BR112012012399B1

BR112012012399B1 - Biofilme break compositions, article or device and method for breaking biofilmes

Info

Publication number: BR112012012399B1
Application number: BR112012012399-8A
Authority: BR
Inventors: J. Mordas Carolyn; J. Gambogi Robert
Original assignee: Mcneil-Ppc, Inc.
Priority date: 2009-11-23
Filing date: 2010-11-18
Publication date: 2017-10-10
Also published as: TWI514966B; JP2013511533A; CA2781384A1; CA2781384C; AU2010321992B2; AU2010321992A1; WO2011063085A2; JP5808749B2; AR079120A1; EP2504064B1; BR112012012399A2; US9848600B2; EP2504064A2; ES2566159T3; TW201125489A; RU2561053C2; US9591852B2; US20110123462A1; BR112012012399B8; RU2012126070A

Abstract

composições para ruptura de filme. em certas modalidades, a presente invenção refere-se compostos, composições, e métodos para ruptura de biofilmes. em algumas modalidades, os compostos e as composições compreendem alcoóis e/ou aldeídos de cadeia longa insaturada, ou combinações de tais compostos. em modalidades adicionais. a presente invenção contém ativos terapêuticos para ajudar a reduzir e/ou erradicar a bactéria no biofilme quando o filme é rompido.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES PARA RUPTURA DE BIOFILME, ARTIGO OU DISPOSITIVO E MÉTODO PARA RUPTURA DE BIOFILMES".

CAMPO DA INVENÇÃO

Em certas modalidades» a presente invenção refere-se a compostos» composições e métodos para ruptura de biofilmes. Em modalidades particulares» a presente invenção refere-se ao uso de álcoois e/ou aldeídos insaturados de cadeia longa, ou combinações de tais compostos, em composições para ruptura de biofilmes.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Biofilmes são comunidades mucilaginosas de micro-organismos» como bactérias, archaea, fungos, mofos» algas ou protozoários ou misturas dos mesmos que crescem em várias superfícies. Os biofilmes se formam quando os micro-organismos se estabelecem sobre uma superfície e ativam genes envolvidos na produção de uma matriz que inclui polissacarídeos. Essa matriz pode fornecer proteção do biofilme que forma bactérias contra biocidas.

Sob certas circunstâncias, entretanto, os biofilmes podem ser indesejáveis. Por exemplo, os biofilmes podem causar danos ao equipamento, como sistemas de resfriamento» ou equipamento de aquacultura por corrosão do equipamento por micro-organismos que residem no biofilme ou por revestimento excessivo ou acúmulo de filme que compromete a mecânica normal do equipamento. Os biofilmes também podem ter efeitos muito prejudiciais â saúde. Por exemplo, muitas infecções adquiridas em hospitais envolvem biofilmes, que podem contaminar implantes e cateteres e impedir o tratamento antimicrobiano adequado de tais dispositivos. Os biofilmes também causam condições de saúde adversas que variam de infecções pulmonares como fibrose cístíca a doenças mais prevaiecentes» como cárie dentária.

Em relação a biofilmes bucais, certas bactérias podem produzir polissacarídeos altamente ramificados, que, juntamente com outros microorganismos da cavidade bucal, formam filmes de matriz adesiva que facilitam a proliferação de placa. Se não tratados, esses biofilmes orais podem, eventualmente, levar a cáries dentárias, inflamação das gengivas, doença periodontal e perda de dentes. À medida que o biofilme bucal continua a se acumular, depósitos brancos ou amarelados rígidos podem aparecer. Esses depósitos são chamados de placa calcificada, cálculo ou tártaro, e são formados na saliva a partir de placa e minerais, em particular, cálcio. O biofilme bucal estabelecido pode ser muito difícil de romper, seja por meios mecânicos ou químicos. Isso pode ser particularmente problemático em domínios nos quais a remoção mecânica não é exequível (dependendo da implantação). A remoção mecânica é uma metodologia eficaz usada para dispersar biofilmes. No caso de biofilmes bucais, escovas de dentes, fio dental, palitos, etc. foram usados. Uma limitação de remoção mecânica é a capacidade da ação mecânica de alcançar as superfícies revestidas de biofilme. Isso é particularmente difícil entre dentes e na interface de linha de dente/gengivas.

Outro método para evitar ou romper um biofilme é interferir nos sinais de detecção de quórum. Sinais de detecção de quórum são moléculas que ajudam a acionar e coordenar parte do processo de formação de um biofilme. As bactérias secretam constantemente níveis baixos dos sinais e captam os mesmos através de receptores em suas superfícies, ou internamente. Os receptores acionam as mudanças comportamentais quando há bactérias o suficiente para permitir que as concentrações de sinal alcancem um limite crítico. Uma vez que isso ocorre, as bactérias reagem por meio da adoção de um comportamento comunal, como a formação de um biofilme e, no caso de bactérias patogênicas, com a implantação de fatores de virulência, como toxinas. Além de se comunicar com membros de suas próprias espécies, as bactérias também conduzem comunicações interespécie, de modo que um biofilme possa envolver e/ou conter mais de uma espécie de bactéria. Produtos químicos foram desenvolvidos, os quais ligam, mas não ativam, os receptores de sinais de detecção de quórum ou que interferem com a síntese de sinal. Enzimas que degradam os sinais também foram desenvolvidas.

Antimicrobianos fortes podem ser usados para matar bactérias em um biofilme, controlando seu desenvolvimento e crescimento. Entretanto, uma vez que os biofilmes são estabelecidos, os antimicrobianos não são associados à remoção de biofilme vivo ou morto. Foi bem documentado que, porque os antimicrobianos têm dificuldade para penetrar a camada de superfície do biofilme, eles são menos eficazes em bactérias em um biofilme estabelecido, se comparado com bactérias planctônicas. Agentes que auxiliam os antimicrobianos a penetrarem na camada de superfície do biofilme melhoram a eficácia dos antimicrobianos.

Recentemente, diversos agentes de dispersão de biofilme foram identificados que podem ser usados para sinalizar a liberação de bactérias seletas de um biofilme estabelecido. Agentes de sinalização poderiam auxiliar a dispersar bactérias, entretanto, sinalizando que compostos não mostraram ser eficazes em todas as espécies bacterianas orais, e frequentemente precisam de condições otimizadas e tempos de contato longos para mostrar funcionalidade. Há, portanto, uma necessidade contínua pela identificação de agentes que funcionam como compostos, composições e métodos para romper biofilmes. Em certas modalidades, a presente invenção apresenta certos álcoois e/ou aldeídos insaturados de cadeia longa que rompem biofilmes e dispersam bactérias de espécies únicas e misturadas do biofilme.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a composições e métodos para romper biofilmes.

Em modalidades particulares, a presente invenção compreende um disruptor de biofilme que compreende pelo menos um dentre aldeídos e/ou álcoois alifáticos insaturados de cadeia longa, ou combinações de tais compostos. Em ainda outras modalidades, a presente invenção pode, ainda, conter ativos terapêuticos para facilitar a redução e/ou erradicação de bactérias no biofilme uma vez que o filme é rompido.

Em uma modalidade, a presente invenção refere-se ao uso como disruptor de biofilme de pelo menos um aldeído e/ou álcool alifático insa- turado de cadeia longa de Fórmula: em que R1 e R6 são, independentemente, H-, HO-, 0=CH-, CH3-ou CH2=CH-, (-OCH2-)zR7, (-OCH2CH2-)zR7, {-OCH2CH(CH3)-)zR7; R2 e R4 são, independentemente de si mesmos e independentemente um do outro, HO-, 0=CH-, a C4 alquila ou alqueno de cadeia ramificada ou linear, -CH2OH, -CH2CH2OH; R3 é, independentemente, ligação simples ou -0-; R5 é, independentemente, ligação simples, -O-, {-OCH2-)z, (-OCH2CH2-)z, (-OCH2CH{CH3)-)z; R7 é, independentemente de si mesmo, H-, HO-, 0=CH-, CH3- ou CH2=CH-; n é um número inteiro de 1 a 10; m (0 grau de insatura-ção) é um número inteiro de 0 a n/2 se n for par ou (n-1)/2 se n for ímpar; x é um número inteiro de 0 a 10; y (0 grau de insaturação) é um número inteiro de 0 a x/2 se x for par ou (x-1)/2 se x for ímpar e z é um número inteiro de 0 a 5; s é um número inteiro < n; e t é um número inteiro < x, desde que: se nenhum dentre R1, R2, R4 ou R6 contiver qualquer insaturação C=C, então m+y é pelo menos 1;

Rs e R6 não são de modo que R5 seja (-OCH2-)z, (-OCH2CH2-)z, O comprimento de cadeia de carbono-carbono de R1 a R6 varia de maneira contínua ou intermitente de pelo menos 7, opcionalmente de 8 a 13 carbonos, ou, opcionalmente, de 9 a 12; e pelo menos um de dentre qualquer um de R1, Rz, R4 e R6 contém HO- ou 0=CH- Em uma segunda modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição para romper biofilmes que compreende: i. de cerca de 0,005% a cerca de 10% de um disruptor de biofil-me que compreende pelo menos um dentre álcool e/ou aldeído alifático insa-turado de cadeia longa da fórmula: em que R1 e R6 são, independentemente, H-, HO-, 0=CH-, CH3- são, independentemente de si mesmos e independentemente um do outro, HO-, 0=CH-, Ci a C4 alquila ou alqueno de cadeia ramificada ou linear, -CH2OH, -CH2CH2OH; R3 é, independentemente, ligação simples ou -0-; R5 é, independentemente, ligação simples, -O-, (-OCH2-)z, (-OCH2CH2-)2, (-OCH2CH(CH3)-)z; R7 é, independentemente de si mesmo, H-, HO-, 0=CH-, CH3- ou CH2=CH-; n é um número inteiro de 1 a 10; m (0 grau de insatu-ração) é um número inteiro de 0 a n/2 se n for par ou (n-1)/2 se n for ímpar; x é um número inteiro de 0 a 10; y (0 grau de insaturação) é um número inteiro de 0 a x/2 se x for par ou (x-1)/2 se x for ímpar e z é um número inteiro de 0 a 5; s é um número inteiro < n; e t é um número inteiro £ x, desde que: se nenhum dentre R1, R2, R4, ou R6 contiver qualquer insaturação C=C, então m+y é pelo menos 1; R5 e R6 não são tais de modo que R5 é (-OCH2-)z, (-ΟΟΗ2ΟΗ2-)Ζ, (-OCH2CH{CH3)-)z, e R6 é (-OCH2-)zR7, (-OCH2CH2-)zR7, (-OCH2CH(CH3)- )zR7; sendo que 0 comprimento de cadeia carbono-carbono de R1 a R6 varia continuamente ou de forma intermitente de pelo menos 7, opcionalmente de 8 a 13 carbonos, ou, opcionalmente, de 9 a 12; e pelo menos um de qualquer um dentre R1, R2, R4 e R6 contém HO- ou 0=CH-; ii. opcionalmente, um ativo terapêutico; e iii. um veículo selecionado do grupo que consistem em um veículo não oral, veículo farmaceuticamente aceitável, veículo aceitável para uso bucal e veículo dermatologicamente aceitável.

Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a um artigo ou dispositivo, que compreende: i. um artigo ou dispositivo; ii. de cerca de 0,005% a cerca de 10% de um disruptor de biofil-me aplicado a um dispositivo ou artigo, sendo que 0 disruptor de biofilme compreende pelo menos um dentre aldeído e/ou álcool alifático insaturado de cadeia longa da Fórmula: R1(CnR2sH(2n-2m-s))R3(CxR4,H(2x-2y-t))R5CH2R6 em que R1 e R6 são, independentemente, H-, HO-, 0=CH-, CH3-ou CH2=CH-, (-OCH2-)zR7, (-OCH2CH2-)zR7, (-OCH2CH(CH3)-)zR7; R2 e R4 são, independentemente de si mesmos e independentemente um do outro, HO-, 0=CH-, Ci a C4 alquila ou alqueno de cadeia ramificada ou linear, -CH2OH, -CH2CH2OH; R3 é, independentemente, ligação simples ou -0-; R5 é, independentemente, ligação simples, -O-, (-OCH2-)z, (-OCH2CH2-)z, (-OCH2CH(CH3)-)z; R7 é, independentemente de si mesmo, H-, HO-, 0=CH-, CH3- ou CH2=CH-; n é um número inteiro de 1 a 10; m (o grau de insatu-ração) é um número inteiro de 0 a n/2 se n for par ou (n-1)/2 se n for ímpar; x é um número inteiro de 0 a 10; y (o grau de insaturação) é um número inteiro de 0 a x/2 se x for par ou (x-1)/2 se x for ímpar e z é um número inteiro de 0 a 5; s é um número inteiro < n; e t é um número inteiro < x, desde que: se nenhum dentre R1, R2, R4 ou R6 contiver qualquer insaturação C=C, então m+y é pelo menos 1; R5 e R6 não são tais de modo que R5 é (-OCH2-)z, (-OCH2CH2-)z, (-OCH2CH(CH3)-)z, e R6 é (-OCH2-)zR7, (-OCH2CH2-)zR7, (-OCH2CH(CH3)-)ZR7; sendo que o comprimento de cadeia carbono-carbono de R1 a R6 varia continuamente ou de forma intermitente de pelo menos 7, opcionalmente de 8 a 13 carbonos, ou, opcionalmente, de 9 a 12; e pelo menos um dentre qualquer um de R1, R2, R4 e R6 contém HO- ou 0=CH-; ΠΙ. opcionalmente, um ativo terapêutico aplicado ao dispositivo ou artigo.

Em ainda outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método para romper biofilmes que compreende as etapas de: i. fornecer uma superfície ou substrato que compreende um bio- filme; e ii. aplicar à superfície ou substrato cerca de 0,005% a cerca de 10% de um disruptor de biofilme que compreende pelo menos um aldeído e/ou álcool de cadeia longa aiifática insaturada de Fórmula: R1(CnR2sH(2n-2m-s))R3(CxR4tH(2x-2y-t))R5CH2R6 em que R1 e R6 são, independentemente, H-, HO-, 0=CH-, CH3-ou CH2=CH-, (-OCH2-)zR7, (-OCH2CH2-)zR7, (-OCH2CH(CH3)-)zR7; R2 e R4 são, independentemente de si mesmos e independentemente um do outro, HO-, O-CH-, Ci a C4 alquila ou alqueno de cadeia ramificada ou linear, -CH2OH, -CH2CH2OH; R3 é, independentemente, ligação simples ou -0-; R5 é, independentemente, ligação simples, -O-, (-OCH2-)z, (-OCH2CH2-)z, (-OCH2CH(CH3)-)z; R7 é, independentemente de si mesmo, H-, HO-, 0=CH-, CH3- ou CH2=CH-; n é um número inteiro de 1 a 10; m (o grau de insatura-ção) é um número inteiro de 0 a n/2 se n for par ou (n-1)/2 se n for ímpar; x é um número inteiro de 0 a 10; y (o grau de insaturação) é um número inteiro de 0 a x/2 se x for par ou (x-1 )/2 se x for ímpar e z é um número inteiro de 0 a 5; s é um número inteiro í n; e t é um número inteiro < x, desde que: se nenhum dentre R1, R2, R4 ou R6 contiver qualquer insaturação C=C, então m+y é pelo menos 1; R5 e R6 não são tais que R5 é (-OCH2-)z, (-OCH2CH2-)z, (-OCH2CH(CH3)-)z, e R6 é (-OCH2-)zR7, (-OCH2CH2-)zR7, (-OCH2CH(CH3)- )zR7;

A sendo que o comprimento de cadeia carbono-carbono de R a R6 varia continuamente ou de forma intermitente de pelo menos 7, opcionalmente de 8 a 13 carbonos, ou, opcionalmente, de 9 a 12; e pelo menos um de qualquer um dentre R1, R2, R4 e R6 contém HO- ou 0=CH-, Em certas modalidades, essa invenção também é direcionada a métodos para romper biofilmes na superfície de entidades vivas e/ou coisas não vivas. Em outras modalidades, os álcoois e/ou aldeídos apresentados na presente invenção são colocados em contato com a superfície do biofilme — em uma quantidade terapeuticamente eficaz para romper o biofilme, e facilitar a redução e/ou erradicação das bactérias no biofilme uma vez que o filme é rompido.

DESCRIÇÃO DETALHADA

As composições da presente invenção podem compreender, consistir em, ou consistir essencialmente em elementos essenciais e limita- ções da invenção aqui descrita, bem como de quaisquer dos ingredientes, componentes ou limitações adicionais ou opcionais aqui descritos. O termo "compreende" (e suas variações gramaticais), conforme usado na presente invenção, é usado no sentido inclusivo de "ter" ou "incluir" e não no sentido excludente de "consiste apenas em." Os termos "um", "uma" e "o", "a", conforme usados no presente documento, são interpretados como compreendendo o plural assim como o singular.

Todos os documentos citados estão, em sua parte relevante, aqui incorporados, a título de referência; a menção a qualquer documento não deve ser interpretada como admissão de que este represente a técnica anterior em resposta à presente invenção. A presente invenção apresenta compostos, composições e métodos para romper biofilmes na superfície de entidades vivas e/ou coisas não vivas. A invenção também fornece métodos para remover biofilmes bucais da superfície de entidades vivas e/ou coisas não vivas, e evitar o reestabelecimento de biofilmes ao facilitar a redução e/ou erradicação de qualquer bactéria antes que o filme possa ser reestabelecido. O termo "biofilme" significa uma comunidade mucilaginosa de micro-organismos, como bactérias, archaea, fungos, mofos, algas ou prato-zoários ou misturas dos mesmos que crescem em várias superfícies quando os micro-organismos se estabelecem sobre uma superfície e ativam genes envolvidos na produção de uma matriz que inclui polissacarídeos. O termo "biofilme oral" significa uma mistura de bactérias, células epiteliais, leucócitos, macrófagos e outros exsudatos bucais que formam sobre a superfície de dentes não limpos. Um biofilme oral pode compreender um ou mais dentre uma espécie de bactérias. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a concentração ou quantidade ou nível do composto da presente invenção que pode alcançar um fim médico potencial ao romper biofilmes, como diminuir a formação de biofilme, dispersar biofilmes, ou ter atividade tóxica para biofilmes. O termo "veículo dermatológico não oral e não dermatológico" significa que o veículo não é adequado para a ingestão ou aplicação oral nas superfícies da cavidade bucal, pele e/ou superfícies mucosas de organismos vivos, incluindo, mas não limitado à aplicação a mamíferos ou seres humanos ou ingestão por um mamífero sem a indevida toxicidade incompatibilidade, instabilidade, resposta alérgica, e similares. O termo "farmaceuticamente aceitável'' significa que os fárma-cos, medicamentos ou ingredientes inertes que o termo descreve são adequados para uso em seres humanos e animais inferiores sem a indevida toxicidade incompatibilidade, instabilidade, irritação, resposta alérgica, e similares. A frase "aceitável para uso bucal" significa que o veículo é adequado para aplicação às superfícies da cavidade bucal, ou para ingestão por um organismo vivo incluindo, mas não se limitando a, mamíferos e seres humanos, sem causar toxicidade, incompatibilidade, instabilidade, resposta alérgica e similares indevidas. O termo "veículo dermatologicamente aceitável" significa que o veículo é adequado para a aplicação tópica ao tecido queratinoso, tem boas propriedades estéticas, é compatível com os ativos da presente invenção e quaisquer outros componentes, e não causará quaisquer preocupações de segurança ou toxicidade.

Os termos "disruptor", "disruptivo" ou "disrupção" significam a remoção parcial ou completa de biofilme ou matriz de biofilme e/ou o comprometimento da integridade do biofilme.

Disruptor de Biofilme Em certas modalidades, a presente invenção incorpora e/ou refere-se ao uso de um disruptor de biofilme. Os disruptores de biofilme da presente invenção são ou compreendem pelo menos um aldeído ou álcool de cadeia longa alifática insaturada de Fórmula: em que R1 e R6 são, independentemente, H-, HO-, 0=CH-, CH3-ou CH2=CH-, (-OCH2-)zR7, (-OCH2CH2-)zR7, (-OCH2CH(CH3)-)zR7; R2 e R4 são, independentemente de si mesmos e independentemente um do outro, HO-, 0=CH-, Ci a C4 alquila ou alqueno de cadeia ramificada ou linear, -CH2OH, -CH2CH2OH; R3 é, independentemente, ligação simples ou -0-; R5 é, independentemente, ligação simples, -O-, (-OCH2-)z, (-OCH2CH2-)Zl (-OCH2CH{CH3)-)z; R7 é, independentemente de si mesmo, H-, HO-, 0=CH-, CH3- ou CH2=CH-; n é um número inteiro de 1 a 10; m (o grau de insatu-raçao) é um número inteiro de 0 a n/2 se n for par ou (n-1)/2 se n for ímpar; x é um número inteiro de 0 a 10; y (o grau de insaturação) é um número inteiro de 0 a x/2 se x for par ou (x-1)/2 se x for ímpar e z é um número inteiro de 0 a 5; s é um número inteiro < n; e t é um número inteiro < x, desde que: se nenhum dentre R1, R2, R4 ou R6 contiver qualquer insaturação C=C, então m+y é pelo menos 1; R5 e R6 não são de modo que R5 seja (-OCH2-)z, (-OCH2CH2-)z, (-OCH2CH(CH3)-)z, e R6 é (-OCH2-)zR7, (-OCH2CH2-)zR7, (-OCH2CH(CH3)-)ZR7; sendo que o comprimento de cadeia carbono-carbono de R1 a R6 varia continuamente ou de forma intermitente de pelo menos 7, opcionalmente de 8 a 13 carbonos, ou, opcionalmente, de 9 a 12; e pelo menos um de qualquer um dentre R1, R2, R4 e R6 contém HO-ou 0=CH- Em certas modalidades, R1, R2, R4 e R6 não são tais que um dentre R1, R2, R4 e R6 é 0=CH- e outro dentre R1, R2, R4 e R6 é HO-.

Em algumas modalidades, pelo menos dois dentre qualquer um de, ou, opcionalmente, pelo menos um dentre R1, R2, R4 e R6 é HO- ou 0=CH-, Em outras modalidades, R3 e R5 são ligações simples. Em ainda outras modalidades, pelo menos um dentre R1, R2, R4 e R6 é HO-. Em uma modalidade alternativa, pelo menos um dentre R1, R2, R4 e R6 é 0=CH-.

Em certas modalidades, s+t é pelo menos 1. Em certas outras modalidades, o disruptor de biofilme é um aldeído ou álcool de cadeia longa alifática insaturada linear.

Em certas modalidades, o disruptor de biofilme compreende um composto selecionado a partir do grupo que consiste em aldeídos e/ou álcoois de cadeia longa insaturada de Fórmulas: CH3(CnR1sH(2n-2m-s))CH2R2, CH2=CH(CnR1sH(2n-2m-s))CH2R2 e misturas dos mesmos em que cada R1 e R2 são, independentemente dos mesmos e independentemente uns dos outros, H-, HO-, 0=CH-, Ci a C4 alquila ou alqueno de cadeia linear ou ramificada, -CH2OH, -CH2CH2OH; e n é um número inteiro de 5 a 11; m é um número inteiro de 1 a 3 e s é um número inteiro £ n, contanto que pelo menos um dentre R1 e R2 contenha HO- ou 0=CH- e contanto que R1 e R2 não sejam tais que um contenha 0=CH- e o outro contenha HO-.

Em ainda outras modalidades, o disruptor de biofilme compreende um composto selecionado a partir do grupo que consiste em aldeídos e/ou álcoois de cadeia longa insaturada de Fórmulas: CH3(CnR1sH(2n-2-s))CH2R2, CH2=CH{CnR1sH(2n-2-s))CH2R2 e misturas dos mesmos em que cada R1 e R2 são, independentemente dos mesmos e independentemente uns dos outros, H-, HO-, 0=CH-, Ci a C4 alquila ou alqueno de cadeia ramificada ou normal, -CH20H, -CH2CH2OH; e n é um número inteiro de 5 a 11; e s é um número inteiro £ n, contanto que pelo menos um dentre R1 e R2 contenha HO- ou 0=CH- e contanto que R1 e R2 não sejam tais que um contenha 0=CH- e o outro contenha HO-.

Em certas outras modalidades, o disruptor de biofilme é um álcool ou aldeído insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em 1-decen-3-ol; cis-4-decen-1-ol, trans-2-decen-1-ol, cis-2-nonen-1-ol, cis-4-decenal, trans-2-decenal, cis-7-decenal, cis-5-octen-1-ol, trans-2-octen-1-ol, 1 -octen-3-ol, cis-3-nonen-1-ol, trans-2-nonen-1-ol, cis-6-nonen-1-o(, 9-decen-1-ol, trans-2-undecen-1-ol, trans-2-dodecen-1-ol, trans-2-octenal, trans-2-nonenal, 6-nonenal, cis-2-decenal, trans-2-undecenal, trans-2-dodecenal, cis-3-octen-1-ol, 3-octen-2-ol, 10-undecen-1-ol, trans-2-tridecen-1-ol, este-reoisômeros dos mesmos e misturas dos mesmos.

Em outras modalidades, o disruptor de biofilme é um álcool insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em cis-2-nonen-1-ol, 1-decen-3-ol, estereoisômeros dos mesmos e misturas dos mesmos. Em ainda outras modalidades, o disruptor de biofilme é 1-decen-3-ol.

Em modalidades alternativas, o disruptor de biofilme é um aldeído insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em trans-2-dode- cenal, cis-4-decenal, trans-2-decenal, trans-2-nonenal, trans-2-undecenal, estereoisômeros dos mesmos e misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, o disruptor de biofilme é um aldeído insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em trans-2-dodecenal, cis-4-decenal, trans-2-decenal, trans-2-nonenal, estereoisômeros dos mesmos e misturas dos mesmos. Em outras modalidades, o disruptor de biofilme é um aldeído insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em trans-2-dodecenal, cis-4-decenal, trans-2-decenal, trans-2-nonenal, estereoisômeros dos mesmos e misturas dos mesmos. Em ainda outras modalidades, o disruptor de biofilme é um aldeído insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em trans-2-do-decenal, cis-4-decenal, trans-2-decenal, estereoisômeros dos mesmos e misturas dos mesmos.

Em certas outras modalidades, a presente invenção também fornece métodos para romper biofilmes. Em tais modalidades não limitadoras, o método compreende colocar em contato uma superfície ou substrato com uma quantidade terapeuticamente eficaz do disruptor de biofilmes ou composições descritas acima. Em certas modalidades da invenção, a superfície ou substrato é tratada com o disruptor de biofilmes da presente invenção através de aplicação do disruptor de biofilme sobre uma superfície ou substrato de modo a deixar um resíduo ou depósito do disruptor de biofilme na superfície ou substrato que permanece da superfície ou substrato por pelo menos cerca de 1 (ou cerca de 1), opcionalmente 4 (ou cerca de 4), opcionalmente 10 (ou cerca de 10), opcionalmente 30 (ou cerca de 30), opcionalmente 60 (ou cerca de 60) ou opcionalmente 120 (ou cerca de 120) segundos. Em algumas modalidades, o disruptor de biofilme está impregnado em uma superfície para inibir a formação de um biofilme sobre a superfície. Em modalidades alternativas, o disruptor de biofilme pode estar em um copolímero ou um revestimento de gel sobre a superfície.

No caso de certas modalidades de composição passível de ingestão oral ou de cuidados bucais, o disruptor de biofilme da presente invenção está presente a um nível de 0,005% (ou cerca de 0,005%) a 0,5% (ou cerca de 0,5%), opcionalmente de 0,01% (ou cerca de 0,01%) a 0,3% (ou cerca de 0,3%), opcionalmente de 0,025% (ou cerca de 0,025%) a 0,2% (ou cerca de 0,2%), ou, opcionalmente, de 0,05% (ou cerca de 0,05%) para menos que 0,1% (ou cerca de 0,1%).

No caso de certas modalidades de composição para uso dermatológico e/ou para revestimento sobre ou rompimento de biofilmes sobre superfícies não orais e não dermatológicas, o disruptor de biofilme da presente invenção está presente a um nível de 0,005% (ou cerca de 0,005%) a 10% (ou cerca de 10%), opcionalmente de 0,01% (ou cerca de 0,01%) a 8% (ou cerca de 8%), opcionalmente de 0,025% (ou cerca de 0,025%) a 6% (ou cerca de 6%), ou, opcionalmente, de 0,05% (ou cerca de 0,05%) a menos que 4% (ou cerca de 4%).

Ativos Terapêuticos Em certas modalidades, a presente invenção incorpora ou usa, ainda, em conjunto com o disruptor de biofilme, um ativo terapêutico adicional. Em algumas modalidades, o ativo inclui, mas sem limitação, sinais difu-síveis, ativos antimicrobianos, ativos anti-inflamatórios, ativos de tratamento bucal, ativos para tratamento de pele e misturas dos mesmos.

Sinais Difusíveis Sinais difusíveis são moléculas sintetizadas, liberado e/ou detectadas por células microbianas como um mecanismo para a comunicação célula-célula. Sinais difusíveis úteis nas composições da presente invenção incluem, mas não se limitam a, pelo menos uma N-acilhomoserina lactona de Fórmula em que Ré (V. fischeri [Luxl]), {V. Harveyi [LuxM]), (P aeruginosa [Rhll], (P. aeruginosa [Lasl]); pelo menos um oligopeptídeo autoindutor, tal como (AIP-I [S. aureus]), (AIP-II [S. aureus]), (AIP-III [S. aureus]), (AIP-IV [S. aureus]), AD1TROWGD (ComX [B. subtiiis]), ERGMT (CSF [B. subtiiis]), EMRLSKFFRDFILQRKK (CSP [$. pneumonia]); pelo menos um composto autoindutor-2 tal como {V. hatveyi molécula AI-2) e (S. typhimurium molécula AI-2); pelo menos um Streptomyces butryolactores, tal como (Α-fator [S. griseus]); pelo menos um (indol); pelo menos uma dicetopiperzina, tal como (ciclo(L- Phe-L-Pro) [P. putida]) e (ciclo(L-Leu-L_Val) [P. putida})·, pelo menos um fator de sinal difusível (DSF) tal como, mas sem limitação, ácido cis-2-dodecenoico (BDSF B. cenocepacia]), ácido cis-11-metil-2-dodecenoico (DSF [X. campestris]), ácido 12-metiltetradecanoico (Xf DSF [X fastidiosa]); pelo menos um derivado de DSF incluindo, mas não se limitando a, ácido cis ou trans 2-decenoico, ácido cis ou trans 2-hexenoico, ácido cis ou trans 2-heptenoico, ácido cis ou trans 2-octenoico, ácido cis ou trans 2-nonenoico, ácido cis ou trans 2-unde-cenoico, ácido cis ou trans 2-dodecenoico, ácido cis ou trans 2-tridecenoico, ácido cis ou trans 2-tetradecenoico, ácido cis ou trans 2-pentadecenoico, ácido cis ou trans 2-hexadecenoico, ácido cis ou trans 2-heptadecenoico, ácido cis ou trans 2-octadecenoico, ácido cis ou trans 2-nonadecenoico. Os organismos citados acima entre parênteses descrevem os organismos que sintetizam, liberam e/ou detectam a molécula de sinal especificado. Uma discussão mais detalhada de DSF ou compostos similares a DSF pode ser encontrada nas publicações de patente US US20060260007 de Wang et a/, e US20080317815 de Davies, ambas as quais estão aqui incorporadas a título de referência em sua totalidade. Uma discussão mais detalhada de fatores de sinal difusíveis pode, em geral, ser encontrada em RP Ryan e JM Dow (2008), "Diffusable signals and interspecies communication in bactéria", Microbiology, 154,1845 a 1858.

Ativos antimicrobianos AtivoS antimicrobianos adequados para uso na presente invenção incluem, mas não se limitam a, triclosan, metronidazol, tetraciclinas, qui-nolonas, óleos essenciais de plantas, cânfora, timol, carvacrol, mentol, euca-liptol, salicilato de metila, tobramicina, cloreto de cetilpiridínio, neomicina, polimixina, bacitracina, clindamicina, ciprofloxacina, rifampina, oxfloxacina, macrolidas, penicilinas, cefalosporinas, amoxicilina/clavulanato, quinupristi-na/dalfopristina, amoxicilina/sulbactum, fluoroquinolonas, cetolidas, aminogli-cosídeos e misturas dos mesmos.

Ativos anti-inflamatórios Em certas modalidades, as composições da presente invenção contêm, ainda, ativos anti-inflamatórios. Ativos anti-inflamatórios úteis na presente invenção incluem ativos anti-inflamatórios esteroidais, ativos anti-inflamatórios não esteroidais e misturas dos mesmos. Anti-inflamatórios esteroidais adequados incluem, mas não se limitam a, hidrocortisona, aceto-nida fluocinolona, halcinonida, propionato de halobetasol, propionato de clo-betasol, dipropionato de beta-metasona, valerato de betametasona, aceto-nida de triancilonola e misturas dos mesmos. Ativos anti-inflamatórios não esteoidais adequados incluem, mas sem limitação, derivados de ácido salicílico como aspirina, salicilato de sódio, salicilato de magnésio de colina, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfassalazina, e olsalazina; derivados de para-aminofenol, como acetaminofeno; ácidos indol e indeno acéti-cos, como indometacina, sulindac, e etodolac; ácidos heteroaril acéticos, como tolmetina, diclofenac, e cetorolac; ácidos arilpropiônicos, como ibupro- feno, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, fenoprofeno, e oxaprozina; ácidos antranílicos (fenamatos), como oxicams (piroxicam, tenoxicam), pirazoli-dineonas (fenil butazona, oxifentatrazona); alcanonas, como nabumetona; apazona (azapropazona); nimesulida; e misturas dos mesmos.

Ativos para tratamento bucal Em certas modalidades, as composições da presente invenção contém, adicionalmente, ativos para tratamento bucal. Em certas modalidades, os ativos de cuidado bucal incluem, mas não se limitam a, óleos essenciais (como mentol, salicilato de metila, eucaliptol, timol e misturas dos mesmos), agentes antiplaca, fontes de íon fluoreto como fluoreto de sódio, mo-nofluoro fosfato de sódio, fluoreto estanoso, e fluoretos de amina (fornecendo, por exemplo, cerca de 1 a 5.000 ppm de íon fluoreto, opcionalmente sobre 200 a 1.150 ppm de íon fluoreto); agentes anticálculo como sais de piro-fosfato solúveis em água, de preferência pirofosfatos de metal alcalino; agentes quelantes; agentes de dessensitização dental, que reduzem a sensibilidade dental, incluindo sais de potássio, como nitrato de potássio e cloreto de potássio (por exemplo, cerca de 1% a cerca de 5%, em peso) e sais de estrôncio como cloreto de estrôncio e acetato de estrôncio (por exemplo, cerca de 2% a cerca de 10%, em peso); agentes de branqueamento dos dentes e vitaminas, como vitamina A.

Em certas modalidades, os agentes antiplaca adequados incluem, mas não se limitam a, agentes antibacterianos não iônicos como bro-moclorofeno e triclosano e agentes catiônicos como cloreto de cetilpiridínio e sais de clorexidina, e misturas dos mesmos. Em geral, os agentes antibacterianos não iônicos têm uma solubilidade muito baixa em água e não são incorporados em preparações de lavagem bucal diferentes daqueles contendo altos teores de álcool. Além disso é fato conhecido que determinados óleos flavorizantes insolúveis em água como anetol e mentol, têm um efeito bactericida em altas concentrações. Em outras modalidades, uma vantagem principal fornecida por composições para tratamento bucal da presente invenção é que essa permite a incorporação em composições não alcóolicas de agentes antibacteriano insolúveis em água e/ou agentes anticálculo inso- lúveis em água em teores eficazes como emulsões ou suspensões. Em certas modalidades, as composições para tratamento bucal da presente invenção compreendem de cerca de 0,001% a cerca de 1%, opcionalmente de cerca de 0,01% a cerca de 0,5%, em peso, de um agente antibacteriano não íônico. Em algumas modalidades, os agentes antitártaro insolúveis em água compreendem sais de zinco como citrato de zinco. Em certas modalidades, as composições da presente invenção podem compreender de cerca de 0,1% a cerca de 1% de um agente antitártaro insolúvel em água.

Uma discussão mais detalhada sobre abrasivos, tensoativos e ativos para tratamento bucal e/ou outros ingredientes úteis nas composições da presente invenção podem ser encontrados na patente US 7.025.950 de Majeti etal: patente US 6.6S2.722 de Majeti eia/.; patente US 6.782.307 de Wilmott et al e patente US 6.121.315 de Nair et al, cada uma das quais é aqui incorporada a título de referência, em sua totalidade.

Ativos Para Tratamento De Pele Em certas modalidades, as composições da presente invenção contêm, ainda, ativos para tratamento de pele. Em certas modalidades, os ativos para tratamento bucal incluem, mas não se limitam a, ácidos alfa ou beta-hidróxi, e derivados, sais, isômeros e tautômeros dos mesmos. Exemplos não limitadores de ácidos alfa e beta-hidróxi incluem ácido salicílico, ácido alfa-hidroxi-butírico, ácido alfa-hidroxi-isobutírico, ácido alfa-hidroxi-iso-caproico, ácido alfa-hidroxiisovalérico, ácido atrolático, ácido beta-hidroxibu-tírico, ácido beta-fenil lático, ácido beta-fenilpirúvico, piruvato etílico de ácido cítrico, ácido galacturônico, ácido glicoheptônico, glicoheptono 1,4-lactona, ácido glicônico, ácido gíicurônico de gliconolactona, glicuronolactona, piruvato isopropílico de ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandéli-co, piruvato de emtila, ácido múcico, ácido pirúvico, ácido sacárico, ácido sa-cárico 1,4-iactona, ácido tartárico e ácido tartrônico, e misturas dos mesmos.

Veículos Em certas modalidades, os álcoois graxos da presente invenção são adicionalmente misturados com ingredientes ou materiais veículos adequados para formar formas de dosagem desejadas. Em algumas modali- dades, os álcoois graxos e composições aqui descritas podem ser preparados como formas de dosagem unitária adequadas para a administração oral, percutânea, por injeção parenteral (incluindo subcutânea, intramuscu-lar, intravenosa e intradérmica), tópica, intranasal, por inalação, ou para a aplicação em um dispositivo médico, como um implante, cateter, ou outro dispositivo.

Para veículos farmaceuticamente aceitáveis que permitem a administração parenteral, os veículos farmaceuticamente aceitáveis compreendem com frequência água estéril, que pode ser suplementada com vários solutos para, por exemplo, aumentar a solubilidade. As soluções injetáveis podem ser preparadas em que o veículo farmaceuticamente aceitável compreende solução salina, solução de glicose ou uma misturas desses materiais, as quais podem incluir certos antioxidantes bem conhecidos, tampões, bacteriostáticos e outros solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do paciente destinado.

Para veículos farmaceuticamente aceitáveis que permitem a administração intranasal, os veículos farmaceuticamente aceitáveis compreendem com frequência ácidos poli acrílicos como Carbopol® 940, um óleo de rícino hidrogenado como Cremophor® RH40, glicerol, vinilpirrolidonas como PVP-K90® ou PVP K30®, polietileno glicóis como PEG 1450®, álcool ben-zílico, edetato de sódio, hidróxi celulose, cloreto de potássio, fosfato de potássio e fosfato de sódio. Em algumas modalidades, as composições usadas para a administração intranasal também incluem comumente cloreto de benzalcônio como um conservante antimicrobiano.

Para veículos farmaceuticamente aceitáveis que permitem a administração pela inalação, os veículos farmaceuticamente aceitáveis compreendem com frequência misturas de solvente/ veículo/água que são facilmente dispersas e inaladas por meio de um nebulizador ou inalador. Em algumas modalidades, por exemplo, uma mistura de etanol/propileno gli-col/água na razão de cerca de 85:10:5 (partes de etanol: partes de propileno glicol: partes de água) pode ser usada para administrar os compostos e composições da invenção por meio de inalação.

Para veículos aceitáveis para uso oral, o veículo aceitável para uso oral pode estar sob a forma de um enxágue bucal, creme dental, gel dental, dentifrício, aspersor para hálito ou pasta de profilaxia e compreende pelo menos cerca de 24%, opcionalmente, pelo menos cerca de 60%, opcio-nalmente, pelo menos cerca de 80% a cerca de 99%, ou, opcionalmente, pelo menos cerca de 80% a cerca de 90%, em peso de um veículo líquido. Em certas modalidades, o veículo líquido pode estar sob a forma de uma solução, emulsão ou microemulsão de componentes e, em algumas modalidades, contêm pelo menos cerca de 5%, em peso, de água, opcionalmente pelo menos cerca de 10%, em peso, de água. Em certas modalidades, um álcool como etanol pode, opcionalmente, formar parte do veículo líquido, por exemplo de cerca de 5% a cerca de 35%, em peso, do veículo líquido e, em algumas modalidades, é particularmente útil nas composições para tratamento bucal com um alto impacto de sabor e refrescamento do hálito e/ou propriedades antissépticas.

Em certas modalidades, a composição bucal pode também estar sob a forma de goma de mascar, uma tira para hálito, uma pastilha ou uma menta para hálito contendo ou revestida com uma composição de disruptor de biofilme.

Em outras modalidades, os veículos aceitáveis para uso oral são suspensões, xaropes, elixires e soluções. Em modalidades alternativas, os veículos aceitáveis para uso oral são veículos sólidos contendo ou revestidos com os álcoois de cadeia longa, aldeídos ou combinações dos mesmos, incluindo, mas não se limitando a, limpadores de dente em forma de pó, pós, tira de branqueamento, tira para hálito, pastilhas, pílulas, cápsulas, suposi-tórios e tabletes. Em ainda outras modalidades, os veículos sólidos podem ser preparados a fim de serem adequados para a aplicação retal ou vaginal.

Em certas modalidades, o pH das composições para tratamento bucal de acordo com a presente invenção fica, geralmente, na faixa de cerca de 3,5 a cerca de 9,0, opcionalmente, de cerca de 4,0 a 8,0, ou, opcionalmente, de cerca de 4,0 a cerca de 7,0. Em outras modalidades, se desejado, o pH pode ser controlado com ácido, por exemplo ácido cítrico, ou base, por exemplo hidróxido de sódio, ou tamponado, por exemplo com sais-tampão de citrato, fosfato, benzoato ou bicarbonato.

Em certas modalidades administradas por via oral, adoçantes podem ser usados incluindo, mas não se limitando a, sucralose, aspartame, acesulfame K, sacarina, ciclamato e misturas dos mesmos. Métodos de Uso dos Disruptores de Biofilme Em certas modalidades, os disruptores de biofilme são usados para tratar artigos, dispositivos, substratos e superfícies (mamífero ou inanimado) para romper a formação ou romper os biofilmes já formados.

Em algumas modalidades, a superfície a ser tratada com os disruptores de biofilme inclui dispositivos médicos como cateteres, respira-dores e ventiladores. Em outras modalidades, uma superfície pode ser aquela de dispositivos médicos implantados, incluindo stents, válvulas artificiais, juntas, pinos, implantes ósseos, suturas, grampos, marca-passos e outros dispositivos médicos temporários ou permanentes.

Em outras modalidades, a superfície a ser tratada com os disruptores de biofilme inclui artigos como drenos, tubos, eletrodomésticos de cozinha, balcões, cortinas de chuveiro, reboco, vasos sanitários, instalações de produção de alimentos e bebidas industriais, pisos e equipamento de processamento de alimentos e similares. A superfície a ser tratada com disruptores de biofilme em ainda outra modalidade inclui superfícies de artigo como superfícies de filtro ou trocador de calor, fornecendo meios para reduzir e/ou eliminar a biofuligem de trocadores de calor ou filtros.

Outras modalidades da presente invenção, se referem ao uso em ou aplicação dos disruptores de biofilme em artigos, dispositivos, substratos ou superfícies associadas a estruturas marinhas incluindo, mas não se limitando a, barcos, píeres, plataformas de petróleo, portas de entrada de água, peneiras e portas de visualização.

Em certas modalidades, a superfície de artigos, substratos ou dispositivos a ser tratada com os disruptores de biofilme pode alternativamente ser associada a um sistema para tratamento e/ou distribuição de água (como sistemas de distribuição e/ou tratamento de água potável, sistemas de tratamento de água de piscina e spa, sistemas de distribuição e/ou tratamento de água em operações de manufatura, e um sistema para tratamento e/ou distribuição de água dental). Em algumas modalidades, a superfície de artigo, substrato, ou dispositivo tratada com disruptor de biofilme pode também ser associada com um sistema para perfuração de petróleo, armazenamento, separação, refino e/ou distribuição (como trens de separação de petróleo, um recipiente de petróleo, tubos de distribuição de e equipamento de perfuração de petróieo). Em outras modalidades, o disruptor de biofilme também pode ser incluído em formulações direcionadas à redução ou eliminação de depósitos de biofilme ou biofuligem em meio poroso, como com formações geológicas de portam óleo e gás. Em modalidades particulares, o tratamento de disruptor de biofilme pode ser realizado através da aplicação de um revestimento do disruptor de biofilme, como por pintura, à superfície de artigos, substrato ou dispositivo.

Em ainda outras modalidades, a presente invenção se refere adicionalmente a um método de uso dos disruptores de biofilme para tratar e/ou evitar a placa dental, cáries dentais, doenças na gengiva, doença perio-dontal e infecção oral em um indivíduo. Nessas modalidades não limitadoras, o método envolve tratar as superfícies da cavidade bucal do indivíduo com o disruptor de biofilme de acordo com a presente invenção. Em modalidades particulares, o tratamento pode ser executado com um dentifrício, lavagem bucal, enxaguatório bucal, fio dental, goma, tira, creme dental, uma escova de dentes contendo o disruptor de biofilme, e outras preparações contendo o disruptor de biofilme. Em determinadas outras modalidades, a composição pode conter, também, outros compostos conhecidos nas técnicas dentárias que são tipicamente adicionados às composições dentárias. Por exemplo, em algumas modalidades, a composição do disruptor de biofilme pode também incluem esses ativos para tratamento bucal como fluoreto, agentes de dessensibilização, agentes antitártaro, agentes bactericidas, agentes de remineralização, agentes branqueadores, agentes abrasivos e anticáries.

Em outras modalidades, o disruptor de biofilme é usado com um dispositivo ou artigo dental que é colocado na cavidade oral. O disruptor de biofilme é revestido, encapsulado ou impregnado no artigo/dispositivo dental. Os artigos/dispositivos dentais adequados incluem, mas não se limitam a, dentaduras, barreiras de proteção dentais e certos tipos de aparelhos orto-dônticos. Os componentes ou ingredientes adicionais podem ser incluídos em ou com o disruptor de biofilme.

Em certas outras modalidades, o artigo dental é um fio dental. Qualquer fibra conhecida na técnica pode ser usada no fio dental. Fibras adequadas incluem poliamidas {como náilon), poliésteres, polipropilenos, politetrafluoroetilenos, celulose e algodão. A composição do disruptor de biofilme pode ser impregnada na fibra, revestida na fibra ou, de outra maneira, incorporada no fio dental. Em algumas modalidades, o fio dental pode ser revestido ou impregnado com um cera ou outra substância hidrofóbica para fácil utilização durante o processo de uso do fio dental. Ceras adequadas incluem ceras microcristalinas, cera de abelha, ceras de parafina, ceras de carnaúba e ceras de polietileno. Em certas modalidades, a composição do disruptor de biofilme pode ser aplicada como revestimento sobre o fio dental como parte da camada de cera, como uma segunda ou camada adicional em conjunto com a camada de cera ou aplicada à fibra conforme discutido acima.

Em certas modalidades, o artigo dental pode ser um palito de dentes que é impregnado com ou revestido com a composição do disruptor de biofilme. Em algumas modalidades, os palitos de dente podem ser produzidos a partir de produtos naturais, como madeira, ou componentes artificiais, incluindo vários plásticos.

Em certas modalidades, o artigo dental também pode ser um aparelho dentário como um aspirador dentai, bloco de mordida, barreira de proteção dental, estabilizador de língua, defletor de língua ou qualquer outra peça de equipamento dentário que um dentista ou assistente de dentista possa usar na boca de um paciente. A porção do equipamento dentário que entra em contato com a cavidade bucal de um paciente pode ser revestida com a composição do disruptor de biofilme. O artigo dental pode também ser um construto dental, como facetas, coroas, inlays, onlays ou pontes que são colocadas nos dentes. Os construtos dentais são tipicamente produzidos a partir de ligas metálicas, porcelana, cerâmica, amálgama, polímeros de acrilato ou uma combinação desses materiais. A composição do disruptor de biofilme pode ser integrada na composição usada para fazer um construto dental. Alternativamente, a composição de disruptor de biofilme pode ser revestida no construto dental após ter sido preparado.

Em algumas modalidades, o disruptor de biofilme pode ser incorporado nas várias partes de uma escova de dentes por meios conhecidos na técnica. Por exemplo, em modalidades particulares, a composição do disruptor de biofilme pode estar contida nos orifícios dos tufos da escova de dentes. Alternativamente, em outras modalidades, a composição do disruptor de biofilme pode ser revestida ou integrada nas cerdas da escova de dentes. Opcionalmente, outras partes da escova de dentes também podem ser revestidas ou integradas à composição do disruptor de biofilme, incluindo quaisquer partes da escova de dentes que suplementem as cerdas e sejam projetadas para terem contato com a cavidade bucal. Em certas modalidades, as escovas de dentes podem conter cabos de borracha, limpadores de língua ou outras peças que se estendam a partir da cabeça com a finalidade de entrar em contato com o dente, língua, gengivas ou outras áreas da cavidade bucal. Nessas modalidades, essas partes podem ser integradas à composição do disruptor de biofilme e, opcionalmente, a um tensoativo, biocida e/ou outro aditivo.

Em certas modalidades, o disruptor de biofilme também pode ser incorporado ou usado para formar um sistema encapsulado para permitir uma liberação controlada. Nessas modalidades, a composição do disruptor de biofilme pode, opcionalmente, estar sob a forma de uma pluralidade de pequenas microesferas que encapsulam o disruptor de biofilme. As mi-croesferas podem, opcionalmente, ter um revestimento externo de material passível de dissolução que permite que o disruptor de biofilme seja liberado lentamente ao longo de escovações repetidas.

Em certas modalidades, a presente invenção também se refere a um método de limpeza e/ou desinfetante de artigos como lentes de contato. O método dessas modalidades envolve tratar lentes de contato com uma solução de limpeza e/ou desinfetante contendo o disruptor de biofilme de acordo com a presente invenção. Em algumas modalidades, as lente de contato podem ser tratadas desse modo enquanto são armazenadas em solução ou estão sendo usadas in vivo. Em modalidades alternativas, o disruptor de biofilme pode ser usado em colírios.

Em certas modalidades, a presente invenção se refere adicionalmente a um método de tratamento e/ou prevenção de acne ou de outras infecções da pele associadas ao biofilme de um indivíduo. Os métodos dessas modalidades envolvem tratar a pele do indivíduo sistematicamente ou a superfície da pele topicamente com o disruptor de biofilme de acordo com a presente invenção sob condições eficazes para tratar e/ou evitar a acne ou infecções da pela associadas a biofilme. Em algumas modalidades, o disruptor de biofilme pode estar presente em uma pomada, creme, un-guento, emplastros, loção de barbeamento ou depilação ou pós barbeamen-to ou depilação. Nessas modalidades, o disruptor de biofilme pode também estar presente em um pó, cosmético, pomada, creme, líquido, sabonete, gel, suspensão, loção, solução, pasta, aspersão, aerossol, óleo, aplicador cosmético e/ou material tecido ou não tecido sólido que se destina ao contato ou a estar próximo da pele. Em outras modalidades, o disruptor de biofilme pode estar presente em suspensões, xaropes, elixires, soluções, pílulas, cápsulas, supositórios e tabletes para uso sistêmico oral.

Em certas modalidades, a presente invenção também se refere a um método de tratamento e/ou prevenção de uma doença associada a biofilme crônica em um indivíduo. Os métodos dessas modalidades envolvem administrar ao indivíduo o disruptor de biofilme de acordo com a presente invenção sob condições eficazes para tratar e/ou prevenir a doença associada ao biofilme crônica. As doenças associadas a biofilme crônicas a serem tratadas e/ou prevenidas incluem, mas não se limitam a, infecções do ouvido médio, osteomielite, prostatite, colite, vaginite, uretrite, placas arteriais, infecções sinoviais, infecções ao longo da fáscia de tecido, infecções do trato respiratório (por exemplo, infecções associado a infecções nos pulmões de pacientes com fibrose cística, pneumonia, pleurisia, infecções do pericárdio), infecções genito-urinárias e infecções gástricas ou úlcera duode-nal. Em algumas modalidades, o disruptor de biofilme pode ser administrado em combinação com os ativos antimicrobianos descritos acima. Em uma modalidade, o disruptor de biofilme e o tratamento antimicrobiano são administrados simultaneamente. Em outra modalidade, o disruptor de biofilme e tratamento antimicrobiano são administrados separadamente. No caso de terapias gástricas, ativos gastrointestinais também podem ser empregados conforme descrito na patente US 6.986.901 de Meisel et al., aqui incorporada a título de referência, em sua totalidade. O disruptor de biofilme pode ser impregnado em uma superfície para inibir a formação de um biofilme sobre a superfície. Alternatívamente, o disruptor de biofilme pode estar em um copolímero ou em um revestimento de gel sobre a superfície.

Em certas modalidades, a presente invenção adicionalmente refere-se a kits que compreendem o disruptor de biofilme e instruções no uso do disruptor de biofilme com os pacotes contendo o disruptor de biofilme ou com outras formas de propaganda associadas à venda ou ao uso do disruptor de biofilme. Em certas modalidades, as instruções podem estar incluídas em qualquer modo tipicamente usado pela fabricação do produto destinado ao consumidor ou empresas de suprimento. Exemplos não limitadores incluem fornecer instruções em uma etiqueta fixada ao recipiente que mantém os compostos e/ou composições; em uma folha fixada no recipiente ou que acompanha o mesmo quando comprado; ou em propagandas, demonstrações e/ou instruções escritas ou orais que podem ser anexadas à compra ou uso dos compostos e/ou composições, Em modalidades particulares, as instruções incluirão uma descrição do uso dos disruptores de biofilme. Nessas modalidades, as instruções, por exemplo, podem incluir adicionalmente informações relacionadas à quantidade recomendada de compostos e/ou composições para aplicar ao substrato.

Os compostos e composições aqui descritas podem ser preparadas por sínteses de orgânicos convencionais, prontamente disponíveis ao versado na técnica sem experimentação indevida. Exemplos específicos são descritos mais adiante neste documento.

Exemplos Exemplo 1 Triagem de Agentes Disruptores de Biofilme.

As formulações contendo álcoois de cadeia longa insaturada como os agentes disruptores de biofilme foram preparadas de acordo com a fórmula a seguir: As formulações separadas foram preparadas a partir dos ingredientes acima com cada formulação contendo um dos álcoois de cadeia longa insaturada na Tabela 1. As formulações foram, então, testadas conforme indicado abaixo. Além disso, o controle negativo a seguir sem qualquer álcool de cadeia longa insaturado também foi preparado. i Um biofilme salivar de 48 horas foi cultivado em um substrato de placa com pinos de poliestireno (96 pinos, N=8 por grupo de teste). Os pinos foram subsequentemente tratados por vinte minutos com cada uma das formulações de álcoois de cadeia longa descritas acima, bem como com o controle negativo. Após o tratamento, as bactérias viáveis restantes no subs- trato foram removidas por sonicação com o uso de um processador ultras-sônico XL por Misonix (Farmingdale, NY, EUA), lisadas com Celsis Luminex (Celsis Rapid Detection Rapiscreen (Celsis International PLC, Chicago, EUA)) e a ATP das bactérias foi medida com o uso de um marcador de bioluminescência Celsis LuminATE (Celsis Rapid Detection Rapiscreen (Celsis International PLC, Chicago, EUA)). Os dados foram registrados em log URL (unidades relativas de luz), em que uma diminuição das log URLs indica menos bactérias restantes sobre o substrato, e em unidades de fator M, em que o fator M é a diferença entre os valores de log URL para o composto testado e para o controle negativo. Os resultados do teste são mostrados na Tabela 1.

Tabela 1: Resultados de teste de tratamento de biofilme A Tabela 1 mostra que os álcoois insaturados de comprimento de cadeia de pelo menos 7 carbonos resultaram em uma diferença de atividade versus o controle negativo (fator M) maior do que 0,21.

Exemplo 2 Triagem de Agentes Disruptores de Biofilme.

As formulações contendo aldeídos insaturados de cadeia longa como os agentes disruptores de biofilme foram preparadas de acordo com a fórmula a seguir: As formulações separadas foram preparadas a partir dos ingredientes acima com cada formulação contendo um dos aldeídos de cadeia longa insaturados na Tabela 2. As formulações foram, então, testadas conforme indicado abaixo. Além disso, o controle negativo a seguir sem qualquer aldeído de cadeia longa insaturado também foi preparado.

Um biofilme salivar de 48 horas foi cultivado em um substrato de placa com pinos de poliestireno (96 pinos, N=8 por grupo de teste). Os pinos foram subsequentemente tratados por vinte minutos com cada uma das formulações de álcoois de cadeia longa insaturados descritas acima, bem como o controle negativo. Após o tratamento, as bactérias viáveis restantes no substrato foram removidas por sonicação com o uso de um processador ultrassônico XL por Misonix (Farmingdale, NY, EUA), lisadas com Celsis Luminex (Celsis Rapid Detection Rapiscreen (Celsis International PLC, Chicago, EUA)) e a ATP das bactérias foi medida com o uso de um marcador de bioluminescência. elsis LuminATE (Celsis Rapid Detection Rapiscreen (Celsis International PLC, Chicago, EUA)). Os dados foram registrados em log URL (unidades relativas de luz), em que uma diminuição das log URLs indica menos bactérias restantes sobre o substrato, e em unidades de fator M, em que o fator M é a diferença entre os valores de log URL para o composto testado e para o controle negativo. Os resultados do teste são mostrados na Tabela 2.

Tabela 2: Resultados de teste de tratamento de biofilme A Tabela 2 mostra que os aldeídos insaturados de comprimento de cadeia de pelo menos 7 carbonos resultaram em uma diferença de atividade versus o controle negativo (fator M) maior do que 0,21.

Exemplo 3 Dependência de concentração de Atividade de Disruptor de Biofilme Para determinar a dependência de concentração de disruptor de atividade de biofilme, uma série de formulações foi preparada com concentração de cis-2-nonen-1-ol na faixa de 0,0005% a 0,1%. Essas formulações foram testadas contra o controle negativo no ensaio de triagem de dissolução do biofilme descrito nos Exemplos 1 e 2. Os dados foram registrados em log URL (unidades relativas de luz) em que uma diminuição das log URLs indica menos bactérias restantes sobre o substrato, e em unidades de fator M, em que o fator M é a diferença entre os valores de log URL para o composto testado e para o controle negativo. Os resultados do teste são mostrados na Tabela 3.

Tabela 3: Resultados de tratamento de biofilme como uma função de concentração para cis-2-nonen-1-ol. ___________________________________________ Esses resultados indicam que a dissolução do biofilme se aprimora (isto é, fato M aumenta) com o aumento da concentração do disruptor de biofilme.

Exemplo 4 Combinações de Álcoois de Cadeia Longa Para avaliar adicionalmente o potenciais de combinar dois agentes disruptores de biofilme, foram preparadas as formulações a seguir contendo cis-2-nonen-1-ol e cis-6-nonen-1-ol Essas formulações foram testadas contra o controle negativo no ensaio de triagem de dissolução do biofilme descrito nos Exemplos 1 e 2. Os dados foram relatados em log URL (unidades relativas de luz) onde log ULRs indicam a quantidade de bactérias restantes no substrato. Os resultados do teste são mostrados na Tabela 4. Tabela 4: Resultados de tratamento de biofilme em mesclas de cis-2-nonen-1-olecis-6-nonen-1-ol. A Tabela 4 indica a eficácia (isto é, valores de log URL similarmente reduzidos) do uso de disruptores de biofilme individuais ou combinações dos disruptores de biofilme.

Exemplo 5 Combinações de Disruptores de Biofilme e Ativos Antimicrobianos As formulações a seguir contendo ativos antimicrobianos (mentol, timol, eucaliptol e salicilato de metila) foram preparadas e avaliadas em um modelo de biofilme através de fluxo para avaliar o potencial para dissolução de placas bucais seguindo um tratamento de trinta segundos.

Os organismos de tipo selvagem coletados de meio inoculado por saliva humana que flui além de pinos em uma placa de poliestireno com 96 pinos em que os organismos se aderem e se desenvolvem em biofilmes. Os biofilmes são tratados duas vezes por dia em um total de cinco tratamentos no curso de 60 horas.

Os dados foram relatados em log URL (unidades relativas de luz) onde a redução de log URLs indica uma quantidade menor de bactérias restantes no substrato. Os resultados do teste são mostrados na Tabela 4.

Tabela 5: Resultados de tratamento de biofilme de mesclas de cis-2-nonen-1-ol e 1-decen-3-ol em formulações contendo agentes antimicrobianos (men-ol, timol, eucaliptol e salicilato de metila).____________________________ As formulações A e B, contendo agentes disruptores de biofilme cis-2-nonen-1-ol e 1-decen-3-ol respectivamente, resultam em redução de biofilme restante sobre o substrato (isto é, log URL reduzido) quando comparadas com o controle de Formulação C (log URL = 4,75). Várias modalidades da invenção foram apresentadas acima. Cada modalidade é fornecida a fim de explicação da invenção, e não limitação da invenção. De fato, ficará evidente aos versados na técnica que várias modificações e variações podem ser feitas na presente invenção sem des- viar-se do escopo ou espírito da invenção. Por exemplo, as características ilustradas ou descritas como parte de uma modalidade podem ser usadas em outra modalidade para produzir uma modalidade adicional. Portanto, tenciona-se que a presente invenção cubra tais modificações e variações incluindo-as dentro do escopo das reivindicações em anexo e seus equivalentes.

REIVINDICAÇÕES

Claims

1. Composição para ruptura de biofilmes, caracterizada pelo fato de que compreende: 1. de cerca de 0,005% a cerca de 0,5%de um disruptor de biofilme que compreende pelo menos um álcool selecionado dentre 1-decen-3-ol; cis-2-nonen-1-ol e misturas dos mesmos; ii. opcionalmente, um ativo terapêutico; e iii. um veículo selecionado do grupo que consistem em um veículo não oral, veículo farmaceuticamente aceitável, veículo aceitável para uso bucal e veículo dermatologicamente aceitável.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o disruptor de biofilme é 1-decen-3-ol.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o veículo é selecionado do grupo que consiste em um veículo aceitável para uso bucal ou um veículo farmaceuticamente aceitável.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o veículo é um veículo dermatologicamente aceitável.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o veículo é um veículo não dermatológico ou não oral.

6. Artigo ou dispositivo, caracterizado pelo fato de que compreende: i. um artigo ou dispositivo; ii. de cerca de 0,005% a cerca de 0,5% de um disruptor de biofilme aplicado ao dispositivo ou artigo, sendo que o disruptor de biofilme que compreende pelo menos um álcool selecionado dentre 1-decen-3-ol; cis-2-nonen-1-ol e misturas dos mesmos; iii. opcionalmente, um ativo terapêutico aplicado ao dispositivo ou artigo.

7. Método para ruptura de biofilmes, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: i. fornecer uma superfície ou substrato que compreende um biofilme; e ii. aplicar à superfície ou substrato de cerca de 0,005% a cerca de 0,5% de um disruptor de biofilme que compreende pelo menos um álcool selecionado dentre 1-decen-3-ol; cis-2-nonen-1-ol e misturas dos mesmos.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que uma superfície é qualquer superfície na cavidade oral.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que uma superfície é uma superfície de mucosa ou pele humana ou de mamífero.