PT87402B - Metodo para a preparacao de composicoes de pre-mistura alimentares de maduramicina - Google Patents

Description

lidade melhorada do antibiótico a temperatura3 elevadaa.

método consiste em se amoniar um veículo comestível até um pH maior do que cerca de 7,1 e se misturar o veículo amoniado com uma solução de maduram!cina ou de um seu sal de amónio num álcool fisiologicamente aceitável.

ANTECEDENTES DO INVENTO

A maduramicina é um antibiótico novo que tem revelado ser um agente anticoecídianc eficiente. A sua preparação e emprego estão descritos na Patente dos Estados Unidos 4.278.665; Patente dos Estados Unidos 4.568.265; e na Patente dos Estados Unidos 4.407·946.

As composições animais de matéria alimentar contendo um nível terapêutico e/ou profiláctico de maduramicina podem ser facilmente preparadas por mistura do medicamento ou um seu sal com a matéria alimentar dírectaraente ou por mistura de uma pré-nistura contendo o medica mento com a matéria alimentar desejada . As pré-misturas alimentares são normalmente preparadas por mistura do medica mento ou do seu sal, ou de uma solução do medicamento ou um seu sal com um substracto comestível, tal como, se olina de espiga de milho, alimento de grão de soja, farinha de milho ou outros afins. C pedido de patente dos Estados Unidos ’érie NS.641.094, depositado em 18 de Agosto de 1934, incorpc» rado aqui por referência, descreve o emprego d© álcoois fisiologicamente aceitáveis como solventes para a preparação de composições animais de pré-mistura contendo maduramicina.

Infelismente tem-se observado que a estabilidade da maduramicina & dos seus sais a temperaturas elevadas em composições alimentar de pré-nistura é redu zida, quando as pré-misturas são preparadas com certos portadores comestíveis.

Constitui um objecto deste invento o proporcionai’ um método para a preparação de composições de pré-nistura alimentar contendo maduramicina e os seus sa is os quais melhoraram a estabilidade a temperaturas elevadas e à temperatura ambiente durante períodos de tempo prolongados .

SUMÁRIO

O invento refere-se a um método para a preparação de composições de pré-mistura alimentar de maduramicina, compreendendo o tratamento de um veículo comestível com quantidades suficientes de amóniaco gasoso, hidróxido de amónio ou de um sal de amónio, de modo n aumeji tar o pH do veículo comestível até mais de pH 7» e a mistura do veículo assim tratado com uma solução do sal de amónio de maduramicina num álcool fisiologicamente aceitável.

Da amoniação de uma variedade de veículos comestíveis de acidez iniciais diferenciadas na ga ma de pH 5,98 até 7»1, resultam composições de pré-mistura alimentar contendo maduramicina assim como o sal de amónio, que revelaram uma estabilidade melhorada a temperaturas ele vadas conforme está ilustrado no Quadro I que se segue.

.5.

Quadro I

Efeito da amoniação por tratamento com vapor de amóniaco na retenção de maduramicina

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-ι amoniação dos veículos pode ser convenientemente completada por uma variedade de técnicas, tais como aquelas que constam da lista do Quadro II que se segue,

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Quadro IX

Efeitos do tratamento de substracto na retenção da maduram!cina ο υ •Η 4> Φ •Φ a φ ο

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Exemplo V 5.7 32.0 7.0 81.2

-8Amoniação a· Por vapor de amoníaco (D Num recipiente de segurança (2) Num recipiente fechado, segui do de evacuação b, Tratamento com hidróxido de amónio (1) Transformação em pasta fluida numa solução aquosa de ITH^OH, filtração e secagem.

(2) Adição de várias concentrações de aquoso ao veicu lo, e mistura de modo a formar um conjunto uniforme.

c. Por adição de sais de amónio de ácidos fracos (1) Adição de NH^HCOy (2) Adição de (IPI^gCO^.

As composições de pré-mistura podeu então ser facilmente preparadas por mistura do veiculo amónia do com uma solução do sal de amónio de maduramicina num álcool fisiologicamente aceitável até que se tenha obtido uma mistura homogénea de escoamento.

C invento é ainda ilustrado pelos seguintes exemplos não-limitativos.

EXEMPLO 1

Amoniação gasosa

Quatrocentos mililitros de NII^OH concentrado são colocados num reservatório (4 litros de volume). são utilizados três copos de 100 ml contendo NH^CH a fim de sustentar os tabuleiros de rede contendo os veículos que constem da lista do Quadro III que se segue. 0 reservatório é coberto durante a noite e a cobertura é removida ape nas para uma mistura ocasional da amostra, durante a a loniação por vapor de amóniaco. As amostras amoniadas são, em seguida, arejadas até que n?.o seja detect .5o o odor da amónia.

EXEMPLO 2

Amoniação gasosa num Dissecador de vácuo seguido de aplicação de vácuo

Seiscentos ·ililitros de Tl/LH são colocados num dissecador de vácuo de 250 mm de dia etro colocados veículos em tabuleiros de rede sobre a prateleira de metal. Passadas 5 horas de amoniação, por exposição ao va por de amónio, é aplicado o vácuo durante a noite, até que seja detectado apenas um odor indistinto de amóniaco no subj3 tracto.

EXEMPLO 5

Amoniação com 2N '..ΊΙ_?)0·Η (pasta fluida)

Num copo de 400 ral contendo veícu los (J8g), são adicionados 200 ml de 2£T :Π^Τ^ΟΗ. as amostras são filtradas através de uti funil de Buchner utilizando-se papel de filtro 541 de liatman, e são enxaguadas com lOOml de 2 N ITH^OH, duas vezes, seguidas de 500 cl de água desioni zada, três vezes. Os produtos filtrados são arejados antes de se utilizarem.

EX3MPL0 4

Amoniação com NH_Z|CH aquoso

Sao adicionadas três concentrações diferentes de hidróxido de amónio a um jarro de boca larga, 1 oz., contendo 5 gramas le veículo.

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Concentração de NH^CH	Volume Adicionado	% de NHj
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I

Cada mistura é agitada com uma es pátula e e fixada uma tampa com parafusos imediatamente. As amostras são utilizadas com ou sem arejamento conforme a no} ta de rodapé no Quadro III.

EXEMPLO 5

Amoniação com (NH^gCO^. H₂0

São utilizados duas concentrações de (NH₄)₂C0j.H₂0· As amostras de concentração mais elevada são preparadas por adição de 58,5 + 0,5 mg de (NH₄)₂C0^»H₂0 (conteúdo 55,W d. HH,) seguida do 100»! do água desionizada para 3 gramas de veículo· As amostras de concentração mais baixa são preparadas por adição de 100 ml de uma solução . (NH₄)₂C0j (3,845g (NH₄)₂C0₅. H₂0/50ml de água Dl, equivalente a 76,9 mg/ml), produzindo veículos contendo 0,43% de amónia e 0,09% de amónia, respectivamente.

EXEMPLO 6

I Amoniação com NH^H 00^ ” as amostras são preparadas de um modo semelhante ao Exemplo 5 anterior. 56»9 + I 2 mg de nh₄ ^HC03 são adicionados a 3g de portador para as amostras de con centração mais elevada e uma solução de NH₄HCC^/5,636g/50 ml de água Dl, 113 mg/ml é adicionada para as concentrações mais baixas, produzindo veículos contendo 0,41% de amónia e 0,08% de amónia respectivamente.

EW1PL0 7

Preparação e avaliação das composições de pré-misturn u adicionada água desionizada (C,5 ml) a uma solução de 1C,C ml jc sal de amónio de maduramicina em álcool benzílio (solução a 20?' por peso). Então, 200ou 150-ml da solução assim preparada é pipetada para 3,Cg I 10% de cada um dos portadores, às quantidades de solução adicionadas são determinadas por pesagem· às pré-misturas continham aproximadamente 1·'? de madur tmicin-¼ godas ac amostras são preparadas em duplicado quando os materiais o permitem. Também são pesadas partes aliquotas da solução de álcool benzi lico. As amostras em duplicado da solução são aquecidas conforme são as pré-misturas a 75 C duraste 88 horas e são utilizadas como referência, às amostras em duplicado ou em quadruplicado da solução são postas de lado e são utilizadas para as determinações de concentração iniciais·

Cs resultados destas experiências, os quais estão suraarizados no guadro III que se segue, demonstram o melhoramento na retenção de maduramicina a temperaturas elevadas em composições de pré-mistura, utilizando veículos que foram amoniacados.

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QUADRO III (continuação)

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Claims (3)

1. la. - Método para melhorar a esta bilidade de composições de pré-mistura alimentares de madura micina a temperaturas elevadas, caracterizado por compreender a amoniação de um veículo comestível até um pH maior do ) que cerca do pH 7,1 e a mistura do veículo amoniado com uma solução de maduramicina ou do seu sal de amónio num álcool fisiologicamente aceitável.

   ) 2a. - Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente de amoniação ser amoníaco gasoso, hidróxido de amónio, sais de amónio de ácidos fracos, ou uma sua mistura.

   Ja. - Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por um veículo comestível ser amoniado com amoníaco gasoso.
2. 4a. - Método para a preparação de uma composição de pré-mistura alimentar de maduramicina e de um veículo comestível, a qual é estável a temperaturas eleva das caracterizado por se incluir na referida composição:

   (a) um veículo comestível, o qual foi amoniado para fazer subir o seu pH para mais de cerca de pH 7,1 que é misturado com (b) um composto seleccionado a par tir do grupo que consiste em maduramicina e suas misturas num (c) álcool fisiologicamente aceitável.
3. 5&· - Método aperfeiçoado para a preparação de uma composição de pré-mistura alimentar, carac terizado por o aperfeiçoamento consistir no aumento de estabilidade da composição referida a temperaturas elevadas, pela amoniação de um veículo comestível até um p-{ maior ou iqu al a cerca de 7,1 antes da mistura do veículo amoniado com uma solução de maduramicina ou do seu sal de amónio num álco ol fisiologicamente aceitável.