JPH07502044A - 歯垢及び歯石の形成を抑制するための口内組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 歯垢及び歯石の形成を抑制するための口内組成物・光里少ｉ量 「口内組成物」というのは、歯ならびに口腔表面を清浄し手入れするため口腔に 局所施用するための組成物を意味する。このような組成物の代表としては、口内 洗浄剤又はリンス剤、練り歯みがき、歯科用ゲル、はみかき粉、チューインガム 、トローチ剤及びそれに類する製品などの口内衛生製剤及び歯みがき剤がある。 歯垢を除去するべく歯を清浄することに加えて、口内衛生調製物は、歯石の形成 を停止させ、むしば、歯周症及び歯肉炎といった歯の疾患を予防し、又口臭を無 くするためのものである。 歯の結石つまり時として歯石と呼ばれるものは、無機成分と有機成分から成る歯 上に形成した硬く石化した物質である。この無機部分は主として水酸化リン灰石 （ヒドロキシアパタイト）　（ＨＡＰ）と呼ばれる結晶格子の形に配置されたオ ルトリン酸塩とカルシウムである。有機部分は主として微生物（すなわち細菌、 酵母など）ならびに上皮細胞、白血球及び食物のがすから誘導される。 歯石の形成は、２つの段階を経て起こる。第１段階では、歯垢が歯の上に被着す る。「歯垢」というのは、歯の上に形成し、唾液、食物及び口腔内に存在する細 菌から誘導された無機及び有機成分で構成されている被着物である。大部分の歯 垢は、細菌及び唾液がら誘導されたゲル様の基質によってとり囲まれた死滅した 及び生きている細菌から成る。第２段階では、歯垢は石灰化を受けて歯石を形成 する。最初、リン酸カルシウムの無定形被着物が歯垢の基質上及びその中に現わ れ始める。リン酸カルシウムの凝集塊が充分密に誤まった状態になるにつれて、 これらは結晶化してＲＡＰを形成する。 無定形リン酸カルシウムは水酸化リン灰石と関係があるものの、結晶質構造、粒 子形態、及び化学量論においてこれと異なっている。 細菌及び歯垢被着物の両方の存在は、歯及び歯肉の健康にとって有害なものであ る。細菌及び歯垢形成の検査を行なっていない場合、これらは歯肉組織の感染、 むしばの形成及び歯周病といった結果をもたらす可能性がある。 歯石形成を遅らせ、形成してしまった歯石を除去するため、当該技術分野におい ては、多種多様な化学的及び生物学的製剤が提案されてきた。歯科医による定期 的なこの物質の機械的除去は、当然のことながら歯科診療所における型通りの処 置である。 歯垢の存在は歯石の形成に対する１構成段階であることに加えて、結果として歯 肉炎、歯周炎、う素錠（むしば）及び義歯に付随する問題などをもたらす、抗生 物質又は防腐剤による歯垢形成に関与する口内細菌の抑制は、歯垢の形成を遅ら せかくして歯石の形成及びその他の歯垢関連病の予防又は制御を助けるための１ つの手段である０例えば、Ｐ、　Ｓ、　Ｈｕｌｌ、　Ｊ、　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　 Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ＋１．４３１−４４２　（１９８０）を参照され たい。防腐剤の例としては、クロルヘキシジン及びアレキノシンといったアミジ ン及び塩化セチルピリジニウムなどの数多くの抗菌活性の第四アンモニウム化合 物又は米国特許３．３６９，０４６号、米国特許４，８２０，５０７号に記載の 第四アンモニウム化合物及び米国特許４，１６１，５１８号に記載の第四アンモ ニウムオルガノシロクサン化合物が含まれる。 第四アンモニウム化合物は、歯の表面に急速に吸着されるが、歯の表面から急速 に放出されかくして短時間しか口腔内に保持されていないことから抗歯垢剤とし ての効力レベルは中庸でしがない、クロルヘキシジンは最も成功した抗歯垢剤で あり、主として口内粘膜上で陰イオン基に結合することにより口腔内に保持され る。しかしながら口内調製物の中にクロルヘキシジンを使用することには以下の ような欠点がある：すなわち（１）にがいあと味が最高数時間に至るまで長く持 続する；　（２）長く使用していると歯、舌、歯肉、口内粘膜及び歯の充てん域 にじみを発生させる；及び（３）口内粘膜及び舌の局所的刺激がある。 歯垢及び歯石の形成を防ぐもう１つの手段は、前に適用された治療剤の放出を防 ぐための物質で歯をコーティングすること、又は抗菌剤を含む物質で歯をコーテ ィングすることである。米国特許４．２４３，６５８号、４，４２８，９３０号 、４，４７０，９６４号及び４，４８５，０９０号は、歯の表面に塗布した時点 で前に適用された治療剤の溶出を実質的に減少させる疎水性バリヤをその上に、 形成する水和性の膜形成物質を含む歯みがき組成物を開示している。少なくとも ４日間にわたる抗菌剤の持続した放出を提供する抗菌剤を含むフェスが米国特許 ４．４９６．３２２号で開示された。治療剤又はフェスコーティングの使用は、 その適用に有資格の専門家を必要とし、そのため日常的な口内衛生保全の一部と してのその使用が実施不能なものとなっていることから、全く満足が得られてい るわけではない。 歯石の形成にはＨＡＰの結晶化が必要であることから、ＲＡＰを含め結晶の成長 を実際に妨げる作用物質が、抗歯垢／抗歯石剤として有効でありうる。従って結 晶性ＲＡＰ形成の抑制は、歯石が形成するのを防ぎ及び／又はカルシウムを除去 することによって成熟した歯石を破壊する、カルシウムイオンをキレート化する 化合物によって達成できる。従来の技術においては、水溶性へキサメタリン酸塩 、トリポリリン酸塩及びピロリン酸塩などが効果的なカルシウム及びマグネシウ ムイオン限界剤、金属イオン封鎖剤及び／又はキレート化剤であることがわかっ ている。限界剤は、金属イオン封鎖に必要とされる量よりもはるかに少ない濃度 で塩（例えば炭酸カルシウム）′を形成する一定の規模の沈降を防ぐ能力をもつ ０例えば、ボリホスフォン酸塩を含む口内組成物を開示している米国特許３，４ ８８，４１９号ホスフォノ酢酸を含む口内組成物を開示している米国特許４，２ １５．１０５号を参照のこと、抗歯垢剤としてのポリホスフォン酸塩の有効性は 、このポリホスフォン酸塩がＨＡＰ形成の抑制物質として効果の無いものである オルトリン酸塩へと唾液酵素（ホスファターゼ）によって著しく加水分解される ために制限されていた。ポリリン酸塩の酵素による加水分解の量は、米国特許４ ，８０８，４１０号に記されているようにフッ化物と組み合わせた線状の分子的 に脱水されたポリリン酸塩の使用によって減少した。 従って、歯にじみをつけず酵素加水分解による不活性化を受けない、むしば及び 歯肉炎の防止の一助となる有効な抗歯垢剤を含む口内組成物を得ることが望まし い、同様に、より長い時間口腔内に抗菌化合物を保持できる改良型手段を提供す ることも同様に望ましい。 同様に、無定形リン酸カルシウム塩の通常歯石に関連するＨＡＰ結晶性構造への 変換を抑制する改良型抗歯石口内組成物を得ることも有利である。 光里■翌り 本発明は、抗歯垢剤を含む口内組成物に関する。特に、本発明は、抗歯垢剤又は 抗歯石剤として ただしここで各々の環状アルキルアミン又は環状アミンが、という構造式！乃至 ■により表わされる化合物のうちの単数又は複数のものから選択された環状アル キルアミン又は環状アミンを有効量含む口内で受容できる賦形剤を含む口内組成 物であって、構造式中、各りのＲは個別に水素、Ｃ＋　Ｃｍ、炭化水素基、Ｃｔ 　Ｃ＆ヒ］′口キシアルキル又は、Ｚを個別ニＰＯｉｌ１ｍ　、Ｃ０ＯＨ，Ｈ， 自−ＣＩＩ７７Ｌ／キル又はそれらの生理学的に受容可能な塩とし；Ｘ及びＹを 個別に−Ｈ，Ｃ。 ない歯垢及び／又は歯肉炎の減少のための改良型方法を提供する。 −ｐａｉｎｔ又は生理学的に受容可能なその塩である少な（とも２つのＺ基を含 みさらに、 各々のｎは個別に２又は３であり、 ｍは３以上６以下であり、 ｎとｍは、環状アミンの環内の炭素及び窒素原子の合計数が１８を超えないよう に選択されている、口内組成物に関する。 ここで使用する「アルキル」という語は、線状又は有枝アルキルを意味し、従っ て、第２アミン及び第３アミンが含まれる。最高Ｃ８゜のアルキルという語には Ｌ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、イソブチルそして同様にしてこのような有枝鎖又 は直鎖アルキル全てが含まれている。 ここで使用する「炭化水素」という語には、アルカン、アルケン、アルキン、ミ クロアルカン、シクロアルケン及びベンゼン基といった有機基が含まれる。 本発明のもう１つの実施態様においては、環状アミン及び抗菌性第四アンモニウ ム化合物を含む口内組成物が提供されている。この組成物は、抗菌性第四アンモ ニウム化合物が口腔内、特に歯の表面上により長い時間保持されるようにする０ 口腔内の抗菌性第四アンモニウム化合物の保持の強化は、化合物が抗歯垢剤及び ／又は抗歯肉炎剖として有効である時間を増大する。 本発明のもう１つの実施態様は、環状アミン、抗菌性第四アンモニウム化合物及 び口腔内での第四アンモニウム化合物の保持の強化のための金属イオンを含む口 内組成物の形をとる。 本発明のさらにもう１つの実施態様においては、歯垢の形成及び歯肉炎を抑制す る改良型方法が提供されている。 本発明はさらに、歯垢の形成を抑制する改良型方法及び望ましく胚１１１１１回 Ｗ肌 図１は、さまざまな濃度のエチレンジアミンテトラメチレンーホスフォン酸（Ｅ ＤＴＭＰ）の存在下で消費される滴定液量の減少により観察されるような、水酸 化リン灰石の抑制を示す。 図２は、さまざまな濃度の１．４．７．１０−テトラアザシクロドデカン−１， ４，７，１０−テトラメチレンホスフオン酸（ＤＯＴＭＰ）の存在下で消費され た滴定液の量の減少によって観察されるような水酸化リン灰石形成の抑制を示す 。 図３は、３．３　Ｘｌ０−’ＭのＤＯＴＭＰ　、ヒドロキシエチリデンジホスフ ォン酸（ＨＥＤＰ）　、　ＥＤＴＭＰ　、ノルボルナンジアミンテトラメチレン ホスフォ７酸（ＮＤＡＴＭＰ）　又はジシクロペンタジエンジアミンテトラメチ レンホスフォン酸（ＤＣＤＡＴＭＰ）の存在下で消費された滴定液の量の減少に より観察されるような水酸化リン灰石形成の抑制を示す。 図４は、４時間にわたり３．３Ｘ１０’ＭのＤＯＴＭＰの存在下で消費された滴 定液の量の減少によって観察されるような水酸化リン灰石形成の抑制を示す。 図５は、２．７Ｘ１０−’ＭのＥＤＴＭＰ　、３．　６．　９．１５−テトラア ザビシクロ（９，３，１）テトラゾカー１−　（１５）　、−１１，１３−トリ エン−３，６，９−）リメチレンホスフオン酸（ＰＣＴＭＰ）又は１，４゜７− ドリアザシクロノナントリメチレンホスフオン酸（ＮＯＴＭＰ）の存在下で消費 された滴定液の量の減少により観察されるような水酸化リン灰石形成の抑制を示 す。 図６は、両方共２．７３　Ｘ　１０−’　Ｍの濃度で存在するＤＯＴＭＰと塩化 セチルピリジニウム（ＣＰＣ）及び２．７３Ｘ１０−’ＭのＤＯＴＭＰの存在下 で消費される滴定液の量の減少によって観察されるような水酸化リン灰石形成の 抑制を示す。 本発明は、抗歯石剤又は抗歯垢剤及び／又は抗歯肉炎剤として有効量の環状アル キルアミン又は環状アミンを口内で受容可能な賦形剤の中に含む口内組成物に関 する。［口内で受容可能な賦形剤」というのは、口腔表面に実質的に有害な影響 なく抗歯石剤又は抗歯垢剤を口腔に投与できる媒質を意味する。有効量というの は、口腔内で歯石、歯垢及び／又は歯肉炎の形成を抑制又は減少させるような量 のことである。 閉蓋は歯肉炎、歯周炎、う素錠（むしば）及びその他の歯に関わる問題における 主な病因であることから、歯垢を制御する能力は、歯肉炎、歯周炎及びむしばを 予防し／又は制御する上で助けとなる。 従って、本書において使用する［抗歯垢」というのは、抗歯垢及び／又は抗歯肉 炎及び／又は抗歯周炎及び／又は抗う素錠を意味する。 さらに、口臭に結びつけられる揮発性硫黄化合物は歯肉の健康に関係しており、 又微生物の腐敗活性により生成されることから、ここで用いる抗歯垢剤は同様に 口臭の制御にも一助となる。 本発明の環状アルキルアミンは、構造式Ｎ）に与えられているようなビシクロへ ブタジェンの誘導体：又は構造式（ｎ）に示されているようなジシクロペンタジ ェンの誘導体： であり、 構造式中、各々のＲは個別に−Ｈ，Ｃ，−Ｃ，炭化水素基、０２Ｃｈ　ヒドロキ シアルキル又は、Ｚを個別ニＰＯ５Ｈｇ　、Ｃ０ＯＨ。 −Ｎ、−Ｃ，−Ｃ，、アルキル又は酸性基の生理学的に受容可能な塩とし、Ｘ及 びＹを個別に−Ｈ又はＣ＋　Ｃ３炭化水素基としてただしここで各々の環状アル キルアミン又は環状アミンは、ＰＯｓ）Ｉｔ又は生理学的に受容可能なその塩で ある少なくとも２つのＺ基を含んでいる。生理学的に受容可能な塩とは、優れた 薬学的実践法と一貫性のある口内製剤の中で用いられたとき著しく不利な生理学 的効果をひき起こさない塩を形成するような塩基の酸付加塩又はその混合物のこ とを言う、適切な塩の例としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属及びイの混 合物の塩が含まれる。 構造式１−ｆｆｌの化合物を調製するための方法は当該技術分野において既知で あり、本発明を目的としてこれに対する参照指示が行なわれている。例えば、構 造式Ｉ及び■の環状アルキルアミンは、市販のジシクロペンタジェン（ｏｃｐｎ ）及びビシクロへブタジェン（ＢＣＨＤ）から調製できる請求電子付加反応は、 ［１ＣＰＤ又はＢＣＨＤの２重結合をシアン化水素（ＨＣＮ）と反応させること によりニトリル又はジニトリルを形成するものとして知られている。ニトリルは このとき、加水分解されてカルボキシル酸誘導体を形成することができる。 ＤＣＰＤ又はＢＣＨＤも同様に）ＩＣＮと反応させてその後還元することにより ビスメチルアミン誘導体を得ることができる０次に今度はこの生成物を腐食薬の 存在下でグリコロニトリルと反応させて、ビスアミンの四節酸塩を得ることがで きる。 本発明の環状アミンは、構造式（Ｉ［ｌ）すなわち又は構造式（ｒＶ）すなわち の大環状アミンであり、 式中、各りのｎは個別に２又は３であり、ｍは３以上６以下であり、ｎとｍは環 状アミンの環の中の炭素と窒素の合計数が１８を超えないように選択されており 、各々のＲは前述のとおり定義づけされる。 本発明の構造式■の環核アミノホスフォン酸塩を形成するべく誘導体化されうる 出発物質として有用なポリアザ大環状化合物としζは、１，４．７−トリアザシ クロノナン、１，４，７．１０−テトラアザシクロドデカン、ｌ、４，８．１１ −テトラアザ−シクロテトラデカン、１，４，７．１０−テトラアザシクロドデ カン、１，４，８゜１１−テトラアザ−シクロテトラデカン、１，４，７，１０ ．１３−ペンタアザシクロペンタデカン、１．　４．　７．１０．１３．１６− ヘキサアザシクロオクタゾカンなどがある。これらのポリアザ大環状化合物は、 Ｔ、Ｊ、、Ａｔｋｉｎｓ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、＾ｙａｅｒ、Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、 、１．　２２６８−Ｔｏ　（１９７４）及びＴ、　Ｊ、　Ｒｉｃｈｍａｎ　ｅｔ 　ａｌ、＋　Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ＋　５８＋　８６−９８　（１９７ Ｂ）といった文書になった方法により調製することができる。構造式■のポリア ザ大環状化合物として好ましい出発物質である１、４，７゜ＩＯ−テトラアザシ クロドデカンは市販されている。ポリアザ大環状化合物の誘導体化というのは、 上述のようなＲ基を提供するための通切な反応化合物とアミンの反応のことを意 味する。 本発明の構造式■の環状アミノホスフォン酸塩のための出発物質として有用なポ リアザ大環状化合物は、本書にその開示が内含されているＧａｒｒｙ　Ｋｉｅｆ ｅｒ＋　Ｊａ＊ｉｅ　Ｓｉｓ＋ｏｎ及びＪｏｓｅｐｈ　Ｒ，Ｇａｒｌｉｃｈによ り本書と同日に提出され「造影剤として使用するためのビシクロポリアザ大環状 ホスフォン酸及びその複合体及び接合体」という題の、１９９１年１２月１０日 付は米国特許出１１０７／８０５５５１号（弁理士事件整理番号Ｃ−３８，６６ ２）の中に記述されている手順により調製される、一般に、構造式■の化合物は 、以下の反応図式により合成される。 アミノホスフォン酸は、いくつかの既知の合成技術により調製されうる。特に重 要なのは、本書中に参考として開示が内含されている米国特許３，２８８，８４ ６号内に記述され、又Ｍｏｅｄｒ　ｉ　ｔｚｅｒ及びＩｒａｎｉ。 Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ＋ｓ、、、３１．１６０３　（１９６６）により記述さ れているような、カルボニル化合物（アルデヒド又はケトン）及び亜リン酸又は その誘導体と少なくとも１つの反応性アミン水素を含む化合物との反応である０ 例えば、ホルムアルデヒド及び亜リン酸と反応したＰ−ニトロベンジルエチレン ジアミンは、Ｐ−ニトロベンジルエチレンジアミンテトラメチレンホスフオン酸 に変換されうる。ニトロ基の還元はＰ−アミノベンジルエチレンジアミンテトラ メチレンホスフオン酸を生成する０本発明のｉｌｌ造弐■の環状アミノホスフオ ン酸塩の調製は同様に、その開示が参考として本書に内含されている米国特許出 願第０７／２８４８７６号の中にも見い出すことができる。本発明の好ましい実 施態様においては、構造式Ｉ−■の全てのＲ置換基はメチレンホスフォン酸であ る。 本発明のアミンのカルボキシメチル化は、ブロム酢酸誘導体及び適切な塩基を用 いてＤｅｓ　ｔｒｅｕｘの方法により行なうことができる（Ｊ。 Ｆ、　Ｄｅｓｒｅｕｘ、　Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　１９＋　１３１９−２ ４　（１９８０））。 カルボキシアルキル基を含むアミン誘導体を提供するための力Ｊレボキシルアル キル化の方法は周知のものである。例えば本書にその開示が参考として内含され ている米国特許３，７２６，９１２号を参照のこと、同様に、アミン窒素上のア ルキルホスフオン及びヒドロキシアルキル置換基を提供する方法も周知であり、 例えば、その開示が本書に参考として内含されている米国特許３，３９８．１９ ８号を参照のこと。 理論により束縛するつもりはないものの、歯石形成の抑制などにおける有利な結 果は、ホスフォメチレンアミンが無定形水酸化リン灰石からの結晶性水酸化リン 灰石の形成を抑制する抗核生成剤として作用するために得られるものである。 本発明の環状アルキルアミン又は環状アミンは、約０．５ミリモル（ｗＭ）から 約２０−Ｍ、好ましくは約１ｍＭから約１０ｍＭ、より好ましくは約１ｍＭから 約２＋＋Ｈの濃度で、口内組成物の中に標準的に存在する。 本発明のいくつかの極めて好ましい実施態様においては、口内組成物は、口内洗 浄剤又はリンス剤といったように、実質的に液状である。このような調製物にお いては、賦形剤は水であってもよいし或いは又水、アルコール混合物であっても よいが、アルコールは必要とされるものではない、アルコールが存在する場合、 水とアルコールの重量比は、約１＝１乃至約２０：ｌ、好ましくは約３＝１乃至 １０：ｌ、より好ましくは約４１乃至約Ｓａｔである。このタイプの調製物にお ける水又は水とアルコールの混合物の合計量は、標準的に調製物の約７０〜約９ ９．９２重量パーセントである。 本発明に基づくこのような液体及びその他の調製物の９１（は一般に４．５〜９ 、標準的には約５．５〜約８である。ｐｔ＋は好ましくは、約６〜約８である。 本発明の歯みがき剤には、その他のさまざまな成分を付加することができる。か くして例えば、当該技術分野にとって既知の技術を用いて、予防薬、研摩剤、石 けん又は洗浄剤、香味料及び甘味料、濃化側及び湿潤剤などを含み入れることが できる。 本発明のその他のいくつかの望ましい態様においては、口内組成物は、歯みがき 粉、デンタルタブレット練り歯みがき、ゲル又はデンタルクリームなどの実質的 に固体又は半固体状であってもよい。 このような固体又は半固体口内組成物の賦形剤には、一般に、以下でより詳しく 記述する研摩剤が付加されている。 代表的な予防薬としては、フッ化ナトリウム、フッ化第−すず、フッ化カリウム 、フッ化水素酸ヘキシルアミン、フッ化水素酸ミリスチルアミン、フッ化ベタイ ン、フッ化グリシンカリウムなどの補足的むしば予防物質が含まれる。特に好ま れるフッ化物は、フッ化ナトリウムである。標準的にはこれらの予防薬は、歯み がき剤組成物の最高約２重量パーセント及び好ましくは約０．５〜の重量パーセ ントという利用可能なフッ化物イオンの濃度を提供するように充分な濃度で存在 する。 適切な研摩剤としては、例えばビロリン酸カルシウム、不溶性ポリリン酸カルシ ウム（ポリメタリン酸カルシウムとしても知られている）及び高度に重合された ポリリン酸ナトリウムといった不溶性濃縮リン酸塩などの研摩性物質及び水分不 浸透性の架橋結合した熱硬化性樹脂が含まれる。その他の適切な研摩剤は、当業 者にとって明白であろう。 研摩剤は一般に、約１０パーセントから約９９パーセントの重量濃度で固体又は ペースト状の組成物の中に存在する。好ましくは、これは練りはみがきの中には 約２０パーセントから約７５パーセントの量で、又はみがき粉の中には約７０パ ーセントから約９９パーセントの量で存在する。 予防作用を増大させ、抗歯垢剤の徹底的かつ完全な拡散を達成するのを助け、当 該組成物を化粧品としてより一層受容され得るものにするため、表面張力を低下 させるのに本発明においては石けん、洗浄剤又は界面活性剤も利用することがで きる。適当な石けんとしては例えばパーム油及びココヤシ油の脂肪酸混合物及び ミリスチン酸、ステアリン酸又はパルミチン酸のナトリウム及びカリウム石けん といった高級脂肪酸石けんが含まれる。標準的な合成洗浄剤には、ラウリル硫酸 ナトリウムといった約８個乃至１８個の炭素原子のアルキル基をもつ硫酸アルキ ル及びスルホン酸アルキル、ココヤシ油及びパルム油などから誘導された硫酸化 脂肪アルコールが含まれる。 石けんには標準的に、歯みがき剤組成物が最高約５重量パーセント含まれている 。特に適した非イオン性界面活性剤の一例としては、ポロフサマーとして知られ 例えばｒＰＵＲＯＮＩｃｓＪ（ＢＡＳＦ　ＷｙａｎｄｏｔｔｅＣｏ、、　Ｐａｒ ｓｉｐｐａｎｙ、　ＮＪ）という商標の下で入手可能であるポリ（オキシエチレ ン）、ポリ（オクスプロピレン）ブロック重合体がある。 特に適した非イオン界面活性剤のもう１つの例は、例えば商標ｒＴ畦ＥＮＳ」（ ＩＣＩ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｉｎｃ、　Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、　Ｄｅ）の下で 入手可能な酸化ポリエチレンソルビタンエステルである。適切な陰イオン界面活 性剤としては、例えば、Ｈ，Ｒ，Ｇｒａｃｅ　ａｎｄ　Ｃｏ、　（（：Ｔ）社か らｒ　ＨＡＭＰＯ５ＹＬ　Ｊという商標で入手可能なＮ−ラウロイルサルコシン といったアミノ酸サルコシン及び脂肪酸から生成される陰イオン界面活性剤があ る。界面活性剤は標準的には約０．０５〜約５重量パーセントの歯みがき剤組成 物を含んでいる。 適切なあらゆる香味料又は甘味料も同様に利用可能である。適切な香味付は成分 の例としては、例えば、スペアミント、ペパーミント、冬　油、サツサフラス、 丁字、セージ、ユーカリ、マヨラナ、シナモン、レモン及びオレンジの油及びサ リチル酸メチルといった香味油がある。通切な甘味料としては、スクロース、ラ クトース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、チク口、ペリラルチン、 ＡＰＭ（アスパルチルフェニルアラニル、メチルエステル）、サッカリンなどが 含まれる。適切には、香味料及び甘味料は合わせて、調製物の約０．１パーセン ト乃至５パーセントを構成する。 練りはみがき、クリーム及びゲルは標準的には天然又は合成の濃化剤又はゲル化 剤を約０．１〜約ｌＯ重量パーセント、好ましくは約０．５〜約５重量パーセン トの割合で含む。適切なゲル化又は濃化剤としては例えばカルボキシメチルセル ロースナトリウム及びカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウム といったセルロース塩の水溶性塩；カラヤ（ｓｔｅｒｃｕｌｉａ　ｃａｍｐａｎ ｕｌａｔａ）コーム、アラビアゴム、トラガントコームなどの天然ゴム；コロイ ド状ケイ酸マグネシウムアルミニウム又は細分割されたシリカ、などが含まれる 。 本発明の組成物の中で利用できる適切な湿潤剤としては、グリセリン、プロピレ ングリコール、ソルビトール、ポリプロピレングリコール及び／又はポリエチレ ングリコール及びその他の多価アルコールが含まれる。湿潤剤は、歯みがき剤組 成物の１０〜９０重量パーセントを構成することができる。 又驚＜べきことに、本発明の環式アルキルアミン又は環式アミンの存在下で、歯 みがき剤の中に陽イオン抗菌性化合物を内含させると、抗菌性化合物は環式アル キルアミン又は環式アミンが無い場合に比べてより長い時間口腔内に保持される 結果となる。理論による束縛を意図するわけではないが、本発明の環式アルキル アミン及び環式アミンは、歯の表面に対する親和性を有し、かくして歯の上に、 有利にも陽イオン抗菌性化合物がひきつけられる陰イオン表面を作り上げる。従 って抗菌性化合物は、陰イオン性の歯の表面と陽イオン性の抗菌性化合物の間の 静電力のためより長い時間口腔内に保持される。抗菌性化合物のもつ口腔内で保 持され活性状態にとどまってより長い時間抗歯垢力を及ぼす能力は、その化合物 の「実質度（ｓｕｂｓｔａｎｔｉｖｉｔｙ）　Ｊと呼ばれる。本書では「抗菌（ ａｎｔｉｗｉｃｒｏｂｉａｌ及びａｎｔｉｂａｅｔｅｒｉａｌ）　Ｊという語を 、微生物の成長、増殖又は代謝を抑制する陽イオン化合物の能力を意味するもの として使用している。 抗菌性化合物の強化された「実質度」は、歯垢の初期形成の原因である微生物を 抑制することにより歯石の予防を助ける。＠生物の抑制は同様に、微生物の腐敗 性により生成される揮発性硫黄化合物の量も減少させ、かくして、口臭を制御す る一助となる。同様に驚くべきことに、本発明の歯みがき剤の中で用いられる環 状アルキルアミン又は環状アミンの歯石抑制能力に対して抗菌性化合物の内含が 影響を及ぼすことはないということもわかった。 本発明の歯みがき剤化合物内で特に有用な抗菌性化合物は、水性環境内で窒素が 正に帯電することのできる有機アミン、好ましくは水性環境内で陽子付加を受け ることのできる有機アミンを含む化合物及び第四アンモニウム化合物である。 口内組成物の中で用いられる最も一般的な抗菌性第四アンモニウム化合物として は、塩化セチルピリジニウム、ハイアミン１６２２としても知られている塩化ベ ンゼトニウム又はジ−イソブチル（フェノキシ−エトキシエチルジメチルベンジ ルアンモニウム塩化物）又はサンギナリンがある０本発明において役立つ抗菌性 第四アンモニウムには、以下の構造式で表わされるものが含まれる。 Ｒ−はＣ，−Ｃ，。アルキルであり： Ｒ”はヘンシル又はＣ１−Ｃ＋□アルキルであり；Ｒ３及びＲ４は個別にｃ、− Ｃｔアルキル又は−（Ｃ１ｌ、　−ＣＩＩＯＩＩ−ＣＬＯ）ｎｌ（であり（なお ｎは１〜６）、Ｒ８は−Ｈ，Ｃ，−Ｃ，アルキル又は−（ＣＨｚ　ＣＨＯＨＣＬ 　０）ｎＨであり（なおｎは１から６までの整数）、Ｘは塩化物（Ｃ１−）、臭 化物（Ｂｒ”　）　、ヨウ化物（Ｉ−）又はフッ化物（Ｆ）イオンである。 本発明において有用な第四アンモニウム化合物は市販されているか又は、過度の 実験なく当業者が獲得できるものである０例えば、これらはアンモニア又は第一 アミンとハロゲン化アルキルを反応させることによって又はハロゲン化アルキル と第三アミン、ピリジン又はピリジン誘導体を反応させることによって生成でき る０例えばＺｏｌｔｅｗｉｃｚ及びＤｅａｄｙ、　Ａｄｖ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙ ｃｌ、　Ｃｈｅｓ、、２２＋　７１−１２１　（１９７Ｂ）；米国特許２，４４ ６．７９２　；　２．２９５．５０４及び４，９９４，１９９を参照のこと、な おこれらの文書の教示は本書に参考として内含されている。 本発明の歯みがき剤の中で利用できるその他の第四アンモニウム化合物には、以 下のものが含まれる。 本書にその開示が参考として内含されている一ｅｇｌｏｗｓｋｉ　ｅｔ　ａｌ、 ＋Ｊ、　Ｐｈａｒ、　Ｓｃｉ、、８０．、９１−８５　（１９９１）により開示 されているようなアルキルチオメチル又はアルコキシメチル疎水基を含む塩化ピ リジニウム；なお第四アンモニウム化合物は、Ｘが以上で定義づけされていると おりでありＸＩ　は酸素又は硫黄であり、Ｒ６がＣ４Ｃｒ　ｈアルキル又はベン ジルであるものとして、という構造式を有する。 本書にその開示が参考として内含されているＬｉｎ５ｔｅｄｔ　ｅｔ　ａｌ、＋ 「抗菌剤と化学療法、３９．１９４９−１９５４　（１９９０）により開示され ているようなベタイン及び脂肪アルコールのエステルである第四アンモニウム化 合物（なおこの第四アンモニウム化合物は、（Ｃｔｌｚ　）２　Ｎの−ＣＩＩＣ （０）ＯＲ’という式をもちここでＲ７はＣ６゜−Ｃ１１アルキルである）及び 生理学的に受容可能なその塩。 サンギナリン及びサンギナリア。なおサンギナリアは、本書にその開示が参考と して内含されている米国特許４，１４５，４１２及び４．４０６，８８１号の内 に開示されているとおりサンギナリン、ヘルエリトリン、プロトピン、ホモへリ ドニン及びその生理学的に受容可能な塩といったペンゾフエナントリジンアルカ ロイドを含む、血根植物Ｓａｎｇｕｉｎａｒｉａ　ｃａｎｄｅｎｓｉｓからの抽 出物である。サンギナリアは、ＶｉａｄｅｎＬ　”ブランドサンギナリアという 商標の下で歯みがき剤の形で入手できる；主有効成分である塩化サンギナリン塩 は以下の構造式をもつ： 臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルステアリンアンモ ニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニ ウム、サンギナリア及び５−アミノ−１，３ビス（２−エチル−ヘキシル）−５ −メチルへキサヒドロピリミジンが本発明の歯みがき剤に使用される好ましい第 四アンモニウム抗菌剤である。 水性環境内で陽子付加されうる抗菌性有機アミンの例としては、以下のものが含 まれる； 本書にその開示が参考として含まれている米国特許４，８９４，２２１に開示さ れているモルフォリン化合物（なおこのモルフォリン化合物モルフォリン環の位 置２又は３におけるＣ、−Ｃ，、；　Ｒ”はアルファ位置以外におけるヒドロキ シ基で置換されたＣｚ　ＣＩｏアルキルであり、Ｒ１とＲ９の和は１０以上、好 ましくはｌＯ〜２０である）；及び生理学的に受容可能なその塩。 本書にその開示が参考として内含されているＪ、＾ｎＬｉｂａｅｔｅｒｉａｌａ ｎｄ　Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ　Ａｇｅｎｔｓ４１．３７１　（１９８９）に開示 されているような抗菌性有機アミン及びアミド（なおここでこの抗菌性化合物は 、Ｒ１１ｌをＣｌ６−Ｃｌ３アルキルとして 各Ｒ１が個別にＣｓＨ＋、又はＣＩｏｌｌｚ＋であるものとしてＲＩｆｆが０９ 〜ＣＩ？アルキルとして又は、 各々のＲ１３が個別にＣＪ＋ｓ又はＣＪ＋ｗであるものとしてという式を有する ）；及びその生理学的に受容可能な塩。 各Ｒ１４が個別にＣｓＨ＋を又はＣ１ｚｌｂｓであるものとしてＲＩ４　Ｎｔｔ 　ＲＩ４という式又は、各ＲＩｓが個別にＣ？　ＣＩ。アルキルであり、ｎが２ −５の整数であるものとしてＲＩＳＮＨ（ＣＨｚ）ｎ　ＮＨＲｌｓという構造式 を有する、本書にその開示が参考として内含されているＪ、＾ｎｔｉｂａｃｔｏ ｒｉａｌ　ａｎｄ　Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ　Ａｇｅｎｔｓ、　ＩＬ　６７９　（ １９８９）内に開示されているようなジアルキルアミン及びＮ、Ｎ’　−ジアル キルポリメチレン−ジアミン及びその薬学的に受容可能な塩。 Ｒ１６がＣ８゜−Ｃ１ｌアルキルであるものとしてという構造式をもつ、その開 示が本書に参考として内含されているＭｕｒａＬａ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｐ ｈａｒ（Ｓｃｉ、、８０．２６−２８　（１９９１）により開示されているよう なＮ′−アルキル−Ｎ−（２−アミノエチル）ピペリジン化合物；及びその薬学 的に受容可能な塩。 Ｘが以上で定義づけされたとおりのものとしてという構造を有するアンモニウム 化合物４−（２−プロピレンペンチル）−１−ピペリジノエタノール、この抗菌 性化合物は、Ｊ、　Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、則、　４２９ −４３７　（１９８３）内に０ｃｔａｐｉｒａｌ　”ブランＦ（７）４−（２− プロピレンペンチル）−１−ピペリジノエタノール（Ｐｅｒｒｏｓａｎ　ＡＢ＋ 　Ｓｗｅｄｅｎ）として記述されている。 本書にその開示が参考として内含されている米国特許４，８３９．１５８号に開 示されているような、アルキル−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミン酸化物と組合わせたア ルキル−Ｎ−ベタイン；なおこのアルキル−Ｎ−ベタインは、ＲＩ７がＣ３゜− ｃｐｓアルキルであるものとしてという構造をもち、アルキル−Ｎ、Ｎ−ジメチ ルアミンは、Ｒ１＠がＣ５゜−〇、アルキルであるものとしてという構造をもつ 。 本発明の歯みがき剤に利用可能なその他の抗菌剤には、クロルヘキシジン（１， ６−ビス−（Ｎ’　−（ｐ−クロロフェニル）−Ｎ′ビグアニド）ヘキサン；Ｎ ’−（４−クロロベンジル）　ＮＳ−（２，４−ジクロロベンジル）ビグアニド ；ｐ−クロロフェニルビグアニド；４−クロロベンジルヒドリルビグアニド；Ｎ −３−ラウロキシプロピル−ＮＳ　Ｐ−クロロベンジルビグアニド；５，６−ジ クロロ−２−グアニジノベンジミダゾールｉＮ’−ｐ−クロロフェニル−ＮＳ− ラウリルビグアニド；といったビグアニド及びその非毒性酸性付加塩が含まれる ０本発明の歯みがき剤の中で使用される好ましいビグアニド抗菌剤はクロルヘキ シジンである。 抗菌剤は標準的には、口内製剤がこの抗菌剤を約０．００１〜１５重量パーセン ト含むことになるような量で利用される。好ましくは、望ましい抗歯垢効果を得 るためには、完成した口内製剤は約０．０１から約５重量パーセント、最も好ま しくは約０．０２５〜１．０重量パーセントの抗菌剤を含んでいる。 口内組成物内の第四アンモニウム化合物対本発明の環状アミンのモル比は、好ま しくは約５：１〜約１：５、より好ましくは約３：ｌ、最も好ましくは約ｌ：１ である。 構造式■の環状アミンは、陽イオン抗菌性化合物と組合わせて口内組成物中で使 用すべき本発明の好ましいアミンである。構造式■の好ましい環状アミンはｎ＝ ２．ｍ＝４でかつ各々のＲ基がメチレンホスフォン酸である場合である。環状ア ミンと組合わせて使用すべき好ましい陽イオン抗菌化合物は、塩化セチルピリジ ニウムである。 本発明の歯みがき剤はキット形態であってもよく、このキットには第１の区画に 単数又は複数の環状アルキルアミン又は環状アミンを含む口内で受容可能な賦形 剤が、又第２の区画には単数又は複数の陽イオン抗菌化合物を含む口内で受容可 能な賦形剤が含まれている。歯みがき剤がキット形態をしている場合、別々の区 画の中の化合物は口腔に逐次的に適用することもできるし或いは又適用前に混合 されてもよい、逐次的に適用される場合、陽イオン抗菌性化合物の前に口腔に環 状アルキルアミン又は環状アミンを適用することが好ましい。 環状アルキルアミン又は環状アミンを口腔への適用前に陽イオン抗菌性化合物と 混合する場合、混合時点で発生しうる希釈効果を相殺するためその濃度を高めて おく必要があるかもしれない、環状アルキルアミン又は環状アミンと陽イオン抗 菌性化合物を逐次的に適用するが使用前に混合するかの如何に関わらず、口腔が さらされる環状アルキルアミン、環状アミン及び陽イオン抗菌性化合物の濃度は 、最終的歯みがき副製品の中のその濃度について前述した範囲内になくてはなら ない、使用の便宜上、歯みがき剤は１つの組成物の中に抗菌性化合物及び環状ア ルキルアミン又は環状アミンの両方を含んでいることが望ましい。 前述のような研摩剤、石けん又は洗浄剤、香味料及び甘味料といったさまざまな その他の成分を、歯みがき剤キットの別の区画に付加することも可能である。 驚くべきことに、環状アミン及び陽イオン抗菌性化合物と共に口内組成物の中に 例えばカルシウム（Ｃａ”）　、マグネシウム（Ｍｇ”）又はその混合物といっ た多価の金属イオンを含み入れることは、陽イオン抗菌性化合物が陽イオン抗菌 性化合物のみを含む口内組成物と使用した場合に比べて長い時間口腔内に保持さ れることと干渉しないということも判明した。金属イオンの内含は又、歯石形成 を抑制するという環状アミンの能力とも干渉しない、環状アミンに対する金属イ オンのモル比は、好ましくは約５：１から１：５、より好ましくは約３：１〜ｌ ：３、最も好ましくは約１：１である。 本発明の好ましい実施態様においては、環状アミンは、ｎ＝２゜ｍ＝４で各Ｒ基 がメチレンホスフォン酸である構造式■の環状アミンであり、陽イオン抗菌性化 合物は塩化セチルピリジニウムであり、金属イオンは、ストロンチウム（Ｓｒ　 １　＋　）、マグネシウム（Ｍｇ”）、すず（Ｓｎ”）　、亜鉛（Ｚｎ”）　、 カルシウム（Ｃａ”°）又はその混合物である。好ましくは、金属イオンはＳｎ ”又はＣａ”、より好ましくは金属イオンはＣａ”である。 本発明を実施するにあたっては、本発明に従った口内組成物例えば環状アミン又 は環状アルキルアミン及び／又は陽イオン抗菌性化合物及び／又は金属イオンを 含む口内洗浄剤などは、従来の要領で成分を統合することによって調製され、歯 又は歯肉に適用されうる。 本発明は、純粋にその一例として示される以下の例を考慮することによって、さ らに明確になるだろう。 監−豆 ｃｐｃ　＝塩化セチルピリジウム ＤＯＴＭＰ　−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７゜１ ０−テトラメチレンホスフォン酸 ＰＣ丁ＭＰ　＝３．６．９．１５−テトラアザビシクロ（９，３，１）ペンタデ カ−１（１５）　、　１１．１３−　）フェン−３，６，９−トリメチレンホス フオン酸 ＲＡＰ　＝水酸化リン灰石 ＤＣＤＡＴＭＰ　＝ジシクロペンタジェンジアミンテトラメチレンホスフォン酸 ＤＯＴＭＰ　＝　１．　４．　７．１０−テトラアザシクロドデカン−１，４， ７゜１０−テトラメチレンホスフォン酸 ＤＴＰＭＰ　＝ジエチレントリアミンペンタメチレンホスフォン酸ＥＤＴＭＰ　 ＝エチレンシアミンテトラメチレンホスフォン酸ＲＡＰ　＝水酸化リン灰石 ＨＥＤＰ　＝ヒドロキシエチリデンジホスフォン酸ＮＤＡＴＭＰ　＝ノルボルナ ンジアミンテトラメチレンホスフォン酸ＰＣＴＭＰ　＝３．　６．　９．１５− テトラアザビシクロ（９，３，１）ペンタデカ−１（１５）　、　１１．１３− 　トリエン−３，６，９−）リメチレンホスフォン酸 ＮＯＴＭＰ　＝１．　４．　７−ドリアザノナントリメチレンホスフオン酸凰辰 ■■製 原液を調製する上で又以下の例において用いられる水は、脱イオン精製水であっ た。 超可５ＭのＤＯＴ台Ｐ、６０ｗＬ入りのビーカーに固体ＤＯＴＭＰを０．６１６ ８±０．０００１　ｇ付加し、溶液のｐｉを７．４まで上昇させる１、ＯＮのナ トリウム溶液を滴下して水２０ｓＬの付加によりこれを溶液の形にすることによ って、０．００４５Ｍの１．４．７．１０−テトラアザシクロドデカン−１，４ ，７，１０−テトラメチレンホスフォン酸（ＤＯＴＭＰ）を調製した。 この溶液を量的に２５０　ｍＬの容量フラスコに移送し水で印のところまで希釈 した。 ０．００１５ＭのＤＯＴＭＰ、４オンス入り広口びんの中に０．００４５ＭのＤ ＯＴＭＰ原液を２０ｍＬ装てんし、次ニ４０ＩＩＬノ水で希釈してＯ，００１５ Ｍ（７）［ｌＯＴＭＰ溶液を生成した。 ０．００４５ＭのＣＰＣ，０，４０２６±０．０００１　ｇのＣＰＣ（＾ｄｒｉ ｃｈ　Ｃｈｅ＋ｗｉｃａｌ　Ｃｏｗｐａｎｙ＋Ｉｎｃ）を含む６０■Ｌ入りビー カーに４０−Ｌの水を付加することにより塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）の ０．００４５Ｍ溶液を調製した。 虹別■且夏堕虹　４オンス入り広口びんに２０＊Ｌの０．００４５Ｍ　ＣＰＣ原 液を装てんし、次に４抛りの水で希釈させてＯ，００１５ＭのＣＰＣ溶液を得た 。 ０．００１５Ｍの［ｌＯＴＭＰ／ＣＰＣ，４オンス入り広口びんの中に２０ｓＬ の０．００４５Ｍ　ＤＯＴＭＰ溶液と２０−Ｌの０．００４５Ｍのｃｐｃ溶液を 装てんし、次に２０■Ｌの水で希釈させて０．００１５Ｍの溶液を生成した。 ０．００１５Ｍのクロルヘキシジン　１００　ｍＬ入リす−カーを風袋計量し、 ０．０４５５±０．００１　ｇのクロルヘキシジン（ＣＨ）（Ａｌｄｒｉｃｈ　 ；　ＦＨ５０５，４６）を装てんし、６０−Ｌの水を付加してｐＨ−１，４で０ ．００１５Ｍのクロロヘキシジン溶液を得た。 ０．００４５ＭのＰＣＴＭＰ、１０＊Ｌの容量フラスコに０．０２２４±０．０ ００１　ｇのＰＣＴ門Ｐを付加し水で印のところまで希釈することにより３．６ ，９．１５−テトラアザビシクロ−（９，３，１）−テトラゾカー１　（１５） 　、　１１゜１３−トリエン−Ｎ、Ｎ’　、Ｎ“−トリメチレンホスフォン酸（ ＰＣＴＭＰ）の０．００４５Ｍ溶液を調製した。この溶液のｐｔ＋を１．ＯＮの Ｎａ０）Ｉを数滴付加して７．０に調整した。 ０．００１５ＭのＰＣＴＭＰ／ＣＰＣ，４ドラム入りの小びんにＰＣＴＭＰの０ ．００４５Ｍ原液の２．０ＩＩＬアリコートを付加した。この小びんに次に２． ０＊Ｌの水と０．００４５Ｍのｃｐｃ原液の２．０　ｍｌ、アリコートを付加し た。この製剤の最終濃度は、０．００１５Ｍ　ＰＣＴＭＰ及びＯ，００１５Ｍ　 ＣＰＣであった。 ０．００１５ＭのＨＥＤＰ、６０パーセントの活性ＨＥＤＰ　（ＭＡＹＯＣｈｅ ｍｉｃａｌ　Ｃｏ、＋ＰＨ２０６）を０．０６１８±０．００１　ｇ含む６０− Ｌ入りビーカーニ４０＋ｅＬの水を付加することにより、ＨＥＤＰの０．００４ ５Ｍ溶液を調製した。１．ＯＮの水酸化ナトリウムを数滴用いてこの溶液をｐ） １７．６に調整した。溶液の２０ｓＬアリコートを取出し４オンス入り広口びん の中に入れ、ここでこれを４０峠の水で希釈してＯ，００１５ＭのｔｌＥ［ＪＰ 温溶液生成した。Ｅ口ＴＭＰ　。 ＮＤＡＴＭＰ、　ＤＣＤＡＴＭＰ、　ＤＴＰＭＰ及びＮＯＴＭＰの溶液を作るた めの手順は、ＤＯＴＭＰ、　ＰＣＴＭＰ及び）ＩＲＤＰの場合と同じ要領で行な った。 の゛ 歯石予防における本発明の組成物の効力は、結晶成長抑制試験により実証された 。）ＩＡＰ形成の抑制は、ｐＨ−スタット法により評価された。その手順は以下 の通りである： １００　ｍｌ入りの使い捨てビーカーの中の５０ｓＬの水に対して０．１　Ｍの リン酸溶液（ＫＨｘＰＯｓ、ｐＨはＮ　ａ　ＯＨを用いて７．４に調整）を２． ＯｓＬ付加した。望ましい場合には、抑制物質を０．０９Ｍ溶液で標準的にはｌ ｏ〜３０マイクロリットル（ｕＬ）付加した。ビーカーを自動滴定器にしっかり と固定し、撹拌を開始した０反応温度を２５°Ｃで一定に保つためビーカーのま わりに一定温度の水浴を設定した。温度の平衡化が可能となるよう数分間撹拌し た後、０．１７５　Ｍのカルシウム溶液２．０＊Ｌ　（ＣａＣ１ｚ　Ｈ２８ｚＯ 、ｐＨ７，４）を付加することにより作業（ラン）を開示した。ｐＨ−スタット 滴定を直ちに開始し、必要に応じて０．０１ＭのＮａＯＨを付加することによっ てｐＦＩは約７．４に保った０作業中の消費滴定液量対時間の関係を記録した０ 作業を標準的に一時間後に停止させた。 滴定液の消費における初期の上昇が、無定形リン酸カルシウムの形成を原因とし て観察された。その後の滴定液消費量の上昇（対照内で約２２分）は、水酸化リ ン灰石の形成によるものであった。抑制物質の存在は、滴定液消費におけるこの 第２の上昇を遅延又は防止した。 ヒ　ｒｌ“　のｆＩ＋ ４０＊Ｌの水に表１に記されている金属塩化物をリストアツブされたグラム数だ け付加することによって０．００４２７５モルの金属塩化物溶液を複数調製した 。 表　■ 金属塩化物溶液の調製 １Ｆ−一化学代量 傘これらの金属は、ＣＰＣが付加された時点で量った溶液を生成した。 表■にリストアンプされている各々の溶液（番号１〜４）を調製するため、上述 のとおりに調製した０、００４２７５Ｍの金属塩化物４（ｌｓＬを０．００４５ ＭのＤＯＴＭＰ原液４０＋ｗＬに付加した。この溶液のｐＨを、数滴の１、ＯＮ の水酸化ナトリウム溶液で７．４に調整し、次に溶液を２つの４０糺アリコート に分割した。１つの溶液に対して、２０＊Ｌの水を付加して、０．００１５モル 濃度のＤＯＴＭＰｌｏ、００１４モル濃度の金属を生成した。 もう１ツノ４０１１Ｌアリコートに対して、２０＋＊Ｌ（７）ＣＰＣ原液（０， ００４５Ｍ　）を付加して、０．００１５モル濃度１７）ＤＯＴＭＰとｃｐｃｒ ｉ液の形テｌ：０．９５：ｌのＤＯＴＭＰ　：金属：　ｃｐｃの比率を生成した 。かくして、溶液ｌ。 ３．５，１．９．１１及び１３ハ、溶液の形で金属／ＤＯＴＭＰを含み、溶液２ ．４，６，８，１０．１２及び１４は溶液の形で金属／ＤＯＴＭＰ／ＣＰＣを含 んでいた。金属の０．００４２７５モル濃度は、これらの溶液が混合されたとき ５パーセントの余剰のＤＯＴＭＰリガンドが存在することを保証していた。 鼠藍吐抜駿 ６０＊Ｌ入りのビーカー内に１．０ｇのスクロース（Ｉｍｐｅｒｉａｌ　Ｐｕｒ ｅＣａｎｅ　Ｓｕｇａｒ）を装てんし、次に２ＱｍＬの水を付加することにより 、スクロース溶液を調製した。この溶液に対して８０−Ｌのプールした全ヒト唾 液を付加した。収集期間前には何でも飲食できたものの収集の当日にはいかなる 口内衛生も先に行なわなかったドナーから、唾液を収集した。収集に先立ち、各 々のドナーは約３０−シの水で３０秒関口をすすぎ、５分待った後、３０〜４０ 分間唾液を収集し始め、収集した唾液は氷上に保った。 唾液／スクロース溶液に対して５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ突然変異体（Ａ＋ｍ ｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕ１ｔｕｒｅ　Ｃｏ１１ｅｃｆｉｏｎｓ　Ｎｏ、　 ２５１７５．　ＡＴＣＣ）を含む脳／心臓注入肉汁を１．０１と５ｔｒｅｐｔｏ ｃｏｃｃｕｓ　ｓａｎｇｕｉｓ　（ＡＴＣＣｌ　１０５５６）を含む脳／心臓注 入肉汁を１．０ｍｌ付加した。これらの培養を４０ｓＬの肉汁内に接種し、唾液 ／スクロース溶液に付加する前に１６時間３７°Ｃで成長させた。（各肉汁は、 付加時点で約６０００万のコロニー形成単位を含んでいた）。 洗浄したさまざまなＲＡＰ懸濁液を含む試験管に対して上述の唾液／スクロース ／細菌溶液の０．７５＊Ｌのアリコートを付加した。これらの試験管にフタをし 、管回転装置にとりつけ、１６時間３７°Ｃのインキユベータの中に置いた。こ のインキュベーション期間の後、オープンから回転装置を取り出して周囲温度ま で冷却させた。ｉ液のｐＨを、ｐＨ４，７及び１０の緩衝液で較正したｐ）Ｉ電 極を用いてｐｉ計で検査した。 ｆｉｉ　：　ＨＡＰ表面に対する細菌の付着予防Ｃａ１ｃｉｔｅｋ　Ｉｎｃから 得た水酸化リン灰石のディスク（７，５Ｘ２７＋＋ｎ）を、短かいクロメル線を まわりに結びこの線のもう一方の端部をゴム製ストッパー内に入れてディスクが 試験管内に懸吊されるようにすることによって、準備した０次に別々のディスク を、場合によって混合しながら２分間以下の試験溶液２■Ｌ中に入れることによ って処理した：水（対照）　；Ｏ，００１５Ｍのクロルヘキシジンｉ　０．００ １５Ｍの塩化セチルピリジニウム；０．００１Ｍの［ｌＯＴＭＰ　、各＃Ｏ，０ ０１５ＭのＤＯＴＭＰ／ＣＰＣ；及び、メタノール中の３（トリメトキシリルプ ロピルジメチルオクタデシルアンモニウム塩化物の４２重量パーセント懸濁液で ある０、００１５ＭのＤｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ　ＤＣ−５７００ｍ次にディスク を各々２＋ｓＬの水中に入れて洗浄し、この洗浄を２回くり返す。 次に６つの試料の各りを、５パーセントのスクロースを伴う脳−心臓注入肉汁の 成長培地８ｍＬの入った試験管内に入れる。なおここで成長培地には１００ｕＬ の５ｔｒｅｐｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｍｕｔｏｎｓ、　ＡＴＣＣ＄２５１２５（約５ ．５Ｘ１０’のコロニー形成単位）が接種されていた０次に管を３７°Ｃでイン キュベートした。−週間毎日、試料ディスクを、新鮮培地とＳ、　Ｍｕｔａｎｓ の入った新しい試験管へ移した。−週間後、試料をとり出し、水中に浸すことに より洗浄し、歯垢顕示剤であるＢｕｔｌｅｒ　Ｒｅｄ（：ｏａ　ｔで染色した。 各ディスク上の歯垢の量を目で測定し、以下の尺度に従って定格した： ０＝歯垢無し ■＝わずかに歯垢あり ２＝中庸の重度 ３＝完全な重度、軽度の歯垢 ４＝完全な重度、重度の歯垢。 各試料についての歯垢定格は以下のとおりであった：水（対照）＝４； クロルヘキシジン＝３； ＣＰＣ＝２； ＤＯＴＭＰ　＝　１　。 ＤＯＴｌ’ＩＰ／ＣＰＣ＝　２゜ 最も重度の歯垢成長は、対照のディスクに見られた。抗菌剤（クロルヘキシジン 、ＣＰＣ及び［ｌＯＴＭＰ／ＣＰＣ）を含む製剤は全て歯垢の減少を示した。Ｄ ＯＴＨＰを単独で伴う試料は、抗菌剤を用いることなく細菌の付着を抑制するべ く　Ｉ（ＡＰの表面が変性されたということを示している。 勇ＩＨＡＰ表面上へのＤＯＴＨＰの吸収度ｐＨ１でＤＯＴＭＰの０．３−Ｍ溶液 を調製し、ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィ）システム上に注入した。　 ＨＰＬＣシステムは、１■Ｌ／分で０．０１６　Ｍの硫酸を溶出剤とするＨａｍ ｉｌｔｏｎ　ＰＲ−ＸＬＯＱ陰イオン交換カラム（４，１＋＋ｎＸ５０＋ｕ＋） 　、口１ｏｎｅｘ勾配ポンプ、Ｄｉｏｎｅｗ可変波長検出器（２１０ｎ−に設定 ）及びＶＧＰＤＰ−１１データ収集システムであった。この濃度でのＤＯＴＭＰ は６．２５分の保持時間及び９．１６の面積でピークを示した。 水酸化リン灰石懸濁液（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、からのリン酸緩 衝液中の水酸化リン灰石の２４．５重量パーセント懸濁液）の１３．４５　ｇ部 分を２ｆ）＋Ｌの水で洗浄し、次に０．３ｗＭのＤＯＴＭＰ　２０ｓＬと混合し た。約１０分の接触時間の後、ろ過により水酸化リン灰石を除去し、ＤＯＴＭＰ についてＨＰＬＣによりろ液を分析した０分析は、０．７未満の面積単位をＤＯ ＴＭＰに帰因させることができるということを示しており、これはすなわち９３ ％のＤＯＴＭＰが溶液が水酸化リン灰石表面に付着するのを放置したということ を表わしている。 ｆｉｉ　：　ＦＩＡＰ表面へのＣａ　ＤＯＴＭＰの吸収度ＤＯＴＭＰのカルシウ ム塩（１ｗＭのＣａ−ＤＯＴＭＰ）を、水中で塩化カルシウムとＤＯＴＭＰを混 合し０．　Ｉ　ＮのＮａＯＨで７．４までＩ）Ｈを調整することにグー７．１＆ 部分を１２ｓＬ（７）水で洗浄し、次ニ１０＋ｓＬ（７）１ｍＭ　Ｃａ−ＤＯＴ ＨＰ内でを例２に記述されているように）ＩＰＬｃにより分析した。この分析は 、９８．５パーセントのＩ）ＯＴｌ’ＩＰが溶液から、恐らくは水酸化リン灰石 上へと出てきていることを示していた。 表面に付着したＤＯＴＭＰを伴うろ過された水酸化リン灰石を、室温で２時間撹 拌しなから１０＋ｉＬの水中で再懸濁した０次に懸濁液をろ過し、ＨＰＬＣによ りろ液を分析した。この分析は、溶液中の何らかのＤＯＴＭＰについての証拠を 全く示さず、ＩＩＯＴＭＰが大量の水溶液と共に水酸化リン灰石の表面から出て 来ていないことを表わしていた。結果は又、カルシウムイオンの付加が、水酸化 リン灰石表面に対するＤＯＴＨＰの付着能力と干渉しないことも示している。 ■土：　ＤＯＴＭＰの存在下での唾液タンパク質の水酸化リン灰石に対する付着 の減少水酸化リン灰石のディスク（７，５Ｘ２．７論輸。 Ｃａ１ｃｉｔｅｃｋ、　Ｉｎｃ）を別々にガラス製小びんの中に置き、次に２＋ ＊Ｌの水（対照）又は２！ＩＬの０．００１　Ｍ　ＤＯＴＭＰのいずれかをこれ に付加した。 小びんにフタをし、３０分間転倒型回転装置上に置いた。上清を取出し、ディス クを３回毎回洗液として１■Ｌの水を使って洗浄した０次に各々の小びんに２Ｍ Ｌの唾液上清を付加し、小びんにフタをして１９時間転倒型回転装置上に置いた 。唾液上清は、飲食後口内の洗浄を禁止された人間のボランティアから収集した 唾液をｌＥＣ−ＨＮ−５１Ｉ遠心分離機で全速力（約４００Ｏｒｐｍ）で遠心分 離することによって得られた。 １９時間後、各小びんからの上清を穏やかに取出し、各々のディスクを短時間２ ＊Ｌの水で穏やかに洗浄した０次にディスクを別々に、１■Ｌの０．　Ｉ　Ｎの ＮａＯＨを含む小びんの中に入れ、２分間音波処理した。 次に各小びんからの上清の２００μＬアリコートを石英キュベツト内で３．０Ｉ ＩＬの水と混合し、各試料について吸収度を６００　ｎｍ　（水基準）で測定し た。 対照は、０．０１６７吸収度単位という平均吸収度読取り値（７回の読取り）を 示し、ＤＯＴＭＰに露呈されたディスク（６回の読取り）は０．００５８８吸収 率単位を示した。従ってＯＯＴＭＰで処理されたディスクは、水で処理されたデ ィスクとの関係においてＤＯＴ？ＩＰ処理されたディスク上で蓄積した唾液物質 量の２．８４分の１の減少を示した。 側Ｊノ粉末水酸化リン灰石を用いたＤＯＴＭＰ／ＣＰＣとｃｐｃの実質度の関係 歯の表面部分は、約９７％の無機物質、約１％の有機物質及び約２％の水で構成 されており、無機物質は主として水酸化リン灰石であることから、歯のエナメル 質のモデルとして粉末水酸化リン灰石が用いられた。 ２４．５　ｇ部分の水酸化リン灰石懸濁液（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃ ｏ、、　ＳＬ。 Ｌｏｕｉｓ、　ＭＯからリン酸緩衝液中のＲＡＰの２４，５重量パーセント懸濁 液として購入）を計り分け３〜３抛し部分の水で洗浄してリン酸緩衝液を除去し た。６０ｓＬの水中で固体を再懸濁して水１ｍＬあたり約１００　ｍｇのＨＡＰ の水中）ＩＡＰ懸濁液を得た。２本の試験管の各々の中に固体ＨＡＰを１０ｍｇ 含むこの懸濁液１００μＬを入れた。管１の中に４．５■Ｌの０．００１５Ｍの 塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）を入れた。管２には、ｐＩ（７，７５で０． ００１５Ｍのｃｐｃ及び０．００１５ＭのＤＯＴＭＰを含む溶液４．５ｓ＋Ｌを 入れた。両方の管にフタをし、１０分間転倒型回転により混合した。この１０分 間の後、５００μＬ部分の各懸濁液を取出し０．２２ミクロンの注射器フィルタ ーを通して清浄なポリスチレン試験管内へとろ過した。 ろ液の２００　μＬアリコートを石英キュベツト内で３．Ｏ＊Ｌの水と混合し、 ２６０ナノメートルでの紫外線（ＵＶ）吸収度を測定した０次に懸濁液を含む試 験管をさらに２０分間回転装置上に戻し、この時点で前述のとおりこれらの管の 試料採取をした０次に管をさらに３５分間回転装買上に戻し、再び試料採取した 。水酸化リン灰石表面に対する露呈の前のＯ，００１５Ｍ溶液の吸収度である、 これらの時点及びゼロ時点でのろ過された溶液のＵＶ吸吸収は、表■に示されて いる。 表■ 水酸化リン灰石に対するｃｐｃの経時的吸着性これらの結果は、ｃＰｃに対する ＤＯＴＭＰの等モル付加が、水酸化リン灰石上に吸収されるＣＰＣ量の５８パー セントの増加をもたらすということを示している。 くり返しの洗浄からＩＩＡＰ上のｃＰｃの保持を見極めるため、このときさまざ まな量で装てんされたｃＰｃを含む上述のものからの２つの処理済みＩＩＡＰ試 料を、遠心分離をして上清を廃棄することによって分離した。各々の固体に対し て、遠心分離の前の最終体積を表わす３．１■Ｌの水を付加した。　１０分間転 倒型回転により管を撹拌し、その後５００μＬを取出し０．２２ミクロンの注射 器フィルターを通してろ過した。このろ液の２００ｔＩＬ部分を石英キュベント 内で３．ＯｓＬの水に付加し、２６０ナノメートルでの溶液吸収度を測定した０ 次に懸濁液を転倒型回転で混合し、さらに２０分及び４５分の混合後上述のとお り試料を採取した。洗浄時間の関数としての２つの懸濁液のこの均衡化用洗浄に ついてのＵｖ吸吸収読み取り値は表■に示されている０表面には又、これらの露 出時間中に見い出された水酸化リン灰石上に存在するものとして計算されたｃＰ ｃの百分率も示されている。 表■ 水酸化リン灰石から水溶液内へのｃｐｃの損失傘　これは、水酸化リン灰石に付 着した状態で発見されたＣＰＣの１００％が溶液から出て溶液に入った場合に予 想される最大ＵＶ吸吸収である。 この洗浄実験から、ｃｐｃ単独処理の場合に比べＤＯＴＭＰ／ＣＰＣで処理され た水酸化リン灰石の場合にはるかに小さい度合で（６８パーセントの減少）水に より水酸化リン灰石からＣＰＣが洗い出されることは明白である。３０分及び７ ５分長く洗液を均衡化させても、これらの結果は変わらなかった。 ｆ！ｉｉ：水酸化リン灰石長球（ＳＨＡＰ）を用いたＤＯＴＭＰ／ＣＰＣ対ｃｐ ｃの実質度 水酸化リン灰石長球（ＳＷＡＰ）はＢＤＨＣｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｌｔｄ　Ｐｏｏ ｌｅ　Ｅｎｇｌａｎｄから購入した。これらは、表面積のわかっていない機械的 に安定し多孔性の球状粒子の形で特に開発された水酸化リン灰石であった。 ２本の試験管の各々の中に２００　ｍｇの５）ＩＡＰを入れた。管ｌには０．０ ０１５Ｍのｃｐｃを２．０蒙り加え、管２には同じ＜　Ｏ，００１５ＭのＤＯＴ ＭＰを含む０．００１５ＭのＣＰＣを２．０■Ｌ付加した。２本の管を１０分間 転倒型回転運動により混合し、次に撹拌後発生した細かい粒子を沈下させるべく 短時間遠心分離した。各々の管からの２００　μＬのアリコートを次に取出し、 石英キュベツト内で３．０■Ｌの水に付加した０次に２６０ナノメートルでのＵ ν吸吸収を測定した。その後管を回転装置上に戻し、４時間及び２４時間の混合 後のＵＶ吸吸収を測定するためアリコートを取出した０時間の関数としての、Ｏ ，００１５Ｍの溶液の初期ＵＶ吸吸収及び５ＨＡＰに対する露呈後の溶液のＵＶ 吸吸収は、表■に示されている。 表■ 球状水酸化リン灰石上へのＣＰＣの吸着傘２００ｍｇの球状水酸化リン灰石上に 吸着されたＣＰＣのマイクロモル数 これらの結果は、ＣＰＣに対する等モル比でのＤＯＴＭＰの使用が、球状水酸化 リン灰石により溶液から吸着されしかも水溶液との関係において水酸化リン灰石 表面に対するその親和力を増したＣＰＣの量の３．８４倍の拡大をひき起こすと いうことを示している。 くり返しの洗浄からの５）ＩＡＰ上のＣＰＣの保持を見極めるため、以上からの ２つの固体水酸化リン灰石の各々を、フリットの備わった使い捨てポリプロピレ ンカラム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）　ヘと移送した。固体 長球を保持し戻すフリ７）を通して、溶液を重力ろ過させた。はとんどの溶液を 放出する管を通しての１０■Ｌの空気の吹込みにより、最後の微量溶液を除去し た。このとき残留水酸化リン灰石を、転倒型回転により１０分間２．０紅の水に 露呈した。１０分後、上清の２００μＬアリコートを取り、石英キュベント内で ３．Ｏ＋ｗＬの水に付加した。 次に、最初の洗液、１０分の露呈時間に相当するＵＶ吸吸収をこれら２つの溶液 について決定した０次に、長球を含む溶液をさらに４時間混合し、その時点でＵ ｖ測測定ためさらに２００μＬのアリコートを採取した。２０時間の混合の後、 Ｕｖ測測定ため３番目の２００μＬアリコートを採取した。このとき上述の使い 捨てカラムを用いて上清から球状水酸化リン灰石を分離させ、２回目の洗液とし て２．０＋Ｌの水の中に入れた。１０分の混合後及び４時間の混合後、前述のよ うに２回目の洗液を試料採取した。三回目の洗浄も、同じ（２，０１の水及び１ ０分の露呈時間を用いて行なわれた。これらの試料からのｔ＋Ｖ吸収吸収−デー タＶに示されている。 これらの結果は、ＣＰＣに対する等モル比でのＤＯＴＭＰの使用が、球状水酸化 リン灰石上に保持されたＣＰＣ量の１０倍以上の増大をひきおこしたことを示し ている。 ｆＩｉ：抗菌性実質度の改善 ＨＡＰ懸濁液（例１で記述した通り）の８ｇ試料を計り分け、焼結ガラスフィル ター漏斗を用いて３〜２０１部分の水で洗浄した。洗浄した固体ＨＡＰを次に２ ０１の水中で再懸濁して、懸濁液１ｍＬあたり約１００　ｍｇの固体ＨＡＰを含 む乳白色の懸濁液を得た。 抜柱Δ このＩＩＡＰ懸濁液懸濁液１ｍ本の試験管の各々の中に入れた。管１には０．０ ０１５Ｍのｃｐｃ溶液を２吐付加し、管２には、ｐＨ７，４４でｃｐｃ（０，０ ０１５Ｍ　）及びＤＯＴｌｌＰ（０，００１５Ｍ）から成る溶液２．０■Ｌを付 加した。 結果として得られた懸濁液を転倒型回転装置上で１０分間徹底的に混合し、次に 管を３分間遠心分離し、上清を取出した。各管内の固体ＲＡＰを次に、プラスチ ック製ピペットで激しく撹拌しながら水３■Ｌ中で再懸濁させ、懸濁液を遠心分 離し上清を廃棄した。各々の管の中の固体のＲＡＰを２．０札の水の中で再懸濁 させ、各懸濁液からの５００　μＬのアリコートを取出し、ＩＡ及び２Ａとラベ ル貼付した別々の管の中に入れる。各懸濁液の残りの１．５■Ｌを再度遠心分離 し、上清を廃棄した。 跋料旦 試料Ａを取出した後各々の管内に残る固体１１４Ｐを３．０■Ｌの水の中で懸濁 し、遠心分離し、上清を廃棄した。ＨＡＰ固体を３．０■Ｌの水の中で２回目に 再懸濁させ、遠心分離させ上清を廃棄した０次に、各管からのＩ（ＡＰを１．５ 　ＩＩＬの水の中で再懸濁し、０．５■Ｌのアリコートを取出し、１Ｂ及び２Ｂ とラベル貼付した。残りの１．０■Ｌの懸濁液をμｍ 試料Ｂの取出し後に各管内に残ったＲＡＰを３．０■Ｌの水の中で再〒濁した。 ２回目に３．ＯＮＬの水中でＩ（ＡＰ固体を再懸濁し、遠心分Ｍｊ上清を廃棄し た。結果として得られた各管内の）ＩＡＰを１．ＯｗＬの水・で再懸濁し、０． ５■Ｌのアリコートを取出し、ｌＣ及び２Ｃとラベノ貼付した。懸濁液の残りの ０．５ｓＬを３．０畦の水で希釈し、遠心分ミし、上清を廃棄した。 広粁旦 試料Ｃの取出し後の各管内のＲＡＰ固体を３．（１＋Ｌの水中で再懸濁、せ、遠 心分離し、上清を廃棄した０次に（１＾Ｐを０．５紅の水中で再弊濁させ、ＩＤ 及び２Ｄとラベル貼付した。 「Ａ」とラベル貼付されたＨＡＰ試料は３＋ｍＬの水洗液を受け入れ、［Ｂ」と してラベル貼付されたものはＬＬ＋ａＬの水洗液を受け入れ、「Ｃ」とラベル貼 付されたものは１８．５ｄの水洗液を受け、ｒＤＪノラベル貼付されたものは２ ５．５ｓＬの水洗液を受け入れた。 各々約０．５■ＬのＲＡＰ　（２５Ｂ　）懸濁液を含む８本の管の各々の中に、 ５パーセントのスクロース溶液を０．５■Ｌと唾液０．５＊Ｌを付加した。 唾液を朝食から２時間後に、食後の口内洗浄を禁じられた４人の号ランティアか らプールした。管を漫とうして中味を混合し、各溶減のｐＨ−１−ｐｔｌ計を用 いて測定した０次に管にフタをし、約５０°Ｃで一晩、転倒型回転装置内に入れ た。翌日（ｔ＝１３時間）、管を冷却させ、各懸濁液のｐＨを測定した。結果は 表■に示されている。 ｐＨの降下は、細菌抑制がほとんど又は全く無くそのため細菌はスクロースを乳 酸といった有機酸に代謝でき、これが次にｐＨを低下させるということを意味し ている。ｐＨ降下が無いということは、細菌が死んでしまったか又はスクロース を代謝できないことを表わし、これは水酸化リン灰石固体上に水洗浄を通してど れほどのＣＰＣが運ばれたかの尺度となる。 これらの結果は、ｃＰｃ溶液に対するＤＯＴＭＰの付加が、水酸化リン灰石に対 するＣＰＣのより多くの保持をひき起し、次にこれがさらに長い洗浄の後に抗菌 活性を及ぼしうるということを示している。この試験は又、ＣＰｃと共にＤＯＴ ＭＰを用いた場合に抗菌活性の実質度が強化されることも示している。 別工 環状アミン／ＣＰＣ／金属イオンのさまざまな組合せの実質度をさに見掻めるた め、解ｔｌｐＨ試験を実行する前に水酸化リン灰化の以下の洗浄手順を行なった 。 緩衝液懸濁液中の水酸化リン灰石１２．Ｏｇ　（Ｓｔｇｍａ　Ｃｈｅ＋ｗｉｃａ ｌ　Ｃｏ、がらの２５重量パーセント固体のもの）の入った６ｏＩＩＬ入りビー カーに対して、２５ｍＬの水を付加した。ＨＡＰ懸濁液を媒質ガラスはめ込み式 フィルターを通してろ遇しＨＡＰろ塊を得た。２回目にさらに２５ｍＬの水でこ のＦＩＡＰろ塊を洗浄した。緩衝液無しで３．０ｇのＨＡＰを含む白色固体のろ 塊を、３０．０＋＊Ｌ　（７）水で再懸濁し、３．　Ｏｇ　／３０．ＯｍＬ又は １００　Ｂ／ｓＬの懸濁液を生成した。 ＲＡＰ　？Ａｉｌ液２！ＩＬを、ＤＩ−Ｄ、、（なおｎ　はＥ験１液の数）　と ラベル貼付された何本かの無菌使い捨てポリスチレン製５１入り試験管の各りに 移した。試験溶液２ｍＬを各試験管に付加した。 ＨＡＰを試験溶液の入った試験管にフタをし、管回転装置にとりつけ、転倒型回 転させて試験溶液をＨＡＰと合計１ｏ分間接触させた。 混合後、試験管をＩｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ　Ｃｏｍｐａｎｙ 　（ＩＥＣ）　Ｋ型遠心分Ｍ器の中に入れ、１０分間設定（！１２５　（中央レ ンジ）で回転させた。 管をとり出し、液体層を検温させた０次にマクロピペッタ−を用いて３．ＯｍＬ の水を遠心分離された水酸化リン灰石の入った各々の試験管に付加した。ピペッ トを通しての激しい流入流出動作により、ＨＡＰ固体を再懸濁させた。１０分間 再び管を設定値２５で遠心分離させ、液体層を検温させた。３ミリリットル洗浄 段階の後、ＨＡＰ固体を２．０１ｌＬの水中で再度懸濁させてもとの１００−ｇ ／ｗＬ懸濁液濃度を生み出した。このＨＡＰ懸濁液の０．５ｍＬ試料（５０ｍｇ （７）ＨＡＰを含む）を取出し、Ａ、〜Ａ、とラベル貼付された何本かのポリス チレン試験管の各々の中に入れた。この試料Ａは、３ミリリツトルの水で洗浄さ れたもとのＨＡＰ懸濁液の４分の１を含んでいる。 Ｄ、−Ｄ、とラベル貼付された試験管中の残りの１．５ｄを１０分間遠心分離さ せ、試験管をとり出し、液体層を（Ｉｌｌ瀉した。これらの試験管に３ミリリツ トルの水を付加し、使い捨てピペットを用いてＨＡＰ固体を再懸濁させ洗浄した 。管を１０分間遠心分離して、管を取り出し、液体層を検温させた。これらの管 にさらに３ミリリツトルの水を加え、ピペットによりＨＡＰ固体を再懸濁させ洗 浄した。これらの管を再び遠心分離機の中に入れ、１０分間回転させた。管を取 り出し、液体層を検温させ１．５ｍＬの水を各管に付加した。もとの１００ｗ＋ ｇ／ｍＬ濃度まで）ＩＡＰ固体を再懸濁させ、０．５＋＊Ｌの試料をとり出し、 ８１〜Ｂいとラベル貼付された何本かの５＋＊Ｌ入りポリスチレン試験管の各々 の中に入れた。この試料Ｂは、試験溶液で処理されその後合計１１ミリリンドル の水で洗浄された５０ｍｇのＨＡＰ固体を含んでいた。 上述の手順を３回〜４回くり返し、Ｃ，−Ｃ，及びり、−Ｄ、とラベル貼付され た一連の試験管を作り上げた。Ｃの試料は、試験溶液で処理し合計１８．５＋＊ Ｌの水で洗浄したＨＡＰ固体を含んでいた。Ｄの試料は、試験溶液で処理し合計 ２５．５＋＊Ｌの水で洗浄したＨＡＰ固体を含んでいた。 次に、各々処理され洗浄されたＨＡＰ懸濁液を０．５ｍＬ含むＡ１〜Ｄ７とラベ ル貼付された試験管に唾液／スクロース／細菌混合物の０．７５糺アリコートを 付加することにより、上述のとおりに解糖ｐＨ試験を実施した。 上述の実験手順を用いて、）ＩＡＰ実質変質度いて以下の化合物を試験した：す なわち水（対照）；ＣＰＣ；クロルヘキシジン（Ｃｌ（）　；ＤＯＴＭＰ　；及 びＤＯＴＭＰ／ＣＰＣ、試験対象の化合物は、Ｏ，００１５Ｍの水溶液としての 体裁をもつ、これらの試験の結果は表■に示されている。 ＤＯＴＭＰ／ＣＰＣの溶液は、試験されたその他の溶液に比べて、一連の洗浄の 後はるかに優れた抗菌活性を示す。 表■ ）ＩＡＰ洗浄の関数としてのｐＨ ’　ｃｐｃ−塩化セチルピリジニウム ”ＣＨ＝クロルヘキシジン ”ＤＯＴＭＰ　＝　１．　４．　７．１０−テトラアザシクロドデカン−１，４ ゜７．１０−テトラメチレンホスフオン酸■工 例８に記述された実験手順を用いて、ＨＡＰ実質変質度いて以下の化合物を試験 した：すなわち、水（対照）：塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）　ｉ　ＤＯＴ ？ＩＰ／ＣＰＣ；及びＰＣＴＭＰ／ＣＰＣ、化合物はＯ，００１５Ｍの水溶液と して試験された。 この試験の結果は表■に示されている。　Ｏ，００１５ＭのＣＰＣで処理された ）ＩＡＰ　Ｍｉｉ液は３ｍＬの水で洗浄された後抗菌活性を示したが、ＣＰＣレ ベルは、１１ｍＬの水で洗浄した後著しく降下した。　０．００１５ＭのＤＯＴ ＭＰとＣＰＣを合わせた製剤の一対一の溶液で処理されたＨＡＰ溶液は、２５ｍ Ｌの水での洗浄の後でさえ抗菌性でありつづけた。同様に、１対１のＰＣＴＭＰ プラスｃｐｃの製剤で処理したＨＡＰ懸濁液は、２５−Ｌの水洗浄を通して抗菌 性をもち続けた。 表■ ＲＡＰ洗浄の関数としてのｔ＋Ｈ ＊ＣＰＣ＝塩化セチルピリジウム； ＤＯＴＭＰ　＝１．　４．　７．１０−テトラアザシクロドデカン−１，４゜７ ．１０−テトラメチレンーホスフオン酸；ＰＣＴＭＰ　＝３．　６．　９．１５ −テトラビシクロ−（９，３，１）−テトラゾカー−１（１５）　、　１１．１ ３−トリエン３，６゜９−トリメチレンホスフオン酸 源 例８に記されている実験手順を用いて、ＨＡＰ実質変質度いて以下の化合物を試 験した；すなわち水（対照）；塩化セチルピリジウム（ＣＰＣ）　ｉ　ＤＯＴＭ Ｐ／ＣＰＣＳカルシウム−ＤＯＴＭＰ　（Ｃａ−ＤＯＴＭＰ）　；及びＣａ　− （ＩＱＴＭＰ／ＣＰＣ、試験対象の化合物は０．００１５Ｍの水溶液という体裁 をもち、Ｃａは０．００１４Ｍの水溶液としての体裁をもつ。 この試験の結果は表■に示されている。これらの結果は、ＤＯＴＭＰ／ＣＰＣ及 び（：ａ　−ＤＯ丁ＭＰ／ＣＰＣが試験されたその他の溶液に比べて一連の洗浄 後実質的に高い抗菌活性を保持していたことを示しており、これはカルシウムの 存在が、ＤＯＴＭＰのＣＰＣ実譬度強化能力と干渉しないことを表わしている。 表■ ＨＡＰ洗浄の関数としてのｐｌ（ ＊　ｃｐｃ−塩化セチルピリジニウム；ＤＯＴＭＰ　−１，４，７，１０−テト ラアザシクロドブシン−１，４゜７．１０−テトラメチレンーホスフォン酸；Ｃ ａ＝カルシウム 廻頂２ 例８に記述されている実験手順を用いて、ＨＡＰ実質変質度いて以下の化合物を 試験した：すなわち水（対照）；塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）　；　Ｓｎ −ＤＯＴＭＰ　；　Ｓｎ−ＤＯＴＭＰ／ＣＰＣ；　Ｚｎ−ＤＯＴＭＰ　；及びＺ ｎ　−ＤＯＴＭＰ／ＣＰＣ、試験対象の化合物は、０．００１５Ｍの水溶液とし ての体裁を呈し、金属は０．００１４Ｍ水溶液としての体裁をもつ。 この試験からの結果は、表Ｘに示されている。　Ｓｎ−ＤＯＴＭＰ／ＣＰＣ及び Ｚｎ／ＤＯＴＭＰ／ＣＰＣの溶液は両方共、抗菌活性の保持により測定されるよ うに一連の洗浄を通して実質度を示し、Ｓｎ　−ＤＯ↑ＭＰ／ＣＰＣ溶液が最大 の実質度を示した。 班旦 例８に記されている実験手順を用いて、以下の化合物をＲＡＰ実質変質度いて試 験した；すなわち水（対照）；塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）　：Ｓｒ−Ｄ ＯＴＭＰ　；Ｓｒ−ＤＯＴＭＰ／ＣＰＣ；及びＭｇ−［１０Ｔ？ＩＰ／ＣＰＣ、 試験対象の化合物は０．００１５Ｍの水溶液としての体裁を示し、金属は０．０ ０１４Ｍの水溶液としての体裁を示している。 この試験からの結果は、表ＸＩに示されている。　Ｓｒ−ＤＯＴＭＰ／ＣＰＣ及 びＭ、　−ＤＯＴＭＰ／ＣＰＣ溶液は両方共、抗菌活性の保持により測定される ように、一連の洗浄を通して実質度を示した。 ・Ｘ 殻 シ 例８で記述された実験手順を用いて、ＲＡＰ実質変質度いて以下の化合物を試験 した：すなわち水（対照）；塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）　；　Ｃａ−Ｄ ＯＴＭＰ／ＣＰＣｓ　Ｓｎ−［１０ＴＭＰ／ＣＰＣ；　Ｚｎ−ＤＯＴＭＰ／ＣＰ Ｃ；　Ｓｒ　−ＤＯＴＭＰ／ＣＰＣ；　Ｍｇ−ロＯＴＭＰ／ＣＰＣ；　Ｆｅ−Ｄ ＯＴＭＰ　Ｈ及びＣｕ−ＤＯＴＭＰ、試験対象の化合物はＯ，００１５Ｍの水溶 液としての体裁を示し、金属は０．００１４Ｍの水溶液としての体裁を示してい る。 この試験からの結果は、Ｘ■に示されている。　ＤＯＴＭＰ及びＣＰＣで試験し た金属複合体のうち、Ｓｎは、抗菌活性の保持により測定されるように、最高の 実質度を有する。 班■ ピーグル大における実験的歯肉炎形成を抑制するというフィチン酸含有試験製剤 の能力を見極めるため、インビボ研究を行なった。 自然に発生した歯肉炎をもつ２〜３才の純粋種の雌のピーグル大を、各々４頭か ら成るグループに無作為に分割した。　１４日間の順応の後、イヌの歯をスケー リングして歯肉上の歯石を除去して研摩した。予防法の後−週間、ブラシかけに よる口内ケアを維持し、Ｌｏｅ　。 Ｊ、　Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ、、３８．６１０　（１９６７）及びＬｏｅ及び ５ｉｌｎｅｓｓ、＾ｃｔａ　０ｄｏｎｔＳｃａｎｄ、２１．５３３　（１９６３ ）の手順により測定されるように、基底線歯肉炎指数を得た。最初の歯肉炎指数 の読取りの後、各グループの歯に一日２回、−週間に５日、以下の口内リンス剤 のうちの１つを約１０ｓＬ用いてスプレーを行なった。 （Ａ）塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）　１（Ｂ）すず／ＤＯＴＭＰ／ＣＰＣ （Ｓｎ−ＤＯＴＭＰ／ＣＰＣ）　１（Ｃ）カルシウム／ＤＱＴＭＰ（Ｃａ　−Ｄ ＯＴＭＰ）　；（Ｄ　）　ＤＯＴＭＰ／ＣＰＣ 塩化セチルピリジニウム及びＤＯＴＭＰは約１．５ミリモル（ｍＭ）の濃度で存 在し、金属イオンつまりカルシウム及びすずは約１．４　ｍＭで存在した。 ｃｐｃ溶液は、水３０ｍＬ、中に１．０９６　ｇのｃｐｃを溶解させることによ って調製した。溶液を２．０リットル入り容量フラスコに移し、水を用いて印の 所まで希釈した。最終溶液のｐＨは約５．９であった。 まずＳｎ　−ＤＯＴＭＰ　（１リットル中０．４４７　ｇのフッ化第−錫及び１ ．６７４ｇのＤＯＴＭＰ）及びＣＰＣ（１リットル中１．０９６　ｇ）の別々の 溶液を作ることにより、Ｓｎ／ＤＯＴＭＰ／ＣＰＣ溶液を調製した。　５０ｓＬ の水の中に［ｌＯＴＭＰを懸濁させ、フッ化第−錫溶液に付加する前にｐｎを約 ７にするため５０重量パーセントの水酸化ナトリウムを付加しながら溶液にした ０次にＳｎ　−ＤＯＴＭＰとｃｐｃの溶液を組合わせて約１．４ｍＭのＳｎ、１ ．５　ｍＭのＤＯＴＭＰ及び１．５ｍＭのｃｐｃを得た。 Ｃａ−ロＯＴＭＰ溶液は、５０ｕＬの水中に０．４１９　ｇの塩化カルシウムイ オン物を溶解させ、２リットル入り容量フラスコに移すことにより調製した。　 Ｉ）ＯＴＭＰは、５０＠シの水の中に１．６７４　ｇ（７）［）ＯＴＩＩＩＰを 懸濁させ次に５０重量パーセントの水酸化ナトリウムを付加してＤＯＴＭＰを溶 液にすることによって調製した。その後、ＤＯＴＭＰ溶液を２リットル入りフラ スコに付加し、水で印のあるところまで希釈した。最終的ｐｉ（は約７．４であ った。 ＤＯＴＭＰ／ＣＰＣ熔液は１．０９６　ｇ１７）ＣＰＣと１．６７４　ｇノＤＯ ＴＭＰを含ンテいた。　ＤＯＴＭＰを上述のとおり別途調製し、３０ｕＬの水の 中に溶解させたＣＰＣを含む２リットル入り容量フラスコに付加し、水で目印の ところまで希釈した。最終ｐＨは約７．６６であった。 ４週間の治療後、歯肉指数を再び測定した。歯肉指数の変化を示す表Ｘ１ｌｌ中 に示された結果は、ＤＯＴＭＰ／ＣＰＣ組成物が、歯肉の健康の劣化を抑制する 上で試験対象となった組成物のうち最も効果の高い組成物テアッたことを示しテ イル、　Ｃａ−ＤＯＴＭＰ及びＳｎ　−ＤＯＴＭＰ／ＣＰＣの組成物は、塩化セ チルピリジニウム単独の場合と比べて低い歯肉指数の増大を示した。 表Ｘ■ ’ＣＰＣ＝塩化セチルピリジニウム； ００フＭＰ　＝１．　４．　７．１０−ｆト−ｙ７ザドデカ：／−１，４，７， １０−テトラメチレンホスフォン酸 Ｓｎ＝すず；　及びＣａ−カルシウム。 ｋ　ＤＯＴ？ＩＰ及びＣＰＣとのカルシウムの相客性溶液状態のｌ）ＯＴＭＰ及 びｃｐｃと金属イオンの相客性を決定するためには、各成分１．５ｍＭの濃度で （ｐＨ５，６５）　ＤＯＴＭＰ　、　ＣａＣＩｇ及びｃｐｃを含む試料１００μ Ｌに対し０．０１ＭのＣａＣ１ｚ溶液を１５μＬの増分量付加した。溶液を混合 し、沈降について観察した０表ＸＩＶに示されている結果は、これらの濃度では 少なくとも５つのカルシウムイオンがＤＯＴ＋’ＩＰ／ＣＰＣ混合物と相容性を もち、目に見える沈降物は全くないということを示している。 表ＸＩＶ 傘　ＤＯＴＭＰ　＝１．　４．　７．１０−テトラアザシクロドデカン−１，４ ゜７、ＩＯ−テトラメチレンホスフォン酸；Ｃａ−カルシウム； ｃｐｃ　＝塩化セチルピリジニウム ■ル 一般的実験の下で結晶抑制測定について記述した通りの上記ｐ）ストラメチレン ホスフォン酸（［！ＤＴＭＰ）及び１，４，７．１０−テトラアザシクロドデカ ン−１，４，７，１０−テトラメチレンホスフォン酸（ＤＯＴＭＰ）を各々さま ざまなレベルで評価し対照と比較した０両方の抑制物質共、０．０９Ｍのアンモ ニウム塩溶液として調製された。使用されたＥＤＴＭＰのレベルは、１０．１５ ．２０及び３０ｕＬであった。使用されたＤＯＴＭＰのレベルは、４　、１０． １５．２０μＬであった（５４ｕＬ中２０μしは３．３　Ｘ１０−’Ｍ又は重量 ベースで１４．５９ｐ−のＥ［ｌＴＭＰ及び１８．３ｐｐｍのＤＯＴＭＰに等し い）０図１を見ればわかるように、４μＬの１）ＯＴＭＰはｌＯμＬのＥＤＴＭ Ｐと等価である。 上述のｐＨスタンド手順を用いて、３．３　Ｘｌ０−５Ｍの全て（５４ｕＬの２ ０μＬの０．０９Ｍ溶液）を対照としての水に対して試験した。これらは効率の 増大順でいうと、ｌ（Ｅ［ＪＰ、　Ｎ［ｌＡＴＭＰ、　ＥｔｌＴ？ＩＰ、　［ｌ ＣＤＡＴＭＰ、　［ｌＴＰＭＰ及びＤＯＴＭＰである。図２及び図３を見るとわ かるように、ＤＯＴＭＰは最高のＲＡＰ歯石（スプレ）抑制物質として卓越して いる。 ■旦 上述のｐＨスタンド手順を用いて、延長した作業（４時間）を３．３Ｘ１０−’ ＭレベルのＤＯＴＭＰを用いて行なった（５４ｕＬ中２０μＬの０．０９Ｍ溶液 ）０図４を見ればわかるように、４時間経っても目に見える１（ＡＰ形成はない 。 上述のｐＨスタット手順を用いて、全て２．７１ｘｌＯ−’Ｍの抑制物質ＥＤＴ ＭＰ、　ＰＣＴＭＰ及びＮ０Ｔｌ’ＩＰを、対照としての水に対して試験した。 この試験の結果は図５に示されている。 五匹 上述のｐＨスタット手順を用いて、抑制物質ＤＯＴＭＰに対して等モル濃度の塩 化セチルピリジニウムを付加したことの効果を見極めた。 図６を見ればわかるように、ＤＯＴＭＰに対する等モル量のｃＰｃの付加（両者 共２．７３Ｘ１０−’Ｍ）は、水酸化リン灰石形成を防止するＤＯＴＭＰ（２， ７３Ｘ　１０−’　Ｍ　）の能力を著しく抑制しなかった。 監 上述のｐｉｆスタット手順を用いた場合、ＤＯＴＭＰの３．３　Ｘｌ０−’Ｍ溶 液に対する等モル量のマグネシウム又はカルシウムイオンの付加は、水酸化リン 灰石形成を防止するＤＯＴＭＰの能力を抑制しなかった。 監 ピーグル大における実験的歯石形成を抑制するというＤＯＴＭＰを含む製剤の能 力を見極めるため、インビボ研究を行なった。 自然に発生した歯肉炎をもつ２〜３才の純粋種の雌のピーグル犬を、各々４頭か ら成るグループに無作為に分割した。　１４日間の順応の後、イヌの歯をスケー リングして歯肉縁上歯石を除去し研摩した。 予防法の後−週間、ブラシかけによる口内ケアを維持し、Ｈ，Ｌｏｅ。 Ｊ、　Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ、＋３８＋　６１０　（１９６７）の手順により 測定されるように、基底線歯石指数を測定した。最初の歯石指数の読取りの後、 各グループの歯を日に２回、−週間に５日、以下のロ浄リンス剤の１つを約１０ ｍＬ用いてスプレーした： （Ａ）　Ｏ，００１５Ｍの塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）　ｉ（Ｂ　）　０ ．００１５Ｍの［ｌＯＴＭＰ　、　０．０１５　ＭのＣＰＣ（ＤＯＴＭＰ／ＣＰ Ｃ）　ｉ（Ｃ）　０．００１５Ｍの第１すず、０．０１５　Ｍの口ＯＴＭＰ（Ｓ ｎ−（ＩＱＴＭＰ）　；又は（Ｄ　）　Ｏ，００１５Ｍのカルシウム、０．０１ ５　ＭのＤＯＴＭＰ　（Ｃａ　−ＤＯＴＭＰ）。 ＣＰＣ溶液を　２．０リツトルの水の中に１．０９６　ｇの塩化セチルピリジニ ウムを溶解させることによって調製した。 ＤＯＴＭＰ／ＣＰＣ溶液は、５０ｓＬの水に１．６７４　ｇのＤＯＴＭＰを付加 し水酸化ナトリウムを５０重量パーセント付加して溶解を行なって９Ｈを５．０ まで上げることによって調製した。この溶液を次に、３０ｕＬの水の中に溶解し た塩化セチルピリジニウム１．０９６　ｇに付加した。この溶液を次に、最終ｐ Ｈが７．６６の２．０リツトルになるまで希釈した。 第１すず又はカルシウムを含む溶液を調製するため、上述のとおりにＤＯＴＭＰ を調製し、０．４１９　ｇの塩化カルシウムニ水和物又は０．４７７ｇのフン化 第１すずを含む３０−Ｌの水に付加した０次にこれらの溶液を合計量２リツトル になるまで希釈した。 ４週間の治療後、歯石指数を再度測定した０表Ｉに示した結果は、Ｃａ　−ＤＯ ＴＭＰの組成物が歯石指数の増大を防ぐ上で、試験対象の組成物のうち最も効果 の高いものであったことを示している。 表　■ 傘ｃｐｃ−塩化セチルピリジニウム ＤＯＴＭＰ　−１，４，７，１０−テトラアザドデカン−１，４，７゜１０−テ トラメチレンホスフォン酸； Ｓｎ−すず；Ｃａ−カルシウム 本発明のその他の実施ａｍは、本書で開示した本発明のこの明細又は実践法を考 慮に入れれば当業者にとっては明白なものとなろう。 本明細書及び実施例は、単に例示的なものとしてのみ考えられるべきものであり 、本発明の真の範囲及び精神は以下のクレームによって示されている。 （（？ＩｕＪＣＤＨＯ酎ωｌｌ［０’耐）　Ｗｉｌ！’＜（Ｆ”ωＨＯＴ！ＮＣ ＤＮＥＯ’Ｏ）　ｇｇ、ｘ慾（ご田）ｉを６平１列 （２Ｔ”）ＩｉＪ慾 （？ｌ１ｌｌ）ｉ′Ｍ忠笈 （Ｊｌｌｌ）　Ｉω（１−１０”Ｎ　Ｗ９ｒＯ’０）　？ｌ慾国際調査報告 、−ｊＡ＋＆＋１＋＆　ＰＣＴ／ＵＳ　９２７１０８９７フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。 ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、ＡＵ、ＢＲ，ＣＡ、ＦＩ、ＪＰ、　ＫＲ，ＮＺ、　ＵＳ （７２）発明者　サイモン、ジェイム アメリカ合衆国、テキサス　７７５１５．アングルトン、ルート　１．ボックス 　１２〇−ジー。 （７２）発明者　キーファー、ガーリー　イー。 アメリカ合衆国、テキサス　７７５６６、レイク　ジャクソン、ジュニパ−１１ ４ （７２）発明者　ウ、イルソン、デビット　ニー。 アメリカ合衆国、テキサス　７７５３１．　リッチウッド、サン　ババ　２２９

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．抗歯垢剤又は抗歯石剤として、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があ ります▼（ＩＶ）という構造式Ｉ乃至ＩＶにより表わされる化合物のうちの１又 は複数のものから選択された環状アルキルアミン又は環状アミンを有効量含む口 内で受容できる賦形剤を含む口内組成物であって、構造式中、各々のＲは個別に 水素、Ｃ１−Ｃ■、炭化水素基、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキル又は、 Ｚを個別に−ＰＯ２Ｈ２，−ＣＯＯＨ，−Ｈ又はＣ１−Ｃ１■アルキル又は酸性 基の生理学的に受容可能な塩とし；Ｘ及びＹを個別に−Ｈ又はＣ１−Ｃ３炭化水 素基として ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 ただしここで各々の環状アルキルアミン又は環状アミンが、−ＰＯ３Ｈ２又は生 理学的に受容可能なその塩である少なくとも２つのＺ基を含み、さらに 各々のｎは個別に２又は３であり、 ｍは３〜６（３と６を含む）であり、 ただしｎ及びｍは、環状アミンの環内の炭素及び窒素原子の合計数が１８を超え ないように選択されている、口内組成物。
2. ２．抗歯石又は抗歯垢剤が、構造式Ｉにより表わされる環状アルキルアミンであ る、請求項１に記載の口内組成物。
3. ３．抗歯石又は抗歯垢剤が構造式ＩＩで表わされる環状アルキルアミンである、 請求項１に記載の口内組成物。
4. ４．抗歯石又は抗歯垢剤が構造式ＩＩＩにより表わされる環状アミンである、請 求項１に記載の口内組成物。
5. ５．抗歯石又は抗歯垢剤が構造式１Ｖにより表わされる環状アミンである、請求 項１に記載の口内組成物。
6. ６．各々のＲがメチレンホスフォン酸又は生理学的に受容可能なその塩である、 請求項１乃至５のいずれか１項に記載の口内組成物。
7. ７．環状アミンが１，４，７，１０−テトラアザーシクロドデカン−１，４，７ ，１０−テトラメチレンホスフォン酸又は生理学的に受容可能なその塩である。 請求項１又は４に記載の口内組成物。
8. ８．抗歯石又は抗歯垢剤が０．５ミリモル乃至２０ミリモルの濃度で存在する、 請求項１乃至７のいずれか１項に記載の口内組成物。
9. ９．口内組成物がさらに、１又は複数の陽イオン性抗菌化合物を０．００１〜１ ５重量パーセント含んでいる、抗歯石又は抗歯垢剤を含む請求項８に記載の口内 組成物。
10. １０．陽イオン性抗菌化合物が、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ），▲数式、化学式、表等があります▼ （ＶＩ），という構造式Ｖ又はＶＩのうちの一方又は両方により表わされる第四 アンモニウム化合物、クロルヘキシジン、サンギナリン、又はその混合物であり 、式中 Ｒ１はＣ■−Ｃ２０アルキルであり、 Ｒ２はベンジル又はＣ１−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は個別にＣ１− Ｃ７アルキル又は−（ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−Ｏ）ｎＨであり、 ここでｎは１以上６以下の整数であり、Ｒ５は−Ｈ，Ｃ１−Ｃ７アルキル又はｎ を１以上６以下の整数とした−（ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−Ｏ）ｎであり、Ｘ は塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン又は弗素イオンである、 請求項９に記載の口内組成物。
11. １１．第四アンモニウム化合物が塩化セチルピリジニウムである、請求項１０に 記載の口内組成物。
12. １２．さらに金属イオンが含まれ、この金属イオンがＳｒ２＋，Ｍｇ２＋，Ｓｎ ２＋，Ｚｎ２＋，Ｃａ２＋又はその混合物であり、金属イオン対抗歯石又は抗歯 垢剤の比率が５：１乃至１：５である。抗歯石又は抗歯垢剤を含む請求項１乃至 ８のいずれか１項に記載の口内組成物。
13. １３．金属イオンがＳｒ２＋，Ｍｇ２＋，Ｓｎ２＋，Ｚｎ２＋，Ｃａ２＋又はそ の混合物であり、金属イオン対抗歯石又は抗歯垢剤の比率が５：１乃至１：５で ある、（ａ）抗歯石又は抗歯垢剤；（ｂ）抗菌化合物；及び（ｃ）金属イオンを 含む請求項９，１０又は１１のいずれか１項に記載の口内組成物。
14. １４．請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の抗歯垢剤を含む口内組成物を歯 垢抑制量だけ哺乳動物の歯に投与することを含む歯垢形成の抑制方法。
15. １５．請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の抗歯石剤を含む口内組成物を歯 石抑制量だけ哺乳類の歯に投与することを含む、歯石形成の抑制方法。
16. １６．歯石又は歯垢の治療のための口内組成物の製造を目的とした、請求項１に 記載の構造式Ｉ乃至ＩＶの化合物のうちの１又は複数のものにより代表される環 状アルキルアミン又は環状アミンの使用。
17. １７．第１の区画の中には請求項１乃至８のいずれか１項に記載の１又は複数の 環状アルキルアミン又は環状アミンを含む口内で受容可能な賦形剤を含み、第２ の区画には請求項８乃至１１のいずれか１項に記載の１又は複数の陽イオン性抗 菌化合物を含む口内で受容可能な賦形剤を含む、歯石又は歯垢の形成を抑制する ためのキット。
18. １８．有効成分として請求項１乃至８のいずれか１項に記載の１又は複数の抗歯 石又は抗歯垢剤及び口腔内の歯石又は歯垢の形成を抑制するためのその使用説明 書を含む商業用パッケージ。