DE3873601T2

DE3873601T2 - Verfahren zur herstellung von tierfutter-vormischung in maduramicinzusammensetzungen.

Info

Publication number: DE3873601T2
Application number: DE8888105697T
Authority: DE
Inventors: Irving Klothen; Mimi Y Schaaf; Richard B Toothill
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Alpharma Luxembourg SARL
Priority date: 1987-05-12
Filing date: 1988-04-11
Publication date: 1993-03-11
Anticipated expiration: 2008-04-12
Also published as: PT87402A; AR240019A1; KR960014992B1; IE881423L; JPS63287448A; AU597821B2; JP2581752B2; DK259488D0; GR3005815T3; ES2033982T3; KR880013564A; PT87402B; IL86103A; DK259488A; CA1332797C; NZ224507A; EP0290792B1; ZA883364B; ATE79223T1; IL86103A0

Description

HINTERGRUND

Maduramicin ist ein neues Antibioticum, das sich als ein wirksames Mittel gegen Kokzidien erwiesen hat. Seine Herstellung und Verwendung sind in US-PS 4,278,663; US-PS 4,368,265 und US-PS 4,407,946 beschrieben.
Tierfutter-Zusammensetzungen, die eine therapeutische und/oder prophylaktische Menge an Maduramicin enthalten, können leicht hergestellt werden durch direktes Vermischen des Mittels oder eines Salzes davon mit dem Futter oder der Nahrung oder durch Vermischen einer Vormischung, die das Mittel zusammen mit dem erwünschten Futter bzw. der erwünschten Nahrung enthält. Nahrungs- bzw. Futter- Vormischungen werden normalerweise hergestellt durch Vermischen des Mittels oder eines Salzes davon oder einer Lösung des Mittels oder eines Salzes davon mit einem eßbaren Substrat, wie Maiskolbenschrot (corn cob grits), Sojabohnenfutter, Mais- bzw. Getreidemehl und ähnlichem. Die US-Patentanmeldung Serial Nr. 641,094 vom 18. August 1984 (EP-A-0 171 628), auf die hiermit Bezug genommen wird, beschreibt die Verwendung von physiologisch akzeptablen Alkoholen als Lösungsmitteln für die Zubereitung von Tier-Vormischungszusammensetzungen, die Maduramicin enthalten.
Unglücklicherweise wurde beobachtet, daß die Stabilität von Maduramicin und dessen Salzen bei erhöhten Temperaturen in Futter-Vormischungszusammensetzungen vermindert ist, wenn diese Vormischungen mit bestimmten eßbaren Trägern hergestellt werden.
Es ist eine Aufgabe dieser Erfindung, ein Verfahren zum Zubereiten von Futter-Vormischungszusammensetzungen zu schaffen, die Maduramicin und dessen Salze enthalten, die eine verbesserte Stabilität sowohl bei erhöhten Temperaturen als auch bei Umgebungstemperaturen über ausgedehnte Zeitdauern aufweisen.

ZUSAMMENFASSUNG

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Zubereiten von Futter- bzw. Nahrungs-Vormischungs-Zubereitungen von Maduramicin, umfassend das Behandeln eines eßbaren Trägers mit genügenden Mengen von gasförmigem Ammoniak, Ammoniumhydroxid oder einem Ammoniumsalz, um den pH des eßbaren Trägers auf mehr als oder gleich pH 7,1 zu erhöhen und Vermischen des so behandelten Trägers mit einer Lösung des Ammoniumsalzes von Maduramicin in einem physiologisch akzeptablen bzw. annehmbaren Alkohol.
Die Ammoniakalisierung bzw. Ammonisierung einer Vielfalt eßbarer Träger unterschiedlicher anfänglicher Aziditäten im Bereich von pH 3,98 bis 7,1 hat Futter-Vormischungszusammensetzungen ergeben, die Maduramicin als das Ammoniumsalz enthielten, die verbesserte Stabilität bei erhöhten Temperaturen aufwiesen, wie in der folgenden Tabelle I veranschaulicht. Tabelle I Wirkung der Ammonisierung durch Behandlung mit Ammoniakdampf bei 75ºC für 88 Stunden auf die Erhaltung von Maduramicin auf verschiedenen Trägern Träger pH¹ % Maduramicin-Erhaltung ohne Ammonisierung mit Ammonisierung Heimisches Maiskolbenschrot Sojabohnenfutter Taiwanesisches extrahiertes Maismehl Brasilianische Maiskolben
¹ Abgerundet auf das nächste 0,1, bestimmt durch Aufschlämmen von 1 g des Trägers in 10 ml deionisierten Wassers
Die Ammonisierung der Träger kann bequemerweise nach einer Vielfalt von Techniken erfolgen, wie sie etwa in der Tabelle II unten aufgeführt sind. Tabelle II

Ammonisierung

a. Durch Ammoniakdampf
(1) In einem umschlossenen Behälter.
(2) In einem geschlossenen Behälter, gefolgt von Evakuierung.
b. Behandlung mit Ammoniumhydroxid
(1) Aufschlämmung in einer wäßrigen NH&sub4;OH- Lösung, Filtration und Trocknen.
(2) Zugabe verschiedener Konzentrationen von wäßrigem NH&sub4;OH zum Träger und Vermischen.
c. Durch Zugabe von Ammoniumsalzen schwacher Säuren
(1) Zugabe von NH&sub4;HCO&sub3;.
(2) Zugabe von (NH&sub4;)&sub2;CO&sub3;.
Vormischungszusammensetzungen können leicht zubereitet werden durch Vermischen des ammonisierten Trägers mit einer Lösung des Ammoniumsalzes des Maduramicin in einem physiologisch akzeptablen Alkohol, bis eine homogene frei fließende Mischung erhalten ist.
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel 1

Ammonisierung mit Gas

400 ml von konzentriertem NH&sub4;OH wurden in einem Tank (Volumen 4 Liter) angeordnet. Drei 100 ml-Becher, die NH&sub4;OH enthielten, wurden benutzt, die Siebtröge, die die in der folgenden Tabelle III aufgeführten Träger enthielten, abzustützen bzw. zu tragen. Der Tank wurde über Nacht abgedeckt und der Deckel während der Ammonisierung mit dem Ammoniakdampf nur für gelegentliches Vermischen der Probe abgenommen. Die ammonisierten Proben wurden dann gelüftet, bis kein Ammoniakgeruch mehr nachgewiesen werden konnte.

Beispiel 2

Ammonisierung mit Gas in einem Vakuumexsikkator, gefolgt vom Anlegen von Vakuum

600 ml von konzentriertem NH&sub4;OH wurden in einem Vakuumexsikkator mit einem Innendurchmesser von 250 mm angeordnet. Träger in Siebtrögen wurden auf dem Metallgestell angeordnet. Nach 5-stündigem Ammonisieren, indem man gegenüber Ammoniakdampf aussetzte, wurde über Nacht Vakuum angelegt, bis nur ein schwacher Ammoniakgeruch im Substrat nachgewiesen wurde.

Beispiel 3

Ammonisierung mit 2N NH&sub4;OH(Aufschlämmung)

In einen 400 ml-Becher, der Träger (38 g) enthielt, füllte man 200 ml von 2N NH&sub4;OH. Die Proben wurden durch einen Buchner-Trichter unter Verwendung von Whatman Nr. 541 Filterpapier filtriert und zweimal mit 100 ml NH&sub4;OH gespült, gefolgt von dreimal mit 300 ml entionisiertem Wasser. Die Filtrate wurden vor der Verwendung luftgetrocknet.

Beispiel 4

Ammonisierung mit wäßrigem NH&sub4;OH

Drei verschiedene Konzentrationen von Ammoniumhydroxid wurde in weithalsige 28,35 g (1 oz)-Kolben, die 3 g Träger enthielten, gefüllt. NH&sub4;OH-Konzentration Normalität zugegebenes Volumen % NH&sub3; im Träger (konzentriert) (5fache Verdünnung) (25fache)
Jede Mischung wurde mit einem Spatel gerührt und ein Deckel sofort auf geschraubt. Proben wurden mit oder ohne Lüften benutzt, wie in der Fußnote der Tabelle III erläutert.

Beispiel 5

Ammonisierung mit (NH&sub4;)&sub2;CO&sub3;·H&sub2;O

Es wurden zwei Konzentrationen von (NH&sub4;)&sub2;CO&sub3;·H&sub2;O benutzt. Die Proben mit höherer Konzentration wurden hergestellt durch Zugeben von 38,5 ± 0,5 mg (NH&sub4;)&sub2;CO&sub3;·H&sub2;O (enthaltend 33,4% NH&sub3;), gefolgt von 100 ul entionisiertem Wasser zu 3 g Träger. Die Proben geringerer Konzentration wurden hergestellt durch Zugabe von 100 ul von (NH&sub4;)&sub2;CO&sub3;-Lösung (3,845 g (NH&sub4;)&sub2;CO&sub3;·H&sub2;O / 50 ml entionisiertem Wasser, äquivalent 76,9 mg/ml), was Träger ergab, die 0,43% Ammoniak bzw. 0,09% Ammoniak enthielten.

Beispiel 6

Ammonisierung mit NH&sub4;HCO&sub3;

Proben wurden in einer Weise ähnlich zum vorstehenden Beispiel 5 hergestellt. 56,9 ± 2 mg NH&sub4;HCO&sub3; wurde zu 3 g Träger hinzugegeben, um die Proben höherer Konzentration zu erhalten und NH&sub4;HCO&sub3;-Lösung (5,636 g/50 ml entionisiertem Wasser, 113 mg/ml) wurden für die geringeren Konzentrationen hinzugegeben, was Träger ergab, die 0,41% Ammoniak bzw. 0,08% Ammoniak enthielten.

Beispiel 7

Herstellung und Auswertung von Vormischungszusammensetzungen

Entionisiertes Wasser (0,5 ml) wurde zu einer 10,0 ml- Lösung des Ammoniumsalzes von Maduramicin in Benzylalkohol (20% Lösung, bezogen auf das Gewicht) hinzugegeben. Dann pipettierte man 200 oder 150 ul der so hergestellten Lösung auf 3,0 g ± 10% von jedem der Träger. Die Mengen der hinzugegebenen Lösung wurden durch Wiegen bestimmt. Die Vormischungen enthielten etwa 1% Maduramicin. Alle Proben wurden doppelt hergestellt, wenn dies die Materialien erlaubten. Aliquote Teile der Benzylalkohol-Lösung wurden auch gewogen. Duplikatproben der Lösung wurden wie die Vormischungen 88 Stunden lang auf 75ºC erhitzt und als Vergleich benutzt. Duplikat- oder Quadruplikat-Proben der Lösung wurden beiseite gestellt und für anfängliche Konzentrationsbestimmungen benutzt.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen, die in der folgenden Tabelle III zusammengefaßt sind, zeigen die Verbesserung beim Bewahren bzw. Erhalten von Maduramicin bei erhöhten Temperaturen in Vormischungszusammensetzungen, die Träger benutzen, die ammonisiert wurden. Tabelle III Wirkungen der Substratbehandlung auf die Erhaltung von Maduramicin bei 75ºC¹ Heimisches Maiskolbenschrot Sojabohnenfutter Taiwaneisches extrahiertes Maismehl Brasilianische Maiskolben Behandlung Test Wie empfangen Beispiel Benzylalkohol-Lsg.
Bemerkungen:
¹ Die Proben wurden vor der Untersuchung 88 Stunden lang auf 75ºC erhitzt.
² %-% Erhaltung, alle Vormischungen enthielten anfänglich etwa 1% Maduramicin
³ Ammonisierter Träger, der vor der Vormischungsherstellung 88 Stunden lang auf 75ºC erhitzt worden war
&sup4; Ammonisierte Träger, die vor der Vormischungsherstellung gelüftet worden waren.

Claims

1. Verfahren zum Verbessern der Stabilität von Nahrungsvormischungszubereitungen von Maduramicin bei erhöhten Temperaturen umfassend das Ammoniakalisieren eines eßbaren Trägers bis zu einem pH von mehr als oder gleich 7,1 und Vermischen des ammoniakalisierten Trägers mit einer Lösung von Maduramicin oder dessen Ammoniumsalz in einem physiologisch annehmbaren Alkohol.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Ammoniakalisierungsmittel gasförmiges Ammoniak, Ammoniumhydroxid, Ammoniumsalze schwacher Säuren oder eine Mischung davon ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, worin der eßbare Träger mit gasförmigem Ammoniak ammoniakalisiert wird.

4. Nahrungs-Vormischungszubereitung von Maduramicin und einem eßbaren Träger, die bei erhöhten Temperaturen stabil ist, umfassend

(a) einen eßbaren Träger, der ammoniakalisiert worden ist, um seinen pH auf über oder bis 7,1 zu erhöhen, vermischt mit

(b) einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend Maduramicin, dem Ammoniumsalz des Maduramicins und deren Mischungen in einem

(c) physiologisch annehmbaren Alkohol.

5. Verbesserte Maduramicin-Nahrungs-Vormischungs- Zubereitung, wobei die Verbesserung besteht in der Erhöhung der Stabilität der genannten Zubereitung durch Ammoniakalisieren eines eßbaren Trägers bis zu einem pH von ≥ 7,1 vor dem Vermischen des ammoniakalisierten Trägers mit einer Lösung von Maduramioin oder dessen Ammoniumsalz in einem physiologisch annehmbaren Alkohol.