利于在焦平面(Z)中快速成像。除了辐射荧光外,显微镜还支持多种透射光对比度方法,包括明视场、偏振光和微分干涉对比度,并配备有5x、20x、40x、63x(油和干)和100x(油)LeicaTM物镜镜头。
描述了激光扫描和检测系统。TCS SP8 AOBS共聚焦系统供应有四个激光器(一个二极管、一个氩气和两个氦氖激光器),因此允许激发电磁波谱的UV、可见和远红外范围内的各种荧光染料。激光扫描头的设计(包括声光可调谐滤波器(“AOTF”)、声光分束器(“AOBS”)和四棱镜分光光度计探测器)允许同时激发和检测三种荧光染料。直立式显微镜还具有透射光检测器,使得可在荧光记录时覆盖透射光图像。
使用LeicaTM共聚焦软件LAS AF3.3.0。共聚焦经由配备有双监视器和运行LeicaTM共聚焦软件的标准Pentium PC进行控制。Leica共聚焦软件LAS AF3.3.0(购自LeicaLasertechnik GmbH(Heidelberg,Germany))为多维图像系列采集、处理和分析提供界面,包括3D重建和测量、生理记录和分析、延时、荧光染料共定位、光漂白技术诸如FRAP和FRET、光谱混合和多色修复。
(i)图像分析
Sn分析;选择SYTO-9/Sn染料染色的样品以定量红色像素和绿色像素的重叠效率。使用该软件,对“绿色”细菌探针的像素重叠和“红色”亚锡探针的像素重叠进行识别,并且然后将该值除以所有非黑色像素(包括非重叠的亚锡探针)以提供细菌中亚锡的共定位百分比。通常,该共定位百分比越高,口腔护理产品将亚锡递送到细菌中越有效。(参见XiangJ、Li H、Pan B、Chang J、He Y、He T、Strand R、Shi Y、Dong W.(2018)Penetration andBactericidal Efficacy of Two Oral Care Products in an Oral Biofilm Model.Am JDent,第31卷,第1期:53-60)。
LPS分析;选择SYTO-9/BC探针染色的样品以定量红色像素和绿色像素的荧光强度。使用该软件,计算结合LPS/细菌细胞的荧光强度比(FIR)。荧光强度比指示每单位细菌的结合(中和)LPS的相对量,以及试剂降低生物膜毒性的功效。荧光强度比越大,LPS内毒素中和功效越高。
实施例
以下是本发明的口腔护理组合物的非限制性实施例以及比较例。
表1:组合物
下表提供了关于某些口腔护理组合物的亚锡渗透和LPS中和的数据(根据上述测试方法)。
表2:Sn渗透和LPS中和
产品 | Sn渗透效率(%) | LPS中和效率(BODIPYTR:细胞比率) |
实施例1(比较) | 76.49 | 1.38 |
实施例2 | 91.41 | 1.62 |
实施例4(比较) | 69.28 | 1.15 |
实施例5 | 88.60 | 1.50 |
数据显示添加合适的中性氨基酸诸如甘氨酸与亚锡和多磷酸盐以增加生物膜内的亚锡渗透和所得细菌LPS中和的有益效果。表1所示的实施例1是包含氟化亚锡和六偏磷酸钠的比较组合物。实施例1的使用得到76.49%的最终Sn渗透,以及1.38的LPS中和比率(BODIPY TR:细胞)。实施例2是如表1所示的牙膏组合物,其具有氟化亚锡、多磷酸盐和2重量%的甘氨酸。实施例2的使用得到91.41%的最终Sn渗透,以及1.62的LPS中和比率(BODIPY TR:细胞)。出乎意料的是,实施例1和实施例2之间2%甘氨酸的添加得到20%的Sn渗透改善和17%的LPS中和改善。表1所示的实施例4是包含氟化亚锡和焦磷酸四钠的比较组合物。实施例4的使用得到69.28%的最终Sn渗透,以及1.15的LPS中和比率(BODIPY TR:细胞)。实施例5是如表1所示的牙膏组合物,其具有氟化亚锡、焦磷酸四钠和2重量%的甘氨酸。实施例5的使用得到88.60%的最终Sn渗透,以及1.50的LPS中和比率(BODIPY TR:细胞)。出乎意料的是,实施例4和实施例5之间2%甘氨酸的添加得到28%的Sn渗透改善和30%的LPS中和改善。
使用单向ANOVA和Student-Neuman-Keuls检验成对进行比较,并且P<0.05被认为在表明将甘氨酸添加到亚锡和多磷酸盐组合物中的有益效果方面具有统计意义上的显著性。
本文所公开的量纲和值不应理解为严格限于所引用的精确数值。相反,除非另外指明,否则每个此类量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如,公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。
除非明确排除或以其它方式限制,本文中引用的每一篇文献,包括任何交叉引用或相关专利或专利申请以及本申请对其要求优先权或其有益效果的任何专利申请或专利,均据此全文以引用方式并入本文。对任何文献的引用不是对其作为与本发明的任何所公开或本文受权利要求书保护的现有技术的认可,或不是对其自身或与任何一个或多个参考文献的组合提出、建议或公开任何此类发明的认可。此外,当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文献中相同术语的任何含义或定义矛盾时,应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。
虽然已举例说明和描述了本发明的具体实施方案,但是对于本领域技术人员来说显而易见的是,在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出各种其它变化和修改。因此,本文旨在于所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有此类变化和修改。
Claims (18)
1.一种口腔护理组合物,所述口腔护理组合物包含:
a) 按所述组合物的重量计约0.01%至约5%的亚锡离子源;
b) 按所述组合物的重量计约0.01%至约10%的中性氨基酸;和
c) 多磷酸盐;
其中磷酸根离子的浓度大于约10mMol。
2.根据权利要求1所述的口腔护理组合物,其中所述口腔护理组合物具有5至10的pH。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的口腔护理组合物,其中所述磷酸根离子的浓度为约10mMol至约200mMol。
4.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,其中所述磷酸根离子的浓度为约10mMol至约150mMol。
5.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,其中所述中性氨基酸选自丙氨酸、氨基丁酸、天冬酰胺、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、它们的盐、以及它们的混合物;优选地选自甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、它们的盐、以及它们的混合物,并且优选地其中所述中性氨基酸以按所述组合物的重量计约0.05%至约5%、更优选地约1%至约3%的量存在。
6.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,其中所述亚锡离子源以按所述组合物的重量计约0.05%至约4%、优选地约0.1%至约2%的量存在,并且选自氯化亚锡、氟化亚锡、乙酸亚锡、葡萄糖酸亚锡、草酸亚锡、硫酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡、碘化亚锡、氯氟化亚锡、六氟锆酸亚锡、柠檬酸亚锡、苹果酸亚锡、甘氨酸亚锡、碳酸亚锡、磷酸亚锡、焦磷酸亚锡、偏磷酸亚锡、以及它们的混合物,优选地所述亚锡离子源选自氯化亚锡、氟化亚锡、以及它们的混合物。
7.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,其中所述多磷酸盐选自焦磷酸盐、三聚磷酸盐、六偏磷酸盐、以及它们的混合物。
8.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,其中所述口腔护理组合物包含按所述组合物的重量计约0.1%至约25%的多磷酸盐。
9.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,其中所述口腔护理组合物包含按所述组合物的重量计小于12.75%的多磷酸盐。
10.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,其中所述口腔护理组合物包含按所述组合物的重量计大于13.25%的多磷酸盐。
11.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,所述口腔护理组合物还包含按所述组合物的重量计约0.1%至约5%、优选地约0.2%至约2%的锌离子源;优选地其中所述锌离子源选自柠檬酸锌、氯化锌、硫酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌、磷酸锌、氧化锌、碳酸锌、以及它们的混合物;并且更优选地其中所述锌离子源选自柠檬酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌、以及它们的混合物。
12.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,所述口腔护理组合物还包含按所述组合物的重量计约0.0025%至约10%、优选地约0.05%至约4%的氟离子源,优选地其中所述氟离子源选自氟化钠、氟化亚锡、氟化钾、单氟磷酸钠、氟化铟、氟化胺、氟化锌、以及它们的混合物。
13.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,所述口腔护理组合物还包含按所述组合物的重量计约0.01%至10%的增稠剂,其中所述增稠剂选自增稠聚合物、增稠二氧化硅、或它们的混合物。
14.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,所述口腔护理组合物还包含按所述组合物的重量计约1%至约35%、更优选地约5%至约25%的磨料,其中所述磨料选自含钙磨料、含钠磨料、二氧化硅磨料、或它们的混合物,优选地所述磨料为二氧化硅磨料。
15.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,所述口腔护理组合物还包含按所述组合物的重量计约1%至约60%、优选地约30%至约55%的湿润剂,优选地所述湿润剂为多元醇,更优选地所述多元醇选自山梨醇、甘油、或它们的混合物。
16.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物,其中所述组合物具有约4.5至约11、优选地约5至约10、并且更优选地约5至约9的pH。
17.包含亚锡离子源、中性氨基酸和多磷酸盐的口腔护理组合物用于在口腔中抑制生物膜形成或破坏生物膜的用途。
18.一种在口腔中抑制生物膜形成或破坏生物膜的方法,所述方法包括向所述口腔施用根据权利要求1至13中任一项所述的口腔护理组合物,其中优选地所述施用一天进行至少一次,更优选地一天进行至少两次。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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