PT89466B

PT89466B - Processo para a preparacao de composicoes de higiene oral que contem agentes anti-bacterianos cationicos

Info

Publication number: PT89466B
Application number: PT89466A
Authority: PT
Inventors: Murdoch Allan Eakin; Martyn Humphries; Josef Nemcek; John Burnett Cantwell
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1988-01-18
Filing date: 1989-01-17
Publication date: 1993-12-31
Also published as: ES2009690A6; GB2213721B; CA1335352C; DK3789D0; JPH01242519A; AT393621B; PT89466A; GB2213721A; IT1227849B; FI93691B; CH678598A5; DE3900896A1; NO890180L; HUT52397A; NZ227596A; LU87430A1; GR1000273B; DK3789A; BE1002699A5; IT8919074A0

Description

Descrição referente à patente de invenção de Imperial Chemical Industries, PDC, britânica, industrial e aomercial, com sede em Imperial Chemical Itouse, rlillbank, London SW1P, Inglaterra (inventores: Mart^n Hurophries, Josef Nemoek, Mardoch Allan Eakin e John Bumett Cantwell, residentes na Inglaterra), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE OOMPOSIÇSES DE HIGIENE ORAL QUE OCNlfiM AGENTES AOTI-BACTERIANOS CATIOnIOOS

A presente invenção refere-se a conposições de higiene oral e a métodos de utilização de tais composições para evitarem ou inibirem o crescimento de bactérias nas superfícies dos cientes.

A prevenção da deposição de placas aderentes nos dentes dos mamíferos (particularmente humanos) é um objectivo altamente desejado. As placas nos dentes aparecem quando bactérias cariogénicas e outros tipos de bactérias se agregam em colónias na superfície dos dentes e formam um deposito que adere firmamente â superfície. Acredita-se que a deposição de placas na superfície de um dente é um dos primeiros passos no desenvolvimento de caries dentárias e doenças peridentais.

iém sido feitas mH tas tentativas para evitar a deposição de placas nas superficd.es dos dentes e para efectuar a remoção de placa de tais superfícies.

Tem-se tentado, por eooenplo, o escovamento, o fio dental e a utilização de banhos orais e estimuladores interdentais. Tais tratamentos não tân sido, contudo, sucesso conpleto e muitas vezes têm de ser complementados com tratamento periódico feito por dentistas.

No Pedido de Patente Europeia Ν'? 0.182.523A recentemente publicado, explica-se que determinadas composições farmacêuticas (cano aqui definidas) são altamente eficazes para evitarem ou reduzirem significativamente a) a colonização de superficies de dentes ou superfícies simuladas de dentes por micrcrganisnos cariogêniaos e outros que se encontram nor malmente num ambiente oral, e b) a deposição nas superfícies dos dentes de placas aderentes resultantes de tais microrganismos.

A preparação de polímeros para utilização nas aaiposições farmacêuticas atrás referidas está descrita na P-E. 0.182.523A, descrição essa que ê incorporada aqui como referência.

A clorobexidina ê um anti-septico catiônico que foi anplamente utilizado pelos médicos como um agente anti-bacteriano tópico, durante mais de 20 anos; a sua preparação está descrita na Patente da G.B. 705.838. Tem sido referido (Loe et al, Journal of Periodontal Research 1970, Vol. 5, pags 79-83) que a cloro-hexidina se pode utilizar ccrao um anti -séptico no anbiente arai e que em determinadas circunstancias hã aparentemente uma tendencia para a clor-hexidina manchar os dentes. Esta coloração parece ser uma propriedade que ê comum aos anti-sépticos catiõnicos. Demonstrou-se (Addy et al, Journal of Periodontal Research, volone 9, pags. 134-140) que a coloração ê o resultado de una interacção entre o anti-sêptiao catiônico e os componentes da alimentação diária, particularmente os ricos, em taninos, par exemplo, café, chã ou vinho tinto.

Verificou-se agora que quando determinadas superfícies, por exemplo, dentes ou hidroxi-apatite, se tratam ccm uma combinação de (a) um polímero como definido adiante, que suporta determinadas cadeias de óxido de poli-alquileno, e (b) um agente anti-bacteriano catiônico, as superfícies de dentes tratadas resultantes apresentam, surpreendentemente, propriedades anti-adesivas e arrti-bacterianas melhoradas para determinados microrganismos orais, isto ê, a combinação pode efectuar o controle da chamada bio-camada da superfície dos dentes.

Na verdade, na presença do referido polímero, podem observar^se efeitos anti-bacterianos equivalentes quando a superfície dos dentes se trata ααη tna concentração mais baixa de uma solução do agente anti-bacteriano. Além disso, verificou-se, surpreendentemente (i) que a referida tendência para coloração ccm clor-hexidina é pelo menos reduzida, imitas vezes não hã qualquer aumento da aoloração,mesmo quando mais clor- 2 -

-hexidina é adsoxvida na superfície dos dantes, na presença do referida polímero; (ii) as propriedades anti-bacterianas de determinados agentes anti-bacterianos catiõnicos, por exemplo, clor-hexidina e alexidina, aumentam em superfícies simuladas de dentes se a superfície se tratar sequencialmente ccm um ou ccm uma combinação de, um polímero acidico, por exemplo, Polymer 93W (cano definido adiante) e do agente referido; e (iii) quando reconstituintes oocçõsitos, por exemplo, Occluslon (RTM), Qbalux, Silux e Valux P50, etc, tendem a ser coloridos por anti-septioos catiõnicos, tal coloração é pelo menos menor na presença do referido polímero.

Considera-se que pelo menos a redução da anterior coloração nos dentes ê particularmente desejável.

De acordo com a presente invenção proporciona-se una composição de higiene oral constituída por (i) una quantidade eficaz de um agente anti-bacteriano catiónico; e (ii) una quantidade eficaz de pelo menos um polímero, como definido adiante, o qual tem um ou vários grupos oxido de poli-alquileno.

Cano exenplos de agentes anti-bacterianos catiõnicos que se podem utilizar na presente invenção podem referir-se inter alia cloreto de benzalcõnio, bis—piridinaminas, por exeqplo, octenidina, ou de preferencia, una poli-biguanida, por exenplo, alexidina, ou mais preferencialmente uma bis-biguanida, por exemplo clor-bexidina.

Poli-biguanida* significa ua composto que tem uma pluralidade de resíduos biguanida em cadeia da fórmula geral I

NH NH I) II -NH-C-NH-C-NIl·- I ou os seus tautõmeros. Muitas vezes existem dois, três ou quatro de tais resíduos em cadeia no agente anti-bacteriano utilizado na presente invenção. Contudo, não se exclui a possibilidade que possa ser suficiente proporcionar pelo menos una porção principal de unidades repetidas de um polímero de peso molecular mais elevado, par exemplo, de peso molecular superior a cerca de 10.000.

Considera-se que quando se utiliza uma poli-biguanida na presente invenção ela pode estar presente cato uma base livre; de preferencia, contudo, está presente cano um seu sal, por exemplo, acetato ou cio ridraco; ou mais preferendalraente, particulaxmente quando a poli-biguanida é uma bis-biguanida a qual tem a estrutura apresentada na Formula geral II, ocno o di-gluoonato, isto ê, o di-gluoonato de 1,6-di (4-cloro-fenil-diguanido)-hexano, que ê conhecido na especialidade cano clor-hexidina.

NH NH

U II

NH-C-NH-C-NHÍCI^) ^NH-C—NH-O-NH

II II

NH NH

Não se exclui a possibilidade de que quando se ut-11 i za na presente invenção uma poli-biguanida, por exemplo, clor-hexidina, na forma de uma base livre, poder ser numa mistura (por exemplo cano rm sal) na superfície dos dentes como um sal oan ura polímero acídioo como definido adiante.

Cfamo possíveis explicações, sem se desejar ser Limitativo, para o aumento do efeito anti-bacteriano da cctrçosição de higiene oral da presente invenão, sugere-se:

(i) na aumento na quantidade de clor-hexidina adsorvida na superfície dos dentes; e/ou (ii) alteração do poder de adsorção da clor-hexidina na superfície dos dentes de tal modo que fica mais disponível para exeroer o seu efeito anti-bacteriano ã superfície; e/ou (iii) alteração na orientação, na superfície dos dentes, da clor-hexidina adsorvida de modo que os seus grupos anti-bacterianos fiquem mais sucessíveis ã aproximação das bactérias e/ou (iv) enparelhamento de iões entre o agente anti-bacteriano catiónico e os aniões ácido, quando presentes, do polímero.

Na oonposição de acordo con a presente invenção, múltiplas ligações de hidrogénio entre o polímero e os catiões biguanidos podem contribuir para o referido arnnento na quantidade ou alteração no poder de adsorção ou orientação.

Os polímeros que a composição de higiene oral de acordo com a presente invenção inclui são de preferencia acídicos, significando isto que hâ, pelo menos, um grupo ácido carbaxílico ligado à cadeia principal do polímero, Contudo, não se exclui a possibilidade de o polímero poder ser anfotérioo, básico ou neutro, entoora isto não seja preferencial.

O um ou vários grupos óxido de poli-alquileno ligados aos polímeros que fazem parte das ocnposições de higiene oral de acordo ccm a presente invenção são de preferencia, grupos óxido de etileno. Oontikio, não se exclui a possibilidade que pelo menos uma sua porção possa ser grupos óxido de poli (inferior)-alquileno alternativos, par exeirplo, polipropileno.

Como exemplos de polímeros que as composições de higiene oral da presente invenção incluem podem referir-se inter alia os polímeros que englobam uma ou várias unidades de repetição de estrutura geral A

---------- X __________

e ima cu várias unidades de repetição de estrutura geral B

em que X, que nas unidades de repetição de estrutura A pode ser o mesmo cu diferente, e Y, que nas unidades de repetição de estrutura B pode ser o mesmo ou diferente, representam hidrocarbilo, ou resíduos de hidrocarbilo subs-

mais) ou em unidades de repetição diferentes de estrutura B pode ser o mesmo ou diferente, representa hidrogénio cu um grupo hidrocarbilo, e R², que

na mesma unidade de repetição de estrutura B (quando n ou q ê 2 ou mais) cu em diferentes unidades de repetição de estrutura B pode ser o mesmo cu

ou em diferentes unidades de repetição de estrutura B pode ser o mesmo cu diferente, representa hidrogénio ou un grupo hidrocarbilo ou um grupo acilo derivado de um ácido alcanoico possuindo no máximo cinco ãtcros de carbono;

m, quando presente, representa um número de 2 a 10; n representa um número de 1 a 60;

p representa um número de 1 a 4; e q representa un número de 1 a 4;

cada grupo (OO^H) liga-se através de um intermediário ou intermediários L ao residuo hidrocarbilo X, e nos casos em que p representa de 2 a 4 pode ligar-se através de L ao mesmo ou a diferentes átomos de carbono de X; L pode ser o mesmo ou diferente nas unidades de repetição de estrutura A e ê seleccionado de uma ou várias ligações directas e de um ou vários grupos de átomos, proporcionando cada grupo una cadeia de um ou vários átomos para ligação de un grupo (CO^H) cora X, exceptuando que mais do que dois grupos (OC>₂H) não se podem ligar directamerrte ao mesmo ãtanos de carbono em X;

cada grupo ((ZO)_nR³)^ liga-se atravéz de um intermediário ou intermediários M ao resíduo hidrocarbilo Y, e nos casos em que q representa de 2 a 4 pode ligar-se ati»és de M ao mesmo ou a diferentes ãtemos de carbono de Y;

M pode ser o mesmo cu diferentes nas unidades de repetição de estrutura B e ê selecdcnado de una ou várias ligações directas e de um ou vários grupos de átomos, proporcionando cada grupo una cadeia de um ou vários atemos para ligação de um grupo (ZO)_n ccm Y, exceptuando que mais do que dois grupos (2°)_n não se podem ligar directamente ao mesmo átomo de caxbcno em Y; a proporção do número de grupos -00₂H para o núnero de grupos (ZO), particularmente, quando Z representa varia na gama de 1:20 a 20:1.

De preferencia, R^ e R², quando estão presentes, representam liidrogénio.

Quando R^· ou R² representa un grupo hidrocarbilo, ê de preferencia un grupo alquilo inferior, mais preferencialmente metilo.

R representa, de preferencia, um grupo alquilo inferior, mais preferencialmente metilo.

Quando Z representa m é de preferencia 4;

isto permite uma preparação rápida de -(ZO)^- a partir de tetra-hidrofurano.

fi de considerar que a definição do polímero contido na composição (cano dada atrás) pretende englobar também um polímero eru que pelo menos alguns dos grupos carboxilo nas unidades de repetição de estrutura geral A tenham sido convertidos nos aniões do sal correspondente CO^^- (sendo este considerado ccno grupo -CO^H Tielativamente à proporção entre os grupos carboxilo e -ZO-), sendo os correspondentes catiôes, por exarplo,de amónia (NH⁺.), cu de metais alcalino terrosos ou, de preferencia, de metais 4 + j-r alcalinos (par exenplo Na , K ). Nao se exclui a possibilidade do catião poder ser derivado do agente anti-bacteriano caticnico per se ; na verdade quando o agente anti-bacteriano caticnico está presente cano um sal do polímero ácido de tal modo que não haja substancialmente nenhuma clor-hexidina livre na boca, há uma tendência para a coloração ser mais reduzida.

Na estrutura geral A, cada grupo carboxilo liga-se ao residuo hidrocarbilo X por meio de on intermediário ou intermediários (isto ê, por uma entidade ou entidades de ligação), sendo esta ou estas denominadas por L, a qual é selecdcnada de una ou várias ligações dixectas e de um ou vários grupos de átomos, proporcionando cada grupo uma cadeia de um ou vários aterros para ligações de um(s) grupo (s) carboxilo οαη X. Nos casos em que p representa de 2 a 4, cada grupo carboxilo pode ligar-se por meio de L ao mesmo ou, nos casos em que L representa mais do que un intermediário, ao mesmo ou a diferentes átomos de carbono em X, enbara mais de 2 grupos não possam, naturalmente, ligar-se directamente ao mesmo átomo de carbono de X (e assunindo também que em tais casos X tem pelo menos 2 átomos de carbono, embora se considere que está dentro do âmbito desta invenção X possuir apenas 1 átomo de carbono). C de notar que em principio L pode representar até 4 intermediários separados na estrutura A (nos casos em que p representa 4).. L pode ser o mesmo ou diferente nas unidades de repetição de estrutura A.

Nos casos em que L representa um ou vários grupos de átomos proporcionando cada grupo uma cadeia de átomos de ligação, a cadeia inclui normalmente um ou vários átomos de carbono (que pode, por exEnplo,

incluir ãtxxnos de carbono num anel arilo) e/ou hetero-ãtcmos (particularmente N e/ou O). Os exemplos de possíveis ligações proporcionadas por L são:

ligação directa

1	/	1	1	1	1
I	0*2 I		NH I	co 1 NH	00 1
I	1 <*2	CH	00	NII
	1	/ \	1	1 CHÍCHtf	1 CH(GH)

em que (excepto da ligação directa) a ligação de topo é com Xe a(s) ligação (s) são can carbaxilo. fi preferencial na presente invenção, acntudo, que L represente uma ou várias ligações dixectas, de modo que cada grupo carboxilo se ligue directamente a um átomo de carbono na estrutura do polímero.

Na estrutura Ά, p representa, de preferencia 1 ou 2, mais preferendalraente 1 (de modo que L possa então representar ura, ou quando muito, dois intermediários).

Na estrutura B, cada grupo (ZO)_nR^ liga-se ao residuo hidxocarbilo Y por meio de um intermediário ou intermediários (isto é, par una entidade ou entidades de ligação), sendo esta ou estas denominadas por Μ, o qual é seleccionado de uma ou várias ligações dixectas e de um ou vários grupos de ãtomos, proporcicnando cada grupo una cadeia de un ou vários atemos para ligaçao de grupo (s) (ZO) R ocm Y. Nos casos em que q xepre- ⁿ «· senta de 2 a 4, cada grupo (ZO)_nR pode ligar-se por intermédio de M ao mes mo ou, nos casos em que M representa mais do que ura intermediário, ao mesno a diferentes atemos de carbono de Y (e assumindo também que em tais casos Y tem pelo menos 2 átomos de carbono, embora se considere que está dentro do anbito desta invenção Y possui apenas um átomo de cartono). O M pode ser o mesmo ou diferente nas unidades de repetição de estrutura B.

Embora M possa representar uma cu várias ligações directas, é preferencial na presente invenção que M represente um ou vários grupos de átomos proporcionando cada grupo una cadeia de átomos de ligação; uma tal cadeia normalmente inclui um ou vários atemos de carbono (pode, por exemplo, incluir átomos de carbono nun anel arilo, por exenplo, éter benzí- 8 -

lico) e/ou hetero-átaros (particularmente N e/ou O). Exenplos particularmen te preferenciais de cadeias proporoicnarias por M são:

CO e CO

I I

O NH em que a ligação superior é ccm Y e a ligação inferior ê can (ZO)_nR³.

Na estrutura B, q representa de preferencia 1 ou 2, mais preferencialmente 1 (de modo que M possa então representar um, ou, quando muito, dois intermediários).

De preferencia a estrutura A representa a unidade de repetição derivada da polimerização de adição (iniciada normalmente por um radical livre) de tra ácido carbaxílioo olefinicamente insaturado polimerizável. Os exenplos de tais ácidos são ácido maleico (ou ftraãrico), ácido itacónico, os ácidos de formulas

e

I

NHCH (CK^CC^H

N-netacriloil-alaninaou, de preferência, ácido acrílico

CO

I

NHCHÍCHJCO^

N-acxiloil-hidroocL-glicina ou meta-acrílico.

De preferencia a estrutura B representa a unidade de repetição derivada da polimerização de adição (normalmente iniciada por tra radical livre) de tra éster ou amida olefinicamente insaturados polimerizãveis formados a partir da reacção de tra ácido carbaxílioo insaturado (ou um seu derivado susoeptível de esterificação ou de amidação tal ααηο tra cloreto áci

O do ou anidrido) e tra carçosto hidroxi de formula HO(ZO) R (para formar o <· 3 ⁿ ester) cu una amina de fórmula H^N (Z0) _fiR (para formar a amida).

De preferência o ácido a partir do qual a estrutura B deriva é ácido acrílico ou metacrilico, particularmente o último, o qual dã origem, quando se utiliza tra éster ou amida derivada de ácido metacrilico,

respectivamente às seguintes estruturas para B:

«C^)--Q

I e CO

I

NH (Z0)_n R³

Os polímeros ácidos que as carposições de higiene oral de acordo com a presente invenção contêm, têm, de preferência, uma proporção entre resíduos acidicos e resíduos de óxido de poli-alquileno de cerca de 6:1 (quando cada cadeia lateral ê gliool de poli-etileno de peso molecular próximo de 350, isto ê, o chamado PEG 350).

Os polímeros para utilização na presente invenção estão descritos mais ocrapletamente no referido Pedido de Patente Europeu N? 0.182.523A, descrição essa que se incorpora aqui como referência.

Nas canposições de higiene oral da presente invenção, o polímero presente está, tipicamente, pelo menos, numa concentração de oerca de 0,05 a 30% em peso da composição, variando a concentração preferencial oerca de 0,1 a 5% em peso e mais preferencialmente de 0,2 a 2% em peso.

A concentração de, pelo menos, um agente anti-bacteriano nas ccuposições de higiene oral da presente invenção varia oerca de 0,001 a 10% em peso da composição, variando a concentração preferencial de cerca de 0,001 a oerca de 1,0% em peso e mais preferencialmente de 0,01 a 0,1% em peso.

De preferência, a massa do polímero ê superior á massa do agente anti-bacteriano na ocnç>06ição de higiene oral de acordo ocm a presente invenção. Contudo, não se exclui a possibilidade do agente enti-bacteriano pode ser maior do que o polímero presente.

A cccposição de higiene oral da presente invenção tipicamente inclui apenas um polímero como definido anteriormente embora não se exclua a possibilidade de poderem estar presentes dois cu vários desses polímeros na composição.

O especialista é capaz de, por experiência simples,formular conposições de acordo ocm a presente invenção nas quais a proporção

entre o agente anti-bacteriano e o polímero c tal que reacções indesejadas são evitadas.

A ocrnposição de higiene oral da presente invenção inclui, tipicamente, um veículo farmaoeuticamente aceitável que seja ccrpatível ccei a eficácia anti-bacteriana do agente anti-bacteriano catiónico,por exemplo, clor-hexidina. Para manter a eficácia de clor—hexidina pode ser necessário ajustar a sua concentração num veículo particular; uma concentração adequada pode ser determinada pelos especialistas por tentativas.

Os veículos farmaoeuticémente aceitáveis convencionais adequados que se podem utilizar nas cortposições de higiene oral da presente invenção incluem água, etanol (em que a água, ou tina mistura água/etanol são muitas vezes o maior ccnçenente do veículo); humectantes como gliool de propileno, isoprcpanol, glioerol e sorbitol; agentes de gelificação ccmo derivados de celulose, por exenplo, hidrooci-propil e hidroxi-etil celulose, copolímeros de bloco poli-oxi-propileno/poli-oxi-etileno, (chamados Poloxamers), por exenplo Synperonic PE 39/70 e PEF 83; determinados estabilizadores de gel tais como polivinilpirrolidona.; eduloorantes tais ocmo sacarina de sódio; conservantes tais ccmo cloreto de oetilpiridineo, e determinados para-hidraxi-benzoatos de alquilo inferior; agentes tensio-activos tais ocmo iso-hexadedl-éter de poli-axi-etileno (Arlasolve 200) e determinados corantes e axomatizantes, das listas aprovadas CEE ou FD&C. fi de notar que o referido veículo é escolhido de modo a não inibir indevidamente a eficácia da composição de higiene oral de acordo com a presente invenção; em particular, um material aniónico, por exenplo ixrt derivado aniónico da celulose ou um Synperonic aniónico, não ê preferencial.

As ccnposições de higiene oral da presente invenção podem estar na forma de qualquer composição de higiene oral farmaceuticamente aceitável convencional que contenha (e seja compatível ccxn) uma quantidade eficaz de um polímero e de um agente anti-bacteriano como anteriormente definidos. Ccmo exEKplos de tais composições podem referir-se inter alia soluções da lavagem da boca, de enxaguar e de irrigação, dentrificos, de gel abrasivos e não abrasivos, limpadores de dentaduras, fios de dentes re vestido, cerda de escovas de dentes revestida ou irtpregnada (natural ou sintética), revestimentos de estimuladores inter-dentais, gomas de mascar, lozengos, refrescantes do hálito, espumas e aspersões.

A presente invenção é agora ilustrada pelos seguintes Exenplos. O prefixo CT a um número de um Exemplo, significa im Teste Cem parativo.

Hn muitos dos Exenplos seguintes utilizcu-se a bactéria oral Streptococus nvtans NCTC 10449 como bactéria padrão. Ela cresceu numa Brain Heart Infusicn (BHI) (ex Qxoid) num Ferraentador Bioflo Model C30. Utilizou-se um recipiente de 750 ml contendo 350 ml de suspensão bateriana. As bactérias cresceram a 37°C com troa velocidade de diluição de fluxo de ar de 0,24 litros/minuto e uma velocidade de agitação de 300 rpm. Para cada experiencia retirou-se vma amostra (aproximadamente 20 ml) de suspensão bacteriana, do fermentador. Oentrifugaram-se as bactérias durante 10 minutos a 4000 rpm, suspenderam-se, de novo, mina solução de sal de Ringer modificada (0,54 gramas/litro de NaCl; 0,02 gramas/litro de Kclj 0,03 gramas/litro de CaCl^; e 0,75 gramas/litro de meroapto-acetato de sódio), centrifugou-se e suspendeu-se de novo, e diluiu-se (lOx) em soluções de sal de ringer modificadas. A concentração bacteriana aproximada nas soluções diluídas de sal era de 10θπϋ~\

Streptococus mltictr

O NCTC 7864 cresceu num caldo de 100 ml de Brain Heat Infusicn nuam cultura de porção durante 24 horas- Centxifugcu-se então a cultura durante 30 minutos a 3500 rpm e lavou-se duas vezes por suspensão do granulo em solução salina e centrifugação. Ajustou-se então a suspensão bacteriana a aproximadamente 10 - 10 células por ml.

Nos outros exemplos utilizou-se saliva.

Superfícies de Absorção

Fizerairt-se discos de hidraxi-apatite par ccmpressão de hidraxi-apatite em põ (fosfato de caldo tri-básico (Ca^_Q (CSlJ^ÍPO^)^ (ex Aldrich)) e sinterização a 1100°C. Os discos re-utilizaram-se depois de aquecimento nun forno a 900°C durante 2 horas, entre as experiências.

Aplicaçãa de polímeros

Trataram-se os discos de hidraxi-apatite durante 2 minutos à tençeratura ambiente cxm una solução (1% p/v) de um polímero, par exem pio, Polímero 9317, numa mistura 1:1 (em volume) de álcoois metiladoe indus- 12 -

trials/ãgua. Lavaram-se, então, os discos por imersão e agitação, 5 vezes, num contentor de água corrente a cerca de 15°C.

Aplicação de Agente Anti-bacteriano

Adscrveram-se soluções aquosas de clor-hexidina e IMS, separadamente durante determinados períodos de tempo, em superfícies de discos de hidroxi-apatite que se tinham tratado ccm polímero apropriado (utilizaram-se discos não tratados nos testes comparativos). Lavaram-se, então, os discos por imersão e agitação, 5 vezes, num contentor de água corrente.

Polímeros polímero aqui referido como Polyner 93W¹* é um polímero addico, como descrito e preparado no Edemplo 5 da referida P-E. 182523. (Os outros polímeros acídicos descritos adiante prepararam-se por um processo semelhante). O Polímero 93W consiste de ácido netacrílico e resíduos de PEG 350 MAt numa proporção molar de 6:1.

“PEG350MAt significa um oxido de poli-etileno de peso molecular aproximado de 350 que foi completado ccm grupos metoxi e metacriloílo, isto G, (CIí^) COO (ΟΙ^Ο^θ^n^‘3 ⁿ ® o⁶**³³ de 8.

PEG 150Mat, PEG lOOOMat e PEG 2000Mat indicam óxidos de poli-etileno semelhantes de pesos moleculares 150, 1000 e 2000 respectivaraente.

polímero Mil preparou-se sob as condições descritas no Exemplo 15 da P.E. 182.523 excepto que se utilizou um PEG terminado ccm hidroxi em vez de um PEG terminado ccm amino.

Azul de Metlleno de Loeffler

Álcool etílico a 95% (30 ml), azul de metileno (0,3 g) e ãgua (100 ml),

Exemplos 1-2

Estes exenplos demonstram que o Polímero 93W mantém as suas propriedades anti-adesivas na presença de clor-hexidina absorvida.

Trataram-se discos de hidroxi-apatite ccm uma solução a 1% p/p de Polímero 93W e depois ccm determinados agentes anti-bacterianos

durante períodos de tempo determinados. Imergiram-se os discos assim tratados nuam suspensão bacteriana (30 mis) num disco de Petri durante 2 horas. Removeram-se os discos da suspensão bacteriana e lavaram-se por imer são e agitação, 5 vezes, num contentor de água corrente. A aderência das bactérias aos discos coloriu-se utilizando o Azul de metileno de Loeffler. Determinou-se a redução da adesão bacteriana por exame microscópico.

Os resultados apresentam-se na Tabela 1

Tabela 1

Exemplo	Agente	Polímero	% de
No	Antibacteriano		Anti-Aáesão
CT1	0	1%93 W	99
1	C	1%93 W	99
2	A	1%93 W	99
CT1 s 1% 93W utilizou-se sozinho
C: 1% de clor-hexidina
A: 1% de alexidina

É de notar que (a) quando o polímero não diminui a área da superfície que estã revestida ocm bactérias então:

% de AA = X-X X 100 = 0

X e (b) quando o polímero evita a adesão de bactérias à superfície então:

% de AA = X-0 X 100 = 100

X

Obtiveram-se resultados semelhantes quando uma amostra de material convencicnalmente utilizado na preparação de tm aparelho profético dentário, cctno descrito adiante, se tratou oarn polímero 93W e clor-hexidina e depois se expôs ao Streptococcus mitior NCTC 7864.

Exemplos 3-5

Estes Exemplos demonstram que na hidroxi-apatite o efeito anti-bacteriano de clor-hexidina a determinadas concentrações aumenta quando se utiliza na presença de Polímero 93W.

Absorveram-se as soluções de clor-hexidina em discos de hidroxi-apatite estéril que se tinham tratado com Polímero 93W. Retiraram-se células de S.nutans de um fermentador e diluixam-se 100 vezes em agar BHI a 40°C. Oobriramt-se os discos HAP com o agar Inoculado.

incubaram-se os discos revestidos de agar a 37°C durante a noite. Avaliou-se o crescimento bacteriano no agar numa escala de O (nenhum crescimento) a 10 (controle).

Una vez que a superfície de cada disco de hidroxi-apatite se pôs em contacto, em cada caso, com o mesmo número de bactérias, a anti· -adesão não contribui para o resultado observado, isto é, mediu-se sõ o efei to anti-bacteriano. Os resultados na Tabela 2 revelam que a combinação de Polímero 93W e clor-hexidina proporcionou um aumento do efeito anti-bacteriano relativamente â clor-hexidina per se para a mesma concentração de clor-hexidina aplicada.

Nós testes comparativos CT' 2, 3, 4, e 5 os discos não se trataram com Polímero 93W. O teste comparativo 2 ê um ensaio em branco; no Teste Comparativo 2A, tratou-se o disco apenas com Polímero 93W.

Tabela 2

Exemplo No.	Concentração de clor-hexidina aplicada	Tratamento com Polímero 93W	Crescimento bacteriano
CT2	0	Não	10
CT2A	0	Sim	10
CT3	1	Não	8
CT4	0,1	Não	10
CT5	0,01	Não	10
3	1	Sim	0
4	0,1	Sim	2
5	0,01	Sim	4

Exemplo 6-9

Estes exemplos demonstram a contoinação de resultados anti-adesivos e anti-bacterianos que se pode obter a partir da utilização de uma conbinação de um polímero e clor-hexidina e que una tal combinação proporciona una melhoria relativamente aos ccrapcnentes discretos per se,

Trataram-se discos de hidrcxi-apatite estéril com una solução a 1% p/v de Polímero 93W e depois com soluções de concentrações determinadas de clor-hexidina. Incubaram-se os discos em salina recolhida de fresco durante 1 hora a 37θΟ e lavaram-se por imersão e agitação, 5 vezes, num contentor de água corrente. Removeu-se o excesso de água da superficie de cada disco por contacto da sua extremidade com pepel de filtro.

agar BHI contendo 0,04% p/v de Bromo Cresol Green (para tomar o crescdinento bacteriano nos discos brancos de hidroxi-apatite visível) pipetou-se a 40°C nos discos de irodo a formar una pelíaila fina da ãgar na superficie.

Incubaram-se os discos a 37°C durante a noite.

Qs resultados apresentam-se na Tabela 3.

Nos Testes Canparativos 6-10 omitiu-se o tratamento com . Polímero 93W. No Teste Corrparativo 11, utilizou-se Polímero 93W, na ausência

cfe clor-iiexidina.

Tabela 3

Exeuplo No.	Concentração de clor^hexidina %	Presença de Polímero 93W	Crescimento Bacteriano
CT6	1	Não	Nenhum crescimento
6	1	Sim	Nenhum crescimento
CT7	0,1	Não	Nível de controle 4
7	0,1	Sim	Nenhum crescimento
CT8	0,01	Não	Nivel de controle 5
8	0,01	Sim	Varias colónias ; redução maior do que 99% accparada <xxn nível de controle 5
CT9	0,001	Não	Nível de controle 6
9	0,001	Sim	Redução maior do que 99% comparada ccm ní vel de controle 6
CT10	0	Não	Crescimento denso: Nível de controle 7
cru	0	Sim	90% de redução comparada octn CT7 Nível de controle 7

Da Tabela 3 pode verificar-se que para determinadas concentrações do clor—hexidina, por exemplo, 0,01 e 0,001%, a presença de Polímero 93W aumenta o seu efeito bactericida e/ou bacteriostático, 0

CT11 demonstra a redução no crescimento bacteriano que resulta das propriedades de anti-adesão do polímero per se.

Exemplas 10-20

Estes exemplos mostram que o tratamento de discos de hidraxi-apatite can determinados polímeros (a) aumenta a quantidade de clor-hexidina absorvida e (b) melhora a retenção da clor-itexidina absorvida por intermédio de tratamentos subsequentes de lavagem.

Preparação de Polímeros B3 e B18

Adicionou-se cloreto de metacriloílo (0,58 moles),durante 2 horas, a uma mistura de tolueno (600 ml), Jeff 360 ou 2070 (0,5 moles) e 2,6-lutidina (0,56 moles) arrefecida num banho de gelo. Bormou-se um precipitado branco abundante, Permitiu-se que a mistura de reacção repousasse durante 3 horas, e filtrou-se o precipitado branco e lavou-se ocm tolueno. Evaporou-se o filtrado scb pressão reduzida e manteve-se o resíduo sob vácuo para remover os voláteis. Caiacterizaram-se os produtos (produção 80-90%) por infra—vermelhos e espectroscopia de ressonância magnética de protão..

Os produtos terminados em amino das duas reacções(com grupos terminais butoxi cu metoxi de 360 e 2070 respectivamente) ccr*verteram-se, separadamente, nos seus derivados N-metacrilaloílo e copolimerizaram-se ccm ácido metacrílico sob as condições descritas no Exemplo 11 da P.E. 0.182.523A.

Pré-equilibraxam-se os discos de hidraxi-apatite em água duplcBnente destilada durante 1 hora. Removeram-se os discos da água, secaram-se com mata-borrão e mantiveram-se ã temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos. Executou-se a deoctiposição de imagem por reflectâncda de U.V. A Densidade Optica a 266 nm era, tipicamente, de cerca de 0,9. (Xaalquer disco que tivesse uma D. O. significativamente diferente deste número era rejeitado.

Imergiram-se os discos não rejeitados numa solução a 1% p/p (l:l/IMSsãgua) de polímero durante 5 minutos. Removerart-se os discos da solução de polímero, lavaram-se por imersão e agitação, 5 vezes,num contentor de água corrente, secaram-se ααη matar-borrão, deixaram-se era repcu so durante 30 minutos e fez-se então a deccrposição de imagem.

Imergiu-se cada tm dos discos revestidos de polímero numa eolução aquosa (15 ml) de clon-haxidina (0,02% p/v) durante 1 hora. Iavaram-se ccrao atrás descrito, permitiu-se que repousassem durante 30 minu tos e então fez-se a deoccçosição de imagem.

Colocaram-se então num tanque de lavagem (1200 ml) ccm um caudal de 250 ml/min., durante 1 hora, secaram-se ccm mata-borrão; permitiu-se que repousassem durante 30 minutos e fez-se a deoonposição de imagem.

.-líMtAiinocsAj^rscTiOincncNf-lvoco

OOAH^4(NHNrlfONMOOOH ooooooooooooooooo

<NCMtMC4C4fM<NCNCOtM<SCM<MC4rM

OOOOOOOOOOOOOOOCJ

OOOOOOOOOOOOOOOOCM

δΑΟΗΝΜνιηΛΑΟΟ

UrHr-|r-lr-írHA4r4rHr-l

X# UI IO A r-4 r-i r-| «—| 38600B

Os significados atribuidos aos polímeros listados na Tabela 4 apresentam-se na Tabela 5

Tabela 5

Polímero A	B Cadeia lateral Peso iblecular	Proporções Molares
	Natureza da estrutura (fonte)
A:B	Grupos ClAhR²©: CO_ H z
73	Básica (DMAEM)	PEG	350	3:1
B12	Anfotérica	PEG	350	1,9:1,1:1
	(MAA: DMAEM)
62	Acídica (MAA)	PEG	150	3:1	1:1
86	Acídica (MAA)	PEG	350	3,5:1	2,3:1
93W	Acídica (MAA)	PEG	350	6:1	1,3:1
66	Acídica (MAA)	PEG	1000	3:1	7,7:1
B9	Acídica (MAA)	PEG	1000	25:1	0,9:1
58	Acídica (MAA)	PEG	2000	10:1	4,5:1
B3	Acídica (MAA)	Jeff	360	6:1	1,1:1
B10	Acídica (MAA)	alll-
		PEG	350	6:1	1,3:1
B18	Acídica (MAA)	Jeff	2070	34:1	1,2:1
B17	Acídica (MAA)	PPG	1000	17:1	1:1
MU	Acídica (MAA)	PEG	350	5:1	0,9:1

DMAEM: Metacrilato de N,N-di-iretil-2-amino-etilo.

MAA: Ácido Metacrílico

MA: Acido maleioo

PEG: Glicol de Poli-etileno

PPG: Glicol de poli-propileno;

Jeff 360 : n-C^ (OCHjC^)(O^)00^01 (CH^NH^·

Jeff 2070: ai₃ai^cíi₂o(CH₂cHO)_ncH₂CH(CH₃)ríH₂

R

em cjue n ê tal que 2070 tem um P.M. de cerca de 2000 e RC ou CH^ estão nana proporção de cerca de 7:3; Alil-PEG 350: álcool de alilo etoxilado; ccm excepção para B10, os derivados metacrilato ou metacrilamido das cadeias laterais indicadas estão presentes ccno estrutura geral B; B10: contêm grupos terminais hidroxi.

A decomposição de imagem UV referida efectuou-se utilizando um Espectrofotometro de Ultravioletas Unican SP 1750.

Os resultados da diferença na Densidade õptica apresentados na Tabela 4 foram determinados por essa forma.

Das Tabelas 4 e 5, pode verificar-se que os polímeros addicos aumentaram significativamente a quantidade de clor-hexidina absorvida. Várias superfícies de hidroxi-apatite revestidas ccm um polímero ací dico absorveram mais clor-hexidina de uma solução a 0,02% p/v do que a súper ficie de hidroxi-apatite limpa absorveu de una solução a 2% p/v de clor-hexidina, isto ê, observou-se uma melhoria superior a 100 vezes. Qs polímeros básico (Polímero 73) e anfotérico (Polímero B12) não proporcionaram nenhuma melhoria na quantidade de clor-hexidina adsorvida. Da mesma maneira, o ácido polimetacrílico não produziu nenhum aumento da clor-hexidiria adsorvida o que indica que eram as cadeias PEG (ou PPG), e não os grupos caxboxilo as responsáveis pelo efeito observado.

Os resultados das experiências de lavagem mostraram que depois de 1 hora cerca de 23% da clor-hexidina inicialmente adsorvida estava ainda adsorvida nos discos de hidroxi-apatite não revestidos, enquanto que a quantidade para os discos tratados com polímero era de aproximadamente 80%. Depois de uma lavagem durante a noite, a quantidade de clor-hexidina adsorvida, se existia, que permanecia nos discos HfiP llnços era inferior ao limite de detecção; e aproximadamente 50-60% da quantidade de clor-hexidina ariginalmente adsorvida nos discos tratados com polímero, permanecia adsorvida. Assim, os discos tratados com polímero adsorveram mais clarr -hexidina do que os discos não tratados, e era também mais difícil retirã-la da sua superfície.

Exemplos 21-29

Estes exemplos, em combinação ccm os Exemplos 10-20 e

6—9,mostram um aumento nas propriedades anti-bacterianas (a una determinada concentração de clor-hexidina) semi o aumento esperado na coloração.

Prooedimaito Geral

Prê-equilibraram-se discos de hidraxiapatite em água destilada duas vezes, durante 1 hora. Imergiram-se os discos prê-equilibrados numa solução a 1% p/v ou IMSíágua (1:1) de polímero durante 5 minutos Rsmoveram-se da solução de polímero e lavarara-sa por imersão e agitação, 5 -vezes, num contentor de água corrente. Imergiram-se então os discos lavados em 15 ml de uraa solução equosa de dor-hexidina (ocra uma das oonoentrações apresentadas na Tabela 6) durante 5 minutos. Removeram-se os discos da solução de clor-liexidina e imergira-se em 15 ml de uma solução de chã durante 1 hora ã temperatura arobiente. Retiraram-se os discos da solução de chá e lavaram-se cano atrás descrito. Os passos de imersão na solu ção de clor-hexidina e da de chá e de lavagem repetiram-se 3 vezes, utilizan do-se de cada vez solução de clor-hexidina e de chã frescas.

Depois destes três ciclos deixaram-se os discos imersos nona solução de chã durante a noite; lavaram-se, então, cano descrito atrás permitiu-se que secassem durante 1 hora à temperatura ambiente e avaliou-se a quantidade de coloração produzida neles.

A solução de cha preparou-se por adição de 500 ml de agua a ferver a 2 sacos de chã. Removeram-se os sacos de chá depois de 5 minutos, e permitiu-se que o chã arrefecesse ã tenperatura ambiente. Filtrou-se o chã utilizando papel de filtro padrão, e armazenou-se a 4°C antes de se utilizar.

Cs discos coloridos preparados no Procedimento Geral foram examinados utilizando espectrofotanetria de refletância do vísivel/UV cano descrito nos Exenplos 10-20 e oanpararam-se ccm brancos de chá (isto ê, sem clor-hexidina adsorvida). A figura 1 mostra os traços de UV típicos que se obtiveram. Na figura 1, apdisco de hidrcxi-apatite não tratado; b=branco de chã; e c,d,eAchã/tratamentos de clor-hexidina a canoentrações de clor-hexidina de 0,002%, 0,02% e 0,2% respectivamente.

Avaliaram-se os polímeros apresentados na Tabela 6 (cuja canposição química ê apresentada na Tabela 5) relativamente ao seu efeito na coloração da clor-hexidina na presença de chã. Msorveraii-se os polímeros separadamente de soluções a 1% p/v IMS/ãgua (1:1). Utilizaram-se soluções aquosas de clor-hexidina a 0,2%, 0,02% e 0,002% p/v. Examlnaram-se os discos utilizando espectrofotanetria de refletância do vísivel/UV e mediram-se as D.O. (s) a 266, 410 e 510 nm. As D.O. (s) dos brancos de

chá mediram-se também a estes comprimentos de onda, e subtrairam-se estes valores dos valores dos discos tratados ccm clor-hexidina ou com combinações de polírtero/clor-hexidina. A Tabela 6 apresenta os resultados a 510 nm.

Sao apresentados ccmo proporções relativas à coloração produzida por um bran co de chã = 1,0. Obtiveram-se resultados semelhantes a 266 nm e 410 nm.

No CT18, cmitiu-se o polímero, isto é, utilizou-se clorehexidina per se.

Tabela 6

Desenvolvimento Occparativo de Coloração, conparada ccm a formação*Natural da exposição a soluções de chã.

Exesplo No	Polímero	I---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Proporção de D.O. (conparada ccm coloração natural de chã) a 510 nm a Cfcnoentrações de clor-hexidlna aplicada de
0,2%	0,02%	0,002%
CT18	-	4,57	2,76	1,67
21	73	4,48	3,01	1,0
22	62	4,98	2,65	1,0
23	86	4,48	3,26	1,0
24	93W	4,98	2,79	1,0
25	B9	4,75	3,09	< 1,0
26	B3	4,39	3,34	1,0
27	B10	4,76	3,34	< 1,0
28	B18	4,20	3,12	<1,0
29	B17	5,03	2,95	<1,0

Da Tabela 6 pode verificar-se que às duas concentrações mais elevadas de clcr-hexidina (isto e, 0,2 e 0,02%) a presença ou nature za do polímero não tinha efeito substancial na quantidade de coloração produzida no tratamento de discos ΗΆΡ. Para as concentrações mais baixas

(isto é (0,002%) de clor-hexidina aplicada, a maioria dos Exenplos mostra uma redução significativa na coloração igual ou inferior aos níveis mínimos associados ccm a exposição de discos HAP a soluções de chã. Contudo, ê de notar, dos resultados dos Exemplos 10-20 e 6-9, que, para aproximadamente a mesma coloração da de controle, os polímeros tinham mais clor-hexidina absorvida e apresentavam um efeito anti-bacteriano aumentado.

Exemplos 30-31

Estes exnplos ilustram o aumento na quantidade de clor-hexidina adsarvida nem disco de hidroxi-apatite tratado com uma mistura de clor-hexidina e Polímero 93W em comparação com o tratamento do disco HM? com uma solução de clor-hexidina per se .

Misturou-se una solução IMS (2% p/v) de Polímero 93W cem uma solução apropriada de clor-hexidijna em agua (0,04% p/v), numa proporção de solução de líl em volume. Permitiu-se que os discos de hidroxi-apatite ficassem na mistura durante 1 hora e então, lavaram-se cinco vezes cem agua. Determinou-se a quantidade de clor-hexidina absorvida nos discos por espectxofotcmetria de reflectância UV como descrito nos Exenplos 10-20 (mediu-se a Densidade Cptica a 266 nanõmetros).

Nos Testes Comparativos 20 e 21, trataram-se os discos durante 1 hora com solução apropriada de clor-hexidina 0,2 e 0,02% respectivamente numa mistura 1:1 em volume de álcool metilado industrial e água.

□s resultados apresentam-se na Tabela 7. Da Tabela 7 pode verificar-se que o tratamento de um HW? com a mistura Polímero 93W/ /clor-hexidina origina a absorção de mais clor-hexidina do que a solução de clor-hexidina per se.

Tabela 7

Exenplo No	Estado de adição da aonposição	Concentração de clcr-hexi dina % p/v	Aumento na Densidade Õptica a 266 nm
30	Mistura	0,2	0,44
31	Mistura	0,02	0,12
CT19	Puro Solução de dcr^-hexidina	0,2	0,0
CT20	Puro Solução de clor-hexidina	0,02	0,0

Exenplos 32-33

Estes exemplos ilustram a maior morte com uma mistura de Polímero 93W/clca?-hex±dina em comparação ccm a observada com uma solução de clxar-hexidina pura.

Lavaram-se os discos preparados nos Exemplos 30-31, durante a noite em água e submeteram-se a uma experiência de revestimento ccm agar S.mutans. Colocaram-se num disco de Petri e cobriram-se com agar BHI (25 mis). 0 S.mutans (100 |il ), crescido num fennentador (como atrás descrito) e diluído 100 vezes rima solução de sal de Ringer, pipetou-se no agar e espalhcu-se unifarmemente. As bactérias cresceram durante a noite a 37°C , notaram-se e mediram-se aglomerados de bactérias e zonas cl ama livres de bactérias. Os resultados apresentam-se na Tabela 8. As zonas claras, isto ê, as zonas onde não ocorreu crescimento, apresentam-se como ima percentagem da área do disco.

Tabela 8

Exemplo No	Disco Preparado no Exeuplo No	Ocnoentração de clor-hexidina % p/v	• % de Área de disco onde não ocorreu aresdrnento
32	30	0,2	225
33	31	0,02	64
CT21	CT19	0,2	3
CT22	CT20	0,02	0

Ê de notar que quando a % de área de disco onde o crescimento não ocorreu é maior do que 100, isto indica que a inibição se estendeu na camada de ágar para além do perímetro do disco.

Da Tabela 8, pode verificar-se que a mistura tem uma actividade anti-bacteriana aumentada em carparação com a clor-hexidina per se.

Exenplos 34-65

Estes exemplos mostram que a ocrbinação de um cccposto anti-adesivo, Polímero 93W, e clor-hexidina reduz a quantidade de coloração, relativamente à clor-hexidina per se, gerada nuam variedade de superficies encontradas no ambiente oral. As superficies incluem dentes, materiais reconstituintes compósitos, por exsrplo, Ooclusicn e Opalux, e una resina de base metacrilato convencionalmente utilizada na preparação de aparelhos proféticos dentários (referida daqui em diante, por conveniência, cctno PR). Amostras

Removeu-se matéria residual, com un bisturi, de dentes* extraidos de fresco, colocaram-se, então, os dentes, durante 20 minutos em soluções de 50% de hipoclorito de sódio e lavaram-se superf-i d alinpntg can água destilada.

Estes e dentes contendo material reconstituinte submeteram-se á acção de ultrassons em aloool durante 10 minutos e então secaram-se.

Amostras de PR (25 um x 10 nn x 3 um) e discos dos reconstituintes cocpõsitos atrás referidos lavaram-se com âbool e secaram-se.

Soluções

a) Soluções a 1% e 0,5% de Polímero 93W (1 g) nuna mistura de alccol refilado industrial (50 ml) e água (50 ml).

b) Soluções (0,2%, 0,02% e 0,002%) de clor-hexidina em água.

c) Misturas apropriadas de Polímero 93W e clor-hexidina obtiveram-se por mistura de volunes iguais de soluções de a) e b) para proporcionar as concen trações apresentadas nas Tabelas seguintes:

d) Cbteve-se saliva humana retirando amostras (20 mis) de cada um de 6 voluntários, centrifugando-se durante 20 minutos a 2.500 rpm e reoolhendo-as

e) Preparou-se solução de chã fervendo ima amostra (8 g ) de uma marca ccmer ciai de chã em agua destilada (80 ml) durante 2 minutos, arrefecendo o produto à temperatura ambiente e filtrando as folhas de chã residuais.

Tratou-se cada superfide durante 10 minutos ccm uma amostra da saliva. Retirou-se o excesso de saliva.

Nos Exenplos 34-49, sufameteu-se a superfície a um primei ro tratamento durante 10 minutos, lavou-se superficialmente com água destilada, submeteu-se ao segundo tratamento durante 10 minutos enxaguou-se e, então, imergiu-se na solução de chã durante 1 hora; repetiu-se o procedimento, deixou-se repousar a amostra na solução de chã durante a noite e repetiu -se o procedimento todo,todos os dias, durante 5 dias.

Nos Exenplos 50-65 o procedimento anterior de 5 dias, repetiu-se com exoepçao do que o primeiro tratamento durou 5 minutes e etnitiu-se o segundo tratamento, trataram-se as amostras ccm misturas apropriadas de Polímero 93W e clor-hexidina.

Comparou-se a coloração das superfícies visualmente,com a mesma superfide tratada apenas com água e classificou-se na escala seguir te.

Escala

Cn Nenhuraa coloração (isto é, tomando a ãgua de controle como O,embora haja ligeira descoloração);

1: Coloração, ligeira;

2: Coloração Moderada;

3: Coloração Forte; e

4: C oloração Muito Forte,

Occlusin = Cpalux

T - Dente

PR « ftesina Protêtica

A *= 0,5% de Polímero 93W

AA = 1% de Polímero 93W

B « Agua

X = 0,1% de clor-hexidina XX = 0,2

Y «=0,01

YY « 0,02

Z ·= 0,001

ZZ -0,002

W « 0,0001

Exemplo No	Superfície	Tratamentos	Classificação
		Primeiro ou único (10 mins)	Segundo (10 mins)
CT23	OC	B		0
CT24	CP	B		0
CT25	T	B		0
CT26	PR	B		0
CT27	OC	X		3
CT28	OP	X		3
CT29	T	X		3
CT30	PR	X		3
CT31	OC	AA		0
CT32	CP	AA		0
CT33	T	AA		0
CT34	PR	AA		0
34	OC	AA	XX	3
35	• 9	* 9	YY	1
36	V ·	V 1	zz	0
CT35	• 1	B	XX	3
CT36	1 1	1 V	YY	2
CT37	• t	9 1	zz	1
37	CP	AA	XX	4
38	V 1	1 1	YY	2
39	1 9	1 9	zz	0
CT38	V V	B	XX	3
CT39	•1	9 9	YY	2

Tabela 9 cont

Exemplo NO	Superfície	Tratamentos	Classificação
		Primeiro ou único (10 mins)	Segundo (10 mins)
CT40	CP	B	ZZ	1
40	T	AA	XX	4
41	1 1	9 9	YY	2
42	1 9	1 9	zz	0
CT41	1 t	B	XX	3
CT42	1 ·	1 t	YY	2
CT43	1 ·	9 9	zz	1
43	PR	AA	XX	4
44	9 1	f f	YY	2
45	9 *	9 9	zz	0
CT44	1 9	B	XX	3
CT45	1 1	9 9	YY	2
CT46	«<	9 9	zz	1
46	OC	XX	AA	0
47	CP	9 9	« f	0
48	T	9 9	»·	0
49	PR	9 9	1 1	0

Tabela 10

Exemplo No	Superfície	Tratamento (mistura durante 5 min)	Classificação
CT47	OC	B	0
CT48	oc	X	4
CT49	OC	Y	3
CT50	oc	z	1
CT51	oc	w	1
CT52	oc	A	0
50	oc	AtY	2
51	oc	AtY	0
52	oc	A+Z	0
53	oc	AW	0
CT53	CP	B	0
CT54	CP	X	4
CT55	CP	Y	3
CT56	CP	Z	1
CT57	CP	w	1
CT58	0P	A	0
54	CP	A+X	4
55	CP	AtY	3
56	CP	AtZ	1
57	CP	A+W	1

Tabela 11

Exemplo No	Superfície	Tratamento (mistura durante 5 min)	Classificação
CT59	T	B	0
CT60	T	X	4
CT61	T	Y	3
CT62	T	Z	1
CT63	T	w	1
CT64	T	A	0
58	T	Ά4-Χ	2
59	T	A+Y	0
60	T	A4-Z	0
61	T	AW	0
CT65	PR	B	0
CT66	PR	X	4
CT67	PR	Y	2
CT68	PR	Z	1
CT69	PR	W	1
CT70	PR	A	o
62	PR	X	2
63	PR	Y	0
64	PR	z	0
65	PR	AW	0

Da Tabela 9, pode verificar-se que a baixa concentração (por exemplo 0,002%) de clor-hexidina e coloração de reconstituinte dentário, dentes ou resina protética ê reduzida se a sua superfície for primeiro tratada ocm um determinado polímero, Pode verificar-se ainda (Exemplos 46-49) que quando se tratam as superfícies ccm uma solução de clor-hexidina e depois com Polímero 93W a coloração é reduzida a níveis de controle.

A Tabela 10 mostra os resultados obtidos no tratamento de superfícies Occlusin e Opalux com misturas de clor-hexidina e Polímero 93W. Ha uma redução significativa na coloração de Occlusion, a níveis de controle para concentrações de clor-hexidina de 0,01% e inferiores; uma tendência semelhante ê evidente ocm Opalux.

A Tabela 11 mostra os resultados obtidos no tratamento de superfícies de dentes e de una resina protética com uma mistura de clor-hexidina e Polímero 93W. A tendência na redução da coloração ê semelhante ã observada ccm Occlusin e Opalux.

Quando se submeteu um dente ccm un inplante de Occlusin à avaliação anterior, o dente e implante ficaram ligeiramente coloridos na mesma extensão de modo que o contorno do implante diminuiu.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 1 Processo para a preparação de uma composição de higiene oral caracterizado par se incorporar

i) uma quantidade eficaz de pelo menos um agente anti-bacteriano catiónioo e a uma concentração de cerca de 0,001% a 10% em peso de composição; e ii) uma quantidade eficaz de pelo menos um polímero que suporta cadeias laterais de óxido de poli-alquileno, a uma concentração de cerca de 0,05% a 30% em peso da composição.

- 2 Processo de acordo ccm a reivindicação 1, caracterizado por o agente anti-bacteriano catiõnico ser uma poli-bisguanida ou um seu sal,

Processo de acordo ccm a reivindicação 2, caracterizado por a poliguanida ser une bis-guanida.

Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a bis-guanida ser clor-hexidina.

Processo de acordo ccm a reivindicação 1, caracterizado por pelo menos um polímero compreender una cu mais unidades de repetição de estrutura geral A

--------- X ---------- e uma ou mais unidades de repetição de estrutura geral B em que X, ό qual nas unidades de repetição de estrutura A pode ser igual ou diferente, e Y, que nas unidades de repetição de estrutura B pode ser igual ou diferente, são radicais hidrocarbilo ou hidrocarbilo substituídos, proporcionando ura estrutura para o polírrero;

Z ê -CHR^-CHR²- ou QU®» quando Z é -CHR^ -CHR²- r\ que na mesma unidade de repetição de estrutura B (quando n ou q é 2 ou irais) ou em unidades de repetição de estrutura B diferentes pode ser igual ou diferente, ê um ãtcmo de hidrogénio ou um grupo hidrocarbilo; e

R², que na mesma unidade de repetição de estrutura B (quando n ou q é 2 ou mais) ou em unidades de repetição diferentes de estrutura B pode ser igual ou diferente, ê um ãtcmo de hidrogénio ou un grupo hidrocarbilo; exoepto que R¹ e R² numa unidade simples -CHR^- -CHR^-O não podem, ser ambos hidro carbilo;

3 -r

R, que na mesma unidade de repetição de estrutura B {quando q é 2 ou mais) ou em diferentes unidades de repetição de estrutura B pode ser igual ou diferente, ê m ãtcmo de hidrogénio ou tm grupo hidrocarbilo ou um grupo acilo derivado de um ácido alcanõioo tendo até cinco átomos de carbono;

m, quando presente, é um numero de 2 a 10;

n, ê um numero de 1 a 60;

p é um núuero de 1 a 4; e q é um minero de 1 a 4;

cada grupo CQ^H se liga por meio de um intermediário ou intermediários L ao radical hidrocarbilo X, e em casos em que p está empreendido entre 2 e 4 pode ligar-se por L a átcmos de carbcno de X iguais ou diferentes;

L pode ser igual ou diferente nas unidades de repetição de estrutura A e ser selecdonado entre um ou mais ligações directas e un ou mais grupos de atemos de cada grupo prcporcicnanâo uma cadeia de um ou mais átomos para ligar um grupo (CDgH) com X, exoepto que mais do que dois grupos (CD^H) não podem estar directarnente ligados ao mesmo ãtcmo de carbcno em X; cada grupo ((ZO)_nR^)^ se liga por meio de um intermediário ou intermediários M ao radical hidrocarbilo Y, e nos casos em que q esta cccpreendido entre 2 e 4 pode ligar^-se par M e átomos de carbcno de Y iguais ou diferentes; M pode ser igual ou diferente nas unidades de repetição de estrutura B e ser seleccdLonado de uma ou mais ligações directas e um ou mais grupos de átomos, proporcionando cada grupo uma cadeia de um ou mais átcmos para ligar um grupo (ZO)_n cem Y, exoepto que mais do que dois grupos (ZO)_R não podem estar directamente ligados ao mesmo ãtcmo de carbono em Y; a razão entre o núraerb de grupos -CO^H ^e ° ncaero d® gnços (ZO), particularmente quando Z

- 37 é-O^-OL,.

está compreendida entre 1:20 e 20:1.

- 6 Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por quando Z for -GKR^-aiR²-, 7 e7 são arrbos hidrogénio.

Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado 3 par R ser metilo.

Processo de acordo can a reivindicação 5, caracterizado por, na estrutura A, L ser uma ligação directa,

-a^-, -a^-a^-, -o^-ch *=, -nh-o,

- conhch(ch₃)- ou -ccnhch(ce)-

Processo de acardo oan a reivindicação 5,caracterizado por, na estrutura A, p ser 1 ou 2.

Processo de acordo can a reivindicação 5, caracterizado por, na estrutura B, M ser -030- ou O3NH-.

- 11 Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por, na estrutura B, q ser 1 ou 2.

- 12 Processo de acordo can a reivindicação 5,caracterizado par A cu B representarem a unidade de repetição derivãvel por poUmerizajão de adição de un acido carbcxílico insaturado olefinicamente polimerizãvel de un éster ou do seu derivaio amida respectivamente.

- 13 Processo de acordo can a reivindicação 12, caracterizado por o ácido carbaxílico insaturado olefinicanente polimerizãvel ser ácido acrílico cu metacrílioo.

- 14 Processo de acordo can a reivindicação 1,caracterizado por compreender un veículo farmaoeuticamente aceitável o qual é água, etanol um humectante, un agente de gelificação, un estaibi 11 zarir>r de gel, un edulcorante, um ccnservante, un agente tensio activo ou un axanatizante ou corante aprovado.

38 - 15 Processo de acordo cem a reivindicação 1, caracterizado por a ccnposição obtida se apresentar na forna de um líquido para linçeza bucal, um líquido para lavagem, solução de irrigação, dentífrico em gel, um produto de linpeza de dentaduras, fio dental revestido, cerúas de escova de dentes impregnadas ou revestidas, revestimento ou estimulador inter-dental, gana de mascar, pastilha expectorante, im refrescante do hálito, espuma ou aerossol.